DE1443599A1 - Ungesaettigte Amine - Google Patents
Ungesaettigte AmineInfo
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
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Description
Heue rar aen iJrueic <ter uixeniegungssetiriit DeB-cumBte vollständige
Jüuaeldungsunterlagen - uns. Zeichen: 20 129-BR/ra -
CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)
Anm. P 14 45 59^.5 1A43599
Case SU 350/1-3
Deutschland
Deutschland
Ungesättigte Amine.
Gegenstand der Erfindung sind Benzocycloalkane,
deren Cycloalkanring 5-7 Ringglieder hat und durch eine N-(Alkinyl-alkyl)-aminogruppe substituiert ist, oder Salze
davon, sowie quaternäre Ammoniumderivate dieser-Verbindungen.
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Der aromatische Ring der neuen Verbindungen kann unsubstituiert sein; er kann jedoch auch einen oder mehrere,
gleiche oder verschiedene/ in beliebiger Stelle befindliche Substituenten aufweisen. Solche Substituenten sind z.B.
niedere Alkylreste, wie Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl
oder η-Butyl, niedere Alkoxygruppen, wie Methoxy, Aethoxy,
n-Propoxy, Isopropoxy oder n-Butoxy, Niederalkylendioxygruppen,
wie Methylendioxy, Halogenatome oder das Pseudohalogen
Trifluormethyl.
Der Cycloalkanring der neuen Verbindungen besitzt wie gesagt 5 - 7 Kohlenstoffatome. Die neuen Verbindungen
sind daher Derivate des Indans, des 1,2,3,4-Tetrahydro-naphthalins
oder des Benzosuberans. Der hydrierte Ring der neuen Verbindungen kann z.B. durch Alkylreste substituiert
sein, wie durch Methyl, Propyl, Isopropyl oder tert.-Butyl.
Die N-(Alkinyl-alkyl)-aminogruppe ist vor allem eine solche, in welcher der Alkinylrest und die Alkylenbrücke
zusammen J5 - 7 Kohlenstoffatome aufweisen.
Die Alkinyl-alkylgruppe ist vor allem eine Alkin-(2)-yl-gruppe
mit 3-5 Kohlenstoffatomen, wie, z.B. eine Propin-(2)-yl-gruppe, vor allem Propin-(2)-yl-, d.h.
Propargyl, ferner l-Methyl-propin-(2)-yl, 1,1-Dimethyl-
BA ORIGINAL
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propinyl oder 5-Methyl-propin-(2)-yl. Andere Alkinyl-alkylgruppen
mit 3-7 Kohlenstoffatomen sind z.B. Butin-(3)-yl* l,2-Dimethyl-butin-(3)-yl, Pentin-(3)-yl oder Hexin-(3)-yi.
Der Alkinyl-alkyl-substituent kann der alleinige
Substituent der Aminogruppe sein. Die Aminogruppe kann aber auch, und zwar vorzugsweise, einen weiteren Substituenten
aufweisen, vor allem einen aliphatischen Rest. Ein aliphatischer Rest ist vor allem ein niederer Alkylrest mit 1-7
Kohlenstoffatomen, wie besonders Methyl oder auch Aethyl,
n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl oder n-Pentylj ferner ein niederer Alkenylre'st mit 2-7 Kohlenstoffatomen,
wie z.B. Allyl, 1-Methyl-allyl, 2-Methyl-allyl
oder Buten-(2)-yl, oder ein niederer Alkinylrest mit
3-7 Kohlenstoffatomen, z.B. wie oben angegeben.
Quaternäre Ammoniumderivate der neuen Verbindungen,
in welchen die Aminogruppe tertiär ist, sind besonders diejenigen, in welchen der vierte Substituent am Stickstoffatom
ein niederer Alkyl- oder Phenyl-niederalkylrest ist.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel
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R2 R,
fh ■ (CnH2n-l>
worin Ph einen gegebenenfalls wie oben angegeben substituierten
o-Phenylenrest darstellt,, und die Gruppe, der
Formel -(C H0 .) eine Alkylengruppe mit 3 - 10 Kohlenstoffatomen
darstellt } wobei 3 - 5 dieser Kohlenstoffatome
im Ring liegen, R, eine Alkinyl-alkylgruppe ist, z.B. eine
1 der oben angegebenen, und Rp Wasserstoff oder einen aliphatischen
Rest darstellt, sowie ihre Salze und quaternären Ammoniumderivate.
Der Alkylenrest der Formel -(C Hp ., ) stellt
vor allem einen Propylen-(1,3)-, Butylen-(1,4)- oder Pentylen-(l,5)-^est
dar. Er kann aber auch ein verzweigter Alkylenrest sein, wie z.B. 1-Methyl-propylen-(1,3), 1,1-Dimethyl-
propylen-(l,J5) 3 l,2-Dimethyl-propylen-(l,3)i 2-Aethyl-propylen-(l,3),
l-Isopropyl-propylen-(l,3), 1-Methyl-butylen-(1,4),
},,l-Dimethyl-butylen-(l,4), 1,3-Dimethyl-butylen-(1,4),
4-tert.-Butyl-butylen-(l,4), 1,2,3-Trimethyl-butylen-(1,4),
l-Methyl-pentylen-(l,5) oder 3-n -Propyl-pentylen--(1,5).
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Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hemmen die Monoaminoxydase über einen ungewöhnlich langen
Zeitraum. Mit einer erfindungsgemässen Verbindung behandelte Tiere zeigen nach Behandlung mit einer Katecholamin-freisetzenden
Substanz, wie z.B. Reserpin, eine deutliche Zunahme der Aktivität. Das rührt daher, dass die freigesetzten
Katecholamine nicht metabolisiert werden können, da die neuen Verbindungen den metabolisierenden Effekt der Monoaminoxydase
hemmen. Im Vergleich zu anderen bekannten Monoaminoxydase-hemmern
besitzen die neuen Verbindungen keine zentralnervös-stimulierenden Eigenschaften. Weiter zeigen
sie keine Blutdruck-erhöhende Wirkung. Die neuen Verbindungen können daher als Medikamente mit stimulierender
Wirkung, z.B. in der Behandlung von Müdigkeit oder Depressionen dienen. Sie sind auch wertvolle Zwischenprodukte
für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen.
Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel
worin R1* ein Alkin-(2)-yl-rest mit 3-5 Kohlenstoffatomen
ist, R ' einen niederen Alkylrest mit 1 - 4 Kohienstoff-
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atomen,, vor allem Methyl darstellt und FU Wasserstoff, Niederalkyl
mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Halogen mit einem Atomgewicht zwischen 19 und 80 oder Trifluormethyl darstellt,
oder ihre Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugte Verbindungen dieser Klasse sind diejenigen der Formel
1 -N- CH0 - CL=CH
und
N - CEL - C=CH
worin R„' die oben gegebene Bedeutung hat, speziell das
l-(N-Methyl-N-propargyl-amino)-indan .und das 1-(N-Methyl-N-propargyl-amino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin,
sowie ihre Säureadditionssalze und besonders die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden nach an sich bekannten Methoden erhalten. So kann man ein
Benzocycloalkan, dessen Cycloalkanring 5-7 Ringglieder
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hat und als Substituenten eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe aufweist, besonders eine Verbindung der
Formel
f (,CnH2n-l>
worin Ph und der Rest der Formel -(C H ..)- die oben gegebene
Bedeutung besitzen und X eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe darstellt, mit einem N-(Alkinylalkyl)-amin,
besonders mit einem Amin der Formel R-NH-Rp, worin R1 und Rp die oben gegebene Bedeutung haben, umsetzen,
und wenn erwünscht, in erhaltenen N-(Alkinyl-alkyl)-amino-verbindungen
ein noch am Aminostickstoff befindliches Wasserstoffatom durch einen organischen Rest, vor allem
einen aliphatischen Rest ersetzen, und/oder wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein
anderes Salz und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein quaternäres Derivat überführen
und/oder, wenn erwünscht, eine quaternäre Ammoniumverbindung in eine andere quaternäre Ammoniumverbindung
umwandeln und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene Mischung von Isomeren in die einzelnen Isomeren aufspalten·
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Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, im besonderen die Gruppe X, ist vor allem eine solche, die
mit einer starken anorganischen Säure, insbesondere einer Halogenwasserstoffsäure, wie der Chlor-, Brom- oder Jod-Wasser
stoff säure, oder mit einer starken organischen SuI-fonsäure,·
wie einer Benzolsulfonsäure, z.B. der p-Toluolsulfonsäure,
der p-Brombenzolsulfonsäure oder der m-Nitrobenzolsulfonsäure,
oder einer aliphatischen SuIfonsäure, wie der Methansulfonsäure oder der 2-Hydroxy-äthansulfonsäure verestert ist. Die Umsetzung der veresterten Hydroxylgruppe
mit dem Amin wird vorteilhaft in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels, wie Aceton, Aethanol, p-Dioxan
oder Tetrahydrofuran durchgeführt. Die freigesetzte Säure kann durch Verwendung eines Ueberschusses an Amin oder
durch Verwendung einer anderen Base, wie z.B. Soda oder Kaliumcarbonat oder den entsprechenden Bicarbonaten, vorgenommen
werden. Wenn nötig arbeitet man bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls in einem geschlossenen Gefäss und/oderin
einer Inertgasatmosphäre, wie unter Stickstoff.
. Die beim oben genannten Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich be-
kannten Methoden hergestellt werden.
So kann man z.B. ein entsprechendes Benzocycloalkan,
dessen Cycloalkanring eine freie Hydroxygruppe besitzt, mit einem diese Hydroxygruppe veresternden Mittel,"
GOPY
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wie z.B. einem Phosphorhalogenid, * ν einem Thionylhalogenid
oder einem organischen Sulfonsäurehalogenide insbesondere den entsprechenden Chloriden, umsetzen, wobei man das organische
Sulfonsäurehalogenid vorteilhaft in Anwesenheit einer Base, wie Pyridin verwendet.
Die nachträgliche Substitution der N-(Alkinylalkyl)-aminogruppe
erfolgt ebenfalls in üblicher Weise, z.B. durch Behandlung mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols,
vor allem eines aliphatischen Alkohols, insbesondere mit einem entsprechenden Halogenid, oder einem Sulfonsäureester,
wie sie z.B. oben näher ausgeführt· sind. Eine N-Methylierung lässt sich auch z.B. durch Behandlung mit Ameisensäure
und Formaldehyd erreichen.
Die neuen Verbindungen können auch dadurch erhalten werden, dass man in einem Benzocycloalkan, in welchem
der Cycloalkanring 5-7 Ringglieder aufweist und als Substituenten eine höchstens monosubstituierte Aminogruppe
besitzt, vor allem in einer Verbindung der Formel
worin Ph und die Gruppe der Formel -(C H2 .,)- die oben
copy
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gegebene Bedeutung besitzen und R^ für Wasserstoff oder
ein organisches Radikal steht, oder einem Salz davon die Aminogruppe durch eine Allcinyl-alkyl-gruppe, besonders die
Gruppe R, der oben gegebenen Bedeutung, substituiert und, wenn erwünscht, die oben beschriebenen optionellen Schritte
durchführt.
' Diese Reaktion wird in üblicher Weise, z.B. durch Behandlung des Ausgangsstoffes mit einem reaktionsfähigen
Ester eines Alkinyl-alkanols durchgeführt. Als reaktionsfähige Ester sind diejenigen mit den oben angeführten
Säuren zu erwähnen, vor allem mit Halogenwasserstoff säuren. Die Reaktion wird vorteilhaft in Gegenwart
eines geeigneten Verdünnungsmittels, wie z.B. Aceton, Methanol, Dioxan oder Tetrahydrofuran und, wenn erwünscht,
einer zusätzlichen Base, z.B. einer organischen Base, wie eines Alkalicarbonats oder -bicarbonats durchgeführt. Gegebenenfalls
arbeitet man bei erhöhter Temperatur, wenn notwendig in einem geschlossenen Gefäss, und/oder in einer
Inertgasatmosphäre, z.B. unter Stickstoff. Geht man von einem N-unsubstituierten Aminoindan aus, so können beide
Wasserstoffatome durch Alkinyl-alkylreste ersetzt werden. ,Die hierbei verwendeten Ausgangsstoffe werden
in üblicher Weise gewonnen, z.B. durch Reaktion eines entsprechenden Benzocycloalkans, dessen Cycloalkanring'eine
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reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe, z.B. eine der oben
genannten aufweist, mit Ammoniak oder einem N-monosubstituierten Amin, wenn erwünscht, in Gegenwart einer Base,
gemäss den oben beschriebenen Verfahren.
Diese Ausgangsstoffe können aber auch durch Reaktion eines entsprechenden Benzocycloalkanons mit einem
N-monosubstituierten Amin und Reduktion der entstehenden
Schiff'sehen Base, z.B. mit Natriumborhydrid, erhalten
werden. Diejenigen Ausgangsstoffen, in welchen das a-Kohlenstoffatom
des Substituenten ih der Aminogruppe ein mindestens ein Wasserstoffatom tragendes aliphatisches Kohlenstoffatom
ist, lassen sich auch erhalten durch Reaktion eines entsprechenden Benzocycloalkans, in welchem der
Cycloalkanring eine freie Aminogruppe trägt, mit einem Acylierungsmittel, z.B. einem organischen Carbonsäurehalogenid,
wie einem Chlorid, oder einem organischen Säurean- ' hydrid, und Ueberführung der Carbonylgruppe der erhaltenen
N-Acylaminogruppe in eine Methylengruppe durch Reduktion, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid.
