DE3234917A1 - Verfahren zur herstellung von n(pfeil hoch)6(pfeil hoch),9-disubstituierten adeninen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von n(pfeil hoch)6(pfeil hoch),9-disubstituierten adeninenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von N ,9-disubstituierten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N ,9-disubstituierten Adeninen, sie betrifft insbesong
dere ein Verfahren zur Herstellung von N ,9-disubstituierten Adeninen in hohen Ausbeuten und mit guter Selektivität
durch Alkylierung von Metallsalzen von N -substituierten Adeninen mit einem substituierten Benzylhalogenid.
·
·
Die bekannten Verfahren zur Herstellung von N ,9-disubstituierten Adeninen sind für die großtechnische Herstellung
kaum anwendbar wegen der Kompliziertheit der Verfahrensstufen
oder wegen der Verwendung von teuren Aus-25
gangsmaterialien. Unter diesen hat das in der US-PS
4 189 485 beschriebene Verfahren Aufmerksamkeit erregt, weil es ein einfaches Verfahren darstellt. Die Produktausbeute
ist jedoch gering und beträgt höchstens 60 %.
Da darüber hinaus als Nebenprodukt das unerwünschte'
3-Isomere gebildet wird, wurde angenommen, daß die Ausbeute
an dem gewünschten 9-Isomeren sehr niedrig ist.
Die N ,9-disubstituierten Adenine stellen Verbindungen dar, die als Pflanzenwachstumsregulatoren, Antivirotika
und Anticoccidienmittel verwendbar sind,und in den letzten
Jahren war insbesondere ihre Verwendung als Anticoccidienmittel zu beobachten. Wenn sie als Anticoccidienmittel
verwendet werden, muß darauf geachtet werden, daß das im
-ΧΙ allgemeinen bei der Alkylierung von Adeninderivaten in
alkalischen Medien als Nebenprodukt gebildete 3-Isomere
möglichst nur in Spurenmengen, d.h. in Mengen unter 1OO ppm, darin enthalten ist.
5
5
In der US-PS 4 171 440 ist ein Verfahren zur Reinigung von 9-(2,6-Dihalogenbenzyl)adeninen beschrieben, die ähnliche
Verbindungen wie N ,9-disubstituierte Adenine darstellen. In diesem Verfahren wird das unerwünschte 3-Isomere durch
Behandeln des das 3-Isomere enthaltenden 9-Isomeren mit konzentrierter Schwefelsäure unter Ausnutzung der Eigenschaft
des 3-Isomeren, das thermodynamisch instabil ist, entfernt. Dieses Reinigungsverfahren hat jedoch den Nachteil,
daß es sehr kompliziert ist und daß die Verwendung großer Mengen konzentrierter Schwefelsäure erforderlich
ist.
Es ist bekannt, daß N -substituierte Adenine, die als Zwischenprodukte
in dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden, hergestellt werden können durch Umsetzung von 6-Hydroxypurin
mit Phosphoroxychlorid und Umsetzung des dabei erhaltenen 6-Chlorpurins mit einem entsprechenden
Amin, wie in den geprüften japanischen Patentanmeldungen (Tokkyo Kokoku) Nr. 3319/1968, 6222/1968 und 27649/1969
und im "J. Am. Chem. Soc", Band 79, 2251 (1957), beschrieben. Diese Verfahren haben jedoch den Nachteil, daß
sie für die industrielle Herstellung ungeeignet sind, da- die Reaktionen in zwei Stufen durchgeführt werden und
die Ausgangsmaterialien teuer sind. So wird beispiels-
QQ weise bei der Herstellung von 6-Chlorpurin aus 6-Hydroxypurin
teures Phosphoroxychlorid als Chlorierungsmittel verwendet und außerdem ist auch seine Ausbeute nicht sehr
hoch, d.h. sie beträgt nur 50 bis 60 %. Auch ist die Nachbehandlung des Reaktionsprodukts und die Abtrennung des
gg Produkts schwierig. Da Anticoccidienmittel im Vergleich zu
Pharmazeutika sehr billig sind, müssen auch die für die Herstellung der Anticoccidienmittel verwendeten Zwischenprodukte
sehr billig sein.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Verfahren zur Herstellung von N ,9-disubstituierten Adeninen in hohen
Ausbeuten und mit hohen Reinheiten zu schaffen. Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur
Herstellung von N ,9-disubstituierten Adeninen in hohen Ausbeuten und hohen Reinheiten durch Umsetzung von Nrsubstituierten
Adeninen mit Benzylhalogenid-Verbindungen zu schaffen. Ziel der Erfindung ist es ferner, ein Verfahren
zur Herstellung von N ,9-disubstituierten Adeninen aus Adenin über N -substituierte Adenine zu schaffen. Ein
weiteres Ziel der Erfindung besteht schließlich darin, ein Verfahren zur Herstellung von reinen N ,9-disubstituierten
Adeninen mit einem geringen Gehalt an Verunreinigungen, N6,3-disubstituierten Adeninen,zu schaffen.
Es wurde nun gefunden, daß N ,9-disubstituierte Adenine in
hohen Ausbeuten und hohen Reinheiten hergestellt werden können durch Umsetzung von Metallsalzen von N -substituierten
Adeninen mit Benzylhalogenid-Verbindungen, insbesondere
in Gegenwart eines Phasenumwandlungskatalysators.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines N ,9-disubstituierten Adenins der allgemeinen Formel
w^y
worin bedeuten:
R Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder eine
Furfurylgruppe, 2
R eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
eine Benzylgruppe oder eine Furfurylgruppe,
y und Z, die gleich oder voneinander verschieden sind, jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom oder Fluor,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Metallsalz eines N-substituierten Adenins der allgemeinen Formel
T 2
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen habuu,
M ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetall
20 und
η die ganze Zahl 1 oder 2 bedeuten,
mit einer Benzylhalogenid-Verbindung der allgemeinen Formel
worin Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben und
X Chlor oder Brom bedeutet,
vorzugsweise in Gegenwart eines Phasenumwandlungskataiysators
umsetzt.
Es wurde auch gefunden, daß ein N -substituiertes Adenin der allgemeinen Formel
IV)
worin R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R eine niedere Alkylgruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das als Zwischenprodukt für die Herstellung der N ,9-disubstituierten
Adenine der allgemeinen Formel (I) verwendet wird, in hoher Reinheit auf wirtschaftliche Weise
hergestellt werden kann durch Umsetzung von Adenin mit einem aliphatischen Amin der allgemeinen Formel
R4
3 4
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. eines Halogenwasserstoffs, einer Mineralsäure, einer organischen Sulfonsäure, einer Lewis-Säure oder eines Metalls oder eines Metallsal2es, das mit dem aliphatischen Amin ein Komplexion bilden kann. Dementsprechend werden die gewünschten N ,9-disubstituierten Adenine auf wirtschaftliche Weise in hohen Ausbeuten und hohen Reinheiten hergestellt unter Verwendung von Adenin als Ausgangsmaterial.
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, wie z.B. eines Halogenwasserstoffs, einer Mineralsäure, einer organischen Sulfonsäure, einer Lewis-Säure oder eines Metalls oder eines Metallsal2es, das mit dem aliphatischen Amin ein Komplexion bilden kann. Dementsprechend werden die gewünschten N ,9-disubstituierten Adenine auf wirtschaftliche Weise in hohen Ausbeuten und hohen Reinheiten hergestellt unter Verwendung von Adenin als Ausgangsmaterial.
