NL8103362A - Nieuwe pyridinyl-aminofenolen, werkwijze ter bereiding daarvan en cardiotonische preparaten. - Google Patents
Nieuwe pyridinyl-aminofenolen, werkwijze ter bereiding daarvan en cardiotonische preparaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8103362A NL8103362A NL8103362A NL8103362A NL8103362A NL 8103362 A NL8103362 A NL 8103362A NL 8103362 A NL8103362 A NL 8103362A NL 8103362 A NL8103362 A NL 8103362A NL 8103362 A NL8103362 A NL 8103362A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- pyridinyl
- phenol
- amino
- nitro
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
! t S 874-217 Ned.
P & C
Nieuwe pyridinyl-aminofenolen, werkwijze ter bereiding daarvan en cardiotonische preparaten.
De uitvinding heeft betrekking op (pyridinyD-aminofenolen, de bereiding daarvan en de toepassing daarvan als cardiotonische middelen.
In J.Chem.Soc. 1943, 406 beschrijven Coates c.s. de bereiding van 4-(2-pyridinyl)2-aminofenol uit N-acetyl'4-(2-pyridinyl)aniline in vier 5 stappen, waarbij de laatste twee stappen bestaan uit een omzetting van 2-nitro 4-(2-pyridinyl)aniline in 2-nitro 4-(2-pyridinyl)fenol en reductie hiervan om de nitrogroep in een aminogroep om te zetten. Deze auteurs beschrijven ook 3-(4-pyridinyl)fenol, en de hier als tussenprodukt gebruikte verbinding. Deze pyridinyl-fenolen worden in het artikel als tussenproduk-10 ten gebruikt ter bereiding van pyridinyl-chinolinen, die op hun beurt onderzocht werden op een mogelijke spasmolytische werkzaamheid, echter met teleurstellende resultaten.
In een artikel van Heilbron c.s. (J.Chem.Soc. 1940, 1279) worden als tussenprodukten bij de bereiding van 3- en 4-pyridyldifenylverbin-15 dingen de volgende verbindingen genoemd: S-3-aminofenylpyridine, 0-4-aminofenylpyridine en ^-4-aminofenylpyridine, benevens de N-acetylderi-vaten van elk van deze verbindingen, met inbegrip van het hydrochloride-zout van β-4-acetamidofenylpyridine; deze drie aminofenylpyridinen worden tegenwoordig respectievelijk 3-(3-pyridinyl)benzeenamine, 4-(3-pyridinyl)-20 benzeenamine en 4-(4-pyridinyl)benzeenamine genoemd en zij worden hier als tussenprodukten gebruikt.
De Amerikaanse octrooischriften 3.753.993 en 3.907.808 vermelden als tussenprodukten voor de bereiding van chinolineverbindingen, die geschikt zijn als antibacteriele middelen, verschillende 3-(gesubstitueerd 25 pyridinyDbenzeenaminen, waarin de pyridinylgroep onder andere gesubstitueerd kan zijn door lage alkylgroepen. Voorbeelden hiervan zijn 3-(2-methyl 4-pyridinyl)benzeenamine, 3-(2.6-dimethyl-4-pyridinyl)benzeenamine, 3-(2.6-diethyl 4-pyridinyl)benzeenamine, 3-(2.5-dimethyl 4-pyridinyl)benzeenamine, 3-(3-methyl 4-pyridinyl)benzeenamine, 3-(2-ethyl 4-pyridinyl)benzeen-30 amine en 3-(2.3-dimethyl 4-pyridinyl)benzeenamine, die hier als tussenprodukten dienen.
De uitvinding verschaft 2-amino 3-(of 4- of 5-)PY-fenolen of additiezouten daarvan met zuren, waarbij PY een 4- of 3-pyridinylgroep voorstelt, die één of twee lage alkylgroepen als substituenten kan be-35 vatten.
Men kan de bovengenoemde verbindingen bereiden door een 2-nitro 3-(4- of 5-) PY-fenol om te zetten met een reductiemiddel, dat in staat is een nitrogroep in een aminogroep om te zetten en desgewenst een ver- 8103362
·» I
- 2 - kregen vrije base in een additiezout daarvan met een zuur om te zetten.
De uitvinding verschaft ook een cardiotonisch preparaat voor het verhogen van het contractievermogen van het hart; dit preparaat bevat een farmaceutisch aanvaardbare drager en als actief bestanddeel een werk-5 zame hoeveelheid van een cardiotonisch 2-amine 3-(of 4- of 5-)PY-fenol of , een farmaceutisch aanvaardbaar additiezout daarvan met een zuur, waarin PY een 4- of 3-pyridinylgroep voorstelt, die eventueel één of twee lage alkyl-substituenten kan dragen. Bij voorkeur is PY een 4- of 3-pyridinylgroep.
Men kan het contractievermogen van het hart verhogen bij een patient, 10 die een dergelijke behandeling nodig heeft, door aan een dergelijke patient een werkzame hoeveelheid van het bovengenoemde cardiotonische 2-amino 3-(of 4- of 5-) PY-fenol of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan toe te dienen.
Onder "lage alkylgroep", bijvoorbeeld bij de betekenis van een sub-15 stituent aan PY, worden hier alkylgroepen verstaan met ten hoogste 6 koolstof atomen, die in een rechte of vertakte keten gerangschikt kunnen zijn; voorbeelden hiervan zijn mehtyl, ethyl, n.propyl, isopropyl, n.butyl, sec.butyl, tert.butyl, isobutyl, n.pentyl, n.hexyl e.d.
