DE3128364A1 - Pyridinyl-aminophenole - Google Patents
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
♦ «
-3-
Case 3687A
STERLING DRUG INC., New York
Pyridinyl-aminophenole
Die Erfindung betrifft (Pyridinyl)-aminophenole, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Cardiotonika.
Von Coates et al. (J.Chem.Soc. 1943» 406) wird die Herstellung
von 4-(2-Pyridinyl)-2-aminophenol in vier Stufen aus
N-Acetyl-4-(2-pyridinyl)-anilin gezeigt, wobei die letzten beiden Stufen die Umwandlung von 2-Nitro-4-(2-pyridinyl)-anilin
in 2-Nitro-4-(2-pyridinyl)-phenol und die Reduktion
des letzteren zur Umwandlung der Nitrogruppe in die Aminogruppe umfassen. Coates et al. beschrieben auch 3-(4-Pyridinyl)-phenol,
eine Verbindung, welche hierbei als Zwischenprodukt verwendet wird. Coates verwendete diese Pyridinylphenole
als Zwischenprodukte zur Herstellung von Pyridinylchinolinen, welche ihrerseits auf mögliche spasmolytische
Aktivität mit enttäuschenden Ergebnissen untersucht wurden.
Von Heilbron et al. (J.Chem.Soc.1940, 1279) sind als Zwischenprodukte
bei der Herstellung von 3- und 4-Pyridyldiphenylen die folgenden Verbindungen beschrieben: ß-3-Ami-
Ί Z b J b 4
nophenylpyridin, ß-4-Aminophenylpyridin und γ-4-Aminophenylpyridin
und die jeweiligen N-Acetylderivate einschließlich des Hydrochloridsalzes von ß-4-Acetamidophenylpyridin;
diese drei Aminopheny!pyridine werden jetzt als 3-(3-Pyridinyl)-benzolamin
bzw. 4-(3-Pyridinyl)-benzolamin bzw. 4-(4-Pyridinyl)-benzolamin bezeichnet, welche hierbei als
Zwischenprodukte verwendet werden.
In den US-PSen 3 753 993 und 3 907 808 sind als Zwischenprodukte
zur Herstellung von Chinolin-antibakteriellen Mitteln verschiedene 3-(subst.-Pyridinyl)-benzolamine beschrieben,
wobei das Pyridinyl substituiert ist u.a. durch Niedrigalkyl, beispielsweise 3-(2-Methyl-4-pyridinyl)-benzolamin,
3-(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)-benzolamin, 3-(2,6-Diäthyl-4-pyridinyl)-benzolamin,
3-(2,5-Dimethyl-4-pyridinyl)-benzolamin,
3-(3-Methyl-4-pyridinyl)-benzolamin, 3-(2-Äthyl-4-pyridinyl)-benzolamin und 3-(2,3-Dimethyl-4-pyridinyl)-benzolamin,
welche hierbei als Zwischenprodukte verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft 2-Amino-3(4 oder 5)-PY-phenbl
oder ein Säureadditionssalz davon, wobei PY 4- oder 3-Pyridinyl oder 4- oder 3-Pyridinyl mit einem oder zwei
Niedrigalkyl-Substituenten darstellt.
Man kann die obigen Verbindungen: durch Reaktion eines
2-Nitro-3(4 oder 5)-PY-phenols mit einem reduzierenden Mittel, das die Umwandlung von Nitro zu Amino bewirkt, herstellen
und eine erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz davon überführen.
Eine cardiotonische Zusammensetzung zur Steigerung der cardialen Kontraktilität umfaßt einen pharmazeutisch annehmbaren,
pharmazeutischen Träger und als aktiven Be-
standteil davon eine wirksame Menge des cardiotonischen 2-Amino-3(4 oder 5)-PY-phenols oder eines pharmazeutisch
annehmbaren Saureadditionssalzes davon, wobei PY 4- oder
3-Pyridinyl oder 4- oder 3-Pyridinyl mit einem oder zwei Niedrigalkyl-Substituenten ist. Vorzugsweise ist PY 4- oder
3-Pyridinyl.
Man kann die cardiale Kontraktilität bei einem Patienten,
der eine solche Behandlung benötigt, steigern, wobei diese Behandlung die Verabreichung einer wirksamen Menge des
obigen cardiotonischen 2-Amino-3(4 oder 5)-PY-phenols oder
eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon an einen solchen Patienten umfaßt.
Die hier verwendete Ausdruck "Niedrigalkyl", z.B. als Bedeutung
des Substituenten für PY, bedeutet Alkylreste mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche in gerader oder verzweigter Kette angeordnet sein können, beispielsweise
Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl,
tert.-Butyl, Isobutyl, n-Amyl, n-Hexyl und dergl..
