FR2513254A1 - Procede pour la preparation d'adenines n6,9-disubstituees - Google Patents

Abstract

SELON L'INVENTION, ON PREPARE DES ADENINES N,9-SUBSTITUEES DE FORMULE GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R EST L'HYDROGENE OU UN GROUPE ALKYLE INFERIEUR EN C-C, BENZYLE OU FURFURYLE, R EST UN GROUPE ALKYLE INFERIEUR EN C-C, BENZYLE OU FURFURYLE, Y ET Z SONT IDENTIQUES OU DIFFERENTS ET REPRESENTENT CHACUN UN ATOME D'HYDROGENE, DE CHLORE, DE BROME OU DE FLUOR, EN FAISANT REAGIR UN SEL METALLIQUE D'ADENINE N-SUBSTITUEE DE FORMULE GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE M EST UN ATOME DE METAL ALCALIN OU ALCALINO-TERREUX ET N EST EGAL A 1 OU 2, AVEC UN HALOGENURE DE BENZYLE, DE FORMULE GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE X EST UN ATOME DE CHLORE OU DE BROME.

Description

La présente invention concerne un procédé pour

la préparation d'adénines N 6 9-disubstituées et, plus particulière-

ment, un procédé pour la préparation d'adénines N 6 9-disubstituées avec des rendements élevés et une bonne sélectivité, par alkylation de sels métalliques d'adénines N 6-substituees par des halogénures

de benzylessubstitués.

Les procédes connus pour préparer des adénines

N 6,9-disubstituees sont difficiles à adapter à la production indus-

trielle, à cause de la complication des étapes cpératoires ou de l'utilisation de matières premières coûteuses Parmi ceux-ci, un procédé comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique

n 4 189 485 attire l'attention à cause de se technique simple.

Cependant, le rendement en produit est faible et au plus de 60 %.

En outre, comme l'isomère-3 indésirable est formé comme sous-produit,

on peut s'attendre que le rendement en isomère-9 soit très faible.

Les adénines N 6,9-disubstituees sont des composés intéressants comme régulateurs de croissance des plantes, agents antiviraux et anticoccidiens et on a examiné en particulier

ces dernières années l'utilisation comme agents anticoccidiens.

Dans le cas o on les utilise comme agents anticoccidiens, il est

nécessaire de contrôler l'incorporation de l'isomère-3 formé gene-

ralement comme sous-produit dans l'alkylation de dérivés d'adénine

en milieux alcalins en quantités aussi faibles que possible, c'est-

à-dire au-dessous de O,0,l %.

Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 171 440

décrit un procéde pour la purification de 9-( 2,6-dihalogenobenzyl)-

6 -i

adénines qui sont des composés semblables aux adénines N 6,9-di-

substituees Dans ce procédé, l'isomère-3 indésirable est élimine par traitement de l'isomère-9 contenant l'isomère-3 par l'acide sulfurique en utilisant la propriété de l'isomère-3 basée sur l'instabilité thermodynamique Ce procéde de purification a les inconvénients que le mode opératoire est compliqué et qu'il est nécessaire d'utiliser de grandes quantités d'acide sulfurique concentré. On sait que les adénines N 6-substituées utilisées comme intermédiaires dans le procédé selon l'invention sont préparées par réaction de la 6-hydroxypurine avec l'oxychlorure de phosphore

et réaction de la 6-chloropurine résultante avec une amine corres-

pondante, comme décrit dans les publications de brevets japonais examines (Tokkyo Kokoku) n 3319/1968, 6222/1968 et 27649/1969 et dans J Am Chem Soc, volume 79, page 2251 ( 1957) Ces procédés ont l'inconvénient de ne pas convenir à l'échelle industrielle, puisque les réactions sont effectuées en deux étapes et les matières premières sont coûteuses Par exemple, dans la préparation de la 6-chloropurine à partir de la 6hydroxypurine, on utilise comme

agent de chloruration l'oxychlorure de phosphore coûteux, et égale-

ment le rendement n'est pas très élevé, c'est-à-dire de 50 à 60 %.

En outre, le traitement ultérieur du mélange de réaction et la

récupération du produit sont difficiles Comme les agents anti-

coccidiens sont très peu coûteux par rapport aux produits pharma-

ceutiques, il est nécessaire que les intermédiaires utilisés pour

la préparation des agents anticoccidiens soient très bon marché.

L'invention a pour objet de proposer un procédé pour préparer des adénines N 6,9-disubstituées avec des rendements

élevés et des puretés élevées.

L'invention a également pour objet un procédé pour préparer des adénines N 6,9-disubstituées avec des rendements élevés et des puretés élevées par réaction d'adénines N 6-substituées

avec des halogénures de benzyles.

L'invention a également pour objet un procédé pour préparer des adénines N 6 9-disubstituées à partir de l'adénine

en passant par des adénines N 6-substituées.

L'invention a encore pour objet un procédé pour préparer des adénines N 6, 9-disubstituées pures ayant une faible teneur

en adénines N 6,3-disubstituées comme impuretés.

La demanderesse a découvert selon l'invention que l'on peut préparer des adénines N 6,9-disubstitues avec des

rendements éle%és et des puretés élevées par réaction de sels métal-

liques d'adénines N 6-substituées avec des halogénures de benzyles,

spécialement en présence d'un catalyseur de transfert de phase.

On propose selon l'invention un procédé pour préparer une adénine N 6,9disubstituée de formule générale N R V C Ha 2 dans laquelle R est l'hydrogène, ou un groupe alkyle inférieur en C 1-C 4, benzyle ou furfuryle, R est un groupe alkyle inférieur

en C 1-C 4, benzyle ou furfuryle, Y et Z sont identiques ou diffé-

rents et représentent chacun un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou de fluor, qui consiste à faire réagir un sel métallique d'adénine N 6substituée de formule générale NR 2 1/R 1 1/n M O dans laquelle R et R sont tels que définis ci-dessus, M est un atome de métal alcalin ou alcalino-terreux et N est égal à 1 ou 2, avec un halogénure de benzyle, de formule générale Y xl O 2 _fi (III) z Z dans laquelle Y et Z sont tels que définis ci-dessus et X est un atome de chlore ou de brome, de préférence en présence d'un catalyseur

de transfert de phase.

