DE2433176C3 - N-Cyano-cyano-acetimidate und Verfahren zur Herstellung von 2-Halopyrinüdinderivaten - Google Patents

Description

worin

R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Aminogruppe darstellt,

R⁴ eine niedrige Alkylgruppe bedeutet und

X für ein Haiogenaiom steht,

dadurch gekennzeichnet, daß man ein Cyanoacetimidat der allgemeinen Formel:

R²
i

NC—CH-C= NH · HM
I
C)R⁴

worin

R^und R⁴ die obengenannten Bedeutungen besitzen und M für einen Mineralsäurerest steht,
mit Cyanamid in einem polyhalogenierten Kohlenwasserstoff, aromatischen Kohlenwasserstoff, Äther, Keton, Ester, Petroleumkohlenwasserstoff oder nichtpolaren Lösungsmittel zu einem N-Cyano*cyano-acetimidat-Derivat der allgemeinen Formel:

NC CH C N CN

C)R⁴

umsetzt, worin

R² und R⁴ die obengenannten Bedeutungen besitzen, und anschließend das N-Cyano-cyano-acetimidatderivat mit Halogenwasserstoff behandelt.

2. N-Cyano-cyano-aceiimidate der allgemeinen Formel:

R²

NC CH C N CN
OR⁴

worin

R² und R⁴ die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen.

worm

R² ein Wasserstoff atom, ein Halogenatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Aminogruppe darstellt,

R⁴ eine niedrige Alkylgruppe bedeutet und X für ein Halogenatom steht
Weiterhin betrifft die Erfindung Zwischenprodukte, nämlich neue N-Cyano-cyano-acetimidate, die zur Herstellung der obigen Pyrimidinderivate verwendet werden können.

Aus Chemical & Pharmaceutical Bulletin, Band 13, Seite 557 (1965) und der Japanischen Patentschrift 19804/1966 ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-Halogen-4-alkoxy-6-amino-pyrimidin aus 6-Amino-2,4-dichlor-pyrimidin und Natriumalkoholat bekannt, wobei jedoch als Hauptprodukt das 2-Alkoxy-4-chlor-6-aminopyrimidin gebildet wird. Das 2-HaIogen-4-alkoxy-

jo derivat fällt nur in geringer Ausbeute an, da die Reaktionsfähigkeit des Halogenatoms in der 2-Stellung des Pyrimidinrings bei weitem größer ist als die Reaktionsfähigkeit des Halogenatoms in der 4-Position des Pyrimidinrings. Darüber hinaus weist das bekannte

J5 Verfahren eine Reihe unerwünschter Reaktionsschritte auf, die beispielsweise durch die aus dem Phosphoroxychlorid erhaltenen Phosphorsäuresaize eine Umweltverschmutzung verursachen können. Somit ist das bekannte Verfahren als industrielles Verfahren zur Herstellung von 2-Halogen-4-alkoxy-6-amino-pyrimidinderivaten nicht geeignet.

Aus K. R. H u f f m a π et al., J. Org. Chem. 28 (1963), Seite 1816 ist ein Verfahren zur Herstellung von N-Cyanoacetimidaten der Formel

CH, C N CN

O (H, b/w. C₂H,

aus Cyanamid und Acetimidat bekannt. Die Umsetzung wird in einem mit NajHPO4 auf pH 6,5 bis 7,0 eingestellten wSOrigcn Lösungsmitte! oder in einem alkoholischen Lösungsmittel vorgenommen. Huffman hat versucht, diese Reaktion auf andere Verbindungen auszudehnen, was jedoch nicht gelang, wenn das eingesetzte Alkylacetimidat eine <%- oder /?-Chlor-, «-Hydroxy- oder «-Cyanogruppe enthielt. Huffman wich deswegen auf die Umsetzung von

fin Cyanamid mit Orthoestern aus (vgl. Seite 1817, Tabelle 1). Diese Literaturstelle schafft somit ein Vorurteil bezüglich dei¹ Umsetzung von Acetimidaten, die eine Λ-Cyanogruppe enthalten, mit Cyanamid, denn Huff» man bezeichnet gerade diese Ausgangsmaterialien als für die Umsetzung unbrauchbar.