Beispiele für PY, wobei PY 4- oder 3-Pyridinyl mit 1 oder
2 Niedrigalkyl-Substituenten ist, sind die folgenden: 2-Methyl-4-pyridinyl, 2,6-Dimethyl-4-pyridinyl, 3-Methyl-4-pyridinyl,
2-Methyl-3-pyridinyl, 6-Methyl-3-pyridinyl (alternativ als 2-Methyl-5-pyridinyl bezeichnet), 2,3-Dimethyl-4-pyridinyl,
2,6-Dimethyl-4-pyridinyl, 2-Äthyl-4-pyridinyl,
2-Isopropyl-4-pyridinyl, 2-n-Butyl-4-pyridinyl, 2-n-Hexyl-4-pyridiny1, 2,6-Diäthyl-4-pyridinyl, 2,6-Diäthyl-3-pyridinyl,
2,6-Diisopropyl-4-pyridinyl, 2,6-Di-nhexyl-4-pyridinyl
und dergl
Das 2-Amino-3(4 oder 5)-PY-phenol ist sowohl in Form der freien Base als auch in Form der Saureadditionssalze
ό I ZoJO
brauchbar und beide Formen liegen im Bereich der Erfindung. Die Säureadditionssalze sind einfach eine zweckmäßigere
Form für die Verwendung; und in der Praxis läuft die Verwendung der Salzform auf die Verwendung der Basenform dem
Wesen nach hinaus. Die Säuren, welche zur Herstellung der Säureadditionssalze verwendet werden können, umfassen vorzugsweise
solche, welche bei Vereinigung mit der freien Base pharmazeutisch annehmbare Salze liefern, d.h. Salze,
deren Anionen für den tierischen Organismus in pharmazeutischen Dosen der Salze verhältnismäßig unschädlich sind,
so daß die guten cardiotonischen Eigenschaften, welche der freien Base innewohnen, nicht durch Nebenwirkungen, welche
den Anionen zuzuschreiben sind, beeinträchtigt werden. Bei der Durchführung der Erfindung ist es zweckmäßig, das
Hydrochlorid oder Lactat zu verwenden. Jedoch sind andere
geeignete, pharmazeutisch annehmbare Salze in dem Bereich der Erfindung solche, welche sich von Mineralsäuren ableiten,
wie Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure
und SuIfamidsäure; und organische Säuren, wie Essigsäure,
Citronensäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, A'thansulfonsäure,
Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexylsulfamidsäure,
Chinasäure und dergl., welche das Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, SuIfamat, Acetat, Citrat, Tartrat,
Methansulfonat, Ä thansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat,
Cyclohexylsulfamat bzw. Chinat ergeben.
Die Säureadditionssalze dieser basischen Verbindungen werden hergestellt entweder durch Auflösen der freien Base
in wäßriger oder wäßrig-alkoholischer Lösung oder anderen geeigneten Lösungsmitteln, welche die betreffende Säure
enthalten, und Isolierung des Salzes durch Eindampfen der Lösung,oder durch Reaktion der freien Base und Säure in
einem organischen Lösungsmittel, in welchem Falle das Salz sich direkt abscheidet, oder durch Einengung der Lösung
erhalten werden kann.
Obzwar die pharmazeutisch annehmbaren Salze der basischen Verbindung bevorzugt sind, liegen alle Säureadditionssalze
im Bereich der Erfindung. Alle Säureadditionssalze sind brauchbar als Quellen für die freie Basenform, selbst wenn
das betreffende Salz als solches nur als Zwischenverbindung gewünscht wird, beispielsweise wenn das Salz nur zum Zwecke
der Reinigung oder Identifizierung gebildet wird oder wenn es als Zwischenverbindung zur Herstellung eines pharmazeutisch
annehmbaren Salzes durch Ionenaustauschverfahren verwendet wird.
Die Molekularstruktur des 2-Amino-3(4 oder 5)-PY-phenols
wurde auf der Basis von Untersuchungen durch Infrarot-, Ultraviolett-, NMR- und Massen-Spektren, durch chromatographische
Beweglichkeiten durch die Übereinstimmung der berechneten und gefundenen Werte für die Elementaranalysen.und
durch die Herstellungsmethode zugeordnet.
Die Durchführung und Anwendung der vorliegenden Erfindung soll nun im allgemeinen beschrieben werden, so daß der
Fachmann auf dem Gebiet der pharmazeutischen Chemie diese durchführen und anwenden kann.
Die Reaktion des 2-Nitro-3(4 oder 5)-PY-phenols mit einem
reduzierenden Mittel zur Erzeugung von 2-Amino-3(4 oder 5)-PY-phenol wurde zweckmäßig entweder durch katalytische
oder durch chemische reduzierende Mittel bewerkstelligt. Bei der Durchführung der Erfindung wird diese Reduktion
zweckmäßig in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Essigsäure, Dimethylformamid, in Gegenwart eines
Hydrierungskatalysators, beispielsweise Platinoxid, Palladium-auf-Kohle, unter den Bedingungen der katalytischen
Hydrierung bei Umgebungstemperatur (etwa 20 bis 250C)
durchgeführt, bis die Aufnahme von Wasserstoff aufhört.