La demanderesse a également découvert selon

l'invention que l'on peut préparer à bon marche des adénines N -

substituées de formule générale R 3

N /

o 4 (IV)

H

dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en C -C et R 4 est un groupe alkyle inférieur en C -C 4,

1 4 14 >'

de pureté élevée, qui sont utilisées comme intermédiaires pour la préparation des adénines N 6 9-disubstituées de formule générale (I), par réaction de l'adénine avec une amine aliphatique de formule générale R 3

NH (V)

R 4 X/

dans laquelle R 3 et R 4 sont tels que définis ci-dessus, a tempéra-

tures élevées, de préférence en présence d'un catalyseur tel qu'un

halogenure d'hydrogène, un acide minéral, un acide sulfonique orga-

nique, un acide de Le Nis ou un métal ou sel métallique capable de former un ion complexe avec l'amine aliphatique En conséquence, on prépare les adénines N 6,9-disubstituees souhaitées de manière peu coûteuse avec des rendements et des puretés élevés en utilisant

l'adénine comme matière première.

Le produit de réaction obtenu par le procédé ci-dessus mentionne est un mélange d'une grande quantité d'adénine

6 N 6,-di-

N 6,9-disubstituée et d'une faible quantité d'adénine N 6,3-di-

substituée La demanderesse a découvert que, lorsqu'on dissout le produit de réaction dans 11 acide acétique glacial à températures élevées et l'on ajoute à la solution de l'eau chaude, on précipite selectivement l'isomère-9 désiré Les adénines N 6,9-disubstitues de pureté élevée recherchées sont obtenues à partir du produit de

réaction par ce procédé de purification.

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Le procédé pour préparer une adénine N 6,9-

disubstituée de formule générale (I) selon l'invention est caractérisé par les points suivants: ( 1) On fait réagir une adénine N -substituée sous la forme de son sel métallique avec un halogénure de benzyle. ( 2) On effectue la réaction de préférence dans un solvant qui ne dissout sensiblement pas le sel métallique de l'adénine N -substituée et dissout facilement l'halogénure de benzyle, en présence d'un catalyseur de transfert de phase Autrement dit, il est possible de supprimer la formation de l'isomère 3 de formule ci-dessous N R 2 N

N

CH 245

z Isomère-3 et d'augmenter la sélectivité pour l'isomère-9, c'est-à-dire le

composé (I) désiré, en utilisant le sel métallique d'adénine N 6-subs-

tituée de formule générale (Il) comme matière première Il est égale-

ment possible d'accélérer la réaction principale en évitant les réac-

tions secondaires pour augmenter la conversion et améliorer beaucoup plus la sélectivité pour l'isomère-9 en présence du catalyseur de

transfert de phase dans le système de réaction.

Les catalyseurs de transfert de phase générale-

ment utilisés jusqu'à présent sont des sels d'ammonium quaternaire, des sels de phosphonium quaternaire et des éthers dits "en couronne" (éthers oxacycliques à grand cycle), qui sont tous colfteux et peuvent rarement être récupérés pour leur réutilisation Les sels d'ammonium quaternaire,en particuliersont instables et ne peuvent jamais être récupérés En examinant quelques autres catalyseurs de transfert de phase qui pourraient remplacer ces catalyseurs, la demanderesse a

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découvert que les polyethylèneglycols, le diéthylèneglycol ou leurs éthers d'alkyle sont particulièrement efficaces pour la réaction ci- dessus. Une réaction semblable est indiquée dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 100 159 qui décrit un procéde pour préparer des 9(dihalogénobenzyl)adénines par réaction d'un sel métallique d'adénine avec un halogénure de dihalogénobenzyle dans un solvant qui ne dissout sensiblement pas le sel métallique

d'adénine, mais dissout l'halogénure de dihalogénobenzyle, en pré-

sence d'un catalyseur de transfert de phase Les sels d'ammonium et les sels de phosphonium quaternaires sont les seuls catalyseurs de transfert de phase mentionnés dans ce brevet qui ne décrit pas

de catalyseur du type diéthylèneglycol ou du type polyéthylèneglycol.

Les sels métalliques d'adénines N 6-substituées de formule générale (II) ci-dessus mentionnee comprennent les sels métalliques d'adénines N 6substituees telles que les N 6-méthyl-,

éthyl-, n-propyl-, n-butyl-, benzyl-, furfuryl-, diméthyl et di-

éthyl-adénines Les sels métalliques sont des sels de métaux alca-

lins tels que les sels de lithium, sodium et potassium, et des sels de métaux alcalino-terreux tels que des sels de magnésium, calcium

et baryum.

On peut préparer le sel métallique d'adénine N 6-substituée de formule générale (II) par réaction d'une adénine N 6-substituée de formule générale

R 1

R (II') NN"

H

dans laquelle R et R sont tels que définis ci-dessus, avec un

composé fortement basique d'un métal alcalin ou alcalino-terreux.

Il n'y a pas de limitation particulière quant aux procédes de conversion de l'adénine N 6-substituee de formule générale (II') en son sel métallique, mais la technique la plus facile consiste dissoudre l'adnine N 6-substitue dans une 6 plus facile consiste à dissoudre l'adénine N substituée dans une solution aqueuse contenant une quantité d'hydroxyde métallique équivalent à l'adénine N 6-substituée, puis à évaporer l'eau sous pression réduite Une autre technique simple consiste à mélanger l'adénine N 6-substituée avec une solution aqueuse concentrée d 'un hydroxyde métallique dans un solvant de réaction avant la re-

action et à utiliser le mélange obtenu tel quel dans la réaction.

Une autre technique encore possible consiste à utiliser un hydrure métallique,tel que l'hydrure de sodium, un alcoolate métallique, tel que le méthylate de sodium ou un amidure métallique,tel que

l'amidure de sodium.

Les halogénures de benzyles de formule générale (III) ci-dessus mentionnée comprennent le chlorure de benzyle, le bromure de benzyle, le chlorure de 2,6-dichlorobenzyle,

le bromure de 2,6-dichlorobenzyle, le chlorure de 2-chloro-6-fluoro-

benzyle et le bromure de 2-chloro-6-fluorobenzyle, mais sans limita-

tion à ces composés Il est suffisant d'utiliser une quantité équi-

valente d'halogénure de benzyle par rapport à l'adenine N 6-substituée

et il n'est pas nécessaire de l'utiliser en excès Cependant, l'uti-

lisation d'un excès est admissible, à moins que la réaction soit

gênée.

Il est conseillable d'ajouter un catalyseur de transfert de phase au système de réaction pour augmenter la

vitesse de réaction, la conversion et la sélectivité pour l'isomère-9.