Voorbeelden van groepen PY, waarin PY' een door één of twee lage alkyl-20 groepen gesubstitueerde 4- of 3-pyridinylgroep voorsteIt, zijn de volgende: 2-methyl 4-pyridinyl, 2.6-dimethyl 4-pyridinyl, 3-methyl 4-pyridinyl, 2-methyl 3-pyridinyl, 6-methyl 3-pyridinyl (ook 2-methyl 5-pyridinyl genoemd), 2.3-dimehtyl 4-pyridinyl, 2.6-dimethyl 4-pyridinyl, 2-ethyl 4-pyridinyl, 2-isopropyl 4-pyridinyl, 2-n.butyl 4-pyridinyl, 2-n.hexyl 4-pyridinyl, 25 2.6-diethyl 4-pyridinyl, 2.6-diethyl 3-pyridinyl, 2.6-diisopropyl 4-pyridinyl, ‘ 2.6-di-n.hexyl 4-pyridinyl e.d.
Het 2-amine 3-(of 4- of 5-) PY-fenol is zowel in de vorm van de vrije base als in de vorm van additiezouten met zuren geschikt en beide vormen vallen onder de uitvinding. De additiezouten met zuren zijn eenvoudig een 30 geschiktere vorm voor de toepassing en in de praktijk komt het gebruik van de zoutvorm inhearent neer op het gebruik van de basevorm. De zuren, die bij de bereiding van de additiezouten kunnen worden toegepast, zijn bij voorkeur die, welke in kombinatie met de vrije base farmaceutisch aanvaardbare zouten geven, d.w.z. zouten, waarvan de anionen betrekkelijk onschade-35 lijk zijn voor het dierlijke organisme bij toediening van de zouten in farmaceutische doses, zodat aan de gunstige cardiotonische eigenschappen, die inhearent zijn aan de vrije base, geen afbreuk wordt gedaan door aan de anionen toe te schrijven neveneffekten. Bij het uitvoeren van de uitvinding is het geschikt het hydrochloride of lactaat te gebruiken. Andere 8103362 - 3 -
V
geschikte, farmaceutisch aanvaardbare zouten volgens de uitvinding zijn die, welke zijn afgeleid van anorganische zuren, zoals broomwaterstofzuur, zwavelzuur, fosforzuur en sulfaminezuur; en van organische zuren, zoals azijnzuur, citroenzuur, wijnsteenzuur, methaansulfonzuur, ethaansulfon-5 zuur, nebzeensulfonzuur, p.tolueensulfonzuur, cyclohexylsulfaminezuur, 1.3.4.5-tetrahydroxycyclohexaanzuur(chinazuur) e.d., waarbij men respectievelijk het hydrobromide, sulfaat, fosfaat, sulfamaat, acetaat, citraat, tartraat, methaansulfonaat, ethaansulfonaat, benzeensulfonaat, p.tolueen-sulfonaat, cyclohexylsulfamaat en 1.3.4.5-tetrahydroxycyclohexaancarboxy-10 laat verkrijgt.
De additiezouten met zuren van de beschreven basische verbindingen worden bereid door de vrije base op te lossen in water of een mengsel van water en alcohol of andere geschikte oplosmiddelen, die het geschikte zuur bevatten, en het zuur te isoleren door de oplossing te verdampen; of wel 15 door de vrije base en het zuur in een organisch oplosmiddel met elkaar om te zetten, in welk geval het zout zich direkt afscheidt of door concentreren van de oplossing verkregen kan worden.
Hoewel farmaceutisch aanvaardbare zouten van de onderhavige basische verbindingen de voorkeur verdienen, vallen alle additiezouten met zuren 20 onder de uitvinding. Alle additiezouten met zuren zijn geschikt als bronnen van de vrije basevorm, zelfs indien het betreffende zout op zichzelf slechts als tussenprodukt gewenst is, bijvoorbeeld wanneer het zout alleen voor zuiverings- of identifikatiedoeleinden gevormd wordt of wanneer het k zout gebruikt wordt als tussenprodukt bij de bereiding van een farmaceutisch 25 aanvaardbaar zout door ionenuitwisseling.
De molecuulstrukturen van de 2-amino 3-(of 4- of 5-) PY-fenolver-bindingen werdsn vastgesteld op basis van gegevens, die verkregen werden uit het infrarode spectrum, ultraviolette spectrum, kernmagnetische resonantiespectrum en massaspectrum? de mobiliteiten bij chromatografie 30 en op grond van de overeenstemming tussen de berekende en gevonden waarden bij de elementair analyses en ook op basis van de bereidingsmethode.
De bereiding en toepassing van de onderhavige verbindingen wordt hieronder nader beschreven.
De reaktie van 2-nitro 3-(of 4- of 5-) PY-fenol met een reduktie-35 middel ter verkrijging van 2-amino 3-(of 4- of 5-) PY-fenol werd geschikt uitgevoerd langs katalytische weg of met chemische reductiemiddelen. Bij het bereiden van de verbindingen van de uitvinding kon deze reductie gemakkelijk worden uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld azijnzuur of dimethylformamide, bij aanwezigheid van een hydrogenerings- 8103362
1 I
- 4 - katalysator, bijvoorbeeld platine-oxide,of palladium op houtskool, onder katalytische hydrogeneringsomstandigheden en bij kamertemperatuur (ca.20° -25°C) tot de waterstofopname ophield. Als andere geschikte oplosmiddelen zijn te noemen tetrahydrofuran, dioxan, · methanol, ethanol, water (dat 5 een base, bijvoorbeeld natriumhydroxide, kaliumhydroxide, triethylamine enz. bevat) e.d. Als andere geschikte hydrogeneringskatalysatoren zijn te noemen Raneynikkel e.d. Als chemische reductiemiddelen, die geschikt zijn om de 2-nitroverbinding tot de 2-aminoverbinding te reduceren zijn te noemen ijzer en azijnzuur, zink en zoutzuur e.d.