Andere geeignete Lösungsmittel umfassen Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Äthanol, Wasser (enthaltend eine Base,
z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triäthylamin, etc.) und dergl.. Andere geeignete Hydrierungskatalysatoren
umfassen Raneynickel und dergl.. Chemische reduzierende Mittel, welche bei der Reduktion der 2-Nitro-Verbindung
zur Erzeugung der 2-Amino-Verbindung nützlich sind, umfassen Eisen und Essigsäure, Zink und Salzsäure und dergl..
Die Zwischenverbindungen 2-Nitro-3(4 oder 5)-5-PY-phenole werden hergestellt durch Nitrieren der allgemein bekannten
3(oder 4)-PY-phenole durch übliche Nitrierungsverfahren,
wie dies weiter unten in den Beispielen B-1 bis B-20 näher erläutert ist.
Die allgemein bekannten 3(oder 4)-PY-phenole werden zweckmäßig
durch das allgemein bekannte Verfahren der Überführung der entsprechenden 3(oder 4)-PY-benzolamine via
wäßrige Hydrolyse ihrer Diazoniumsalze hergestellt.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie zu beschränken.
A. 3(4 oder 5)-PY-phenole
Diese Zwischenverbindungen, welche sowohl neue als auch bekannte Verbindungen umfassen, werden durch das allgemein
bekannte Verfahren der Überführung des entsprechenden, allgemein bekannten 3(4 oder 5)-PY-benzolamins in sein
Diazoniumsalz und dann Umwandlung des Salzes in das gewünschte 3(4 oder 5)-PY-phenol hergestellt, wie dies unten
in den Beispielen A-1 bis A-11 beschrieben ist.
A-1. 4-(4-Pyridinyl)-phenol
Zu einer eiskalten, gerührten Mischung, welche 85 g 4-(4-
Fyridinyl)-benzolamin, 250 ml konz. Schwefelsäure und 1 1
Wasser enthält, wurde unter Rühren während eines Zeitraums von 2 h eine Lösung, enthaltend 35 g Natriumnitrit
in 100 ml Wasser,zugesetzt, wobei die Reaktionstemperatur
während der Zugabe unter 5°C gehalten wurde. Die entstandene , dunkle Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur
belassen und dann filtriert. DasFiltrat wurde auf einem Dampfbad 4 h lang erhitzt, mit Entfärbungskohle behandelt
und filtriert. Das Filtrat wurde in einem Eisbad stark gekühlt und durch Zugabe von konz. Ammoniumhydroxid neutralisiert.
Der entstandene, gelbe Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 800C getrocknet
und ergab 75,8 g 4-(4-Pyridinyl)-phenol, Fp.240 bis 2440C.
A-2. 5-(4-Pvridinyl)-phenol
242,4 g, Fp.223 bis 2240C [Coates et al., J.Chem.Soc.
1943, 406 (411), Fp.227 bis 2280C], wurde analog dem in
Beispiel A-1 beschriebenen Verfahren unter Verwendung
von 255 g 3-(4-Pyridinyl)-benzolamin, 400 ml konz. Schwefelsäure, 2 1 Wasser und 104 g Natriumnitrit in 250 ml
Wasser erhalten, wobei das letztere während eines Zeitraums von 100 min zugegeben wurde.
Analog dem in Beispiel A-1 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung einer molar-äquivalenten Menge des geeigneten
3(oder 4)-PY-benzolamins anstelle von 4-(4-Pyridinyl)-benzolamin,
können die folgenden 3(oder 4)-PY-pheno-Ie der Beispiele A-3 bis A-11 erhalten werden.
A-3· 4-(3-Pyridinyl)-phenol, unter Verwendung von
4-(3-Pyridinyl)-benzolamin.
A-4. 3-(2-Methvl-4-pyiridinyl)-phenol, unter Verwendung
von 3-(2~Methyl-4-pyridinyl)-benzolamin.
Α-5· 5-(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)-phenol, unter
j Verwendung von 3-(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)-benzolamin
bzw. -aminobenzol bzw. -anilin.
A-6. 3-(2,6-Diäthyl-4-pyridinyl)-phenol, unter
Verwendung von 3-(2,6-Diäthyl-4-pyridinyl)~benzolamin.
A-7. 3-(2,5-Dimethyl-4-pyridinyl)-phenol, unter
Verwendung von 3-(2,5-Dimethyl-4-pyridinyl)-benzolamini
A-8. 3-(2,3-Dimethyl-4-pyridinyl)-phenol, unter
Verwendung von 3-(2,3-Dimethyl-4-pyridinyl)-benzolamin.
A-9· 3- (3-Methyl-»4-pyridinyl) -phenol, unter Verwendung
von 3-(3-Methyl-4-pyridinyl)-benzolamin.
A-10. 3-(2-Äthyl-4-pyridinyl)-phenol, unter Verwendung
von 3-(2-Äthyl-4-pyridinyl)-benzolamin.