Les catalyseurs de transfert de phase utilisés sont: des sels d'ammonium quaternaire de formule générale R 5 R 6 R 8 Xe (VI)

56 7

dans laquelle R 5, R 6 et R 7 sont identiques ou différents et repré-

R 8 sentent chacun un groupe alkyle en C 1-C 18, R est un groupe alkyle en C 1-C 10 ou arylalkyle en C 7-C 12 et X est un groupe hydroxyle ou un atome d'halogène; les polyéthylèneglycols ou leurs éthers d'alkyles de formule générale

R O (CH 2 CH 0)9 (VII)

dans laquelle est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C-C 4 et m est un entier au moins égal à 3 ^; et le diéthylèneglycol ou ses éthers d'alkyles de formule générale

(R OCH 2 CH 2)20 (VIII)

2 22 dans laquelle RI est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1C 4 On peut également utiliser les sels de phosphonium et

les éthers en couronne qui sont généralement utilisés comme cata-

lyseurs de transfert de phase Du point de vue industriel, cependant,

on préfère les trois types ci-dessus de catalyseurs et, en particu-

lier, les polyethylèneglycols Les exemples préférés de catalyseurs de transfert de phase sont, parmi les sels d'ammonium quaternaire ci-dessus, le chlorure de trioctylmnthylammonium (n-C 8 H 17)3 N CH 3 C 10 et, parmi les polyethylèneglycols ci-dessus, les polyethylèneglycols

ou leurs éthers d'alkyles d'un poids moléculaire de 500 à 2000.

La quantité utilisée de catalyseur de 6 _ transfert de phase varie selon le type d'adénine N 6-substitude et le type d'halogénure de benzyle utilisé pour la réaction D'une manière générale, cependant, la quantité est de 1 à 20 moles % par rapport à l'adénine N 6-substituee utilisée, de preférence de 5 à

moles %.

On peut utiliser n'importe quel solvant, quel que soit le type de catalyseur de transfert de phase, seulement

s'il ne dissout sensiblement pas le sel métallique d'adénine N 6-subs-

tituée ets'ildissout facilement l'halogénure de benzyle Plus parti-

culièrement, les solvants comprennent le n-hexène, l'acétone, la

méthyléthylcetone, la méthylisobutylcetone, l'hexamethylphosphoro-

triamide et le toluène On peut utiliser les polyéthylèneglycols

ou leurs éthers d'alkyle de formule générale (VII) et le diéthylène-

glycol ou ses éthers d'alkyle de formule générale (VIII),non seule-

ment commne catalyseur de transfert de phase, mais également conmme solvant Il n'y a pratiquement pas d'autres substances pouvant servir

& la fois de catalyseur de transfert de phase et de solvant.

L'utilisation de polyethylèneglycol ou de diéthylèneglycol ou de leurs éthers d'alkyles à la fois comme

catalyseur de transfert de phase et comme solvant a pour caractéris-

tique que la température de réaction peut être librement déterminee.

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Il n'est pas possible de séparer le polyéthylèneglycolou le diéthylène-

glycol des adênines disubstituées résultantes par évaporation après la réaction En conséquence, on verse le mélange de réaction dans une grande quantité d'eau pour précipiter sous forme cristallisée le produit recherché qui est insoluble dans l'eau. La température de réaction varie selon le type de solvant et du catalyseur de transfert de phase utilisé, mais elle est ordinairement de 20 à 150 C En particulier, on

préfère effectuer la réaction au reflux Il n'y a pas de limita-

tion p art i c ulière quant à la durée de réaction On la détermine de préférence de telle manière que la matière première, l'adénine N 6substituée, soit consommée aussi complètement que possible, parce qu'il est généralement assez difficile de séparer le produit de

réaction de la matière première inchangée, l'adénine N 6-substituée.

La durée de réaction est ordinairement de 2 à 50 h. Les adénines Nsubstituées utilisées comme matière première peuvent être produites facilement par une technique

connue comme la réaction de la 6-chloropurine ou de la 6-méthylmer-

captopurine avec l'amine correspondante.

Cependant, la demanderesse a découvert selon l'invention un procédé pour préparer avec un rendement élevé une

adénine N 6-substituée de formule générale (IV) par réaction de l'adé-

nine avec une amine aliphatique de formule générale (V).

Le procédé est caractérisé en ce que l'on fait réagir l'adénine avec une amine aliphatique de formule générale (V) à une température de 100 à 2000 C. Dans ce procédée, l'adénine qui est maintenant disponible en grandes quantités et à bas prix, cause de la demande croissante dans divers domaines et des progrès des techniques de fabrication des dernières années, est utilisée comme matière première et les adénines N substituêes de formule générale (IV) sont obtenues par un procédé en une étape dans lequel on fait réagir l'adénine

avec une amine aliphatique de formule générale (V).

Un procédé pour la préparation d'adénines N -

substituées par réaction de l'adénine avec des amines primaires est

décrit dans la publication de brevet japonais examiné N O 7955/1968.

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L'objet de ce brevet concerne un procédé pour la préparation de substances qui provoquent la division cellulaire des plantes et des animaux et également leur croissance Les exemples denise en oeuvre sont limités à l'utilisation d'arylalkylamines telles que benzylamine et furfurylamine et d'alkylamines supérieures telles

que n-hexylamine comme aminesprimaire et ne comprennent pas l'uti-

lisation d'amines aliphatiques inférieures de formule générale (V).

Outre le brevet ci-dessus, des procédés pour la préparation d'amines N 6substituées par réaction d'échange d'amine de ce type sont décrits dans J Am Chem Soc, volume 82, page 3971 ( 1960) et dans la publication de brevet japonais examiné N O 6954/1968 Aucune

de ces références bibliographiques n'indique cependant l'utilisa-

tion d'alkylamines inférieures.

Le point capital dans le procédé de prépa-

ration d'adénines N -substituée selon l'invention est la température

de réaction, qui doit être comprise entre 100 et 200 C, de préfé-

rence entre 150 et 1800 C Bien entendu, la réaction a encore lieu dans une certaine mesure au-dessous de 1000 C ou au-dessus de 2000 C, mais le rendement est fortement abaissé, ce qui ne permet plus

d'atteindre l'objet de l'invention.

De plus, il est souhaitable d'utiliser un acide comme catalyseur pour accélérer la réaction Des exemples de

catalyseurs acides utilisés comprennent les halogénures d'hydro-

gène, tels que chlorure d'hydrogène et bromure d'hydrogène, les acides minéraux tels qu'acide chlorhydrique, acide sulfurique et

acide nitrique, les acides sulfoniques organiques tels que l'acide p-

toluènesulfonique et les acides de Lewis tels que chlorure d'alu-

minium et chlorure de zinc anhydres On peut également utiliser les sels d'acides minéraux de l'amine aliphatique utilisée comme l'une des matières premières Au lieu de ces catalyseurs acides, on utilise également comme catalyseurs les métaux et les ions métalliques qui peuvent former un sel complexe avec l'amine aliphatique in situ dans le système de réaction, par exemple le nickel de Raney et le cobalt de Raney Le catalyseur est utilisé en quantité de 1 à 10 moles par

mole d'adénine.