Das von der obigen Literaturstelle geschaffene Vorurteil wird durch die Literäturstelle W. L w ο W s k i, Synthesis, 263 (1971) bestätigt. Mit dieser Arbeit sollte

Bi Ά ■β

gezeigt werden, daß die von Huffman beschriebene Umsetzung bei richtiger Steuerung des pH-Wertes auch mit wäßriger Cyanamidlösung durchgeführt werden kann. Auch L w ο w s k i beschreibt nur die Herstellung von zwei Verbindungen, eine, die schon Huffman beschrieben hat und die andere ist das Äihyl-N-cyanobenzimidat, also auch eine Verbindung, die einen reaktionsunfähigen Kohlenwasserstoffrest (den Phemylrest) an Imidkohlenstoffatom trägt

Es wurde gefunden, daß die von Huffman und Lwowski beschriebenen Reaktionsbedingungen für die Umsetzung der Cyanoacetimidate mit Cyanaimid nicht zu den gewünschten N-Cyano-cyano-acetimidat-Zwischenprodukten führt.

Der Erfindung lag nun die Aufgabe zugrunde, ein industriell brauchbares Verfahren zur Herstellung von 2-Halopyrimidinderivaten zu finden, die durch ein Verfahren gelöst wurde, das über neue N-Cyano-cyanoacetimjdate als Zwischenprodukte verläuft

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der 2-Halopyrimidinderivate der allgemeinen ιΌΓΤΠ6ι

H, N

Die neuen Zwischenprodukte sind die N-Cyano-cyano-acetimidate der Formel

R²

NC-CH-C = N-CN
I
OR⁴

worin

R² und R⁴ die obigen Bedeutungen besitzen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die N-Cyano-cyano-acetimidate der allgemeinen Formel

R²

NC-CH-C=N-CN

i
OR⁴

worin

R² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine Phenyigruppe nder eine Aminogruppe darstellt

R⁴ eine niedrige Alkylgruppe bedeutet und

X für ein Halogenatom steht,

das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Cyatnoacetimidat der allgemeinen Formel:

R²

NC—CH-C-- NH · HM

OR⁴

worin

R² und R⁴ die obengenannten Bedeutungen besitzen und M für einen Mineralsäurerest steht,
mit Cyanamid in einem polyhalogenierten Kohlenwasserstoff, aromatischen Kohlenwasserstoff, Äther, Keton, Ester, Petroleumkohlenwasserstoff oder nichtpolaren Lösungsmittel zu einem N-Cyano-cyano-acetimidat-Derivat der allgemeinen Formel:

R²
I
NC' CH C N-CN

i
OR⁴

umsetzt, worin

R² und R⁴ die obengenannten Bedeutungen besitzen, und anschließend das N-Cyano-cyano^äcetimidatderivat mit Halogenwasserstoff behandelt

worm

R² und R⁴ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen.

Das beim erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendete Cyanoacetimidat kann aus Malonnitril oder seinen Derivaten in guter Ausbeute gemäß dem Verfahren von S. M. M c E1 ν a i η (J. Am. Chem. Soo, 71,40 [ 1949]) hergestellt werden.

Es wurde überraschend festgestellt daß es ausreicht Derivate von Alkylimidathydrohalogeniden mit Cyanamid in einem inerten Lösungsmittel umzusetzen, um die gewünschten 2-Halopyrimidinderivate der allgemeinen Formel zu erhalten. Beim erfindungsgemäßen Verfahren können als Lösungsmittel keine Alkohole verwendet werden. Es sind dagegen polyhalogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichlorethylen, Trichloräthan oder Tetrachlorkohlenstoff, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Tolrol oder Xylol, Äther, Ketone, Ester oder Petroleumkohlenwasserstoffe und im allgemeinen nichtpolare Lösungsmittel geeignet

Die Umsetzung verläuft besonders glatt wenn sie in Gegenwart von Silikatverbindungen, wie Silicagel, natürlichem oder synthetischem Zeolit, Molekularsieben, Metalloxyden wie Aluminiumoxyd, Zinkoxyd, Magnesiumoxyd oder Titanoxyd und anorganischen Salzen, wie Calciumcarbonat, Bariumcarbonat Calciumsulfat. Bariumsulfat, Calciumchlorid oder Bariumchlorid vorgenommen wird.

Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 0 bis 60° C und vorzugsweise bei 15 bis 30°C durchgeführt. Um das N-Cyano-cyano-acetimidat aus der Reaktions-

5-, mischung zu isolieren, werden das als Nebenprodukt anfallende Ammoniumsalz, wie Ammoniumchlorid und die Silikat- oder anorganischen Zusätze abfiltriert. Nach Entfernen des Reaktionslösungsmittels durch Destillation erhält man das erfindungsgemäße N-Cyano-cyanoacetimidat in hoher Reinheit.