Das in dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhaltene Reaktionsprodukt stellt ein Gemisch aus einer größeren
Menge an N ,9-disubstituierten Adeninen und einer kleineren Menge an N ,3-disubstituierten Adeninen dar. Es wurde
nun gefunden, daß dann, wenn das Reaktionsprodukt in Eisessig bei erhöhten Temperaturen gelöst wird und der Lösung
■*-
heißes Wasser zugesetzt wird, das gewünschte 9-Isomere
selektiv ausgefällt wird. Die gewünschten N ,9-disubstituierten
Adenine mit hoher Reinheit werden unter Anwendung dieses Reinigungsverfahrens aus dem Reaktionsprodukt
erhalten.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung eines N ,9-disubstituierten
Adenins der allgemeinen Formel (I) ist durch die folgenden Merkmale gekennzeichnet:
1.) Ein N -substituiertes Adenin wird in Form seines Metallsalzes mit einer Benzylhalogenid-Verbindung umgesetzt;
2.) die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, welches das Metallsalz des N -substituierten
Adenins praktisch nicht löst, die Benzylhalogenid-Verbindung jedoch leicht löst, in Gegenwart eines Phasenumwandlungskatalysators
.
Das heißt,, es ist möglich, die Bildung des nachstehend angegebenen
3-Isomeren zu unterdrücken und die Selektivität für das 9-Isomere, d.h. die gewünschte Verbindung (I),
zu erhöhen durch Verwendung des Metallsalzes von N -substituiertem
Adenin der allgemeinen Formel (II) als Ausgangsmaterial. Es ist auch möglich, die Hauptreaktion
unter Verhinderung von Nebenreaktionen zu beschleunigen, um die Umwandlung zu erhöhen und dadurch die Selektivität
für das 9-Isomere stark zu verbessern durch die gleichzeitige Anwesenheit des Phasenumwandlungskatalysators in dem
Reaktionssystem.
Nn
OC
3-Isomeres
4L
-a-
Die bisher allgemein als Phasenumwandlungskatalysatoren
verwendeten Verbindungen sind ein quaternäres Ammoniumsalz, Phosphoniumsalz und ein Kronenäther, die alle teuer
sind und kaum für die Wiederverwendung zurückgewonnen werden können. Insbesondere das quaternäre Ammoniumsalζ
ist instabil und kann niemals zurückgewonnen werden. Auf der Suche nach anderen Phasenumwandlungskatalysatoren,
welche diese Katalysatoren ersetzen können, wurde gefunden, daß Polyäthylenglykol, Diäthylenglykol oder ihr Alkyläther
für die obige Reaktion besonders wirksam sind.
Eine ähnliche Reaktion ist in der US-PS 4 100 159 beschrieben. Darin ist ein Verfahren zur Herstellung von 9-(Dihalogenbenzyl)adenin
durch Umsetzung eines Metallsalzes von Adenin mit einem Dihalogenbenzylhalogenid in einem
Lösungsmittel, welches das Metallsalz des Adenins praktisch nicht löst, das Dihalogenbenzylhalogenid jedoch
löst, in Gegenwart eines Phasenumwandlungskatalysators beschrieben. Das quaternäre Ammoniumsalz und das Phosphoniumsalz
sind die einzigen in der obengenannten Patentschrift erwähnten Phasenumwandlungskatalysatoren und darin
sind keine Katalysatoren vom Polyäthylenglykol-Typ oder
Diäthylenglykol-Typ beschrieben.
Das Metallsalz von N -substituiertem Adenin, das durch die obengenannte allgemeine Formel (II) wiedergegeben ist,
umfaßt die Metallsalze von N^-substituierten Adeninen,
wie N6-Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, η-Butyl-, Benzyl-,
Furfuryl-, Dimethyl- und Diäthyladeninen. Die Metallsalze
QQ sind Alkalimetallsalze, wie Lithium-, Natrium- und Kaliumsalze,
und Erdalkalimetallsalze, wie Magnesium-, Calcium- und Bariumsalze.
Das Metallsalz von N^-substituiertem Adenin der allgemeinen
Formel (II) kann hergestellt werden durch Umsetzung eines N^-substituierten Adenins der allgemeinen Formel
1ί
(II1)
1 2
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer stark basischen Verbindung eines Alkalimetalls
oder Erdalkalimetalls.
Es besteht keine spezielle Beschränkung in Bezug auf das Verfahren zur Umwandlung des N -substituierten Adenins
der allgemeinen Formel (II1) in sein Metallsalz, das einfachste
Verfahren besteht jedoch darin, das N -substituierte Adenin in einer wäßrigen Lösung, die ein Metallhydroxid
in einer Menge äquivalent zu dem N^-substituierten Adenin enthält, aufzulösen und anschließend das Wasser
unter vermindertem Druck zu verdampfen. Ein weiteres einfaches Verfahren besteht darin, das Nö-substituierte Adenin
mit einer konzentrierten wäßrigen Lösung eines Metallhydroxids in einem Reaktionslösungsmittel vor der Umsetzung
zu mischen und die dabei erhaltene Mischung so wie sie vorliegt bei der Umsetzung zu verwenden. Im Rahmen eines
weiteren Verfahrens ist es auch möglich, ein Metallhydrid, wie z.B. Natriumhydrid, ein Metallalkoholat, wie z.B.
QQ Natriummethylat, und ein Metallamid, wie z.B. Natriumamid,
zu verwenden.
Die durch die obengenannte allgemeine Formel (III) wiedergegebene Benzylhalogenidverbindung umfaßt Benzylchlorid,
_5 Benzylbromid, 2r6-Dichlorbenzylchlorid, 2,6-Dichlorbenzylbromid,
2-Chlor-6-fluorbenzylchlorid und 2-Chlor-6-fluorbenzylbroraid,
sie ist jedoch nicht auf diese Verbindungen beschränkt. Was die Menge der verwendeten Benzy!halogenid-
3234817
verbindung angeht, so reicht eine dem N^-substituierten
Adenin äquivalente Menge aus und sie muß nicht im Überschuß verwendet werden. Wenn die Reaktion behindert ist,
ist jedoch auch eine Verwendung im Überschuß akzeptabel.
Es ist ratsam, dem Reaktionssystem einen Phasenumwandlungs
katalysator zuzusetzen, um die Reaktionsgeschwindigkeit, die Umwandlung und die Selektivität für das 9-Isomere
zu erhöhen. Bei den verwendeten Phasenumwandlungskatalysatoren handelt es sich um quaternäre Ammoniumsalze der
allgemeinen Formel
R5
RS-lß-R3
15 ! τ
5 6 7
worin R , R und R gleich oder voneinander verschieden
sind und jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen,
R8 eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen
und X eine Hydroxylgruppe oder Halogen bedeuten; Polyäthylenglykole oder ihre Alkyläther der allgemeinen
Formel
R9O(CH2CH2O)1nR9 (VII)
worin R^ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen und m eine ganze Zahl von nicht weniger
als 3 bedeuten; und
Diäthylenglykol oder seineAlkyläther der allgemeinen Formel
Diäthylenglykol oder seineAlkyläther der allgemeinen Formel
worin R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Es können auch Phosphoniumsalze und Kronenäther, die allge
mein als Phasenumwandlungskatalysatoren verwendet werden,
eingesetzt werden. Vom industriellen Standpunkt aus betrachtet sind jedoch die obengenannten drei Arten von Katalysatoren
und insbesondere die Polyäthylenglykole, bevorzugt. Bevorzugte Beispiele für den Phasenumwandlungskatalysator
unter den obengenannten quaternären Ammoniumsalzen sind Trioctylmethylammoniumchlorid CIn-CgH17)3N®CH3C1)
und Polyäthylenglykole oder ihre Alkyläther mit einem Molekulargewicht von 500 bis 2000 unter den obengenannten PoIyäthylenglykolen.
Die Menge des verwendeten Phasenumwandlungskatalysators variiert in Abhängigkeit von der Art des für die Umsetzung
verwendeten N^-substituierten Adenins und der verwendeten Benzylhalogenidverbindung. Allgemein liegt jedoch die Menge
innerhalb des Bereiches von 1 bis 20 Mol-%, vorzugsweise von 5 bis 15 Mol-%, derjenigen des verwendeten N^-substituierten
Adenins.