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Il est préférable d'utiliser un solvant pour une réaction douce, puisque l'amine aliphatique de formule générale (V) est gazeuse à la température normaleou bien elle a un bas point d'ébullition, même si elleest liquide On utilise généralement comme solvant l'eau et les alcools inférieurs en C 1-C 4, mais on peut uti- liser sans limitation particulière n'importe quels autres solvants capables de dissoudre l'amine de formule générale (V) La quantité de solvant utilisé n'est pas limitée si elle est suffisante pour

permettre une bonne agitation du mélange de réaction.

La réaction est effectuée dans un récipient

fermé L'amine aliphatique, en quantité de 1 à 15 moles, de préfé-

rence 5 à 10 moles, par mole d'adénine, est absorbée dans le solvant utilisé ou introduite directement dans le récipient fermé La durée de réaction est généralement de 2 à 50 h, bien qu'elle varie selon la température de réaction et le type de solvant et de catalyseur utilisés. Lorsque la réaction est terminée, on retire

le mélange de réaction du récipient et on récupère l'amine alipha-

tique en excès et le solvant par distillation sous pression réduite.

On ajoute de l'eau au résidu en quantité d'environ 10 fois le volume du résidu pour obtenir une suspension On ajuste la suspension à un p H de pas moins de 11 par un alcali pour dissoudre la matière en

suspension et on élimine par filtration la matière insoluble res-

tante On récupère ensuite par distillation sous pression réduite l'amine aliphatique libérée Lorsqu'on ajoute un acide à la solution

résultante pour la neutraliser, l'adénine N 6-substituée précipite.

On filtre le précipité et on sèche pour obtenir l'adénine N -subs-

tituée presque totalement pure.

L'adénine N 6,9-disubstituée brute obtenue par le procédé selon l'invention contient environ 10 à 30 % en poids poids d'une adénine N 6,3disubstituée, bien que la quantité varie plus ou moins selon les conditions de production adoptées On mélange cette adénine > 9disubstituée brute avec l'acide acétique glacial présent en quantité d'e 1,5 à 2,0 fois le poids de l'adénine N > 9-disubstituée brute,et on dissout le mélange par chauffage à une température de 90 X 950 C On sépare par filtration les matières insolubles telles qu'une poudre ou poussière, le cas échéant On ajoute ensuite de l'eau chaude en quantité de 5 à 10 fois le volume dela solution pour précipiter les cristaux Après refroidissement, on filtre le précipité cristallisé et on le lave d'abord avec une solution aqueuse d'acide acétique à environ 20 %-en poids et ensuite par l'eau C*omme les cristaux obtenus sont sous forme d'un sel d'acide acétique, il est nécessaire d'éliminer l'acide acétique par une technique convenable Le séchage sous vide à une température de

à 1500 C est une technique commode pour éliminer l'acide acétique.

Le procédé de purification selon l'invention

est beaucoup plus facile à mettre en oeuvre que la technique de dé-

composition classique utilisant l'acide sulfurique et le taux d'éli-

mination de l'isomère-3 est élevé Il est possible d'abaisser la teneur en isomère-3 dans les cristaux obtenus au-dessous de I % en

poids par une seule opération de purification.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée Dans ces exemples, la pureté du produit intermédiaire et du produit final et la teneur en isomère-3 dans le produit final sont mesurées par chromatographie en phase liquide à haut rendement (CLHR) en utilisant une colonne échangeuse

de cations.

EXEMPIE 1

On absorbe 89 g ( 2,85 moles) de méthylamine dans 350 ml d'éthanol Dans encore 350 ml d'éthanol, on absorbe 25,5 g ( 0,7 mole) de chlorure d'hydrogène anhydre On place ensemble les deux solutions résultantes dans un autoclave avec 67,5 g ( 0,5 mole) d'adénine et on effectue la réaction à 1600 C pendant 24 h La pression interne est de 18 bars Lorsque la réaction est terminée> on élimine l'éthanol par distillation et on ajoute 700 ml d'eau et ensuite 140 g ( 0,7 mole) d'une solution aqueuse à 20 Z en poids d'hydroxyde

de sodium, et on élimine ensuite la méthylamine dégagée par distilla-

tion sous pression réduite à 500 C pendant 1 h On neutralise la

solution résultante par l'acide sulfurique et on filtre le préci-

pité cristallin et on le sèche à 700 C pendant 15 h pour obtenir 73 g de N 6-méthyladénine La pureté est de 96,0 ZX en poids et le

rendement de 94 %.

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On recristallise une partie de la N 6-méthyl-

adénine brute dans une grande quantité d'éthanol pour obtenir un

échantillon analytique.

Point de fusion: 313-315 C.

Analyse élémentaire pour C H N C H N Calculé (/) 48,31 4,73 46,96 Trouvé (t) 48,27 4,71 46,99 Spectre d'absorption Uv, x HC 1 0,1 N: 267 nm max Le spectre d'absorption IR coïncide totalement avec le spectre de l'échantillon de N 6-méthyladénine préparé à partir

de 6-chloropurine et de méthylamine par une méthode connue.

EXEMPLE 2

On absorbe 31,8 g ( 1,02 mole) de méthylamine dans 100 ml d'ethanol Par ailleurs, on absorbe 9,1 g ( 0,25 mole) de chlorure d'hydrogène anhydre dans 100 ml d'éthanol On place ensemble les deux solutions résultantes dans un autoclave avec 13,5 g ( 0,1 mole) d'adénine et on effectue la réaction en agitant

à 200 C pendant 4 h 30 min La pression interne est de 38 bars.

Lorsque la réaction est terminée, on élimine l'ethanol par distilla-

tion et on ajoute 140 ml d'eau et ensuite 50 g ( 0,25 mole) d'une solution aqueuse à 20 % en poids d'hydroxyde de sodium On traite ensuite le mélange résultant de la même manière qu'à l'exemple 1 pour obtenir 12, 0 g de N 6-méthyladénine La pureté est de 94,7 %

en poids et le rendement de 76 %.

EXEMPLE 3

On répète le même mode opératoire qu'à l'exemple 2, sauf qu'on utilise 16, 5 g ( 0,53 mole) de méthylamine et 6 g ( 0,16 mole) de chlorure d'hydrogène anhydre,pour obtenir 7 g de N 6-méthyladénine La pureté est de 91,0 % en poids et le

rendement de 43 %.

EXEMPLES 4 à 6

On repète les mêmes modes opératoires qu'à l'exemple 3,sauf que l'on utilise les températures de réaction et les durées de réaction indiquées dans le tableau I ci-après, pour obtenir la N 6-méthyladénine Les résultats sont également indiqués dans le

tableau I avec les résultats de l'exemple 3.