10 De als tussenprodukten gebruikte2-nitro 3-(of 4- of 5-) PY-fenolen worden bereid door de algemeen bekende 3-(of 4-)PY-fenolen volgens gebruikelijke nitreringsmethoden te nitreren, zoals hieronder nader toegelicht in de voorbeelden B-l tot en met B-20.
De algemeen bekende 3-(of 4-)PY-fenolen kunnen geschikt bereid 15 worden volgens de algemeen bekende methode voor het omzetten van de overeenkomstige 3-(of 4-)PY-benzeenaminen via hydrolyse van hun diazonium-zouten in waterig milieu.
De onderstaande, niet-beperkende voorbeelden lichten de uitvinding toe.
20 A. 3-(of 4- of 5-)PY-fenolen. Deze tussenprodukten, die zowel nieuwe als bekende verbindingen omvatten, worden bereid volgens de algemeen bekende methode, waarbij men het overeenkomstige bekende 3-(of 4- of 5-)PY-benzeen-amine omzet in zijn diazoniumzout en dit zout omzet in het gewenste 3-(of 4- of 5-)PY-fenol, zoals hieronder in de voorbeelden A-l tot en met Α-1Γ 25 wordt toegelicht.
A-l. 4-(4-pyridinyl)fenol.
Bij een ijskoud mengsel van 85 g 4-(4-pyridinyl)benzeenamine, 250 ml geconcentreerd zwavelzuur en 1 liter water voegde men in verloop van 2 uren onder roeren een oplossing van 35 g natriumnitriet in 100 ml water, waar-30 bij men de reaktietemperatuur tijdens de toevoeging beneden 5°C hield.
Men liet de verkregen donkere oplossing een nacht bij kamertemperatuur staan en filtreerde vervolgens. Het filtraat werd 4 uren op een stoombad verwarmd, met ontkleuringskool behandeld en gefiltreerd. Het filtraat werd in een ijsbad afgekoeld en door toevoeging van geconcentreerde ammonia 35 geneutraliseerd. Het verkregen gele neerslag werd verzameld, met water gewassen en bij 80°C gedroogd. Men verkreeg zo 75,8 g 4-(4-pyridinyl)fenol met smeltpunt van 240°-244°C.
A-2. 4-(4-pyridinyl)fenol.
Men verkreeg 242,4 g van dit produkt met smeltpunt 223°-224°C 40 [Coates c.s. geven in.'J.Chem.Soc. 1943, 406 (411) een smeltpunt van 227°-228°C aan] volgens de in voorbeeld A-l beschreven werkwijze, waarbij men 8103362 _________
J
ίΤ - 5 - uitging van 255 g 3- (4-pyridinyl)benzeenamine, 400 ml geconcentreerd zwavelzuur, 2 liter water en 104 g natriumnitriet en 250 ml water; deze laatste oplossing werd in verloop van 100 minuten toegevoegd.
Door de werkwijze van voorbeeld A-l te volgen, echter onder toepas-5 sing van een molair equivalente hoeveelheid van het geschikte 3-(of 4-)-PY-benzeenamine in plaats van het 4-(4-pyridinyl)benzeenamine, kan men de overeenkomstige 3-(of 4-)PY-fenolen van de voorbeelden A-3 tot en met A-ll verkrijgen.
A-3. 4-(3-pyridinyl)fenol uit 4-(3-pyridinyl)benzeenamine.
10 A-4. 3-(2-methyl 4-pyridinyl)fenol uit 3-(2-methyl 4-pyridinyl)- benzeenamine.
A-5. 3-(2.6-dimethyl 4-pyridinyl)fenol uit 3-(2.6-dimethyl 4-pyri-dinyl) benzeenamine.
A-6. 3-(2.6-diethyl 4-pyridinyl)fenol uit 3-(2.6-diethyl 4-pyridinyl) 15 benzeenamine.
A-7. 3-(2.5-dimethyl 4-pyridinyl)fenol uit 3-(2.5-dimethyl 4 pyridinyl)-benzeenamine.
A-8. 3-(2.3-dimethyl 4-pyridinyl)fenol uit 3-(2.3-dimethyl 4-pyridinyl)-benzeenamine.
20 A-9. 3-(3-methyl 4-pyridinyl)fenol uit 3-(3-methyl 4-pyridinyl)ben zeenamine.
A-10.3-(2-ethyl 4-pyridinyl)fenol uit 3-(2-ethyl 4-pyridinyl)benzeenamine.
A-ll. 3-(3-pyridinyl)fenol uit 3-(3-pyridinyl)benzeenamine.
25 B. 2-nitro 3-(of 4- of 5-)PY-fenolen.
B-l. 2-nitro 4-(4-pyridinyl)fenol.
Bij een in een bad met ijskoud water afgekoeld mengsel van 51,3 g 4-(4-pyridinyl)fenol en 500 ml azijnzuur voegde men in verloop van 20 minuten onder roeren een oplossing van 15 ml geconcentreerd salpeterzuur en 50 ml 30 azijnzuur. Het verkregen mengsel werd gedurende 4 uren onder roeren zacht op het stoombad verwarmd, waarna men het gedurende het weekeinde bij kamertemperatuur liet staan. Het verkregen reaktiemengsel werd onder verlaagde druk verwarmd, waarbij ca. 400 ml azijnzuur werd af gedestilleerd. Bij het residu voegde men 300 ml water en 75 ml geconcentreerde ammonia. De neer-35 geslagen vaste stof werd verzameld, met water gewassen en bij 80°C gedroogd.
Men verkreeg 61,2 g 2-nitro 4-(4-pyridinyl)fenol met smeltpunt 210°-212°C.