Unabhängig von der Art des Phasenumwandlungskatalysators kann jedes beliebige Lösungsmittel verwendet werden, sofern
es das Metallsalz des N -substituierten Adenins praktisch nicht löst und die Benzylhalogenid-Verbindung leicht löst.
Geeignet sind insbesondere z.B. η-Hexen, Aceton, Methyläthylketon, Methylisobutylketon, Hexamethylphosphoramid
und Toluol. Das Polyäthylenglykol oder sein Alkyläther der allgemeinen Formel (VII) und das Diäthylenglykol oder
sein Alkyläther der allgemeinen Formel (VIII) kann nicht nur als Phasenumwandlungskatalysator, sondern auch als Lösungsmittel
verwendet werden. Es gibt nahezu keine anderen or. Substanzen, die als Phasenumwandlungskatalysator und auch
als Lösungsmittel dienen können.
Die Verwendung des Polyäthylenglykols oder Diäthylenglykols oder ihrer Alkyläther als Phasenumwandlungskatalysator und
als Lösungsmittel bietet den Vorteil, da© die Reaktions-3b
temperatur frei eingestellt werden kann. Es ist nicht möglich,
das Polyäthylenglykol oder das Diäthylenglykol durch Verdampfen nach der Reaktion aus den dabei erhaltenen di-
-vf-
*· substituierten Adeninen abzutrennen. Daher wird die Reaktionsmisc'.mng
in eine große Menge Wasser eingeführt, um das gewünschte Produkt, das in Wasser unlöslich ist, in
Form von Kristallen auszufällen.
Die Reaktionstemperatur variiert in Abhängigkeit von der Art des verwendeten Lösungsmittels und des verwendeten
Phasenumwandlungskatalysators, sie liegt jedoch in der Regel innerhalb des Bereiches von 20 bis 150°C. Insbesondere
ist es bevorzugt, die Reaktion unter Rückfluß durchzuführen. Es besteht keine spezielle Beschränkung in Bezug
auf die Reaktionszeit. Vorzugsweise wird die Reaktionszeit so festgelegt, daß das Ausgangsmaterial, das N^-substituierte
Adenin, so vollständig wie möglich ausgeschöpft wird, well es im allgemeinen sehr schwierig ist, das Reaktionsprodukt von dem unveränderten Ausgangsmaterial N -substituiertes
Adenin, zu trennen. Die Reaktionszeit beträgt in der Regel 2 bis 50 Stunden.
Die als Ausgangsmaterial verwendeten N6-substituierten Adenine können leicht nach einem bekannten Verfahren hergestellt
werden, beispielsweise durch Umsetzung von 6-Chlorpurin oder 6-Methylmercaptopurin mit dem entsprechenden
Amin.
Es wurde jedoch gefunden, daß ein N -substituiertes Adenin der allgemeinen Formel (IV) in hoher Ausbeute auch hergestellt
werden kann durch Umsetzung von Adenin mit einem aliphatischen Amin der allgemeinen Formel (V). Das Verfahren
ist dadurch gekennzeichnet, daß man Adenin mit einem aliphatischen Amin der allgemeinen Formel (V) bei einer
Temperatur von 100 bis 200°C umsetzt.
Bei diesem Verfahren wird das Adenin, das heutzutage in 3g großer Menge und zu einem geringen Preis verfügbar ist,
wegen des zunehmenden "Bedarfs auf verschiedenen Gebieten und der in den letzten Jahren weiterentwickelten Herstellungstechnik,
als Ausgangsmaterial verwendet und die N-
-yi-
substituierten Adenine der allgemeinen Formel (IV) werden in einem 1-Stufen-Vetrfahren erhalten, bei dein dieses
Adenin mit einem aliphatischen Amin der allgemeinen Formel (V) umgesetzt wird.
5
5
Ein Verfahren zur Herstellung von N^-substituierten Adeninen
durch umsetzung von Adenin mit primären Aminen ist in der geprüften japanischen Patentpublikation 7 955/1968 beschrieben.
Diese betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Substanzen, welche die Zellteilung von Pflanzen und
Tieren und auch ihr Wachstum fördern. Die darin angegebenen Ausführungsbeispiele sind beschränkt auf die Verwendung von
Aralkylaminen, wie z.B. Benzylamin und Furfurylamin, und
höheren Alkylaminen, wie z.B. n-Hexylamin, als primärem
Amin und sie umfassen nicht die Verwendung von niederen aliphatischen Aminen der angegebenen allgemeinen Formel
(V). Außer in der obengenannten japanischen Patentpublikation
sind auch in "J. Am. Chern. Soc", Band 82, 3971 (1960), und in der geprüften japanischen Patentpublikation
6954/1968 Verfahren zur Herstellung von N6-substituierten Aminen über eine Aminaustauschreaktion dieses Typs beschrieben.
In keiner dieser Literaturstellen wird jedoch von der Verwendung von niederen Alkylaminen berichtet.
Der wesentliche Punkt in dem erfindungsgemäßen Verfahren
zur Herstellung von N^-substituierten Adeninen ist die Reaktionstemperatur, die innerhalb des Bereiches von
bis 200 C, vorzugsweise von 150 bis 1800C, gehalten werden
muß. Natürlich läuft die Reaktion bis zu einem gewissen Grade auch unter 1OQ C oder über 2000C ab, die Ausbeute
nimmt dann jedoch stark ab, so daß das Ziel der vorliegenden Erfindung nicht erreicht wird.
Darüber hinaus ist es erwünscht, zur Beschleunigung der
Reaktion einen Säurekatalysator zu verwenden. Zu Beispielen 35
für verwendbare Säurekatalysatoren gehören Halogenwasserstoffe, wie Chlorwasserstoff und Bromwasserstoff, Mineralsauren,
wie Chlorwasserstoffsäure. Schwefelsäure und SaI-
=..-.::. 3234.817
pe borsäure, organische Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure,
und Lewis-Säuren, wie wasserfreies Aluminiumchlorid und Zinkchlorid. Es können auch die Salze des aliphatischen
Amins mit Mineralsäure als eines der Ausgangsmaterialien verwendet werden. Als Katalysator sind anstelle dieser
Säurekatalysatoren auch Metalle und Metallionen verwendbar, die mit dem aliphatischen Amin in situ in dem Reaktionssystem
ein Komplexsalz bilden können, wie z.B. Raney-Nlckel und Raney-iobalt. Der Katalysator wird in einer Menge
von 1 bis 10 Mol pro Mol Adenin verwendet.
Vorzugsweise wird zur Erzielung einer glatten Reaktion
ein Lösungsmittel verwendet, da das aliphatische Amin der allgemeinen Formel (V) unter Normaltemperatur gasförmig
ist oder niedrig siedet, wenn es flüssig ist. Wasser und niedere Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen werden allgemein
als Lösungsmittel verwendet, es können aber auch andere Lösungsmittel, die in der Lage sind, das Amin der
allgemeinen Formel (V) zu lösen, ohne spezielle Beschränkung verwendet werden. Die Menge des verwendeten Lösungsmittels
unterliegt keinen Beschränkungen, wenn sie ausreicht, um eine volle Durchrührung bei der Reaktion zu
gewährleisten.