Die neuen Verbindungen können auch erhalten werden, indem man von einem Benzocycloalkan, dessen Cycloalkanring
5-7 Ringglieder hat und eine N-[(l,2-Di-halogeno-alkyl)-alkyl3-aminogruppe
trägt, in welcher die Kohlenstoffatome
1 und' 2 der Dihalogenalkylgruppe jeweils Wasserstoff tragen,
2 Moleküle Halogenwasserstoff abspaltet und, wenn erwünscht,
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die weiteren optioneilen Verfahrensschritte ausführt. Vorzugsweise
verwendet man als Ausgangsstoffe Verbindungen der Formel
R0 . - N - R*
worin Ph, R und die Gruppe C H0 Ί die obige Bedeutung
c. η dxi— x.
haben, und R-, die genannte (l,2-Dihalogeno-alkyl)-alkylgruppe
darstellt.
In den genannten Ausgangsmaterialien sind die Halogenatome vor allem Bromatome oder auch Chloratome. Die
Abspaltung der Halogenwasserstoffsäure wird in üblicher
Weise durchgeführt. Zweckmässig verwendet man zur Abspaltung eine geeignete Base, wie z.B. ein Metall-alkoholata wie ein
Alkalimetall-niederalkanolat, z.B. Kalium-tert.-butanolat.
Die Reaktion wird vorteilhaft in Gegenwart eines Verdünnungsmittels,
wie eines Alkohols, z.B. tert.-Butanol, und bei
erhöhter Temperatur, wenn notwendig in einer Inertgasatmosphäre,--wie
unter Stickstoff durchgeführt.
Die Ausgangsstoffe lassen sich herstellen, indem man ein entsprechendes Benzocycloalkan, das als Substituent
des Cycioalkanrings eine N-(alkehyl-alkyl)-aminogruppe
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enthält und die unter sinngemässer Abwandlung der oben genannten
Verfahren erhalten werden können, mit mindestens 2 Mol Halogen, vor allem Brom, zweckmässig in Gegenwart eines
geeigneten Verdünnungsmittels, wie Eisessig, behandelt.
Die Endstoffe des Verfahrens werden je nach den
Reaktionsbedingungen und Ausgangsstoffen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Die Salze der neuen Verbindungen
können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, z.B. Säureadditionssalze durch
Reaktion mit einem basischen Mittel. Anderseits können gegebenenfalls erhaltene freie Basen mit anorganischen oder
organischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere therapeutisch verwendbare
Säuren verwendet, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise
Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure oder Thiοcyansäure, Schwefel- oder
Phosphorsäuren, oder organische Säuren, wie Ameisen-, Essig-,
Propion-, Glykol-, Milch-, Brenztrauben-, Qxal-, Malon-,
Bernstein-, Malein-, Fumar-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-,
AscQrbin-, Hydroxymalein- oder Dihydroxymaleinsäure, Benzoe-,
Phenylessig-, 4-Amino-benzoe-, 4-Hydroxy-benzoe-, Anthranil-,
Zimt-, Mandel-, Salicyl-, 4-Amino-salicyl-, 2-Phenoxybenzoeoder.
2-Acetoxybenzoesäure, Embonsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-,
Hydroxyäthansulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluol-sulfon-,
Naphthalinsulfon- oder SuIfanilsäure, oder Methionin,
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Tryptophan, Lysin oder Arginin. Dabei können Mono- oder Polysalze vorliegen. Die Salze können auch zur Reinigung
oder Identifizierung der freien Basen dienlich sein.
Erhaltene tertiäre Amine können in ihre quaternären
Ammoniumderivate überführt werden, z.B. durch Reaktion mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols. Als Alkohole
kommen insbesondere niedere Alkanole oder Phenylniederalkanole in Betracht und als reaktionsfähige Ester insbesondere
diejenigen von Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure oder Sulfonsäuren, wie sie oben genannt sind. Ein so
erhaltenes quaternäres Ammoniumsalz lässt sich in die quaternäre Ammoniumhydroxydverbindung überführen, z.B. durch
Reaktion mit einem Anionaustauscher oder durch Elektrodialyse.
Ferner lässt sich ein Halogenid mit Silberoxyd oder ein Sulfat mit Bariumhydroxyd in die Base verwandeln.
Erhaltene quaternäre Ammoniumhydroxyde können in üblicher
Weise durch Behandlung mit Säuren, z.B. den oben genannten, in die quaternäreiAmmoniumsalze verwandelt werden. Die
Salze lassen sich auch gegebenenfalls direkt ineinander überführen. So lässt sich z.B. ein quaternäres Ammoniumjodid
durch Behandlung mit frisch hergestelltem Silberchlorid oder mit Chlorwasserstoffsäure in wasserfreiem Methanol
in das Chlorid umwandeln. Diese Umwandlung lässt sich auch mit Anionaustauschern erreichen.
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Die neuen Verbindungen können in Form von Isomeren— Mischungen erhalten werden, die sich in bekannter V/eise auftrennen
lassen. So lassen sich Racemate nach bekannten Methoden
in die optisch aktiven Antipoden spalten.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf
irgendeiner Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt, öder
das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet
oder in Form eines Hydrates oder Salzes verwendet wird. Vorzugsweise verwendet man solche Ausgangsmaterialien,
welche zu den eingangs als besonders wertvoll beschriebenen Endprodukten führen.
Die pharmakologisch wertvollen, neuen Verbindungen
sollen als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, vrelche diese Verbindungen zusammen mit
pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z.B. orale,
oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den
neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche
OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Polyalkylenglykole, Cholesterin
oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen
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Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder
in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw.
oder enthalten Hilfsstoffe„ wie Konservierung^-.,, Stabilisierungs-,
Netz— oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotisehen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch
andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Diese Präparate können z.B. ungefähr 1-50$,
besonders 5-40$ des aktiven Stoffes enthalten. Tabletten,
Kapseln, Dragees stellen die bevorzugten Formen zur oralen Verabreichung dar. Sie können z.B. von ungefähr 0,0025 bis
ungefähr 0,025 g Wirkstoff pro Dosierungseinheit enthalten,
wobei der Wirkstoff zweckmässig in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes, wie z.B. eines Chlorids,
Sulfat, Phosphats, Tartrats, Maleats, Zitrats, MethansulfonatSj
Paratoluolsulfonats oder Naphthalin-2-sulfonats
vorliegt.