B-2. 2-nitro 5-(4-pyridinyl)fenol.
Deze verbinding en twee andere isomeren, namelijk 4-nitro 3-(4-pyridinyl)fenol en 2-nitro 3-(4-pyridinyl)fenol (voorbeeld B-3) werden ver- 8103362 r ' # - 6 - /nitreren.
kregen door 3-(4-pyridinyl)fenol op de in voorbeeld B-l beschreven wijze-te — Bij een ijskoud mengsel van 242 g 3-(4-pyridinyl)fenol en 1 liter ijsazijn voegde men onder roeren in verloop van 40 minuten een oplossing van 60 ml geconcentreerd salpeterzuur en 200 ml ijsazijn, waarbij men de reaktie-5 temperatuur op 10°-15°C hield. Men roerde het reaktiemengsel gedurende 1 uur bij kamertemperatuur, verwarmde het vervolgens gedurende 4 uren zacht op het stoombad en liet het daarna. 16 uren bij. kamertemperatuur staan. Het reaktiemengsel werd op een .rótereride.'verdamper .geconcentreerd.,,.: waarbij ca. 700 ml azijnzuur verwijderd werd. De verkregen brij werd in 1 liter 10 water gegoten en door toevoeging van ammonia geneutraliseerd. De verkregen vaste stof werd verzameld, met water gewassen en bij 80°C gedroogd.
Het produkt werd gekristalliseerd uit 2 liter azijnzuur, verzameld en bij 80°C gedroogd; men verkreeg zo 50,4 g 4-nitro 3-(4-pyridinyl)fenol met smeltpunt > 300°C. De moederloog werd geconcentreerd, waarbij men nog 15 34 g ruw 4-nitro 3-(4-pyridinyl)fenol verkreeg.
Na verwijdering van deze 34 g van het 4-nitro-isomeer werd de achterblijvende moederloog drooggedampt. Het residu werd opgelost in 2 liter kokende ethanol en gefiltreerd om een kleine hoeveelheid (4 g) onoplosbaar materiaal te verwijderen. Men concentreerde het filtraat tot een volume van 20 ca. 1 liter en liet het afkoelen. Het kristallijne neerslag werd verzameld en bij 80°C gedroogd. Men verkreeg zo 64 g 2-nitro 5-(4-pyridinyl)fenol met smeltpunt 174°-176°C.
Het filtraat, dat het derde isomeer-bevatte, werd verder verwerkt als beschreven in voorbeeld B-3.
25 B-3. 2-nitro 3-(4-pyridinyl)fenol.
Het in de laatste alinea van voorbeeld B-2 genoemde filtraat werd drooggedampd, waarbij men 67,2 g van een gele vaste stof verkreeg, waarvan het nmr-spectrum aantoonde, dat deze een mengsel was van overwegend 4-rnitro 3-(4-pyridinyl)fenol met kleine hoeveelheden 2-nitro 3-(4-pyridinyl)-30 fenol en 2-nitro 5-(4-pyridinyl)fenol. Dit mengsel werd in het onderstaande voorbeeld C-III gebruikt.
Tewerkgaande als beschreven in voorbeeld B-l, B-2 of B-3, maar onder toepassing van een molair equivalente hoeveelheid van het geschikte 3-(of 4-) PY-fenol in plaats van 4-(4-pyridinyl)fenol of 3-(4-pyridinyl)-35 fenol, kan men de overeenkomstige 2-nitro 3-(of 4- of 5-)PY-fenolen van de voorbeelden B-4 tot en met B-20 verkrijgen.
B-4. 2-nitro 4-(3-pyridinyl)fenol uit 4-(3-pyridinyl)fenol.
B-5. en B-6. 2-nitro 5-(2-methyl 4-pyridinyl)fenol en 2-nitro 3- (2-methyl 4-pyridinyl)fenol uit 3-(2-methyl 4-pyridinyl)fenol.
8103362 * - 7 - B—7. en B—8. 2-nitro 5-(2.6-dimethyl 4-pyridinyl)fenol en 2-nitro 3-(2.6-dimethyl 4-pyridinyl)fenol uit 3-(2.6-dimethyl 4-pyridinyl)fenol.
B-9. en B-10. 2-nitro 5-(2.6-diethyl 4-pyridinyl)fenol en 2-nitro 3-(2.6-diethyl 4-pyridinyl)fenol uit 3-(2.6-diethyl 4-pyridinyl)fenol.
5 B-ll.en B-12. 2-nitro 5-(2.5-dimethyl 4-pyridinyl)fenol en 2-nitro 3-(2.5-dimethyl 4-pyridinyl)fenol uit 3-(2.5-dimethyl 4-pyridinyl)fenol.
B-13.en B-14. 2-nitro 5-(2.3-dimethyl 4-pyridinyl)fenol en 2-nitro 3-(2.3-dimethyl 4-pyridinyl)fenol uit 3-(2.3-dimethyl 4-pyridinyl)fenol.
B-15.en B-16. 2-nitro 5-(3-methyl 4-pyridinyl)fenol en 2-nitro 10 3-methyl 4-pyridinyl)fenol uit 3-(3-methyl 4-pyridinyl)fenol.
B-17.en B-18. 2-nitro 5-(2-ethyl 4-pyridinyl)fenol en 2-nitro 3-(2-ethyl 4-pyridinyl)fenol uit 3-(2-ethyl 4-pyridinyl)fenol.
B-19.en B-20. 2-nitro 5-(3-pyridinyl)fenol en 2-nltro 3-(3-pyridinyl)-fenol uit 3-(3-pyridinyl)fenol.