Die Umsetzung wird in einem verschlossenen Behälter durchgeführt. Das aliphatische Amin, dessen Menge 1 bis 15 Mol,
vorzugsweise 5 bis 10 Mol, pro Mol Adenin beträgt, wird von dem verwendeten Lösungsmittel absorbiert oder direkt
in den verschlossenen Behälter eingeführt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 2 bis 50 Stunden, obgleich sie
in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und der Art des verwendeten Lösungsmittels und des verwendeten Katalysators
variiert.
gc Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung aus
dem verschlossenen Behälter herausgenommen und das überschüssige aliphatische Amin und das überschüssige Lösungsmittel
werden durch Destillation unter vermindertem Druck
-κ-
abgetrennt (zurückgewonnen). Dem Rückstand wird Wasser in einer Menge zugesetzt, die etwa dem 10-fachen des Volumens
des Rückstandes entspricht, wobei man eine Suspension erhält. Die Suspension wird mit einem Alkali auf einen pH-Wert
von nicht weniger als 11 eingestellt, um das suspendierte Material zu lösen, und das zurückbleibende unlösliche
Material wird abfiltriert. Dann wird das freigesetzte aliphatische Amin durch Destillation unter vermindertem
Druck abgetrennt (zurückgewonnen). Wenn eine Säure der erhaltenen Lösung zugesetzt wird, um sie zu neutralisieren,
fällt ein N -substituiertes Adenin aus. Der Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet, wobei man fast vollständig
reines N -substituiertes Adenin erhält.
Das in dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene rohe
N ,9-disubstituierte Adenin enthält etwa 10 bis etwa 30
Gew.-% eines N ,3-disubstituierten Adenins, was jedoch mehr oder weniger von den angewendeten Herstellungsbedingungen
abhängt. Ein solches rohes N ,9-disubstituiertes Adenin wird mit Eisessig gemischt, dessen Menge dem 1,5- bis 2,0-fachen
des Gewichtes des rohen N ,9-disubstituierten Adenins entspricht, und die Mischung wird durch Erhitzen auf
eine Temperatur von 90 bis 95°C gelöst. Unlösliche Materialien, wie z.B. Staub, werden, falls solche vorhanden sind,
durch Filtrieren entfernt. Dann wird heißes Wasser in einer Menge zugegeben, die dem 5- bis 10-fachen des Volumens
der Lösung entspricht, wobei Kristalle ausfallen. Nach dem Abkühlen wird der kristalline Niederschlag abfiltriert und
zuerst mit einer etwa 20 gew.-%ige Lösung von Essigsäure
QQ in Wasser und dann mit Wasser gewaschen. Da die erhaltenen
Kristalle in Form eines Salzes mit Essigsäure vorliegen, ist es erforderlich, die Essigsäure auf geeignete Weise zu
entfernen. Ein bequemes Verfahren zur Entfernung der Essigsäure ist die Vakuumtrocknung bei einer Temperatur von
100 bis 15O°C.
Das erfindungsgemäße Reinigungsverfahren ist viel leichter
durchführbar als die konventionellen Zersetzungsverfahren,
in denen Schwefelsäure verwendet wird, und der Grad der Entfernung des 3-Isomeren ist hoch. Es ist möglich, den
Gehalt an dem 3-Isomeren in den erhaltenen Kristallen durch eine einzige Reinigung auf unter 1 Gew.-% herabzusetzen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Es sei jedoch darauf hingewiesen, daß die Erfindung
keineswegs darauf beschränkt ist, sondern daß diese in vielfacher Hinsicht abgeändert und modifiziert werden
können, ohne daß dadurch der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen wird.
In den Beispielen wurden die Reinheit des Zwischenproduktes und des Endproduktes und auch der Gehalt an dem 3-Isomeren
in dem Endprodukt durch hochempfindliche Flüssigchromatographie (HPLC) unter Verwendung einer Kationenaustauscherkolonne
gemessen.
In 350 ml Äthanol wurden 89 g (2,85 Mol) Methylamin absorbiert. In weiteren 350 ml Äthanol wurden 25,5 g (0,7 Mol)
wasserfreier Chlorwasserstoff absorbiert. Die dabei erhaltenen beiden Lösungen wurden zusammen mit 67,5 g (0,5 Mol)
Adenin in einen Autoklaven eingeführt und die Reaktion
wurde 24 Stunden lang bei 160°C durchgeführt. Der Innendruck
2
betrug 18 kg/cm . Nach Beendigung der Reaktion wurde das Äthanol durch Destillation entfernt und dann wurden 700 ml Wasser und danach 140 g (0,7 Mol) einer 20 gew.-%igeh gg wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid zugegeben und dann wurde das freigesetzte Methylamin durch Destillation unter vermindertem Druck bei 50°C für 1 Stunde entfernt. Das dabei erhaltene Produkt wurde mit Schwefelsäure neutralisiert und der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert und 15 Stunden lang bei 70 C getrocknet, wobei man 73 g
betrug 18 kg/cm . Nach Beendigung der Reaktion wurde das Äthanol durch Destillation entfernt und dann wurden 700 ml Wasser und danach 140 g (0,7 Mol) einer 20 gew.-%igeh gg wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid zugegeben und dann wurde das freigesetzte Methylamin durch Destillation unter vermindertem Druck bei 50°C für 1 Stunde entfernt. Das dabei erhaltene Produkt wurde mit Schwefelsäure neutralisiert und der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert und 15 Stunden lang bei 70 C getrocknet, wobei man 73 g
6 '
N -Methyladenin erhielt. Seine Reinheit betrug 96,0 Gew.-%
und die Ausbeute betrug 94 %.
-re-
Ein Teil des rohen N -Methyladenins wurde aus einer großen Menge Äthanol umkristallisiert zur Herstellung einer Analysenprobe,
F. 313 bis 315°C.
Elementaranalyse für CgH7N5:
Ber. {%): C 48,31, H 4,73, N 46,96
Gef. (%): C 48,27, H 4,71, N 46,99
UV-Absorptionsspektrum: λ H : 267 nm.
Elementaranalyse für CgH7N5:
Ber. {%): C 48,31, H 4,73, N 46,96
Gef. (%): C 48,27, H 4,71, N 46,99
UV-Absorptionsspektrum: λ H : 267 nm.
ICId. X
Das Infrarotabsorptionsspektrum stimiri't mit dem Spektrum
der Probe N -Methyladenin, die aus 6-Chlorpurin und Methylamin nach einem bekannten Verfahren hergestellt wurde.
, vollständig überein.
Beispiel 2 15
In 100 ml Äthanol wurden 31,8 g (1,02 Mol) Methylamin absorbiert. In weiteren 100 ml Äthanol wurden 9,1g(0,25 Mol)
wasserfreier Chlorwasserstoff absorbiert. Die dabei erhaltenen Lösungen wurden zusammen mit 13,5 g (0,1 Mol) Adenin
in einen Autoklaven eingeführt und die Reaktion wurde
unter Rühren 4,5 h lang bei 2000C durchgeführt. Der Innen-
druck betrug 38 kg/cm . Nach Beendigung der Reaktion wurde das Äthanol durch Destillation entfernt und es wurden
140 ml Wasser und dann 50 g (0,25 Mol) einer 20 gew.-%igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid zugegeben. Das dabei
erhaltene Produkt wurde dann auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man 12,0 g N -Methyladenin erhielt.
Die Reinheit betrug 94,7 Gew.-% und die Ausbeute
betrug 76 %. SO
Es wurden die gleichen Verfahren wie Beispiel 2 angewendet, wobei diesmal jedoch 16,5 g (0,53 Mol) Methylamin
und 6 g (0,16 Mol) wasserfreier Chlorwasserstoff verwendet wurden, wobei man 7 g N -Methyladenin erhielt. Die
Reinheit betrug 91,0 Gew.-% und die Ausbeute betrug 43 %.
w # ■ *
-ΤΨ-
Es wurden die gleichen Verfahren wie in Beispiel 3 durchgeführt, wobei diesmal die Reaktionstemperatur und die Re-5
aktionszeit so geändert wurden, wie sie in der folgenden Tabelle I angegeben sind, wobei man N -Methyladenin erhielt.
Die erzielten Ergebnisse sind ebenfalls in der Tabelle I zusammen mit den Ergebnissen des Beispiels 3 angegeben.