Parenteral applizierbare Lösungen stellen eine weitere Darreichungsform dar. Diese enthalten vorzugsweise
ungefähr 1-10/& an Wirkstoff. Angesichts der Tatsache,
dass der^-Wirkstoff in Form seiner pharmazeutisch verwendbaren Saureadditionssalze wasserlöslich ist, kommt als Lösungsmittel
für die parenteralen Anwendungsformen hauptsächlich Wasser in gereinigter Form in Frage. Die Lösungen können
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noch zusätzliche Stoffe, vor allem Stabilisierungsmittel,
wie Antioxydantien und/oder Puffer, und/oder Salze zur Erzielung von isotonischen Lösungen enthalten.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celciusgraden
angegeben.
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Beispiel 1 :
Zu einer Mischung von 2,16 g 1-Methylamino-indan
und 1,56 g Natriumcarbonat in Z>0 ml Aceton gibt man unter
Rühren tropfenweise 1,75 g Propargyl-bromid. Man erhitzt hiernach die Reaktionsmischung 4 Stunden unter« Rückfluss
zum Sieden, kühlt dann und filtriert. Das Piltrat engt man auf ein kleines Volumen ein und behandelt es mit einer
Lösung von Chlorwasserstoff mit Aethanol. Man erhält das 1-(N-Methyl-N-propargyl-amino)-indan-hydrochlorid der
Formel
H,C - N - CH
. HCl
durch Zugabe von Aether. Nach Umkristallisieren aus einer
Mischung von Aethanol und Aether schmilzt es bei 195 - 197°'.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
Eine Mischung -von 7,15 ml Essigsäureanhydrid
und J5 ml Ameisensäure wird am Wasserbad bei 50 - 60° 2
Stunden gerührt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren tropfenweise mit 7 g 1-Amino-indan so langsam
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versetzt, dass die Temperatur nicht über 40° steigt. Dann
rührt man eine halbe Stunde weiter und verdünnt hierauf mit 20 ml Aether. Die Aetherschicht wird abgetrennt, zweimal
mit Wasser, hierauf mit einer lO^igen Natriumbicarbonatlösung,
dann mit Wasser, hierauf mit 5 $iger Salzsäure und
schlussendlich nochmals mit Wasser gewaschen, hierauf über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene
l-Formylamino-indan schmilzt bei 92 - 95 ·
Eine Lösung von 4 g dieses Produkts in Tetrahydrofuran
wird so rasch zu einer Suspension von 1,9 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran zugefügt, dass die
Mischung sachte am Rückfluss kocht. Hierauf erhitzt man 5 Stunden unter Rückflusskühlung zum Sieden und lässt dann
über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Nun fügt man vorsichtig 2 ml Wasser, 2 ml 12$ige Natronlauge und 8 ml
Wasser nacheinander zu, filtriert, trocknet das Piltrat über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockene ein. Der Rückstand
wird destilliert und ergibt bei Kp ^g 115 - Il8°
das gewünschte 1-Methylamino-indan.
Zu einer Mischung von 4 g 2-Methylamino-indan und 2,88 g, Natriumcarbonat in 50 ml Aceton gibt man tropfenweise
unter Rühren 3,24 g Propargylbromid. Die Mischung wird
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4 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, dann gekühlt
und filtriert. Das Filtrat wird auf ein kleines Volumen eingeengt und mit äthanolischer Salzsäure behandelt. Das
2-(N-Methyl-N-propargyl-aminoJ-indan-hydrochlorid der
Formel
CH
CH - N - CH2 - C=CH .HCl
CH - N - CH2 - C=CH .HCl
fällt aus und wird aus einer Mischung von Alkohol und Aether umkristallisiertj F. 201 - 203°.
Das Ausgangsmaterial wird gemäss Beispiel 1 hergestellt.
Das so erhaltene 2-Formylamino-indan, Kp n ^
150 wird durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid in
das 2-Methylamino-indan verwandelt, dessen HydroChlorid
bei 230 - 253° schmilzt.
Zu einer Mischung.von 10,5 g l-Methyl-amino-1,,2,2.,4-'.
tetrahydro-naphthalin und 6,9 g Natriumcarbonat in 120 ml
Aceton gibt man tropfenweise unter Rühren 7,8 g Propargylbromid.
Die Reaktion wird analog Beispiel 1 durchgeführt. Beim Abdampfen des Lösungsmittels fällt eine kleine Menge
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festes Material aus, von dem man abfiltriert. Das FiItrat
wird eingedampft und das zurückbleibende OeI mit äthanolischsr
Salzsäure behandelt. Durch Verdünnen mit Aether erhält man das 1-(N-Methyl-N-propargyl-amino)-1,2,3, 4-tetrahydronaphthalin-hydrochlorid
der Formel
CH, -N- CH2-CH=CH
welches aus einer Mischung von Isopropanol* und Aether umkristallisiert wird; F. l68°.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: Eine Mischung von 27,6 g l^'^^-Tetrahydronaphthalin-(l)-on,
19*75 g Hydroxylamin-hydroChlorid und
150 ml Pyridin in möglichst wenig Wasser (ungefähr 50 ml)
und einer zur Lösung genügenden Menge Aethanol wird 3 1/2 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt und dann auf
Eiswasser gegossen. Das gewünschte l-0ximino-l,2,3j4-tetrahydronaphthalin
wird abfiltriert und aus Aethanol umkristallisiert, F. 93 - 95°.
Eine Mischung von 12,5 g dieses Produktes und 5,8 g eines Palladiumkatalysators (10 #ig auf Holzkohle)
in 9*1 ml Schwefelsäure und 171 ml Essigsäure wird mit
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Wasserstoff bei einem Drude von 3 Atm. hydriert. Die theoretische
Menge Wasserstoff wird unter leicht exothermer Reaktion in weniger als 10 Minuten absorbiert.
Man filtriert vom Katalysator ab, verdampft die
Essigsäure unter vermindertem Druck und verdünnt den Rückstand
mit Wasser. Die wässrige Mischung wird mit wässrigem Ammoniak basisch gestellt und das gewünschte 1-Amino-l,2,3*
tetrahydro-naphthalin mit Aether extrahiert. Man wäscht die organische Lösung, trocknet sie und dampft sie ein. Der
Rückstand stellt das 1-Amino-l,2,3*4-tetrahydro-naphthalin
dar, dessen Hydrochlorid bei 182 - 183° schmilzt.
Eine Mischung von 14 g dieses Produktes in
Form 'der freien Base, 13 ml Essigsäureanhydrid und 5,4l g
Ameisensäure wird analog Beispiel 1 zum 1-Formyl-amino-1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin
(Kp l6l - Ιβ3°,
υ, Xp
P. 74 - 76°) umgesetzt. Dieses Produkt wird mit 5,14 g
Lithiumaluminiumhydrid in 40 ml Tetrahydrofuran analog Beispiel 1 hydriert, die Reaktionsmischung mit 50 ml Aether
verdünnt und mit 5 ml Wasser, 5 ml 3-n. Natronlauge und 20 ml
Wasser sukzessiv versetzt. Das l-Methyl-amino-l,2,3,4-tetrahydro-naphthalin
bildet ein kristallines Maleat vom F. 105°.