15 C. 2-aiTfi.no 3-(of 4- of 5-)PY-fenolen.
C-X. 2-Amino 4-(4-pyridinyl)fenol.
Een mengsel van 21,6 g 2-nitro 4-(4-pyridinyl)fenol, 175 ml azijnzuur, 25 ml water en 1 g platinadioxide werd onder katalytische hydroge-neringsomstandigheden met waterstof geschud tot de vereiste hoeveelheid 20 waterstof was opgenomen. De katalysator werd af gefiltreerd en bij het fil-traat voegde men 100 ml geconcentreerd zoutzuur en men dampte het mengsel onder verlaagde druk droog. Het residu werd met methanol geroerd en het produkt werd verzameld en bij 90°C gedroogd. Men verkreeg zo 22,4 g 2-amino 4-(4-pyridinyl) fenol in de vorm van het dihydrochloride met smelt-25 punt 300 °C.
Andere additiezouten van 2-amino 4-(4-pyridinyl)fenol met zuren kun-* nen geschikt worden bereid door bij een mengsel van 1 g 2-amino 4-(4-pyridinyl) fenol in ca. 20 ml waterige methanol een geschikt zuur, bijvoorbeeld methaansulf onzuur, geconcentreerd zwavelzuur of geconcentreerd fosforzuur, 30 te voegen tot een pH van ca. 2-3, het mengsel na gedeeltelijke verdamping te koelen en het neergelsagen zout, bijvoorbeeld respectievelijk dimethaan-sulfonaat, sulfaat of fosfaat, te verzamelen. Ook kan men het additiezout met zuur geschikt in waterige oplossing bereiden door onder roeren aan water een molair equivalente hoeveelheden 2-.amino 4-(4-pyridinyl)fenol en 35 het gewenste zuur, bijvoorbeeld melkzuur of chloorwaterstofzuur toe te voegen, waarbij men respectievelijk het lactaat of hydrochloridezout van 2-amino 4-(4-pyridinyl)fenol in waterige oplossing verkrijgt.
C-II. 2-amino 5-(4-pyridinyl)fenol.
Een mengsel van 47 g 2-nitro 5-(4-pyridinyl)fenol, 1,2 g 10% 40 palladium op houtskool en 200 ml dimethylformamide werd onder katalytische 8103362
1 - I
- 8 - X.
hyrdogeneringsomstandigheden met waterstof geschud tot de vereiste hoeveel-, heid waterstof was opgenomen. De katalysator werd afgefiltreerd en het filtraat werd met ontkleuringskool behandeld en daarna onder verlaagde druk drooggedampt. Het residu werd gedigereerd met 300 ml ethanol, waar-5 na men het 4 uren bij kamertemperatuur liet staan. Het produkt werd verzameld, grondig met ethanol gewassen en bij 90°C gedroogd. Men verkreeg 21.2 g 2-amino 5-(4-pyridinyl)fenol; smeltpunt 212° - 215°C,onder ontleding,
Additiezouten van 2-amino 5-(4-pyridinyl)fenol met zuren kunnen ge-10 schikt bereid worden door aan een mengsel van 1 g 2-amino 5-(4-pyridinyl)-fenol met ca. 20 ml waterige methanol het geschikte zuur, bijvoorbeeld chloorwaterstofzuur, methaansulfonzuur, geconcentreerd zwavelzuur, geconcentreerd fosfor zuur, toe te voegen tot een pH van ca. 2 - 3, het mengsel na gedeeltelijke verdamping af te koelen en het neergeslagen zout, bij-15 voorbeeld respectievelijk het dihydrochloride, dimethaansulfonaat, sulfaat of fosfaat, te verzamelen. Ook kan het additiezout met zuur geschikt in waterige oplossing bereid worden door onder roeren aan water molair equivalente hoeveelheden 2-amino 5-(4-pyridinyl)fenol en het gewenste zuur, bijvoorbeeld melkzuur of chloorwaterstofzuur, toe te voegen, waarbij men 20 respectievelijk uit lactaat of hydrochloridezout van 2-amino 5-(4-pyridinyl)-fenol in waterige oplossing verkrijgt.
C-III. 2-amino 3-(4-pyridinyl)fenol.
Men mengde een hoeveelheid van 21,6 g van de volgens voorbeeld B-3 verkregen 67,2 g mengsel van de drie isomeren [2-nitro 3-(4-pyridinyl)fenol, 25 4-nitro 3-(4-pyridinyl)fenol en 2-nitro 5-(4-pyridinyl)fenol] met 200 ml dimethylformamide en 1 g 10% palladium op houtskool; vervolgens schudde men het mengsel onder katalytische hydrogeneringsomstandigheden met waterstof tot de vereiste hoeveelheid waterstof was opgenomen. De katalysator werd afgefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. De resterende hoeveelheid 30 van 45,6 g van de genoemde hoeveelheid van 67,2 g mengsel van de drie isomeren werd op dezelfde wijze gereduceerd en de residuen werden gecombineerd en herkristallizeerd uit methanol. Men verkreeg zo 30,2 g 4-amino 3—(4— pyridinyl)fenol, dat bij 213° - 215°C onder ontleding smolt. Het door verdamping van de methanolische moederloog verkregen residu (ca. 20 g) werd 35 gescheiden met behulp van chromatografie onder toepassing van een kolom van 600 g silicagel in een Buchnertrechter van gesinterd glas van 1 liter en 15 liter 3% methanel in ether als elueermiddel. Men verkreeg zo nog 11.2 4-amino 3-(4-pyridinyl)fenol en na herkristallisatie uit ethanel verkreeg men tevens 6,5 g 2-amino 3-(4-pyridinyl)fenol, dat onder ontleding 40 bij 283° - 285°C smolt.