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EXEMPLE 7

On absorbe 20,8 g ( 0,67 mole) de méthylamine dans 100 ml d'eau A 14,2 g ( 0,14 mole) d'acide chlorhydrique à 36 %

en poids, on ajoute 91 ml d'eau On place les deux solutions résul-

tantes dans u autoclave avec 13,5 g ( 0,1 mole) d'adénine et on effectue la réaction à 1500 C pendant 7 h La pression interne est de 3 bars Lorsque la réaction est terminée, on ajoute 28 g ( 0,14 mole) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 20 / et on élimine la méthylamine dégagée par distillation sous pression réduite à 501 C pendant 1 h On traite ensuite le mélange résultant de la mêne manièrequ'à l'exemple 1 pour obtenir 9,6 g de N -méthyladénine La

pureté est de 30,0 % en poids et le rendement est de 19 %.

EXEMPLES 8 à 12

On utilise les mêmes modes opératoires qu'à l'exemple 4,sauf que l'on utilise divers types de catalyseurs acides indiqués dans le tableau II ciaprès au lieu de chlorure d'hydrogène anhydre, pour obtenir la N 6méthyladénine Les résultats obtenus sont également indiqués dans le tableau II avec les résultats de

l'exemple 4.

EXEMPLES 13 et 14 On répète le même mode opératoire qu'à l'exemple 8 pour obtenir la N 6-méthyladénine,sauf que l'on utilise les températures

de réaction indiquées dans le tableau III ci-après.

EXEMPLE 15

On place dans un autoclave une solution préparée par absorption de 18,9 g ( 0,61 mole) de méthylamine dans 100 ml d'éthanol, un catalyseur préparépar développement de 1,35 g de nickel de Raney contenant 48 % en poids de nickel, 100 ml d'éthanol et 13,5 g ( 0,1 mole) d'adénine et on effectue la réaction à 150 C pendant 4 h 30 min Lorsque la réaction est terminée, on élimine l'éthanol par distillation et on ajoute 600 ml d'eau et ensuite

g d'une solution aqueuse à 20 % en poids d'hydroxyde de sodium.

On chauffe le mélange résultant au reflux pour dissoudre le produit

de réaction et on sépare la matière insoluble par filtration à chaud.

Après refroidissement, on neutralise le filtrat par l'acide sulfu-

rique pour précipiter les cristaux On filtre le précipité, on le lave à l'eau et on sèche à 70 C pendant 15 h pour obtenir 14,2 g

de N 6-méthyladénine La pureté est de 15,5 % en poids et le rende-

ment est de 15 %.

*EXEMPLE 16

A 350 ml d'éthanol, on ajoute 147,8 g ( 2,5 moles) de n-propylamine On absorbe séparement 25,5 g ( 0,7 mole) de chlorure d'hydrogène anhydre dans 350 ml d'éthanol On place ensemble les deux solutions résultantes dans un autoclave avec 67,5 g ( 0,5 mole) d'adénine et on effectue la réaction à 160 C pendant 24 h Après la fin de la réaction, on élimine par distillation la n-propylamine en excès et l'ethanol et on ajoute au résidu 700 ml d'eau et ensuite g ( 0,7 mole) d'une solution aqueuse à 20 % en poids d'hydroxyde

de sodium et on évapore sous pression réduite à 50 C la n-propyl-

amine degagée a neutralise la solution résultante par l'acide sulfurique à 49 % en poids et on filtre les cristaux précipites

et on sèche à 70 C pendant 15 h pour obtenir 85,7 g de N 6-n-propyl-

adenine La pureté est de 97,5 % en poids et le rendement est de 94,3 % Le spectre d'absorption IR du produit coïncide avec le spectre de l'échantillon de N 6-n-propyladénine préparé de manière

connue à partir de 6-chloropurine et de n-propylamine.

EXEMPLE 17

On repète le même mode opératoire qu'à l'exemple lsauf qu'on utilise 121, 7 g ( 2,7 moles) de diméthylamine au lieu de méthylamine, pour obtenir 75, 9 g de N 6-diméthyladénine brute La pureté est de 96,8 % en poids et le rendement est de ,9 % Le spectre d'absorption IR du produit co Tncide totalement avec le spectre de l'échantillon de N 6-diméthyladénine prépare à

partir de 6-chloropurine et de diméthylamine de manière connue.

EXEMPLE 18

A 100 ml d'acétone, on ajoute 6,5 g ( 0,0435 mole) de N 6-méthyladenine ayant une pureté de 99,8 % en poids et preparée par recristallisation du produit obtenu à l'exemple 1 dans l'éthanol, et 3,5 g ( 0,0435 mole) d'une solution aqueuse à 50 % en poids d'hydroxyde de sodium On chauffe le mélange au reflux pendant 1 h 30 min On y ajoute une solution préparée par dissolution de 7,8 g ( 0,0435 mole) de chlorure de 2-chloro-6fluorobenzyle et 1,17 g ( 0,0026 mole) de chlorure de triocytlméthylammonium à % en poids comme catalyseur de transfert de phase dans 17 ml d'acétone et on chauffe le mélange résultant au reflux pendant 6 h.

Lorsque la réaction est terminée, on élimine l'acétone par distil-

lation et on reprend le résidu pulvérulent résultant et on le sèche

à 70 C pendant 15 h pour obtenir 12,4 g de 9-( 2-chloro-6-fluoro-

benzyl)-N 6-méthyladénine brute sous forme cristalline La pureté est de 79,4 % en poids et la teneur en isomère-3 est de 20,6 % en poids.

EXEMPLES 19 à 21

On répète le même mode opératoire qu'Aà l'exemple 18 pour obtenir la 9-( 2-chloro-6-fluorobenzyl)-N 6-méthyladénine, sauf qu'on utilise comme catalyseur de transfert de phase les différents

sels d'ammonium quaternaire indiqués dans le tableau IV ci-après.

Les résultats obtenus sont également indiqués dans le tableau IV

avec les résultats de l'exemple 18.

EXEMPLE 22

On répète le même mode opératoire qu'à l'exemple 18,

sauf que l'on utilise 8,5 g ( 0,0435 mole) de chlorure de 2,6-di-

chlorobenzyle au lieu de chlorure de 2-chloro-6-fluorobenzyle, pour obtenir 16,07 g de 9-( 2,6-dichlorobenzyl)-N 6-méthyladénine brute sous forme cristallisée La pureté est de 61,7 7 en poids et la teneur en isomère-3 est de 32,2 % en poids,

EXEMPLE 23

On répète le même mode opératoire qu'à l'exemple 18, sauf que l'on utilise 5,5 g ( 0,0435 mole) de chlorure de benzyle au

lieu de chlorure de 2-chloro-6-fluorobenzyle,pour obtenir 11,86 g-

de 9-benzyl-N 6-méthyladénine brute sous forme cristalline La pureté

est de 41,7 % en poids.