■ BAD ORIGiNAL
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Zu einer Mischung von 2,5β g 1-Methylamino-benzo·
suberan und 1,55 S Natriumcarbonat in 20 ml Aceton gibt man tropfenweise unter Rühren 1,75 S Propargyl-bromid, Die
Reaktionsmischung arbeitet man gemäss Beispiel 1 auf und erhält so das l-(N-Methyl-N-propargyl-amino)-benzosuberanhydrochlorid
der Formel
N-CH2- C=(
CH CH0
C. ·
CH2 CH2
.HCl ,
welches nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Aethanol und Aether bei 168 - 17Ο schmilzt. Es enthält eine
kleine Menge Kristallwasser.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten: Eine Mischung von 5,95 S 1-Oximino-benzosuberan
und 2,5 g Palladiumkatalysator (10 % Palladium auf Holzkohle)
in 75 ml Essigsäure und 4 ml Schwefelsäure wird
bei 3 Atm. Druck mit Wasserstoff hydriert. Die Essigsäure wird unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand
mit Wasser verdünnt und die wässrige Lösung mit Ammoniumhydroxyd basisch gestellt. Das organische Material wird
_ , BAD ORIGINAL
809805/1016
mit Aether extrahiert, der Aether gewaschen, getrocknet und
abgedampft, wobei man das 1-Amino-benzosuberan erhält, dessen
Hydrochlorid nach Umkristallisation aus einer Mischung von wässrigem Aethanol und Aether-bei 277 - 278° schmilzt.
15 g dieses Produktes werden mit 5,3 ml Ameisensäure und· 12,7 g Acetanhydrid gemäss Beispiel 1 zum 1-Formylamino-benzosuberan,
P. l6l - I6j5° verarbeitet. 8,8 g dieses
Produktes reduziert man mit 3,5^ S Lithiumaluminiumhydrid in
40 ml Tetrahydrofuran, zersetzt das Reaktionsprodukt unter Verdünnen mit 50 ml Aether durch sukzessives Zusetzen von
3,5 ml Wasser, 3,5 ml 12$iger Natronlauge und 14 ml Wasser.
Das anorganische Material wird abfiltriert, das Piltrat eingedampft
und der Rückstand in Aethanol aufgenommen. Aus der Aethanol-lösung gewinnt man das Hydrochlorid des 1-Methylamino-benzosuberans,
das nach Umkristallisieren aus Aethanol bei 180 - 182° schmilzt.
Eine Mischung von 8 g 1-Aethylamino-indan und
5,27 g Soda in 100 ml· Aceton wird analog Beispiel 1 mit 5,92 g Propargyl -br omid umgesetzt, wobei man das 1- (N-Aethyl--N-propargyl-amino)-indan
der Formel
BAD ORIGINAL
809805/tOie "
- N - CH2 - C=-CH
erhält, welches in sein Hydrochlorid übergeführt wird.
Dieses kristallisiert nach einigem Stehen und wird aus einer Mischung von Aethanol und Aether umkristallisiert.
Es enthält l/4 Mol Kristallwasser und schmilzt bei 128 150°.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten: Zu einer stark gerührten Mischung von 12 g 1-Amino
-indan und 40 ml Eiswasser gibt man 18,5 g Essigsäureanhydrid,
gefolgt von einer 40$igen wässrigen Kaliumhydroxydlösung,
bis die Reaktionsmischung basisch reagiert. Nach dem Abkühlen filtriert man das erhaltene 1-Acetylaminoindan
(P. 110 - 112°) ab.
12 g dieses Produkts in 100 ml Tetrahydrofuran werden mit 5*2 g Lithiumaluminiumhydrid in 45 ml Tetrahydrofuran
versetzt. Man zerstört den Komplex durch sukzessive Zugabe von 5*2 ml Wasser, 5,2 ml 12$iger wässriger
Nätriumnydroxydlösung und'20,8 ml Wasser, filtriert vom
anorganischen Material ab und dampft das Filtrat zur Trockene
ein, wobei man das 1-Aethylamino-indan erhält, dessen Hydro-
BAD Öm
809805/1Q16dUAv( ~
Chlorid nach Umkristallisation aus einer Mischlang von Aethanol
und Aether bei 214 -216° schmilzt.
Eine Mischung von 1,84 g 1-Methylamino-indanhydroehlorid
und 2,12 g Soda in 20 ml Aceton wird mit 1,19 g Propargylbromid versetzt. Die Mischung wird unter Rühren
während 3 l/2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das ausgefallene anorganische
Material wird abfiltriert, die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 20 ml
Methylenchlorid aufgenommen. Man filtriert, sättigt das
Filtrat mit Chlorwasserstoff, engt es auf ungefähr 10 ml ein und kühlt es über Nacht auf 5°. Der Niederschlag wird
abgenutscht, zweimal mit kaltem Methylenehlorid gewaschen und unter vermindertem Druck bei 60 getrocknet. Dieses
Material wird in ungefähr dem 6 1/2 fachen Volumen Methanol
und 10 Volumen Aethylacetat gelöst. Die heisse Lösung wird filtriert und das Piltrat auf dem Dampfbad auf ungefähr
7 Volumen eingedampft. Man kühlt.über Nacht auf -5°, filtriert das kristalline l-(N-Methyl-N-propargyl-amino)-indanhydrochlorid
ab und wäscht es mit kaltem Aethylacetat. Nach Trocknen bei 60° unter verminderter.. Druck schmilzt das .
Produkt bei 198 - 200°.
8AD ORIGINAL 80 98 0 5/1016
1443559
Das Ausgangsrhaterial wird ;wle· folgt erhalten:
■ In einem mit einem Glasgefäss ausgestatteten Autoklaven versetzt man 5 g rohes 1-Chlorindan unter Kühlung
mit Trockeneis mit 10 ml flüssigem Methylamin und erhitzt
die Mischung unter Schütteln während 16 Stunden auf 60°.
Nach Beendigung der Reaktion lässt man das Methylamin bei Raumtemperatur verdampfen und löst den Rückstand in wässriger
Salzsäure. Die wässrige Lösung wird dreimal mit 25 ml Methylenchlorid
gewaschen, hierauf mit 50$iger Natronlauge basisch
gestellt und dreimal mit25 ml -Methylenchlorid extrahiert.