8103362 r - 9 -
Additiezouten van 2-amino 3-(4-pyridinyl)fenol met zuren kunnen geschikt bereid worden door aan een mengsel van 1 g 2-amino 3-(4-pyridinyl)-fenol met ca. 20 ml waterige methanel het geschikte zuur, bijvoorbeeld chloorwaterstofzuur, methaansulf onzuur, geconcentreerd zwavelzuur of ge-5 concentreerd fosforzuur, toe -te voegen tot een pH van ca. 2 - 3, het mengsel na gedeeltelijke verdamping af te koelen en het neergeslagen zout, bijvoorbeeld respectievelijk het dihydrochloride, dimethaansulfonaat, sulfaat of fosfaat, te verzamelen. Ook kan men het additiezout met zuur geschikt in waterige oplossing bereiden door aan water onder roeren molair 10 equivalente hoeveelheden toe te voegen van 2-amino 3-(4-pyridinyl)fenol en het gewenste zuur, bijvoorbeeld melkzuur of chloorwaterstofzuur, waarbij men respectievelijk het lactaat of hydrochloridezout van 2-amino 3—(4— pyridinyl)fenol in waterige oplossing bereidt.
Volgens de in voorbeeld C-II beschreven werkwijze, echter onder toe-15 passing van een molair equivalente hoeveelheid van het geschikte 2-nitro 3-(of 4- of 5-)PY-fenol in plaats van 2-nitro 5-(4-pyridinyl)fenol, kan men de overeenkomstige 2-amino 3-(of 4- of 5-)PY-fenolen van de voorbeelden C-IV tot en met C-XX verkrijgen.
C-IV. 2-amino 4-(3-pyridinyl)fenol, smeltpunt 180° - 182°C als 20 dimethaansulfonaat.
C-V. 2-amino 5-(2-methyl 4-pyridinyl)fenol.
C-VIY 2-amino 3-(2-methyl 4-pyridinyl)fenol.
C-VII. 2-amino 5-(2.6-dimethyl 4-pyridinyl)fenol.
C-VIII. 2-amino 3-(2.6-dimethyl 4-pyridinyl)fenol.
25 C-TX. 2-amino 5-(2.6-diethyl 4-pyridinyl)fenol.
C-X." - 2-amino 3-(2.6-diethyl 4-pyridinyl)fenol.
C—XI. 2-amino 5-(2.5-dimethyl 4-pyridinyl)fenol.
C-XII. 2-amino 3-(2.5-dimethyl 4-pyridinyl)fenol.
C-XIII. 2-amino 5-(2.3-dimethyl 4-pyridinyl)fenol.
30 C-XIV. -2-amino 3-(2.3-dimethyl 4-pyridinyl)fenol.
C-XV. - 2-amino 5-(3-methyl 4-pyridinyl)fenol.
C-XVI. -2-amino 3-(3-methyl 4-pyridinyl)fenol.
C-XVII. 2-amino 5-(2-ethyl 4-pyridinyl)fenol.
C-XVIII.2-amino 3-(2-ethyl 4-pyridinyl)fenol.
35 C-XIX. 2-amino 5-(3-pyridinyl)fenol.
C-XX. 2-amino 3-(3-pyridinyl)fenol.
De hieronder weergegeven verbinding van voorbeeld C-XXI ligt buiten de omvang van de uitvinding en wordt hier in de eerste plaats voor verge-lijkingsdoeleinden gegeven.
8103362 • i « - 10 - C-XXI. 4-amino 3-(4-pyridinyl)fenol.
Men bereidde 11,5 g van deze verbinding met smeltpunt 212° - 214°C door tewerk te gaan als in voorbeeld C-II, uitgaande van 16 g 4-nitro 3-(4-pyridinyl)fenol, 1 g 10% palladium op houtskool en 200 ml dimethyl-5 formamide.
De geschiktheid van 2-amino 3-(of 4- of 5-)PY-fenol of hun zouten als cardiotonische middelen blijkt uit hun werkzaamheid bij farmacologische standaard-beproevingsmethoden; zo veroorzaken deze verbindingen een aanzienlijke toename van de contractiekracht van de geïsoleerde hartboezems 10 en papillairspier van katten. Deze proefmethode is nader beschreven in het Amerikaanse octrooischrift 4.072.746.
Bij onderzoek volgens de bovengenoemde methode met geïsoleerde hartboezems en papillairspier bleek 2-amino 3-(Of 4- of 5-)PY-fenol of een zout daarvan in doses van 30,100 of 300 pg/ml een aanzienlijke toename, !; 15 d.w.z. meer dan 25%, in de papillair spierkracht en een aanzienlijke toename, d.w.z. meer dan 25%, in de contractiekracht van de rechter hartboezem te veroorzaken, terwijl een geringere toename (dan die van de papillair spierkracht en van de contractiekracht van de rechter hartboezem) in de contractie-snelheid van de rechter hartboezem werd veroorzaakt. Daarentegen bleek het 20 isomere nieuwe 4-amino 3-(4-pyridinyl)fenol (voorbeeld C-XXI)bij deze zelfde proef met hartboezems van katten inaktief te zijn in doses van 30 en 100 pg/ml. Een voorkeursverbinding, namelijk 2-amino 4-(4-pyridinyl) fenol of een zout daarvan, bijvoorbeeld het dihydrochloride, bleek in doses van 30 en 100 pg/ml een toename van de papillair spierkracht van respectievelijk 115% en 191% 25 en een toename van de contractiekracht van de rechter hartboezem van respectievelijk 43% en 85% te veroorzaken.