A-11. 3-(3-Pyridinyl)-phenol, unter Verwendung
von 3-(3-Pyridinyl)-benzolamin.
B. 2-Nitro-3(4 oder 5)-PY-phenole
" B-1. 2-Nitro-4-(4-pyridinyl)-phenol
" B-1. 2-Nitro-4-(4-pyridinyl)-phenol
Zu einer gerührten Mischung, welche 51,3 g 4-(4-Pyridinyl)-phenol
und 500 ml Essigsäure, gekühlt in einem eiskalten Wasserbad, enthielt, wurde während einer Zeitdauer von
20 min eine Lösung, enthaltend 15 ml konz.Salpetersäure
in 50 ml Essigsäure, zugesetzt. Das entstandene Gemisch wurde auf einem Dampfbad während 4 h unter Rühren gelinde
erhitzt und dann bei Umgebungstemperatur über das Wochenende stehengelassen; das entstandene Reaktionsgemisch wurde
im Vakuum erhitzt, um etwa.400 ml Essigsäure abzudestillieren.
Zu dem Rückstand wurden 300 ml Wasser und 75 ml konz. Ammoniumhydroxid zugesetzt. Der abgeschiedene, feste
Stoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 800C
getrocknet und ergab 61,2 g 2-Nitro-4-(4-pyridinyl)-phenol, Fp. 210 bis 212°C.
312836A
B-2. 2-Nitro-5-(4-pyridinyl)-phenol
Diese Verbindung wurde zusammen mit zwei anderen Isomeren, nämlich 4-Nitro-3-(4-pyridinyl)-phenol und 2-Nitro-3~
(4-pyridinyl)-phenol (Beispiel B-3) erhalten, wenn 3-(4-Pyridinyl)-phenol
analog Beispiel B-1 nitriert wurde. Zu einem eiskalten Gemisch von 242 g 3-(4-Pyridinyl)-phenol
und 1 1 Eisessig wurde unter Rühren eine Lösung, enthaltend 60 ml konz. Salpetersäure in 200 ml Eisessig, während
eines Zeitraums von 40 min zugesetzt, wobei die Reaktionstemperatur zwischen 10 und 15°C gehalten wurde. Das
Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann auf einem Dampfbad 4 h gelinde erhitzt und dann 16 h
bei Umgebungstemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde zur Entfernung von etwa 700 ml Essigsäure auf
einem Rotationsverdampfer eingeengt. Die entstandene Aufschlämmung
wurde in 1 1 Wasser gegossen und durch Zugabe von wäßrigem Ammoniumhydroxid neutralisiert. Der entstandene,
feste Stoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 800C getrocknet. Er wurde aus 2 1 Essigsäure kristallisiert,
gesammelt und bei 800C getrocknet und ergab 50,4 g 4-Nitro-3-(4-pyridinyl)-phenol, Fp.
> 3000C. Die Mutterlauge wurde eingeengt und ergab weitere 34 g rohes
4-Nitro-3-(4-pyridinyl)-phenol.
Die nach der Entfernung der 34 g des 4-Nitro-Isomeren entstandene
Mutterlauge wurde zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in 2 1 siedendem Äthanol gelöst und zur
Entfernung einer kleinen Menge (4 g) unlöslichen Materials filtriert. Das- Filtrat wurde auf ein Volumen von etwa
1 1 eingeengt und abkühlen gelassen. Der kristalline Niederschlag wurde gesammelt und bei 800C getrocknet und ergab
64 g 2-Nitro-5-(4-pyridinyl)-phenol, Fp.174 bis 1760C.
J I. Z ö Jb
Das Filtrat, das das dritte Isomere enthielt, wurde gemäß Beispiel B-3 aufgearbeitet.
B-3. 2-Nitro-5-C4-pyridinyl)-phenol
Das in dem letzten Absatz von Beispiel B-2 erwähnte Filtrat wurde zur Trockene eingeengt und ergab 67>2 g eines
gelben, festen Stoffs, dessen NMR-Spektrum anzeigte, daß es ein Gemisch von größtenteils 4-Nitro-3-(4-pyridinyl)-phenol
und kleiner Mengen von 2-Nitro-3-(4-pyridinyl)-phenol und 2-Nitro-5-(4-pyridinyl)-phenol war. Dieses Gemisch
wurde im folgenden Beispiel C-3 verwendet.
Wenn man analog dem in Beispiel B-1, B-2 oder B-3 beschriebenen
Verfahren arbeitet, jedoch unter Verwendung einer moläquivalenten Menge des geeigneten 3(oder 4)-PY-phenols anstelle
von 4-(4-Pyridinyl)-phenol oder 3-(4-Pyridinyl)-phenol, so werden die entsprechenden 2-Nitro-3-(4 oder 5)-PY-phenole
der Beispiele B-4 bis B-20 erhalten.
B-4. 2-Nitro-4-(3-pyridinyl)-phenol, unter Verwendung
von 4-(3-Pyridinyl)-phenol.