Reaktionsbedingungen | Zeit (h) |
Menge (g) |
Ergebnis | Ausbeute (%) |
|
Temp. (°C) |
4,5 4,5 20 30 |
7 5,6 11,6 10,6 |
Rein heit (Gew.-%) |
43 29 75 34 |
|
Beisp.Nr. | 200 150 150 130 |
91,0 76,1 95,8 47,6 |
|||
3 4 5 6 |
|||||
Beispiel 7 | |||||
In 100 ml Wasser wurden 20,8 g (0,67 Mol) Methylamin absorbiert. Zu 14,2 g (0,14 Mol) einer 36 gew.-%-igen Chlorwasserstoff
säure wurden 91 ml Wasser zugegeben. Die dabei erhaltenen beiden Lösungen wurden zusammen mit 13,5 g
(0,1 Mol) Adenin in einen Autoklaven eingeführt und die
Reaktion wurde 7 h lang bei 1500C durchgeführt. Der Innen-
2
druck betrug 3 kg/cm . Nach Beendigung der Reaktion wurden 28 g (0,14 Mol) einer 20 %-igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid zugegeben und das freigesetzte Methylamin wurde durch Destillation unter vermindertem Druck bei 500C für 1 h entfernt. Das dabei erhaltene Produkt wurde dann auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man 9,6 g N -Methyladenin erhielt. Die Reinheit b< trug 30,0 Gew.-% und die Ausbeute betrug 19 %.
druck betrug 3 kg/cm . Nach Beendigung der Reaktion wurden 28 g (0,14 Mol) einer 20 %-igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid zugegeben und das freigesetzte Methylamin wurde durch Destillation unter vermindertem Druck bei 500C für 1 h entfernt. Das dabei erhaltene Produkt wurde dann auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man 9,6 g N -Methyladenin erhielt. Die Reinheit b< trug 30,0 Gew.-% und die Ausbeute betrug 19 %.
Beispiel 8-12
Es wurden die gleichen Verfahren wie in Beispiel 4 angewendet, wobei diesmal jedoch die in der folgenden Tabelle
II angegebenen verschiedenen Arten von Säurekatalysatoren anstelle von wasserfreiem Chlorwasserstoff verwendet wurden
zur Herstellung von N -Methyladenin. Die Ergebnisse sind ebenfalls in der folgenden Tabelle II zusammen mit
den Ergebnissen des Beispiels 4 angegeben.
d>
•H UP
0) I
SST
•H ·
(Tv | Γ0 | in | in | (Ti | O |
Ol | CN | CN | Ol |
γ
in
rf
CS
CN
QO
OO CTi
(Tl
(Τι
CN
σι
oo η
CO
(Tv
O T-
-ψ-
1 Beispiele 13 und 14
Es wurden die gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei diesmal jedoch die Reaktionstemperatur wie
in der folgenden Tabelle III angegeben geändert wurde zur Herstellung ν*N -Methyladenin. Die Ergebnisse sind ebenfalls
in der folgenden Tabelle III zusammen mit den Ergebnissen des Beispiels 8 angegeben.
Reaktions temperatur (°C) |
Tabelle | III | Ausbeute (%) |
|
150 175 200 |
3 32 21 |
|||
Ergebnisse | ||||
Beisp. Nr. |
Menge (g) |
Reinheit (Gew.-%) |
||
8 13 14 |
3,0 14,5 3,7 |
13,6 33,2 82,7 |
||
20 Beispiel 15
Eine durch Absorbieren von 18,9 g (0,61 Mol) Methylamin
in 100 ml Äthanol hergestellte Lösung, ein durch Entwikkeln
von 1,35 g Raney-Nickel mit 48 Gew.-% Nickel hergestellter Katalysator, 100 ml Äthanol und 13,5 g (0,1 Mol)
Adenin wurden in einen Autoklaven eingeführt und die Reaktion wurde 4,5 h lang bei 1500C durchgeführt. Nach
Beendigung der Reaktion wurde das Äthanol durch Destillation entfernt und es wurden 600 ml Wasser und dann 15g
einer 20 gew.-%igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid zugegeben. Das erhaltene Produkt wurde unter Rückfluß erhitzt,
um das Reaktionsprodukt zu lösen und das unlösliche Material wurde unter Erhitzen abfiltriert. Nach dem
Abkühlen wurde das Filtrat mit Schwefelsäure neutralisiert,
wobei Kristalle ausfielen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und 15 h lang bei 70 C
getrocknet, wobei man 14,2 g N -Methyladenin erhielt. Die
Reinheit betrug 15,5 Gew.-& und die Ausbeute betrug 15 %.
Beispiel 16 5
Zu 350 ml Äthanol wurden 147,8 g (2,5 Mol)n-Propylamin zugegeben.
In weiteren 350 ml Äthanol wurden 25,5 g (0,7 Mol) wasserfreier Chlorwasserstoff absorbiert. Die erhaltenen
beiden Lösungen wurden zusammen mit 67,5 g (0,5 Mol) Adenin in einen Autoklaven eingeführt und die Reaktion
wurde 24 h lang bei 1600C durchgeführt. Nach Beendigung
der Reaktion wurden das überschüssige n-Propylamin und
das Äthanol durch Destillation entfernt und es wurden 700 ml Wasser und dann 140 g (0,7 Mol) einer 20 gew.-%igen
!5 wässrigen Lösung von Natriumhydroxid zu dem Rückstand zugegeben
und das freigesetzte n-Propylamin wurde unter vermindertem Druck bei 50°C verdampft. Die zurückbleibende
Lösung wurde mit 49 gew.-%iger Schwefelsäure neutralisiert und die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und
15 h lang bei 70 C getrocknet, wobei man 85,7 g rohes
N -n-Propyladenin erhielt. Die Reinheit betrug 97,5 Gew.-% und die Ausbeute betrug 94,3 %. Das Infrarotabsorptionsspektrum
des Produktes stimmte mit dem Spektrum einer Probe von N -n-Propyladenin, die aus 6-Chlorpurin und
n-Propylamin nach einem bekannten Verfahren hergestellt worden waren, überein.
Es wurden die gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 durchgeführt,
wobei diesmal jedoch 121,7 g (2,7 Mol) Dimethylamin anstelle von Methylamin verwendet wurden zur Herstellung
von 75,9 g rohem N -Dimethyladenin. Die Reinheit betrug
96,8 Gew.-% und die Ausbeute betrug 95,9 %. Das Infrarotabsorptionsspektrum
des Produktes stimmte mit dem Spektrum einer Probe von N -Dimethyladenin, die aus 6-
Chlorpurin und Dimethylarain nach einem bekannten Verfahren
hergestellt worden waren, vollständig überein.
5 6
Zu 100 ml Aceton wurden 6,5 g (0,0435 Mol) N -Methyladenin,
das eine Reinheit von 99,8 Gew.-% hatte und durch Umkristallisieren
des in Beispiel 1 erhaltenen Produkts aus Äthanol hergestellt worden war, sowie 3,5 g (0,0435 Mol}
einer 50 gew.-%-igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid zugegeben. Die Mischung wurde 1,5 h lang unter Rückfluß
erhitzt. Eine Lösung, hergestellt durch Auflösung von
7,8 g (0,0435 Mol) 2-Chlor-6-fluorobenzylchlorid und
1,17 g (0,0226 Mol) 90 gew.-%igern Trioctylmethylanmoniumchlorid
als Phasenumwandlungskatalysator in 17 ml Aceton, wurde zugegeben und die erhaltene Mischung wurde 6 h lang
unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Aceton durch Destillation entfernt und der dabei
erhaltene pulverförmige Rückstand wurde entnommen und 15 h lang bei 70 C getrocknet, wobei man 12,4 g rohes
g
9-(2-Chlor-6-fLuorbenzyl)-N -methyladenin in kristalliner
Form erhielt. Die Reinheit betrug 79,4 Gew.-% und der Gehalt an dem 3-1 sortieren betrug 20,6 Gew.-%.