Bij overeenkomstig onderzoek bleek 2-amino 4-(3-pyridinyl)fenol in de vorm van het dimethaansulfonaat in doses van respectievelijk 30 en 100 ug/ml een toename van de papillair spierkracht van respectielijk 88% en 182% en 30 een toename van de contractiekracht van de rechter hartboezem van respectievelijk 56 en 67% te veroorzaken. Daarentegen bleëk het isomere, bekende 2-amino 4- (2-pyridinyl) fenol in de vorm van zijn dimethaansulfonaatzout bij overeenkomstig onderzoek in doses van 30 en 100 pg/ml inaktief te zijn.
In de klinische praktijk wordt een verbinding van de uitvinding ge-35 woonlijk oraal of parenteraal toegediend in een grote verscheidenheid van doseringsvormen. Vaste preparaten voor orale toediening zijn onder meer tabletten, pillen, poeders en korrels. In dergelijke vaste preparaten is ten minste één van de aktieve verbindingen gemengd met tenminste één inert verdunningsmiddel, bijvoorbeeld zetmeel, calcïumcarbonaat, sacharose of 40 lactose. Deze preparaten kunnen behalve inerte verdunningsmiddelen ook ver- 8103362 ** - 11 - dere materialen bevatten, bijvoorbeeld smeermiddelen, zoals magnesiumstearaat, talk e.d.
Vloeibare preparaten voor orale toediening zijn o.a. farmaceutisch aanvaardbare emulsies, oplossingen, suspensies, stropen en elixers, die ge-5 bruikelijke inerte verdunningsmiddelen bevatten, zoals water en vloeibare paraffine. Behalve inerte verdunningsmiddelen kunnen deze preparaten ook hulpstoffen bevatten, zoals bevochtigings- en suspendeermiddelen, benevens zoetmakende middelen, smaak- en/of geurverlenende middelen en conserveermiddelen. Volgens de uitvinding omvatten de oraal toe te dienen preparaten 10 ook capsules van absorbeerbaar materiaal, zoals gelatine, die de aktieve verbinding, al dan niet in kombinatie met verdunningsmiddelen of dragers, bevatten.
Als preparaten voor parenterale toediening zijn te noemen steriele waterige, waterig-organische en organische oplossingen, suspensies en 15 emulsies. Voorbeelden van organische oplosmiddelen of suspendeermiddelen zijn propyleen, glycol, polyethyleenglycol, plantaardige oliën, zoals olijfolie, en injekteerbare organische esters, zoals ethyloleaat. Deze preparaten kunnen ook hulpstoffen bevatten, zoals stabiliseermiddelen, conserveermiddelen, bevochtigingsmiddelen, emulgeermiddelen en dispergeer-20 middelen.
De preparaten kunnen gesteriliseerd worden, bijvoorbeeld door filtreren door een filter, dat bacteriën tegenhoudt, door in de preparaten steriliseermiddelen op te nemen, door bestraling of door verhitting. De preparaten kunnen ook bereid worden in de vorm van steriele vaste mate-25 rialen, die direkt vöór het gebruik kunnen worden opgelost in steriel water of een ander steriel injekteerbaar medium.
Het percentage van de verbinding van de uitvinding als aktieve component in preparaten voor het verhogen van het contractievermogen van het hart kan gevarieerd worden ter verkrijging van een geschikte dosering. De 30 aan een bepaalde patient toegediende dosis varieert in afhankelijkheid van de wijze van toediening, de duur van de behandeling, de lichaamsgrootte en toestand van de patient, de werkzaamheid van de betreffende aktieve component en de respons van de patient. Een doelmatige dosis kan zodoende door de behandelende geneesheer bepaald worden op grond van de hierboven 35 genoemde factoren.
8103362
Claims (6)
- 2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat PY de 4- pyridinylgroep is.
- 3. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze 2-amino 3-(4-pyridinyl)fenol is.
- 4. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze 2-amino 10 4-(4-pyridinyl)fenol is.
- 5. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze 2-amino 5-(4-pyridinyl)fenol is.
- 6. Werkwijze ter bereiding van nieuwe verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men 2-nitro 3-(of 4- of 5-)PY-fenol omzet met een 15 reductiemiddel, dat in staat is een nitrogroep in een aminogroep om te zetten en desgewenst een verkregen vrije base omzet in een additiezout met een zuur.