B-5. und B-6. 2-Nitro-5-(2-methvl-4-pyridinyl)-phenol
und 2-Nitro-3-(2-methyl-4-pyridinyl)-phenol, unter
Verwendung von 3-(2-Methyl-4-pyridinyl)-phenol.
B-7. und B-8. 2-Nitro-5-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-phenol
und 2-Nitro-3-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-phenol,
unter Verwendung von 3-(2,6-Dimethyl-4-pyridinyl)-phenol.
B-9. und B-10. 2-Nitro-5-(2,6-diäthyl-4-pyridinyl)-phenol
und 2-Njtro-3-(2,6-diäthyl-4-pyridinyl)-phenol,
unter Verwendung von 3-(2,6-Diäthyl-4-pyridinyl)-phenol.
B-11. und B-12. 2-Nitro-5-(2,5-dimethyl-4-pyridinyl)-phenol
und 2-Nitro-3-(2,5-dimethyl-4-pyridinyl)-phenol,
unter Verwendung von 3-(2,5-Dimethyl-4-pyridinyl)-phenol.
B-13. und B-14.. 2-Nitro-5- (.2,3-dimethyl-4-pyridinyl)-pheno1
und 2-Nitro-3-(2,3-dimethyl-4-pyridinyl)-phenol,
unter Verwendung von 3-(2,3-dimethyl-4-pyridinyl)-phenol.
B-15. und B-16. 2-Nitro-5-(3-methyl-4-pyridinyl)-phenol
und 2-Nitro-3-(3-methyl-4-pyridinyl)-phenol, unter
Verwendung von 3-(3-Methyl-4-pyridinyl)-phenol.
B-17> und B-18. 2-Nitro-5-(2-äthyl-4-pyridinyl)-phenol
und 2-Nitro-5-(2-äthyl-4-pyridinyl)-phenol, unter
Verwendung von 3-(2-Äthyl-4-pyridinyl)-phenol.
B-19. und B-20. 2-Nitro-5-(3-pyridinyl)-phenol
und 2-Nitro-^-(3-pyridinyl)-phenol, unter Verwendung von
3-(3-Pyridinyl)-phenol.
C. 2-Amino-3(4 oder 5) -PY-phenole
C-1. 2-Amino-4-(4-pyridinyl)-phenol Ein Gemisch, enthaltend 21,6 g 2-Nitro-4-(4-pyridinyl)-phenol, 175 ml Essigsäure, 25 ml Wasser und 1 g Platindioxid, wurde mit Wasserstoff unter den Bedingungen der katalytischen Hydrierung geschüttelt, bis die erforderliche Menge Wasserstoff aufgenommen war. Der Katalysator wurde abfiltriert und zu dem Filtrat 100 ml konz. Salzsäure zugegeben und das Gemisch im Vakuum zur Trockene erhitzt. Der Rückstand wurde mit Methanol verrührt und das Produkt gesammelt, bei 90°C getrocknet und ergab 22,4 g 2-Amino-4-(4-pyridinyl)-phenol als DihydroChlorid, Fp. >300°C.
C-1. 2-Amino-4-(4-pyridinyl)-phenol Ein Gemisch, enthaltend 21,6 g 2-Nitro-4-(4-pyridinyl)-phenol, 175 ml Essigsäure, 25 ml Wasser und 1 g Platindioxid, wurde mit Wasserstoff unter den Bedingungen der katalytischen Hydrierung geschüttelt, bis die erforderliche Menge Wasserstoff aufgenommen war. Der Katalysator wurde abfiltriert und zu dem Filtrat 100 ml konz. Salzsäure zugegeben und das Gemisch im Vakuum zur Trockene erhitzt. Der Rückstand wurde mit Methanol verrührt und das Produkt gesammelt, bei 90°C getrocknet und ergab 22,4 g 2-Amino-4-(4-pyridinyl)-phenol als DihydroChlorid, Fp. >300°C.
Andere Säureadditionssalze von 2-Amino-4-(4-pyridinyl)-phenol
werden zweckmäßig hergestellt, indem zu einem Gemisch von 1 g 2-Amino-4-(4-pyridinyl)-phenol in etwa 20 ml
wäßrigem Methanol die geeignete Säure, z.B. Methansulfonsäure, konz. Schwefelsäure, konz. Phosphorsäure, auf
einen pH-Wert von etwa 2 bis 3 zugesetzt, die Mischung
nach teilweisem Verdampfen stark gekühlt und das ausgefal-
lene Salz, z.B. Dimethansulfonat, Sulfat bzw. Phosphat,
gesammelt wird. Das Säureadditionssalz kann auch zweckmäßig
in wäßriger Lösung hergestellt werden, indem zu Wasser unter Rühren eine mol-äquivalente Menge von jeweils
2-Amino-4-(4-pyridinyl)-phenol und der geeigneten Säure,
z.B. Milchsäure oder Chlorwasserstoffsäure, zugesetzt werden zur Herstellung des Lactats bzw. Hydrochloridsalzes
von 2-&nino-4-(4-pyridinyl)-phenol in wäßriger Lösung.