Beispiele 19 - 21 25
Es wurden die gleichen Verfahren wie in Beispiel 18 durchgeführt, wobei diesmal jedoch die in der folgenden Tabelle
IV angegebenen verschiedenen quaternären Ammoniumsalze als Phasenumwandlungskatalysator verwendet wurden, zur Herg
stellung von 9-(2-Chlor-6-"f lporobenzyl)-N -methyladenin.
Die Ergebnisse sind ebenfalls in der folgenden Tabelle IV zusammen mit den Ergebnissen des Beispiels 18 angegeben.
(J>
Tabelle IV
ST Produkt
CM !
Beisp. Quaternäres Rohausbeute Reinheit Gehalt an dem Nr. Ammoniumsalz (g) (Gew.-%) 3-Isomeren
(Gew.-%)
18 ("-C8H17 )3^CH
19 (n-C4Hg)4f^Br®
11 | ,6 | 46 | ,5 | 30 | ,9 |
12 | ,5 | 27 | ,9 | 31 | ,4 |
13 | ,3 | 34 | ,8 | 35 | ,1 |
to ο ίο ο to
Es wurden die gleichen Verfahren wie in Beispiel 18
durchgeführt, wobei diesmal jedoch 8,5 g (0,0435 Mol)
2,6-Dichlorbenzylchlorid anstelle von 2-Chlor-6-fluo.robenzylchlorid verwendet warden, wobei man 16,07 g rohes 9-(2,6-Dichlorbenzyl)-N -methyladenin in Form von Kristallen erhielt. Die Reinheit betrug 61,7 Gew.-% und der
durchgeführt, wobei diesmal jedoch 8,5 g (0,0435 Mol)
2,6-Dichlorbenzylchlorid anstelle von 2-Chlor-6-fluo.robenzylchlorid verwendet warden, wobei man 16,07 g rohes 9-(2,6-Dichlorbenzyl)-N -methyladenin in Form von Kristallen erhielt. Die Reinheit betrug 61,7 Gew.-% und der
Gehalt an dem 3-Isomeren betrug 32,2 Gew.-%.
10
Es wurden die gleichen Verfahren wie in Beispiel 18
durchgeführt, wobei diesmal jedoch 5,5 g (0,04 35 Mol)
Benzylchlorid anstelle von 2-ChIOr-O^IuOrObCnZyIChIOrId verwendet warden, wobei man 11,86 g rohes 9-Benzyl-N .methyladenin in Form von Kristallen erhielt. Die Reinheit betrug 41,7 Gew.-%.
durchgeführt, wobei diesmal jedoch 5,5 g (0,04 35 Mol)
Benzylchlorid anstelle von 2-ChIOr-O^IuOrObCnZyIChIOrId verwendet warden, wobei man 11,86 g rohes 9-Benzyl-N .methyladenin in Form von Kristallen erhielt. Die Reinheit betrug 41,7 Gew.-%.
20
Beispiel 24 - .26
Es wurden die gleichen Verfahren wie in Beispiel 18 durchgeführt, wobei verschiedene Arten von N -substituierten
Adeninen, wie sie in der folgenden Tabelle V angegeben
worden sind, anstelle von N -Methyladenin verwendet wurden, wobei man N ,9-disubstituierte Adenine erhielt. Die Ergebnisse sind ebenfalls in der folgenden Tabelle V zusammen mit den Ergebnissen des Beispiels 18 angegeben.
worden sind, anstelle von N -Methyladenin verwendet wurden, wobei man N ,9-disubstituierte Adenine erhielt. Die Ergebnisse sind ebenfalls in der folgenden Tabelle V zusammen mit den Ergebnissen des Beispiels 18 angegeben.
ω co to μ ι-1 »-·
οι ο οι ο οι ο cn
Produkt
Beisp.Nr. N -substituiertes Rohausbeute Reinheit Gehalt an dem
Adenin (g) (Gew.-%) 3-Isomeren
(Gew.-%)
18 | N6-Methyladenin | 12,4 | 79,4 | 20,6 |
24 | N -n-Propyladenin | 17,4 | 63,9 | 24,5 |
25 | N -Benzyladenin | 16,7 | 19,5 | 1,7 |
26 | N ,N -Dimethyladenin | 14,6 | 58,6 | 10,8 |
Beispiel 27
Zu 100 ml Aceton wurden 6,5 g (0,0435 Mol) N -Methyladenin
und 3/5 g (0,0435 Mol) einer 50 gew.-%igen Lösung von Na-5
triumhydroxid zugegeben. Die Mischung wurde 1,5 h lang unter
Rückfluß erhitzt. Zu der Suspension wurde eine Lösung, hergestellt durch Auflösen von 7,8 g (0,0435 Mol) 2-Chlor-6-fluorobenzylchlorid
und 2,61 g (0,00435 Mol) Polyäthylenglykol
(durchschnittliches Molekulargewicht 600) in 20 ml Aceton, zugegeben. Die Mischung wurde 6 h lang unter Rückfluß
erhitzt. Nach dem Verdampfen des dabei erhaltenen Acetons wurde der pulverförmige Rückstand entnommen und
20 h lang bei 70°c getrocknet, wobei man 15,79 g rohes 9-(2-Chlor-6-fluorobenzyl)-N -methyladenin in Form von
Kristallen erhielt. Die Reinheit betrug 67,5 Gew.-% und der Gehalt an dem 3-Isomeren betrug 6,7 Gew.-%.
Beispiel 28 - 33
Es wurden die gleichen Verfahren wie in Beispiel 27 wiederholt, wobei diesmal jedoch Polyäthylenglykole mit verschiedenen
Molekulargewichten,ihre Dialkyläther und Diäthylenglykoldialkylather,
wie in der folgenden Tabelle VI angegeben, als Phasenumwandlungskatalysator verwendet wwrden,
25 g
wobei man 9-(2-Chlor-6-f luo.robenzyl)-N -m sthy ladenin erhielt.
Die Ergebnisse sind ebenfalls in der folgenden Tabelle VI zusammen mit den Ergebnissen des Beispiels 27
angegeben.
co Oi |
ω ο |
to to
Ol O |
15,79 | Ol | Produkt |
Η-·
O Ol |
Tabelle | 14,88 | Reinheit (Gew.-%) |
||||
15,93 | ||||||
Beisp. | 15,25 | 67,5 | Gehalt an dem 3-Isomeren |
|||
: VI | 15,04 | 60,2 | (Gew.-%) | |||
27 | 12,86 | 66,8 | 6,7 | |||
28 | Nr. Phasenumwandlungs- Rohausbeute katalysator (g) |
13,25 | 60,3 | 8,5 | ||
29 | 61 ,3 | 6,8 | ||||
30 | Polyäthylen-glycol-600 | 62,8 | 9,2 | |||
31 | Polyäthylen-glycol-400 | 52,6 | 9,5 | |||
32 | Polyäthylen-glycol-1000 | 8,2 | ||||
33 | Polyäthylen-glycol-600- diäthyl-äther |
8,4 | ||||
Polyäthylen-glycol-600- dipropyl-äther |
||||||
Polyäthylen-glycol-400- dibutyl-äther |
||||||
Diäthylen-glycol- diäthyl-äther |
||||||
Zu 40 ml Wasser wurden 4OgN -Methyladeηin (Reinheit
92,6 Gew.-%) und dann 20,8 g einer 48 gew.-%igen wäss-5
rigen Lösung von Natriumhydroxid zugegeben. Die Kristalle
von N -Methyladenin wurden durch Erhitzen gelöst. Nach dem Eindampfen des Wasser unter vermindertem Druck wurde
der Rückstand 16 h lang einer Vakuumtrocknung bei 75 C unterworfen, wobei man N -Methyladenin-natriumsalz er-6
hielt. Der Feuchtigkeitsgehalt des dabei erhaltenen N Methyladenin-natriumsalzes
betrug 6,14 Gew-% {nach dem Verfahren von Karl Fisher).