Diese letzteren Methylenchlori-dextrakte werden vereinigt,
dreimal mit 25 ml Wasser gewaschen,, dann über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Man entfernt das Methylenchlorid unter reduziertem
Druck, schlemmt das zurückbleibende OeI mit 10 ml Aceton
auf und kühlt es über Nacht bei 5°· Das erhaltene 1-Methylamino-indan-hydrochlorid
wird abgenutscht, zweimal mit kaltem Aceton gewaschen und bei 60 unter vermindertem Druck getrocknet.
(F. 148 - 150°).
Zu einer Lösung von 5*5 g 6-Methyl-l-methylaminoindan
in 55 ml Aceton enthaltend 2,17 g Soda gibt man
tropfenweise 2,44 g Propargylbromid. Die Reaktionsmischung
BAD ORIGINAL
809805/1016
wird analog Beispiel 1 aufgearbeitet, wobei man das 6-Methy'
l-(N-methyl-N-propargyl-amino)-indan der Formel
CH3 - N - CH2 - C
erhält, welchesdurch Behandlung mit 10-n. äthanolischer
Salzsäure ins Hydrochlorid überführt wird, das nach Umkristallisieren
aus wässrigem Aethanol bei 212 - 2l4° schmilzt.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten: Eine Mischung von 50 g 4-Methyl-zimtsäure in
22o ml 90$igem Aethanol und 1 g Palladiumkatalysator
(1O# Palladium auf Holzkohle) wird bei J>
Atm. Druck hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff
wird die Reaktion unterbrochen, der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält die
^-(4-Methyl-phenyl)-propionsäure, welche nach Umkristallisieren
aus Aethanol bei 110 - 112° schmilzt.
500 g Polyphosphorsäure gibt man unter Rühren
und bei einer Temperatur von 65 - 70° 50 g des oben erhaltenen
Produktes hinzu. Dann erhöht man die Temperatur während 35 Minuten auf 80 - 80Q, giesst die Reaktionsmischung auf Eis, extrahiert mit Aether,, wäscht die ätherische
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14435SS
Lösung hintereinander mit Wasser, Natriurr.hydroxyd und wieder
Wasser und trocknet die Lösung über Natriumsulfat. Nun dampft man das Lösungsmittel ab und kristallisiert den Rückstand
aus wässrigem Aethanol um. Das so erhaltene 6-Methyl-indan-(l)-on
schmilzt bei 53 - 56°.
Eine Mischung von 21 g dieses Produktes, 120 ml Pyridin und 15 g HydroxylaminhydroChlorid, gelöst in 50$igem
Aethanol wird 3 l/2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und dann auf Eiswasser gegossen. Das kristalline
Material wird abgenutscht und aus Aethanol umkristallisiert. Das so erhaltene 6-Methyl-l-oximino-indan, schmilzt bei
150 - 152°.
Eine Mischung von 18 g dieses Produktes, 13 ml
' Schwefelsäure, 250 ml Essigsäure und 8 -g Palladiumkatalysator
(10$ Palladium auf Holzkohle) wird bei ungefähr 2,9 Atm. Druck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, die
Essigsäure aus dem Piltrat weggedampft und der Rückstand
in Wasser gelöst. Man stellt die wässrige Lösung mit Natronlauge basisch, extrahiert sie mit Aether, wäscht die ätherische
Lösung, trocknet sie über Magnesiumsulfat und dampft sie ein. Das Hydrochlorid des so erhaltenen l-Amino-6-methylindans.
schmilzt naqh dem Umkristallisieren aus Aethanol bei 262 -.263°.
Eine Mischung von 18,2 g Essigsäureanhydrid und J,8 ml Ameisensäure rührt man während 2 Stunden bei
809805/1016
50 - βθ° und kühlt dann ab. Hierauf fügt man 20 g 1-Arnino-6-methyl-indan
so schnell hinzu, dass die Temperatur nicht über 40° steigt. Nun rührt man während 30 Minuten weiter,
verdünnt mit 50 ml Aether, rührt bei Raumtemperatur über Nacht und verdünnt nochmals mit Aether. Die Lösung wird
zweimal mit Wasser, zweimal mit wässriger Natriumbicarbonatlösung,
dann nochmals mit Wasser gewaschen, hierauf mit 5^iger Salzsäure und nochmals mit Wasser, und dann über
Magnesiumsulfat getrocknet. . *
Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält so das
l-Formyl-amino-6-methyl-indan, F. 108 - 110 .
Zu einer Suspension von 5,6 g Lithiumaluminiumhydrid
in 50 ml Tetrahydrofuran fügt man unter einer Stickstoffatmosphäre
eine Lösung von 13 g l-Formyl-amino-6-methyl-indan
in 225 ml Tetrahydrofuran mit einer solchen Geschwindigkeit zu, dass die Lösung bei leichtem Sieden
gehalten wird. Nun erhitzt man weitere 4 Stunden unter Rückfluss zum Sieden, lässt die Mischung über Nacht bei
Raumtemperatur stehen und verdünnt sie dann mit 200 ml Aether. Das Reaktionsprodukt wird durch sukzessive Zugabe
von 5,5 ml Wasser, 11 ml . 3-n. Natronlauge und 16,5 ml
Wasser zersetzt. Die organische Lösung wird abdekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
wird destilliert; bei Xp ,„ 120 - 125° erhält man
ORIGINAL INSPECTcV 80 9 80 5/10 16
' 1443593
das (S-^Meishyl-l-methylamino-indan. Sein Hydrochloric! schmilzt
nach Umkristallisieren aus Aethanol bei 146 - l48°.
Zu einer Lösung von 4,86 g 1-Amino-indan in 75 ml Aceton enthaltend 4,32 g Soda fügt man unter Rühren
tropfenweise 4,86 g Propargyl-bromid zu. Die Mischung wird 4· Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, dann
gekühlt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird von einer kleinen Menge festen Produkts durch Filtrieren befreit
und dann destilliert. Das l-(N,N-Di-propargyl-amino)-ind&n
der Formel
N-(CH2-C=CH)2
geht bei Kp 2q l6l - I650 über und wird durch Behandlung
mit 10-n, Ethanolischer Salzsäure ins Hydrochlorid überführt,
Dieses schmilzt nach Umkristallisation aus Aethanol bei
160 - 165°,
BAD ORIGINAL
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- 52-
Eine Lösung von 3>J5 g 1-Chlorindan und 2,, 4 g
Propargylamin in 25 ml Isopropanol erhitzt man 6 Stunden
unter Rückfluss zum Sieden, kühlt dann und filtriert vom
ausgefallenen Propargylamin-hydroChlorid ab. Das Filtrat
wird eingedampft und der Rückstand mit einer 10-n. äthanolischen
Salzsäure behandelt. Man erhält so das 1-Propargylaminoindan-hydroChlorid
der Formel
NH-CH2-C=CH
, HCl
welches nach dem Umkristallisieren aus Aethanol bei
178 - 179° schmilzt.