Zur Cyclisierung des erfindungsgemäßen Zwischenproduktes wird das N^Cyano-cyano^acetimidat in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und Halogenwasser^ stoff in die Lösung eingeführt öder die Lösung wird mit

einem Lösungsmittel vermischt, das Halogenwasserstoff enthält Es war überraschend festzustellen, daß die gewünschten 2^Halopyrimidinverbindungen bei der Cyclisierung der erfindungsgemäßen Zwischenproduk-

te, die z.B. zwei reaktive C = N-Gruppen, eine labile Iminogruppe und eine substituierte OR-Gruppe in «-Stellung zur Iminogruppe aufweisen, selektiv gebildet werden. Die Cyclisierungsreaktion wird vorzugsweise in Gegenwart einer Lewissäure, wie dem Bortrifluorid-Athylätherkomplex vorgenommen.

Für die Cyclisierungsreaktion können die Lösungsmittel verwendet werden, die nicht mit Halogenwasserstoff und dem N-Cyano-cyano-aceümidat reagieren. Geeigneter noch ist ein Lösungsmittel, das eine geeignete Menge an Halogenwasserstoff lösen kann. Im allgemeinen werden Äther, wie Äthyläther oder Propyläther, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Ketone wie Aceton, Methyläthylketon oder Methylisobutylketon, polyhalogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichloräthylen, Trichioräthan oder Kohlenstofftetrachlorid oder eine Mischung davon verwendet

Die Reaktionstemperatur für die Cyclisierungsreaktion ist nicht begrenzt Im allgemeinen verläuft die Reaktion !eicht bei 15 bis 30°C, sie kann jedoch auch bei 0 bis 60°C vorgenommen werden. Man vr-.Tvendet ein Mol-Äquivalent oder mehr Halogenwasserstoff pro Mol erfindungsgemäßer Zwischenprodukt-Verbindung. Es wird bevorzugt ein 3- bis öfacher molarer Überschuß an Halogenwasserstoff bezogen auf die Zwischenverbindung verwendet Die Konzentration an Halogenwasserstoff in der Lösung ist nicht begrenzt. Die Reaktion kann z. B. in einer 20%igen Ätherlosung von Halogenwasserstoff oder in einer l%igen Athylendichloridlösung von Halogenwasserstoff vorgenommen werden.

Das gewünschte 2-Halopyrimidin fällt als Halogeiiwasserstoffsalz aus der Reaktionslösung aus. Es wandelt sich jedoch leicht durch anschließendes Behandeln in wäßriger Lösung in die freie Base um. Es kann in üblicher Weise, z. B. Filtrieren, aus der Reaktionslösung abgetrennt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren und die erfindungsgemäßen N-Cyano-cyano-acetimidat-Verbindungen ermöglicher die großtechnische Herstellung wertvoller Pyrimidinbasen, die bislang schwierig zu synthetisieren waren. Das erfindungsgemäße Verfahren kann unter sehr milden Bedingungen durchgeführt werden und die Isolierung des Produkts ist äußerst einfach. Darüber hinaus ist es nicht erforderlich, ein Halogenierungsmittel zu verwenden, das zu einer L.nweltverschmutzung führt.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind auf einem breiten Gebiet, insbesondere in der Medizin anwendbar. S:; dienen z. B. auch als Ausgangsmaterialien zur Herstellung von Sulfa-Pharmazeutika und Purinbasen. Setzt rr.an z. B. ein 2-Halopyrimidinderivat der allgemeinen Formel, in der R⁴ für Methyl, R² für H und X für Chlor steht, mit Natriummethylat um oder enthalogeniert man diese Verbindung reduktiv auf übliche Weise, so erhält man leicht das 2,4-Dimethoxy-6-aminopy'^;r-idin oder 4-Methoxy-6-aminopyrimidin. Diese Verbindungen sind z. B. als Ausgangsmaterialien für Sulfa-Pharmazeutika geeignet.

Die vorliegende Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert:

Beispiel 1

Man suspendiert 2,97 g Methyl-a-methylcyanoacel· imidat^hydrochlorid ;'-nd 1,26 g Cyanamid in 30 ml Benzol und läßt 5 Stunden bei 25° C reagieren.

Anschließend wird das ausgefällte Ammoniumchlorid abfiltriert und das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne konzentriert, wobei man 2,38 g Metbyl-N-cyano-a-meihylcyanoacetimidat (Ausbeute 86,8%) erhält Schmelzpunkt 68,5° C.

Analyse C₆H₇N₃O

Ber.: C 52,54, H 5,15, N 30,64%,
gef.: C 52^7, H 5,14, N 30,62%.