EXEMPLES 24 à 26

On répète le même mode opératoire qu'à l'exemple 18 pour obtenir des adénines N,9-adénines disubstituees,sauf que l'on utilise les divers types d'adénines N 6-substituees indiquées dans le tableau V ci-après Les résultats obtenus sont également indiques

dans le tableau V avec ceux de l'exemple 18.

13254

EXEMPLE 27

A 100 ml d'acétone, on ajoute 6,5 g ( O j 043 mole) de N -méthyladénine et 3,5 g ( 0,0435 mole) d'une solution aqueuse à % en poids d'hydroxyde de sodium On chauffe le mélange au reflux pendant 1 h 30 min On ajoute à la suspension une solution préparée

par dissolution de 7,8 g ( 0,0435 mole) de chlorure de 2-chloro-6-

fluorobenzyle et 2,61 g ( 0,00435 mole) de polyéthylèneglycol (poids moléculaire moyen 600) dans 20 ml d'acétone On chauffe le mélange au reflux pendant 6 h Après évaporation de l'acétone résultante, on reprend le résidu pulvérulent et on sèche à 70 C

pendant 20 h pour obtenir 15,79 g de 9-( 2-chloro-6-fluorobenzyl)-

n 6-méthyladénine brute sous forme cristallisée La pureté est de

67,5 7 % en poids et la teneur en isomère-3 est de 6,7 % en poids.

EXEMPLES 28 à 33

On répète le même mode opératoire qu'à l'exemple 7 sauf que l'on utilise des polyéthylèneglycols de différents poids moléculaires, leurs éthers de dialkyle et les éthers de dialkyle de diéthylèneglycol indiqués dans le tableau VI ci-après comme

catalyseur de transfert de phase, pour obtenir la 9-( 2-chloro-6-

fluorobenzyl)-N 6-méthyladénine Les résultats obtenus sont également

indiqués dans le tableau VI avec ceux de l'exemple 27.

EXEMPLE 34

A 40 ml d'eau, on ajoute 40 g de N 6-m Gthyladéfiine (pureté 92,6 % en poids) et ensuite 20,8 g d'une solution aqueuse

à 48 % en poids d'hydroxyde de sodium On dissout les cristaux de N 6-

méthyladénine par chauffage Après évaporation de l'eau sous pression réduite, on soumet le résidu au séchage sous vide à 75 C pendant 16 h pour obtenir le sel de sodium de la N 6-méthyladénine La teneur en humidité du sel de sodium de N 6-méthyladénine obtenu est de 6,14 %

en poids (méthode de Karl Fisher).

Dans 120 ml de polyêthylèneglycol (poids molé-

culaire 600), on met en suspension 7,4 g du sel de sodium de N 6-

méthyladénine ci-dessus On ajoute à la suspension 7,8 g de chlorure de 2chloro-6-fluorobenzyle On chauffe le mélange a 60 C pendant 6 h. Après refroidissement, on verse le mélange de réaction dans 1000 ml d'eau et on agite bien le mélange résultant On filtre le précipité résultant et on le sèche à 70 C C pendant 15 h pour obtenir 12,4 g de 9-( 2-chloro-6fluorobenzyl)-N 6-méthyladénine brute La pureté est de 86,9 % en poids et la teneur en isomère-3 est de 11,4 %

en poids.

EXEMPLE 35

On répète le même mode opératoire qu'à l'exemple 34 sauf que l'on utilise l'éther diméthylique de diéthylèneglycol comme

solvant et comme catalyseur de transfert de phase au lieu du poly-

éthylèneglycol de poids moléculaire moyen 600, pour obtenir 12,1 g de 9-( 2-chloro-6-fluorobenzyl)-N 6-methyladénine brute La pureté est de 51,1 7 % en poids et la teneur en isomère-3 est de 8,7 % 7 en poids.

EXEMPLE 36

On met en suspension dans 100 ml d'acétone 7,4 g de sel de sodium de N 6méthyladénine prépare à l'exemple 34 On

mélange la suspension avec un mélange de 7,8 g de chlorure de 2-chloro-

6-fluorobenzyle, 2,61 g de polyéthylèneglycol (poids moléculaire moyen 1000) et 20 ml d'acetone et on chauffe au reflux pendant 6 h. Après avoir évaporé l'acétone, on reprend le résidu et on le sèche

à 70 C pendant 15 h pour obtenir 15,5 g de 9-( 2-chloro-6-fluoro-

benmy>-N 6-méthyladénine brute La pureté est de 75,1 % en poids et

la teneur en isomère-3 est de 6,0 % en poids.

EXEMPLE 37

On répète le même mode opératoire qu'à l'exemple 27 > sauf que l'on utilise une solution aqueuse à 50 % en poids d'hydroxyde de potassium au lieu de la solution aqueuse à 50 % en poids

d'hydroxyde de sodium, pour obtenir 18,2 g de 9-( 2-chloro-6-fluoro-

benzyl)-N 6-méthyladénine brute La pureté est de 55,9 % en poids

et la teneur en isomère-3 est de 8,3 % 7 en poids.

EXEMPLE 38

A 100 ml d'eau, on ajoute 6,5 g de N -méthyl-

adénine (pureté: 99,8 % en poids) et 7,46 g d'hydroxyde de baryum octahydraté On chauffe le mélange pour dissoudre les solides et on concentre la solution résultante à siccite On sèche le résidu

obtenu pendant 16 h pour obtenir 14,97 g de sel de baryum de N 6-

méthyladenine. Dans 120 ml d'acétone, on ajoute 14,97 g du sel

de baryum de N 6-méthyladénine ci-dessus, 7,8 g de chlorure de 2-

chloro-6-fluorobenzyle et 2,61 g de polyéthylèneglycol (poids molé-

culaire moyen 1000) On chauffe le mélange au reflux pendant 6 h. Après évapor ation de l'acétone, on sèche le résidu à 70 C pendant

h pour obtenir 22,6 g de 9-( 2-chloro-6-fluorobenzyl)-N 6-méthyl-

adénine brute La pureté est de 50,2 % en poids et la teneur en

isomère-3 est de 4,6 % en poids.