Zu einer Mischung von 18,5 g Kalium-tert.-butanolat
in 50 ml tert.-Butanol fügt man unter Rühren 20 g
1-[N-(2,3-Dibrom-propyl)-N-methyl-amino]-indan-hydrochlorid.
Nun erhitzt man eine Stunde unter Rückfluss zum Sieden,
ORIGINAL t
8 0 9805/1016
destilliert hierauf das tert.-Butanol unter vermindertem
Druck ab und verdünnt den Rückstand mit Wasser. Die'Mischung
wird mit Aether extrahiert, die Aetherlösung getrocknet und
mit einer 6-n. äthanolischen Salzsäure behandelt. Das gewünschte l-(N-methyl-N-propargyl-amino)-indan-hydrochlorid
kristallisiert und wird aus Aethanol umkristallisiert. Es ist mit dem gemäss Beispiel 1 erhaltenen Produkt identisch.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten: Zu einer Lösung von 3 g 1-Methylamino-indan in
40 ml Aceton enthaltend 2,16 g Soda fügt man tropfenweise unter Rühren 2,42 g Allylbromid. Die Mischung wird 4 Stunden
unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, hierauf durch Filtrieren vom Natriumbromid befreit und eingedampft. Der Rückstand
wird in Wasser gelöst, die Lösung mit Ammoniumhydroxyd basisch gestellt und mit Aether extrahiert. Die ätherische
Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand behandelt man mit einer 10-n. äthanolischen
Salzsäurelösung und kristallisiert das erhaltene gummöse Material aus einer Mischung von Aether und wässrigem Aethanol.
Man erhält so das l-(N-Allyl-N-methylamino)-indanhydrochlorid vom F. 139 - l4l°.
Zu einer Suspension dieses Produktes in Essigsäure gibt man unter Rühren 9 ml einer 5-molaren Lösung
vonBrom in Essigsäure.-Nach vollendeter Addition verdünnt
man die,Reaktiorismischüng mit 100 ml Aether, worauf das ' ·
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erwünschte 1-[N-(2,3-Dibrom-propyl-)-N-methylamino]-indanhydroChlorid
ausfällt. Es kann ohne weitere Reinigung verwendet werden.
- Zu einer Mischung von 10 g 1-Amino-indan, 9^5 S
Soda und 1 g Kupferbronze in Aceton gibt man unter Rühren
9,25 g α,α-Dimethyl-propargyl-chloride. Man rührt die
Mischung bei Raumtemperatur während 2 1/2 Tagen, filtriert dann und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck zur
Trockene. Der Rückstand stellt das 1-(α,α-Dimethyl-propargyl-amino)-indan
der Formel
P | |
NH - | ι C - C=CH ι |
CH^ | CH3 |
CH2^ | CH |
dar, welches durch Behandlung mit einer äthanolischen Salzsäurelösung
ins Hydrochlorid überführt wird, das nach Umkristallisieren aus Aethanol bei 239 - 240° schmilzt.
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Eine Mischung von 1,39 g 97$iger Ameisensäure
und 0,88 g Paraformaldehyd wird auf 60° erhitzt und dann mit 3,88 g 1-(α, α-Dimethyl-propargyl-amino)-indan versetzt.
Die Temperatur wird während 20 Stunden bei 60 gehalten und die Mischung nach Abkühlen zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird in wenig Wasser aufgenommen, die Mischung mit Natronlauge basisch gestellt und mit Aether extrahiert.
Die ätherische Lösung wird gewaschen, getrocknet und eingedampft, wodurch man das l-(N-a, α-Dimethyl -propargyl -Dimethyl-amino)-indan
der Formel
CH3 - N - C -
erhält, welches durch Behandlung mit äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt wird. Dieses schmilzt nach
dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Aethanol und Aether bei 135 - 137°.
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Tabletten mit einem1 Gehalt von 0,015 S 1-(N-Methyl·
N-propargyl-amino)-indan-hydrochlorid können wie folgt hergestellt
werden: ■
Zutaten (für 10f000 Tabletten)
1-(N-Methyl-N-propargyl-amino)-indan-
hydrochlorid . 150,0 g
Milchzucker 1260,0 g
Weizenstärke 75,0 g .
Stearinsäure 15,0 g
Das l-(N-Methyl-N-propargyl-amino)-indan-hydrochlorid
wird durch ein Nr. 60 Sieb und der Milchzucker, die Weizenstärke und die Stearinsäure durch ein Nr. 30 Sieb
passiert. Die Stoffe werden in einem Mischer gemischt und
hierauf zu Tabletten von einem Gewicht von 0,15 g gepresst.
passiert. Die Stoffe werden in einem Mischer gemischt und
hierauf zu Tabletten von einem Gewicht von 0,15 g gepresst.
Eine injizierbare Lösung enthaltend 0,005 g
l-(N-Methyl-N-propargyl-amino)-indan-hydrochlorid pro ml
kann wie folgt erhalten werden:.
kann wie folgt erhalten werden:.
B0980S/1D16
Zutaten (für 10'000 ml)
1-(N-Methyl-N-propargyl-amino)-indan
hydrochloric! 5,0 S
Natriumchlorid 6,0 g
Wasser für Injektionszwecke q.s. 1000,0 ml
Das 1-(N-Methyl-N-propargyl-amino)-indan-hydrochlorid und das Natriumchlorid werden in 900 ml Wasser für
Injektionszwecke gelöst und die Lösung durch Zugabe weiteren
Wassers auf 1000 ml gebracht. Die Lösung wird durch einen Glassinterfilter mittlerer Porosität filtriert und
in Portionen von 1,1 ml in 1 ml-Ampullen 'abgefüllt. Diese werden zugeschmolzen, bei 110° während 30 Minuten sterilisiert
und inspiziert.