Beispiel 2

Man vermischt 4,21 g Methyl-a-phenylcyanoacetimidat-hydrochlorid und 1,26 g Cyanamid bei Raumtemperatur und läßt die Mischung 5 Stunden reagieren. Anschließend gibt man 50 ml Benzol zum Reaktionsgemisch, um das erhaltene Produkt zu extrahieren. Die extrahierte Lösung wird im Vakuum zur Trockne konzentriert, wobei man 3,06 g Methyl-N-cyano-a-phenylcyanoacetimidat (Ausbeute 76,8%) erhält.

Die Struktur dieser Verbindung '-vird durch kernmagnetische Resonanz- (NMR) und lnirarotspektroskopie (IR) bestätigt

Beispiel 3

2,97 g Äthylcyanoacetimidat-hydroehlorid, 1,26 g Cyanamid und 5,0 g Aluminiumoxyd werden in 30 ml Benzol suspendiert Anschließend behandelt man das Reaktionsgemisch auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise und erhält so 2,29 g Äthyl N-cyano-cyanoacetimidat (Ausbeute 83,6%). Schmelzpunkt 64,5° C.

Analyse C₆H₇N₃O

Ben: C 52,55, H 5,15, N 30,64%,
gef.: C 52,47. H 5,12. N 30,38%.

Beispiel 4

3,25 g n-Propylcyanoacetimidat-hydrochlorid und 1,26 g Cyanamid werden auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise behandelt und man erhält 2,18 g öliges n-Propyl-N-cyano-cyanoacetimidat (Ausbeute 7?,1%). Die Struktur dieser Verbindung wird durch IR und NMR bestätigt

Analyse C₇H₉N₃O
Ber.: C 55,62, H 6,00, N 27,80%,
gef.: C 54,80, H 6,27, N 27,13%.

Beispiel 5

3,25 g iso-Propylcyanoacetimidat-hydrochlorid und 1,26 g Cyanamid werden auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise behandelt und man erhält 2,G7 g iso-Propyl-N-cyanocyanoacetimidat (Ausbeute 68,5%) vom Schmelzpunkt 66,5° C.

Analyse C₇H₉N₃O
Ber.: C 55,62, H 6,00, N 27,80%,
gef.: C 55,41, H 5,91, N 27,66%.

Beispiel 6

2,69 g Methylcyanoacetimidat-hydrochlorid, 1,68 g Cyanamid und 5,0 g Molekularsieb (Typ 4A, 0,25 mm durchgehend) werden in 30 ml Benzol suspendiert und die Suspendion wird 5 S/Unden bei 25°C Unter Rühren zur Reaktion gebrächt. Nach der Reaktion werden unlösliche Materialien abfiltriert und anschließend wird das Filtrat im Vakuum zur Trockne konzentriert, wobei

man 2,26 g Methyl-N-cyanocyanoacetimidat (Ausbeute 91,2%) vom Schmelzpunkt 45,5° G erhält.

Analyse C₅H₅N₃O
Ben: C 48,78, H 4,09, N 34,13%,
gef.: C 48,61, H 4,12, N 33,98%.

Nachdem man 1,23 g des obigen MethyNN-cyanocyanoacetimidat in 10 ml eines Lösungsmittelgemisches Benzol-Äther (1 :2) gelöst hat, gibt man 0,14 g Bortfifluorid-Äthyläther zu der Lösung und setzt der Lösung 10,7 g einer 20,5%igen Ätherlösung von Chlorwasserstoff tropfenweise bei 25°C zu. Anschließend läßt man die Lösung 6 Stunden bei derselben Temperatur reagieren. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel abdestilliert, wobei ein Rückstand erhalten wird. Der Rückstand wird in 10 ml Wasser gelöst und die Lösung wird mit Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, um eine Ausfällung zu bewirken. Die Niederschläge werden anschließend durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 1,48 g 2-Chlor-4-methoxy-6-aminopyrimidin (Ausbeute 92,5%) mit einem Schmelzpunkt von 186°C erhält.

Beispiel 7

Nachdem man 1,37 g Methyl-N-cyano-a-methyl-cyanoacetimidat, das auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise erhalten wurde, in 15 ml eines Lösungsmittelgemisches Benzol-Äther (1 :2) gelöst hat, gibt man 0,14 g Bortrifluorid-Äthyläther zu der Lösung und gibt im Verlauf von 2 Stunden bei 25°C zur Lösung 1,1 g Chlorwasserstoff nach und nach zu. Anschließend läßt man die Lösung 3 Stunden bei derselben Temperatur reagieren. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man einen Rückstand erhält. Der Rückstand wird in 10 ml Wasser gelöst und die Lösung wird mit Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, um eine Ausfällung zu bewirken.