EXEMPLE 39

( 1) Alkylation

A 744 ml d'acétone, on ajoute 50 g de N 6 méthyl-

adénine (pureté: 92,6 % en poids) et 24,9 g d'une solution aqueuse à 50 % en poids d'hydroxyde de sodium On chauffe le mélange au reflux pendant 3 h On ajoute au mélange une solution préparée par dissolution de 55,9 g de chlorure de 2-chloro-6-fluorobenzyle et 8,4 g de chlorure de tri-noctylméthylammonium (solution aqueuse

à 90 % en poids) dans 124 ml d'acétone On chauffe le mélange résul-

tant au reflux pendant 6 h Lorsque la réaction est terminée, on récupère l'acétone par distillation et on ajoute au résidu 750 ml d'hydroxyde de sodium 0,1 N On agite le mélange résultant pendant environ 15 min à la température ambiante On filtre le précipité résultant et on le lave à plusieurs reprises par l'eau jusqu'à neutralité du filtrat On sèche les cristaux obtenus dans un séchoir à air chaud à 70 C pendant 20 h pour obtenir 88,3 g de 9-( 2-chloro-6-fluorobenzyl)-N 6-méthyladénine brute Le rendement est de 98 % et la pureté est de 76,6 % en poids et la teneur en

isomère-3 est de 23,4 % en poids.

( 2) Purification On ajoute 88,3 g du produit brut à 160 ml d'acide

acétique glacial et on chauffe à 90-95 C pour dissoudre les cristaux.

On sépare ensuite par filtration à chaud une faible quantité d'impureté et on ajoute au filtrat 720 ml d'eau chaude (environ 90 C) pour précipiter des cristaux Après agitation à 90-95 C pendant min, on refroidit le mélange et on recueille par filtration les cristaux précipités On lave les cristaux par 90 ml d'une solution &queuse à 20 % en poids d'acide acétique et ensuite par trois portions de 140 ml d'eau On sèche les cristaux obtenus à 130 C/2,692 mbar

pendant 10 h pour obtenir 61,4 g de -9-( 2-chloro-6-fluorobenzyl)-N 6-

méthyladénine pure Le rendement est de 68 % (à partir de N 6-méthyl-

adénine) et la pureté est de 99,83 % en poids et la teneur en

isomère-3 est de 0,17 % en poids Le rendement de l'étape de puri-

fication par rapport a l'isomère-9 est de 90,6 %. Pour abaisser la tenaur en isomère-3 à moins de 0,01 %, on répète à nouveau la même technique de purification que ci-dessus L'isomère-3 n'est pas décele dans le produit obtenu par CLHR.

* EXEMPLE 40

( 1) Alkylation 66 _ En utilisant la N 6,N 6-diméthyladénine préparée l'exemple 17 et le chlorure de 2-chloro-6-fluorobenzyle, on répète

le même mode opératoire qu'à l'exemple 39 ( 1) pour obtenir la-

66 _ 9-( 2-chloro-6-fluorobenzyl)-N 6,N -diméthyladénine brute La pureté

est de 73,1 % en poids et la teneur en isomère-3 de 26,9 % en poids.

( 2) Purification A 21 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 10,9 g du produit brut ci-dessus et on chauffe le mélange a 90-95 C pour dissoudre les cristaux, puis on ajoute 90 ml d'eau chaude pour précipiter les cristaux Après refroidissement, on filtre les cristaux, on les lave par 20 ml d'une solution aqueuse à 20 % en poids d'acide acétique et ensuite par trois portions de 20 ml d'eau et on sèche sous vide à 130 C/ 6,73 mbars pendant 20 h pour obtenir

5,2 g de 9-( 2-chloro-6 rfluorobenzyl)-N 6,N 6-diméthyladénine pure.

Le rendement est de 48 % (à partir de la N 6,N 6-diméthyladénine) etla pureté est de 99,5 % en poids et la teneur en isomère-3 de 0,5 % en poids Le rendement de Itetape de purification par rapport

à l'isomère-9 est de 64,9 %.

EXEMPLE 41

( 1) Alkylation En utilisant la N 6-n-propyladénine préparée à l'exemple 16 et le chlorure de 2,6-dichlorobenzyle, on répète le

m mode opératoire qu'à l'exemple 39 ( 1) pour obtenir la 9-( 2,6-

dichlorobenzyl)-N -n-propyladénine brute La pureté est de 72,6 %

en poids et la teneur en isomère-3 est de 27,4 % en poids.

13254

( 2) Purification A 8 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 4,0 g du produit brut ci-dessus et on chauffe le mélange à 90-95 C pour dissoudre les cristaux puis on ajoute 32 ml d'eau chaude pour précipiter les cristaux Apres refroidissement, on filtre les cristaux,

on lave par 4 ml d'une solution aqueuse à 20 % en poids d'acide acé-

tique et ensuite par trois portions de 6 ml d'eau et on sèche sous

vide à 130 C/6,73 mbars pendant 20 h pour obtenir 1,7 g de 9-( 2,6-

dichlorobenzyl)-N 6-n-propyladénine pure Le rendement est de 42 %" (par rapport à la N 6-n-propyladénine) et la pureté est de 94,4 %

en poids et la teneur en isomère-3 est de 5,6 % en poids Le rende-

ment de l'étape de purification par rapport a l'isomère-9 est de ,3,.

EXEMPLE 42

( 1) Alkylation On répète le mode opératoire de l'exemple 39 ( 1) sauf que l'on utilise 18,6 g de polyéthylêneglycol (poids moléculaire

moyen: 10 000) au lieu de 8,4 g de chlorure de tri-n-octylmêthyl-

ammonium pour obtenir 89,0 g de 9-( 2-chloro-6-fluorobenzyl)-N 6-

méthyladénine brute Le rendement est de 98,3 % et la pureté est de 81,0 % en poids et la teneur en isomère-3 est de 19,0 % en poids. ( 2) Purification En utilisant 89,0 g du produit brut ci-dessus, on effectue la purification de la même manière qu'à l'exemple 39 ( 2) pour obtenir 70, 2 g de 9-( 2-chloro-6-fluorobenzyl)-N 6-méthyladénine pure Le rendement est de 77,5 % (a partir de la N 6-méthyladénine) et la pureté est de 99, 97 % en poids et la teneur en isomère-3 est de 0,03 % en poids Le rendement de l'étape de purification par rapport à l'isomère-9 est de 97, 3 / h Il est entendu que l'invention n'est pas limitée

aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illus-

tration et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifica-

tions et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de

l'esprit de l'invention.