809805/1016
Claims (1)
- Patentansprüche ;1. Verfahren zur Herstellung neuer ungesättigter Amine, dadurch gekennzeichnet, dass man Benzo-cycloalkane, in welchen der Cycloalkylring 5-7 Ringglieder hat und durch eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe substituiert ist, mit höchstens sekundären N-(Alkenyl-alkyl)-aminen umsetzt,oder in Benzocycloalkanen, deren Cycioalkanring 5 - 1 Ringglieder hat und eine höchstens monosubstituierte Aminogruppe trägt, die Aminogruppe mittels Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkinylalkanols durch Alkinylalkyl substituiert, oder aus Benzocycloalkanen, in denen der Cycloalkanring 5-7 Ringglieder hat und eine N- [(l,2-Dihalogeno-alkyl)-alkyl] -aminogruppe trägt, in der die Kohlenstoffatome 1 und 2 der Dihalogenalkylgruppe Wasserstoff tragen, 2 Moleküle Halogenwasserstoffsäure abspaltet, und, wenn erwünscht, in erhaltenen sekundären Aminen das Wasserstoff atom substituiert und/oder, wenn erwünscht, erhaltene tertiäre Amine quaternisiert und/oder erhaltene Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen überführt, und/oder, wenn erwünscht,erhaltene Mischungen von Isomeren auftrennt .2. Benzocycloalkane, deren Cycloalkanring 5 - 7 Ringglieder hat und durch eine N-(Alkenyl-alkyl)-aminogruppe substituiert ist, oder Salze oder quaternäre Ammoniumderivatedavon.809.805/10161443598Verbindungen der FormelR2 \Phworin Ph einen o-Phenylenrest darstellt, ~(c n H2n-l^~ Alkylenrest mit 3 ~ 1Ö Kohlenstoffatomen darstellt, von denen 3-5 im Ring liegen, R1 eine Alkinyl-alkylgruppe und R2 Wasserstoff oder einen aliphatischen Rest darstellt,oder Salze oder quaternäre Ammoniumverbindungen davon,Verbindungen der FormelGVl-3worin R,1 ein Alkin-(2)-yl-rest mit 3-5 Kohlenstoffatomenund Rp' ein niederer Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen istiund R, Wasserstoff, Niederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Halogen mit einem Atomgewicht zwischen 19 und 80 oder Trifluormethyl darstellt, oder Säureadditionssalze davon.5« Verbindungen der FormelnORIGINAL rNSPECTEO.809606/1016144359εoderworin Rl ein niederer Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist, oder ihre Säureadditionssalze.6. 1-(N-Methyl-N-propargylramiho)lindan: oder ein Säureadditionssalz davon.7. 1-(N-Methyl-N-propargyl-amino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin oder ein Säureadditionssalz davon.'8. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in den Ansprüchen 2-7 genannten Verbindungen.ORIGINAL !NSPECTEO809805/10 16
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FR (1) | FR3290M (de) |
GB (1) | GB1003686A (de) |
SE (3) | SE317370B (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2325159A1 (de) | 2009-11-24 | 2011-05-25 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Neuartige Salze von Rasagilin |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1187017A (en) * | 1966-07-16 | 1970-04-08 | Aspro Nicholas Ltd | Substituted 1-Amino Indanes and Tetrahydronaphthalens |
US3485874A (en) * | 1966-05-04 | 1969-12-23 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Ortho and para bromophenyl isopropyl methylamines |
US3852339A (en) * | 1970-06-15 | 1974-12-03 | Squibb & Sons Inc | Aminoalkoxyphenylurea derivatives |
FR2319332A1 (fr) * | 1975-07-28 | 1977-02-25 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'aminobenzocycloheptene et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments desdits produits |
US4320148A (en) * | 1980-11-24 | 1982-03-16 | Smithkline Corporation | 2-Aminotetralin compounds, pharmaceutical compositions and method of producing central alpha1 agonist activity |
US4393226A (en) * | 1981-05-06 | 1983-07-12 | The Ohio State University Research Foundation | Compounds and methods for changing calcium metabolism within the cells of a mammal |
US4542153A (en) * | 1981-05-06 | 1985-09-17 | The Ohio State University Research Foundation | Methods for changing calcium metabolism within the cells of a mammal |
US5214156A (en) * | 1988-03-25 | 1993-05-25 | The Upjohn Company | Therapeutically useful tetralin derivatives |
IL93464A (en) * | 1989-02-27 | 1996-10-16 | Lilly Co Eli | 2-Amino-1,2,3,4-Tetrahydronaplanin and 3 aminochromes with a transformed ring, a process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
US5744500A (en) | 1990-01-03 | 1998-04-28 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Use of R-enantiomer of N-propargyl-1-aminoindan, salts, and compositions thereof |
IL92952A (en) * | 1990-01-03 | 1994-06-24 | Teva Pharma | R-enantiomers of n-propargyl-1-aminoindan compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US5844003A (en) * | 1991-04-04 | 1998-12-01 | Innovations Foundation | Use of deprenyl compounds to maintain, prevent loss, or recover nerve cell function |
IL99759A (en) * | 1991-10-16 | 1997-06-10 | Teva Pharma | Mono-fluorinated derivatives of n-propargyl-1-aminoindan, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
JP4782252B2 (ja) * | 1994-01-10 | 2011-09-28 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミテッド | 1−アミノインダン及びこれらの組成物 |
US5877218A (en) * | 1994-01-10 | 1999-03-02 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compositions containing and methods of using 1-aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives |
IL130528A (en) | 1996-12-18 | 2004-12-15 | Teva Pharma | Aminoindan derivatives, pharmaceutical compositions comprising them and uses thereof |
US6737547B1 (en) | 1998-12-31 | 2004-05-18 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compositions containing and methods of using N-acyl-1H-aminoindenes |
US20040010038A1 (en) * | 2002-02-27 | 2004-01-15 | Eran Blaugrund | Propargylamino indan derivatives and propargylamino tetralin derivatives as brain-selective MAO inhibitors |
EP1890690A4 (de) * | 2005-06-02 | 2010-06-02 | Jenrin Discovery | Mao-b-hemmer zur behandlung von fettsucht |
WO2007061717A2 (en) * | 2005-11-17 | 2007-05-31 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Methods for isolating propargylated aminoindans |
BRPI0620659A2 (pt) * | 2005-12-09 | 2017-10-31 | Yissum Res Dev Co Of Hebrew Univ Jerusalem Ltd | método para a prevenção do aparecimento de sintomas de uma doença neurodegenerativa em um indivíduo predisposto à doença neurodegenerativa, método de redução de stress oxidante no cérebro de um indivíduo afligido com stress oxidante, método de tratamento de um indivíduo afligido com a degeneração cognitiva suave e composição farmacêutica |
TW200744576A (en) * | 2006-02-24 | 2007-12-16 | Teva Pharma | Propargylated aminoindans, processes for preparation, and uses thereof |
EP2053033A1 (de) | 2007-10-26 | 2009-04-29 | Bayer Schering Pharma AG | Verbindungen zur Verwendung bei der Abbildung, Diagnose und/oder Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems oder von Tumoren |
US8461388B2 (en) | 2007-12-24 | 2013-06-11 | Cipla Limited | Process for the synthesis of propargylated aminoindan derivatives |
EP2328861A2 (de) * | 2008-07-11 | 2011-06-08 | Synthon BV | Polymorphe aus rasagilin-hydrochlorid |
EP2358658A4 (de) | 2008-11-20 | 2012-11-14 | Reddys Lab Ltd Dr | Herstellung von rasagilin und salzen davon |
PT2451771E (pt) * | 2009-07-09 | 2014-09-19 | Ratiopharm Gmbh | Sais de rasagilina e suas preparações farmacêuticas |
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Cited By (2)
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