In 120 ml Polyäthylenglykol (durchschnittliches Molekular-6
gewicht 600) wurden 7,4 g des obengenannten N -Methyladenin-natriumsalzes
suspendiert. Zu der Suspension wurden 7,8 g 2-Chlor-6-flourobenzy!chlorid zugegeben. Die Mischung
wurde 6 h lang auf 60 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in 1000 ml Wasser gegossen
und die dabei erhaltene Mischung wurde vollständig durchgerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und
15 h lang bei 700C getrocknet, wobei man 12,4 g rohes
9-(2-Chlor-6-fluorobenzyl)-N -roe thy laden in erhielt. Die
Reinheit betrug 86,9 Gew.-% und der Gehalt an dem 3-Iso-25
meren betrug 11,4 Gew.-%.
Es wurden die gleichen Verfahren wie in Beispiel 34 angewendet,
wobei diesmal jedoch Diäthylenglykoldimethyläther als Lösungsmittel und Phasenumwandlungskatalysator
anstelle von Polyäthylenglykol (durchschnittliches Molekulargewicht 600) verwendet wurde:', wobei man 12,1 g
rohes 9-(2-Chlor-6-flourobenzyl)-N -methyladenin erhielt.
35
Die Reinheit betrug 51,1 Gew.-% und der Gehalt an dem
3-Isomeren betrug 8,7 Gew.-%.
In 100 ml Aceton wurden 7,4 g N -Methyladenin-natrium-
salz, wie es in Beispiel 34 hergestellt worden war, sus-5
pendiert. Die Suspension wurde mit einer Mischung aus 7,8 g 2-Chlor-6-fluorobenzylchlorid, 2,61 g Polyäthylenglykol
(durchschnittliches Molekulargewicht 1000) und 20 ml Aceton gemischt und 6 h lang unter Rückfluß erhitzt.
Nachdem das Aceton eingedampft worden war, wurde der
ο
Rückstand entnommen und 15 h lang bei 70 C getrocknet, wobei man 15,5 g rohes 9-(2-Chlor~6-fluorobenzyl)-N methyladenin
erhielt. Die Reinheit betrug 75,1 Gew.-% und der Gehalt an dem 3-Isomeren betrug 6,0 Gew.-%.
15
Es wurden die gleichen Verfahren wie in Beispiel 27 angewendet, wobei diesmal jedoch eine 50 gew.-%ige Lösung
von Ka1iumhydroxid anstelle der 50 %igen wässrigen Lösung
20
von Natriumhydroxid verwendet wurde, wobei man 18,2 g
rohes 9-(2-Chlor-6-fluorobenzyl)-N -mathyladenin erhielt.
Die Reinheit betrug 55,9 Gew.-% und der Gehalt an dem 3-Isomeren betrug 8,3 Gew.-%.
25
Zu 100 ml Wasser wurden 6,5 g N -Methyladenin (Reinheit 99,8 Gew.-%) und 7,46 g Bariumhydroxidoctahydrat zugegeben.
Die Mischung wurde erhitzt, um die Feststoffe auf-30
zulösen, und die dabei erhaltene Lösung wurde zur Trockne
eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde 16 h bei 800C
getrocknet, wobei man 14,97 g N -Methyladeninbariumsalz erhielt.
6
In 120 ml Aceton wurden 14,97 g des obengenannten N Methyladenin-bariumsalzes,
7,8 g 2-Chlor-6-f luo.robenzylchlorid und 2,61 g Polyäthylenglykol (durchschnittliches
Molekulargewicht 1000) gegeben. Die Mischung wurde 6 h
lang unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen des Acetons wurde der Rückstand 15 h lang bei 70°C getrocknet,
wobei man 22,6 g rohes 9-(2-Chlor-6-fluorobenzyl)-N -mathyladenin erhielt. Die Reinheit betrug 50,2 Gew.-%
und der Gehalt an dem 3-Isomeren betrug 4,6 Gew.-%.
(1) Alkylierung
Zu 744 ml Aceton wurden 5OgN -Methyladenin (Reinheit
92,6 Gew.-%) und 24,9 g einer 50 gew.-%igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid zugegeben. Die Mischung wurde
3 h lang unter Rückfluß erhitzt. Zu der Mischung wurde
eine Lösung, hergestellt durch Auflösen von 55,9 g 2-Chlor-6-fluorobenzylchlorid
und 8,4 g Tri-n-octylmethylammoniumchlorid (90 gew.-%ige wässrige Lösung) in 124 ml Aceton,
zugegeben. Die dabei erhaltene Mischung wurde 6 h lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wur-
de das Aceton durch Destillation entfernt und zu dem Rückstand wurden 750 ml 0,1n-Natriumhydroxid zugegeben. Die
erhaltene Mischung wurde etwa 15 min lang bei Raumtemperatur
gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser wiederholt gewaschen, bis das FiI-trat
neutral war. Die erhaltenen Kristalle wurden in einem Heißlufttrockner 20 h lang bei 700C getrocknet, wobei
man 88,3 g rohes 9-(2-Chlor-6-fluorobenzyl)-N -methyladenin
erhielt. Die Ausbeute betrug 98 % und die Reinheit betrug 76,6 Gew.-% und der Gehalt an dem 3-Isomeren be-
trug 23,4 Gew.-%.
(2) Reinigung
88,3 g des Rohprodukts wurden zu 160 ml Eisessig zugegeben
und auf 90 bis 95°C erhitzt, um die Kristalle zu lösen.
Dann wurde eine geringe Menge an Verunreinigungen unter Erhitzen abfiltriert und zu dem Filtrat wurden 720 ml
heißes Wasser (von etwa 900C) zugegeben, um Kristalle
auszufällen. Nach 5 min langem Rühren bei 90 bis 9 5°C
wurde die Mischung gekühlt und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt. Die Kristalle
wurden mit 90 ml einer 20 gew.~%igen Lösung von Essigsäure
in Wasser und dann mit 140 ml-Portionen Wasser dreimal gewaschen. Die erhaltenen Kristalle wurden 10 h
lang bei 130°C/2mmHg getrocknet, wobei man 61,4 g reines
9-(2-Chlor~6~fluo.robenzyl)~N -methyladenin erhielt. Die
Ausbeute betrug 68 % (aus N -Methyladenin) und die Reinheit betrug 99,83 Gew,-% und der Gehalt an dem 3-Isomeren
betrug 0,17 Gew.-%, Die Ausbeute in der Reinigungsstufe, bezogen auf das 9-Isomere, betrug 90,6 %.
, Um den Gehalt an dem 3-Isomeren auf weniger als 100 ppm
Io
zu senken, wurde das gleiche Reinigungsverfahren wie oben wiederholt. In dem dabei erhaltenen Produkt wurde durch
HPLC kein 3-Isomeres mehr nachgewiesen.
(1) Alkylierung
Unter Verwendung von N ,N -Dimethyladenin, hergestellt in Beispiel 17, und 2-Chlor-6-fluorobenzylchlorid wurden
die gleichen Verfahren wie in Beispiel 30 (1) durchgeg
führt, wobei man rohes 9-(2-Chlor-6-.fluorobenzyl)-N ,
N -dimethyladenin erhielt, dessen Reinheit 73,1 Gew.-% betrug und dessen Gehalt an dem 3-Isomeren 26,9 Gew.-%
betrug,
(2) Reinigung
Zu 21 ml Eisessig wurden 10,9 g des obigen Rohprodukts zugegeben und die Mischung wurde auf 90 bis 95°C erhitzt,
um die Kristalle zu lösen, danach wurden 90 ml heißes __ Wasser zugegeben, um Kristalle auszufällen. Nach dem
Abkühlen wurden die Kristalle abfiltriert, mit 20 ml einer 20 gew.-%igen Lösung von Essigsäure in Wasser und
dann mit 20 ml-Portionen Wasser dreimal gewaschen und
ob
-YT-
20 h lang bei 130 C/Smm Hg im Vakuum getrocknet, wobei
man 5,2 g reines 9- (2-Chlor-6-f lucsrobenzyl) -N ,N -dimethyladenin
erhielt. Die Ausbeute betrug 48 % {aus N ," N -Dimethyladenin) und die Reinheit betrug 99,5 Gew.-%
und der Gehalt an dem 3-Isomeren betrug 0,5 Gew.-%. Die
Ausbeute in der Reinigungsstufe, bezogen auf das 9-Isoraere(
betrug 64,9%.