Anschließend werden die Niederschläge durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 1,42 g 2-Chlor-4-methoxy-5-methyl-6-aminopyrimidin (Ausbeute 81,6%) vom Schmelzpunkt 189° C erhält.

Analyse C₆H₈N₃OCl

Ber.: C 4Ul, H 4,65, N 24,24, Cl 20,24%.
gef.: C 41,54. H 4,95, N 23,77, Cl 20,66%.

Beispiel 8

Nachdem man 1,99 g Methyl-N-cyano-a-phenyl-cyanoacetimidat, das auf dieselbe Weise wie in Beispiel 2 beschrieben erhalten wurde, in 15 ml Äther gelöst hat, gibt man 6,6 g einer 16,7%igen Ätherlösung von Chlorwasserstoff bei 25°C zur Lösung. Anschließend läßt man die Lösung 5 Stunden bei derselben Temperatur reagieren. Die erhaltene Lösung wird auf dieselbe Weise behandelt, wie in der zweiten Hälfte von Beispiel 7 beschrieben, und man erhält 1,66 g 2-Chlor-4-methoxy-5-phenyl-6'aminopyrimidin (Ausbeute 70,3%) VomSchmelzpunkt2l3°C.

Analyse CiIH₁₀N₃OCl (235 675)
Ben: C 56,06, H 4,28, N 17,83, Cl 15,04%,
gef.: C 56,04, H 4,31, N 17,71, Cl 15,67%.

Beispiel 9

1,37 g Äthyl-N-cyano-cyanoacetimidat, das auf dieselbe Weise wie in Beispiel 3 beschrieben erhalten wurde, wird auf dieselbe Weise wie in Beispiel 7 beschrieben behandelt und man erhält 1,49 g 2-Chlor-4-äthoxy-6-aminopyrimidin (Ausbeute 85,6%) vom Schmelzpunkt 133° C.

Analyse C₆H₈NiOCI

Ben: C 41,51. H 4,64, N 24.20, Cl 20,42%,
gef.: C 41,69, H 4,67, N 24,34, Cl 20,63%.

Beispie! 10

2,69 g Methyl-cyanoacetimidat-hydrochlorid, 1,68 g Gyanamid und 5,0 g Molekularsiebe (Typ 4A, 0,25 mm) werden in 30 ml Benzol suspendiert und die Suspension wird 5 Snmden bei 25⁰C zur Reaktion gebracht. Nach Beendigung der Reaktion werden unlösliche Materialien abfiltriert und 30 ml Ätherlösung mit einem Gehalt von O.?8 g Bortrifluoriii-Äthyläther werden zum Filtrat zugesetzt unci anschließend werden 2,9 g gasförmiger Chlorwasserstoff langsam bei 20 bis 25° C in die Mischung eingeführt Nachdem die Mischung 6 Stunden bei derselben Temperatur gerührt würde, wird das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man einen Rückstand erhält.

Der Rückstand wird in 20 ml Wasser gelöst und die Lösung wird mit Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, um eine Ausfällung zu bewirken. Anschließend werden die Niederschläge durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 2,59 g 2-Chlor-4-methoxy-6-aminopyrimidin (Ausbeute 81,1 %) vom Schmelzpunkt 186° C erhält.

Beispiel 11

Nachdem man 1,23 g Methyl-N-cyano-cyanoacetimidat in 10 ml Eisessig gelöst hat, gibt man tropfenweise 10,7 g einer 20%igen Ätherlösung von Chlorwasserstoff bei 15 bis 25° C zur Lösung. Anschließend läßt man die Lösung 6 Stunden bei Raumtemperatur reagieren. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel abdestilliert, wobei man einen Rückstand erhält Der •50 Rückstand wird in 10 ml Wasser gelöst und die Lösung wird mit Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, um eine Ausfällung zu bewirken. Anschließend werden die Niederschläge durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Wobei man 1,47 g rohe Kristalle erhält Die Kristalle werden aus verdünnter Chlorwasserstoffsäure umkristallisiert, wobei man 133 g 2-ChIor-4-methoxy-6-aminopyrimidin (Ausbeute 83,1%) vom Schmelzpunkt 186 bis 187° C erhält

Claims (1)

1. Patentansprüche;

   U Verfahren zur Herstellung von 2-HaIopyrimidinderivaten der allgemeinen Formel

   H₁N

   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Halopyrimidinderivaten der allgemeinen Formel