C-2. 2-Amino-5-(4-pyridinyl)-phenol
Ein Gemisch, enthaltend 47 g 2-Nitro-5-(4-pyridinyl)-phenol,
1,2 g 10%iges Palladium-auf-Kohle und 200 ml Dimethylformamid,
wurde unter den Bedingungen der katalytischen Hydrierung geschüttelt, bis die erforderliche Menge
Wasserstoff aufgenommen war. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat mit Entfärbungskohle behandelt und
dann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit 300 ml Äthanol digeriert und dann 4 h bei Raumtemperatur
stehengelassen. Das Produkt wurde gesammelt, gut mit Äthanol gewaschen und bei 900C getrocknet und ergab
21,2 g 2-Amino-5-(4-pyridinyl)-phenol, Fp. 212 bis 2150C (Zers.).
Säureadditionssalze von 2-Amino-5-(4-pyridinyl)-phenol
werden zweckmäßig hergestellt, indem zu einem Gemisch von 1 g 2-Amino-5-(4-pyridinyl)-phenol in etwa 20 ml wäßrigem
Methanol die geeignete Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure,
Methansulfonsäure, konz. Schwefelsäure, konz. Phosphorsäure,
auf einen pH von etwa 2 bis 3 zugesetzt, das Gemisch nach teilweisem Verdampfen stark gekühlt und das ausgefallene
Salz, nämlich Dihydrochlorid, Dimethansulfonat, Sulfat, bzw. Phosphat, gesammelt wird. Das Säureadditions-
CLuah
salz kannYzweckmäßig aus wäßriger Lösung hergestellt werden, indem zu Wasser unter Rühren eine mol-äquivalente
Menge von jeweils 2-Amino-5-(4-pyridinyl)-phenol und der
geeigneten Säure, z.B. Milchsäure oder Salzsäure, zugesetzt werden, zur Herstellung des Lactats bzw. Hydrochloridsalzes
von 2-Amino-5-(4-pyridinyl)-phenol in wäßriger Lösung.
C-3. 2-Amino-3-(4-pyridinvl)-phenol
Ein Anteil von 21,6 g des 67»2 g-Gemisches der drei isomeren
2-Nitro-3-(4-pyridinyl)-phenol, 4-Nitro-3-(4-pyridinyl)-phenol
und 2-Nitro-5-(4-pyridinyl)-phenol aus dem obigen Beispiel B-3 wurde mit 200 ml Dimethylformamid und
1 g 10% Palladium-auf-Kohle vermischt und das Gemisch wurde
mit Wasserstoff unter den Bedingungen der katalytischen Hydrierung geschüttelt, bis die erforderliche Menge Wasserstoff
aufgenommen war. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der verbleibende
45,6 g-Anteil des genannten 67,2 g-Gemisches der drei Isomeren
wurde in der gleichen Weise reduziert und die vereinigten Rückstände wurden aus Methanol umkristallisiert
und ergaben 30,2 g 4-Amino-3-(4-pyridinyl)-phenol, Fp.213
bis 215°C (Zers.). Der Rückstand (etwa 20 g), der durch
Eindampfen der methanolischen Mutterlauge erhalten wurde, wurde durch Chromatographie getrennt unter Verwendung von
600 g einer Siliciumdioxidgelsäule in einem 1 1 Buchner-Trichter
aus gesintertem Glas und 15 1 3%igem Methanol in Äther als Eluiermittel, wobei 11,2 g mehr an 4-Amino-3-(4-pyridinyl)-phenol
erhalten wurden und nach Umkristallisieren aus Äthanol 6,5 g 2-Amino-3-(4-pyridinyl)-phenol,
Fp. 283 bis 2850C (Zers.).
Säureadditionssalze von 2-Amino-3-(4-pyridinyl)-phenol werden zweckmäßig hergestellt, indem zu einem Gemisch von
1 g 2-Amino~3-(4-pyridinyl)-phenol in etwa 20 ml wäßrigem Methanol die geeignete Säure, z.B. Salzsäure, Methansul-
J I
\ fonsäure, konz. Schwefelsäure, konz. Phosphorsäure, bis
auf einen pH von etwa 2 bis 3 zugesetzt, das Gemisch nach teilweisem Verdampfen stark gekühlt und das ausgefallene
Salz, z.B. Dihydrochlorid, Dimethansulfonat, Sulfat bzw.
Phosphat, gesammelt wurde. Das Säureadditionssalz kann
auch zweckmäßig in wäßriger Lösung hergestellt werden, indem zu Wasser unter Rühren eine mol-äquivalente Menge von
jeweils 2-Amino-3-(4-pyridinyl)-phenol und der geeigneten Säure, z.B. Milchsäure oder Salzsäure, zugesetzt werden,
um das Lactat bzw, Hydrochloridsalz von 2-Amino-3-(4-pyridinyl)-phenol in wäßriger Lösung herzustellen.