TABLEAU I

ro (il ro Ln

_ _ _ _ _ _

Conditions de reaction Résultats

Exemple

no Température Dureée Quantité Pureté Rendement ( c) (h) (g) ( en poids) (%)

3 200 4,5 7 91,0 43

4 150 4,5 5,6 76,1 29

150 20 11,6 95,8 75

6 130 30 10,6 47,6 34

T A B L E A U II

Concentration de Résultats Exemple Catalyseur acide l'acide utilisé Quantité Pureté Rendement n (% en poids) (g) ( en poids) () 4 Chlorure d'hydrogène 5,6 76,1 29 8 Acide sulfurique 97 3,0 13,6 3 9 Acide nitrique 60 9,8 38,2 25 Acide p-toluènesulfonique 9,2 39,9 25 l 11 Chlorure d'aluminium anhydre 11,3 38,4 29 12 Chlorure de zinc 10,5 28,6 20 N> r 1-

TABLEAU I

J' Ln 1 IN 1 L Ji Résultats Exemple Température de réaction no O ( 10 c Quantité,Pureté Rendement (L en poids) M%

8 150 3,0 13,6 3

13 175 14,5 33,2 32

14 200 3,7 82 > 7 21

III

TA B LE AU IV

Produit Exemple Sel d'ammnonium Rendement brut Pureté Teneur en isomère-3 (% en poids) no quaternaire ()<% en poids) 18 <n-C 8 H 17 > 3 ti)CH 3 C ï 1 2 t 4 79,4 20,6 19 (n-C 4 H 9)4 ? 4 82 > 11,6 46,5 30,9

1 CH) CH C H CU 12,)5 2719 31,4

21 CH 3 fi 2 H 25 CP 13,3 34 8 35 1 N> Lfl

T A BLE AU V

Produit

Exemple Adénine -6 substituée Rendement brut Pure té Teneur en iso-

0 (% 6 en poids)mère-3 n O (g> ( en poids) N-Méthy 1 adénine N 6 _nPropyladénine N 6 -Bernzyladénirne N 6 6 Dim'thyladénine 12, 4 17,4 16, 7 14 6 79,4 63, 9 19, 5 58,16 ,76 24 y 5 1 y 7 ,78 CI.) t>, 4 N

T A BL EAU VI

Produit

I Catalyseur de transfert de phaseRendement brutP>t Teneur en iso-

Exepl (%en poidsj mère-3 -

(g> ( 7en poids) 27 Po 1 yé th y 1 eneg yco 1600 15,79 67,5 6,7 28 P o 1 yeth y lèneg 1 yco I-400 14,88 60,2 8,5 29 P ol y thy lbneg 1 ye o 1100 O 15, 93 66,8 6,8 Ether diéthylique de poly 1,56,, é thylèneglyco I-600 1156, 1 31 Ether dipropylique de poly 15,04 61, 3 9 5 é thylèneglycol-600 32 Ether dibutylique de poly-128 éthylèneglycol-400 1 8 2 1

33 Ether dièthylique de di-

êthylèneglycol 13,25 52,6 8,4 t'a Ln I LY 4 1 '3

13254

Claims (12)

R E V E N D I C A T I ONS

1 Procéde pour préparer une adénine N 6,9-disubstituée de formule générale R 1

N /

| RN

< > (I)

z dans laquelle R est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en C-C 4 benzyle ou furfuryle, R est un groupe alkyle inférieur en C 1-C 4, benzyle ou furfuryle, Y et Z sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogè e, de chlore, de brome ou de fluor, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un sel métallique d'adénine N 6-substituee de formule générale "N 2

R

1/n Me dans laquelle R 1 et R 2 sont tels que définis ci-dessus, M est un atome de métal alcalin ou alcalino-terreux et N est égal à 1 ou 2, avec un halogénure de benzyle, de formule génétale

X 1-CH (III)

2 Z

dans laquelle Y et Z sont tels que définis ci-dessus et X 1 est un

atome de chlore'ou de brome.

2 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le sel métallique de formule générale (II) est préparé par réaction d'une adénine N 6-substituée de formule générale R 1

N/

R 2

%" (IIV)

N N

H

dans laquelle R 1 et R 2 sont tels que définis à la revendication 1,

avec un composé fortement basique d'un métal alcalin oualcalino-

terreux dans un solvant et on fait réagir le sel métallique formé, sans l'isoler du mélange de reactinn, avec l'halogénure de benzyle

de formule générale (III).

3 Procéde selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction du sel métallique de formule générale (II) avec l'halogénure de benzyle de formule générale (III) est effectuée en

présence d'un catalyseur de transfert de phase.

4 Procéde selon la revendication 3, caractérisé en ce

que le catalyseur de transfert de phase est un sel d'ammonium qua-

ternaire de formule générale (VI) R 5

R 6 R 8 X (VI)

R

dans laquelle R 5, R 6 et R 7 sont identiques ou différents et représentent chacun un groupe alkyle en C 1-C 18, R est un groupe alkyle en Cl-Ci O ou arylalkyle en C 7-C 12 et X est un groupe hydroxyle ou un atome d'halogène. 5 Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le catalyseur de transfert de phase est un polyethyleneglycol ou un éther d'alkyle de polyethylèneglycol de formule générale R O (CH 2 CH 20) m R 9 (VII) 9 22 m dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en

C 1-C 4 et m est un entier au moins égal à 3.

6 Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le catalyseur de transfert de phase est le diéthylèneglycol ou un de ses éthers d'alkyle de formule générale

(R OCH CH 2)20 (VIII)

2 22 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en

C 1-C 4 À

7 Procéde selon la revendication 1, caractérise en ce que la réaction est effectuée en présence du polyéthyleneglycol ou de son éther d'alkyle de formule générale (VII) qui sert à la fois

de catalyseur de transfert de phase et de solvant de réaction.

8 Procédé selon la revendication 1, caractérise en ce que la réaction est effectuée en présence de diéthylèneglycol ou de son éther d'alkyle de formule générale (VIII) qui sert a la fois de

catalyseur de transfert de phase et de solvant de réaction.

9 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le sel métallique de formule générale (II) est un sel métallique dérivé d'une adénine N -substituée de formule générale R 3

R

Naît (IV) H dans laquelle R 3 est un atome dthydrogène ou un groupe alkyle inférieur en C 1-C 4 et R est un groupe aikyle inférieur en C 1-C 4, qui est préparée par réaction de l'adénine avec une amine aliphatique de formule générale R 3 R

R 4 N(V

dans laquelle R 3 et R 4 sont tels que définis ci-dessus, à une tempé-

rature de 100 à 200 C.

Procède selon la revendication 9, caractérisé en ce que la réaction de l'adénine avec l'amine aliphatique de formule générale (V) est effectuée en présence d'un catalyseur choisi parmi

les halogénures d'hydrogène, les acides minéraux, les acides sulfo-

niques organiques, les acides de Lewis et les métaux ou sels métal- liques capables de former un ion complexe avec l'amine aliphatique

de formule générale (V) in situ dans la réaction.

11 Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que la réaction est effectuée dans un solvant capable de dissoudre

l'amine aliphatique de formule générale (V).

12 Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce

que le solvant est l'eau ou un alcool inférieur en C 1-C 4.

13 Procède selon la revendication learactérisé en ce que

le produit de réaction obtenu est dissous dans l'acide acétique gla-

cial par chauffage et on ajoute de l'eau chaude à la solution résul-

tante pour précipiter selectivement l'adénine N 6,9-disubstituée

de formule générale (I).