(1) Alkylierung
Unter Verwendung des in Beispiel 16 hergestellten N -n-Propyladenin
und 2,6 Dichlorbenzylchlorid wurden die gleichen Verfahren wie in Beispiel 39 (1) durchgeführt,
15 6
wobei man rohes 9-(2,6-Dichlorbenzyl)-N -h-propyladenin
erhielt, dessen Reinheit 72,6 Gew.-% betrug und dessen Gehalt an dem 3-Isomeren 27,4 Gew.-% betrug.
(2) Reinigung
Zu 8 ml Eisessig wurden 4,0 g des obigen Rohprodukts zugegeben und die Mischung wurde auf 90 bis 95 C erhitzt,
um die Kristalle zu lösen, dann wurden 32 ml heißes Wasser zugegeben, um Kristalle auszufällen. Nach dem Abkühlen
wurden die Kristalle abfiltriert, mit 4 ml einer 20
gew-%igen Lösung von Eisessig in Wasser und dann mit 6 ml-Portionen
Wasser dreimal gewaschen und 20 h lang bei 130°C/5mm Hg im Vakuum getrocknet, wobei man 1,7 g reines
9-(2,6-Dichlorbenzyl)-N -n-p ropyladenin erhielt. Die Ausbeute
betrug 42 % {aus N -n-Propyladenin) und die Reinheit
30
betrug 94,4 Gew.-% und der Gehalt an dem 3-Isomeren betrug 5,6 Gew.-%. Die Ausbeute in der Reinigungsstufe, bezogen
auf das 9-Isomere,betrug 55,3 %.
__ Beispiel 42
35
(1) Alkylierung
Es wurden die gleichen Verfahren wie in Beispiel 39 (1)
Es wurden die gleichen Verfahren wie in Beispiel 39 (1)
. if
durchgeführt, wobei diesmal jedoch 18,6 g Polyäthylenglykol
(durchschnittliches Molekulargewicht 1000) anstelle von 8,4 g Tri-n-octylmethylammoniumchlorid verwendet
wurden, wobei man 89,0 g rohes 9-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)-N
-piethyladenin erhielt. Die Ausbeute betrug
98,3 % und die Reinheit betrug 81,0 Gew.-% und der Gehalt an dem 3-Isomeren betrug 19,0 Gew.-%.
98,3 % und die Reinheit betrug 81,0 Gew.-% und der Gehalt an dem 3-Isomeren betrug 19,0 Gew.-%.
(2) Reinigung
unter Verwendung von 89,0 g des obigen Rohprodukts wurde
die Reinigung auf die gleiche Weise wie in Beispiel 39 (2) durchgeführt, wobei man 70,2 g reines 9-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)-N
-methyladenin erhielt. Die Ausbeute betrug 77,5 % (aus N -Methyladenin) und die Reinheit betrug
99,97 Gew.-% und der Gehalt an dem 3-Isomeren betrug 0,03 Gew.-%. Die Ausbeute in der Reinigungsstufe,
bezogen auf das 9-Isomere,betrug 9 7,3 %.
Claims (13)
- • ·=·■·■·■ -■ ■··'·"· 3134917T 53 577 Anmelder: Kohjin Co., Ltd.No. 1-1, Shinbashi 1-chome, Minato-ku Tokyo- to, JapanPATENTANSPRÜCHE 10M.j Verfahren zur Herstellung eines N ,9-disubstituierten Adenins der allgemeinen Formelworin bedeuten:R Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome, eine Benzylgruppe oder eine Furfuryl gruppe ,
2R eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder eine Furfury!gruppe, «ο Yu.Z die gleich oder voneinander verschieden sind, jeweils Wasserstoff, Chlor, Brom oder Fluor, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Metallsalz von N -substituiertem Adenin der allgemeinen Formel3134117(ID1worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, M ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetall und η die ganze Zahl 1 oder 2 bedeuten, mit einer Benzylhalogenidverbindung der allgemeinen FormelX^CH,(III)worin Y und Z die oben angegebenen Bedeutung haben und X Chlor oder Brom bedeuten, umsetzt. - 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Metallsalz der allgemeinen Formel (II) herstellt durch Umsetzung eines N -substituierten Adenins der allgemeinen FormelJr1worin R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer stark basischen Verbindung eines Alkalimetalls oder eines Erdalkalimetalls in einem Lösungsmittel und, ohne das gebildete Metallsalz aus der Reaktionsmischung zu isolieren, das Metallsalz mit der Benzylhalogenidverbindung der allgemeinen Formel (III) umsetzt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des Metallsalzes der allgemeinen Formel (II) mit der Benzylhalogenidverbindung der allgemeinen Formel (III) in Gegenwart eines Phasenumwandlungskatalysators durchführt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Phasenumwandlungskatalysator ein quaternäresAmmoniumsalz der allgemeinen Formel (VI) verwendet: 10R5
•R6-^-R8 £> <VI>A7worin bedeuten:R , R und R die gleich oder voneinander verschieden sind, jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen ,R eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen odereine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen undX eine Hydroxylgruppe oder Halogen. - 5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Phasenumwandlungskatalysator Polyäthylenglykol oder seinen Alkyläther der allgemeinen Formel (VII) verwendet:worin R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und m eine ganze Zahl von nicht weni ger als 3 bedeuten.
- 6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Phasenumwandlungskatalysator Di-ä thylenglykol oder seinen Alkyläther der allgemeinen Formel {VIII) verwendet:5 lfl(R OCH2CH2 )20 miI)worin R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
- 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurchgekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart des Polyäthylenglykols oder seines Alkyläthers der allgemeinen Formel (VII), das als Phasenumwandlungskatalysator IQ und als Reaktionslösungsmittel dient, durchgeführt wird.
- 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die umsetzung in Gegenwart von Diäthylenglykol oder seines Alkyläthers der allgemeinen Formel (VIII), das als Phasenumwandlungskatalysator und als Reaktionslösungsmittel dient, durchgeführt wird.
- 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Metallsalz der allgemeinen Formel (II) um ein Metallsalz handelt, das abgeleitet ist von einem N -substituierten Adenin der allgemeinen Formel (IV)worin R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe mit4
1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome bedeuten, das hergestellt worden ist durch Umsetzung von Adenin mit einem aliphatischen Amin der allgemeinen Formel3 4
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,bei einer Temperatur von 100 bis 2000C. - 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung von Adenin mit dem aliphatischen Amin der allgemeinen Formel (V) in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt wird, der ausgewählt wird aus der Gruppe Wasserstoffhalogenid, Mineralsäure, organische Sulfonsäure, Lewis-Säure und Metall oder Metallsalz, dasin der Lage ist, mit dem aliphatischen Amin der allgemeinen Formel (V) in der Reaktion in situ ein Komplexion zu bilden.
- 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, das in der Lage ist, das aliphatische Amin der allgemeinen Formel (V) zu lösen.
- 12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Wasser oder ein niederer Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verwendet wird.
- 13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß das erhaltene Reaktionsprodukt unter Erhitzen in Eisessig gelöst wird und daß der dabei erhaltenen Lösung heißes Wasser zugesetztwird, um das N ,9-disubstituierte Adenin der allgemeinen Formel (I) selektiv auszufällen.
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