Wenn man analog dem in Beispiel C-2 beschriebenen Verfahren arbeitet, jedoch unter Verwendung einer mo!-äquivalenten
Menge des geeigneten 2-Nitro-3(4 oder 5)-PY-phenols anstelle von 2-Nitro-5-(4-pyridinyl)-phenol, so können
die entsprechenden 2-Amino-3(4 oder 5)-Py-phenole der Beij
spiele C-4 bis C-20 erhalten werden.
J C-4. 2-Amino-4-(3-pyridinyl)-phenol, Fp.180 bis 1820C,
als Dimethansulfonat.
j C-5. 2-Amino-5-(2-methyl-4-pyridinyl)-phenol,
j ■ C-6. 2-Amino-3-(2-methyl-4-pyridinyl)-phenol.
! C-7. 2-Amino-5-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-phenol,
j C-8. 2-Amino-3-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-phenol,
j C-9. 2-Amino-5-(2,6-diäthyl-4-pyridinyl)-phenol.
! C-10. 2-Amino-3-(2,6-diäthyl-4-pyridinyl)-phenol.
j C-11. 2-Amino-5-(2,5-dimethyl-4-pyridinyl)-phenol.
! C-12. 2-Amino-3-(2,5-dimethyl-4-pyridinyl)-phenol.
ι C-13. 2-Amino-5-(2,3-dimethyl-4-pyridinyl)-phenol.
C-14. 2-Amino-3-(2,3-dimethyl-4-pyridinyl)-phenol.
C-15· 2-Amino-5-(3-methyl-4-pyridinyl)-phenol.
C-16. 2-Amino-3-(3-methyl-4-pyridinyl)-phenol.
C-17. 2-Amino-5-(2-äthyl-4-pyridinyl)-phenol.
C-18. 2-Amino-3-(2-äthyl-4-pyridinyl)-phenol.
C-19. 2-Amino-5-(3-pyridinyl)-phenol. C-20. 2-Amino-3-(3-pyridinyl)-phenol.
Die im folgenden beschriebene Verbindung C-21 liegt nicht
im Bereich der Erfindung und wird in erster Linie zu Vergleichszwecken erläutert.
C-21. 4-Amino-3-(4-pyridinyl)-phenol, 11,5 g, Fp. 212 bis 214°C, wurde analog dem in Beispiel C-2 beschriebenen Verfahren
unter Verwendung von 16 g 4-Nitro-3-.(4-pyridinyl)-phenol, 1 g 10% Palladium-auf-Kohle und 200 ml Dimethylformamid
hergestellt.
Die Nützlichkeit von 2-Amino-3(4 oder 5)-PY-phenol oder
der Salze als cardiotonische Mittel wird durch ihre Wirksamkeit bei pharmakologischen Standardtestverfahren gezeigt,
beispeilsweise indem eine beträchtliche Steigerung der kontraktilen Kraft am isolierten Katzenatrium und
Papillärmuskel verursacht wird. Dieses Testverfahren ist in der US-PS 4 072 746 beschrieben.
Beim Test nach dem oben beschriebenen Verfahren des isolierten
Katzenatriums und Papillärmuskels wurde gefunden, daß 2-Amino-3(4 oder 5)-PY-phenol oder ein Salz in .
Dosierungen von 30, 100 oder 300 jig/ml eine beträchtliche
Steigerung, d.h. mehr als 25%, der Papillärmuskelkraft
und eine bedeutende Steigerung, d.h. mehr als 25%, der
rechten-Atrium-Kraft verursachte, während eine niedrigere prozentuelle Steigerung (als diejenige der Papillärmuskelkraft
und rechten-Atrium-Kraft) in der rechten Atrium-Rate
verursacht wurde. Im Gegensatz dazu wurde gefunden, daß das isomere, neue 4-Amino-3-(4-pyridinyl)-phenol
(Beispiel C-21) in Dosierungen von 30 und 100 }ig/ml bei
J I /L 8 J b
j demselben Test des Katzenatriums inaktiv war. Von einer
bevorzugten Ausführungsform, nämlich 2-Amino-4-(4-pyridi-
j nyl)-phenol oder einem Salz davon, z.B. des Dihydrochlo-
rids, wurde gefunden, daß es Steigerungen von 115% und
191% bei der Papillärmuskelkraft bei 30 und 100 /ig/al verursacht
und Steigerungen von 43% und 85% in der rechten-Atrium-Kraft bei den erwähnten Dosierungen.
; Bei ähnlichen Testverfahren wurde gefunden, daß 2-Amino-
■ 4-(3-pyridinyl)-phenol als Dimethansulfonat 88% und 182%
Steigerung der Papillärmuskelkraft bei 30 bzw. '100 jug/ml
verursacht und 56% bzw. 67% der rechten-Atrium-Kraft bei
denselben erwähnten Dosierungen. Im Gegensatz dazu wurde gefunden, daß das isomere, bekannte-2-Amino-4-(2-pyridinyl)-phenol
als Dimethansulfonat bei dem gleichen Test bei 30 bzw. 100 /ig/ml Dosierung inaktiv war.
In der klinischen Praxis wird eine erfindungsgemäße Verbindung
normalerweise oral oder parenteral in einer Viel—
j zahl von Dosierungsformen verabreicht. Feste Zusammenset-
zungen für die orale Verabreichung umfassen gepreßte Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. Bei solchen festen
Zusammensetzungen ist wenigstens eine der aktiven Verbindungen mit wenigstens einem inerten Verdünnungsmittel,
wie Stärke, Calciumcarbonat, Saccharose oder Lactose, vermischt. Diese Zusammensetzungen können auch zusätzliche
Substanzen außer den inerten Verdünnungsmitteln, z.B. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Talk und dergl., enthalten.
Flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen,
Suspensionen, Sirupe und Elixiere, enthaltend üblicherweise verwendete, inerte Verdünnungsmittel, wie Wasser und
flüssiges Paraffin. Außer den inerten Verdünnungsmitteln
können solche Zusammensetzungen auch Hilfsmittel enthalten, wie Netzmittel und Suspendiermittel, sowie Süßmittel,
Aromastoffe, Duftstoffe und Konservierungsmittel. Gemäß der Erfindung umfassen die Verbindungen zur oralen
Verabreichung auch Kapseln von absorbierbarem Material, wie Gelatine, enthaltend die aktive Komponente mit oder ohne
Zusatz von Verdünnungsmitteln oder Exzipienten.
Zubereitungen zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile, wäßrige, wäßrig-organische und organische Lösungen,
Suspension und Emulsionen. Beispiele für organische Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind Propylenglykol, PoIyäthylenglykol,
pflanzliche Öle, wie Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie Äthyloleat. Diese Zusammensetzungen
können auch Hilfsmittel, wie Stabilisiermittel, Konservierungsmittel,
Netzmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel, enthalten. Sie können sterilisiert werden, z. B.
durch Filtrieren durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter, durch Einverleiben von sterilisierenden Mitteln in
die Zusammensetzungen, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form von sterilen, festen Zusammensetzungen
hergestellt werden, welche in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen, injizierbaren Medium unmittelbar
vor der Verwendung gelöst werden können.
Die Prozentsätze des aktiven Bestandteils einer erfindungsgemäßen
Verbindung in den Zusammensetzungen zur Steigerung der kardialen Kontraktilität können variieren, so
daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Die einem bestimmten Patienten verabreichte Dosis ist variabel in
Abhängigkeit von der klinischen Beurteilung, wobei die Kriterien: Verabreichungsweg, Dauer der Behandlung, Größe
und Kondition des Patienten, Wirkkraft des aktiven Be-
-20-
standteils und das Ansprechen des Patienten darauf-, -berücksichtigt
werden. Eine wirksame Dosierungsmenge der "~ aktiven Komponente kann demnach nur von dem behandelnden
Arzt bestimmt werden, der alle Kriterien berücksichtigt und die beste Beurteilung für den Patienten zu geben vermag.
Claims (1)
- Dr. F. Zumstein sjerv.-- Dr-E.-Afssmann.- Dr. R. KoenigsBergerDipl.-Phys. R. Holzbauer -i'Dipf.-Irig· F: I^Vingseisen - Dr. F. Zumstein jun. ^PATE NTA NV? ALf ^ feOOO München S- Brauheuestraße 4 · Telefon Sammel-Nr. 22S341 · Telegramme Zumpat · Tolex 629979 ?>-,Case 3687ASTERLING DRUG INC., New YorkPatentansprüche1... 2-Amino~3-(4 oder 5)-PY-phenol oder ein Säureadditionssalz davon, wobei PY 4- oder 3-Pyridinyl oder 4- oder 3-Pyridinyl mit einem oder zwei Niedrigalkyl-Sub-• stituenten darstellt.j 2. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß PY 4-Pyridinyl ist.! 3. 2-Amino-3-(4-pyridinyl)-phenol gemäß Anspruch 1,j -! 4. 2-Amino-4-(4-pyridinyl)-phenol gemäß Anspruch 1.5, 2-Amino-5-(4-pyridinyl)-phenol gemäß Anspruch 1.: 6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß: Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 2-Nitro-3(4 oder5)-PY-phenol mit einem reduzierenden Mittel, das die Umwandlung von Nitro in Amino zu bewirken vermag, umgesetztό I Z ö ό Dund gevrtinschtenfalls eine erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz überführt wird.7. Cardiotonische Zusammensetzung zur Steigerung der cardialen Kontraktilität, umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren, inerten Träger und als aktiven Bestandteil davon eine wirksame Menge eines cardiotonischen 2-Amino-3(4 oder 5)-PY-phenols oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureaddxtionssalzes davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5·
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