- 7. Cardiotonisch preparaat voor het verhogen van het contractiever-mogen van het hart, met het kenmerk, dat het een farmaceutisch aanvaard- 20 bare inerte drager en als aktieve component een werkzame hoeveelheid van een cardiotonisch 2-amino 3-(of 4- of 5-)PY-fenol of farmaceutisch aanvaardbaar additiezout daarvan met een zuur volgens conclusies 1-5. 81 03-3 62
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17089680 | 1980-07-21 | ||
| US06/170,896 US4297363A (en) | 1980-07-21 | 1980-07-21 | 2-Amino-3(4 or 5)-(pyridinyl)phenols and their use as cardiotonics |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8103362A true NL8103362A (nl) | 1982-02-16 |
Family
ID=22621724
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8103362A NL8103362A (nl) | 1980-07-21 | 1981-07-15 | Nieuwe pyridinyl-aminofenolen, werkwijze ter bereiding daarvan en cardiotonische preparaten. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4297363A (nl) |
| JP (1) | JPS5742672A (nl) |
| AR (1) | AR230434A1 (nl) |
| AT (1) | ATA315781A (nl) |
| AU (1) | AU7284581A (nl) |
| BE (1) | BE889599A (nl) |
| CA (1) | CA1136632A (nl) |
| DE (1) | DE3128364A1 (nl) |
| DK (1) | DK317681A (nl) |
| ES (1) | ES504101A0 (nl) |
| FI (1) | FI812232L (nl) |
| FR (1) | FR2493313A1 (nl) |
| GB (1) | GB2080298B (nl) |
| GR (1) | GR74965B (nl) |
| IL (1) | IL63246A0 (nl) |
| IT (1) | IT1137293B (nl) |
| LU (1) | LU83498A1 (nl) |
| NL (1) | NL8103362A (nl) |
| NO (1) | NO812334L (nl) |
| NZ (1) | NZ197601A (nl) |
| PT (1) | PT73363B (nl) |
| SE (1) | SE431747B (nl) |
| ZA (1) | ZA814635B (nl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5964376A (en) * | 1997-02-07 | 1999-10-12 | Kenosha; William J. | Inverted bottle support and dispenser apparatus and methods of making and using the same thereof |
| JP6896673B2 (ja) | 2018-03-23 | 2021-06-30 | 株式会社東芝 | 半導体装置 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3753993A (en) * | 1971-05-17 | 1973-08-21 | Sterling Drug Inc | 1,4-dihydro-4-oxo-7-pyridyl-3-quinoline-carboxylic acid derivatives |
| US3907808A (en) * | 1971-05-17 | 1975-09-23 | Sterling Drug Inc | 1,4-Dihydro-4-oxo-7-pyridyl-3-quinolinecarboxylic acid derivatives |
-
1980
- 1980-07-21 US US06/170,896 patent/US4297363A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-07-02 NZ NZ197601A patent/NZ197601A/xx unknown
- 1981-07-07 IL IL63246A patent/IL63246A0/xx unknown
- 1981-07-09 FR FR8113544A patent/FR2493313A1/fr not_active Withdrawn
- 1981-07-09 ZA ZA814635A patent/ZA814635B/xx unknown
- 1981-07-09 NO NO812334A patent/NO812334L/no unknown
- 1981-07-13 BE BE1/010269A patent/BE889599A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-07-13 GB GB8121529A patent/GB2080298B/en not_active Expired
- 1981-07-14 IT IT22931/81A patent/IT1137293B/it active
- 1981-07-14 PT PT73363A patent/PT73363B/pt unknown
- 1981-07-14 AU AU72845/81A patent/AU7284581A/en not_active Abandoned
- 1981-07-15 FI FI812232A patent/FI812232L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-07-15 NL NL8103362A patent/NL8103362A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-07-16 DK DK317681A patent/DK317681A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-07-16 AT AT813157A patent/ATA315781A/de not_active Application Discontinuation
- 1981-07-17 JP JP56112058A patent/JPS5742672A/ja active Pending
- 1981-07-17 SE SE8104433A patent/SE431747B/sv unknown
- 1981-07-17 DE DE19813128364 patent/DE3128364A1/de not_active Withdrawn
- 1981-07-20 LU LU83498A patent/LU83498A1/fr unknown
- 1981-07-20 CA CA000382047A patent/CA1136632A/en not_active Expired
- 1981-07-20 ES ES504101A patent/ES504101A0/es active Granted
- 1981-07-21 AR AR286156A patent/AR230434A1/es active
- 1981-08-13 GR GR65550A patent/GR74965B/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE8104433L (sv) | 1982-01-22 |
| ES8301923A1 (es) | 1983-01-01 |
| US4297363A (en) | 1981-10-27 |
| AU7284581A (en) | 1982-01-28 |
| IL63246A0 (en) | 1981-10-30 |
| DK317681A (da) | 1982-01-22 |
| FR2493313A1 (fr) | 1982-05-07 |
| PT73363B (en) | 1982-09-23 |
| ES504101A0 (es) | 1983-01-01 |
| LU83498A1 (fr) | 1982-02-17 |
| SE431747B (sv) | 1984-02-27 |
| ATA315781A (de) | 1984-02-15 |
| JPS5742672A (en) | 1982-03-10 |
| DE3128364A1 (de) | 1982-07-15 |
| NO812334L (no) | 1982-01-22 |
| ZA814635B (en) | 1982-07-28 |
| BE889599A (fr) | 1982-01-13 |
| IT8122931A0 (it) | 1981-07-14 |
| GB2080298B (en) | 1984-01-18 |
| AR230434A1 (es) | 1984-04-30 |
| CA1136632A (en) | 1982-11-30 |
| NZ197601A (en) | 1983-12-16 |
| FI812232L (fi) | 1982-01-22 |
| GB2080298A (en) | 1982-02-03 |
| PT73363A (en) | 1981-08-01 |
| IT1137293B (it) | 1986-09-03 |
| GR74965B (nl) | 1984-07-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2553767A1 (fr) | 1-pyridinyl-2-(dialkyl-amino) ethenyl alkyl cetones et leur procede de preparation | |
| JPS6053014B2 (ja) | 薬理作用を有するピリジン誘導体 | |
| LU82728A1 (fr) | 6-(pyridinyl)-3(2h)pyridazinones,leur preparation et leur utilisation therapeutique | |
| US4504482A (en) | [5(or 4)-(Pyridinyl)-2-pyrimidinyl]ureas and cardiotonic use thereof | |
| US4331671A (en) | 5-(Pyridinyl)-1H-benzimidazoles and 1-hydroxy-6-(pyridinyl)-1H-benzimidazoles and their cardiotonic use | |
| US4599423A (en) | Preparation of 5-(hydroxy- and/or aminophenyl-6-lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones | |
| NL8103362A (nl) | Nieuwe pyridinyl-aminofenolen, werkwijze ter bereiding daarvan en cardiotonische preparaten. | |
| US4375467A (en) | 5-(Pyridinyl)-1H-pyrazolo[3,4-b] pyridines and their cardiotonic use | |
| US4346221A (en) | Preparation of 4-amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones from 6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones | |
| NO803911L (no) | 3-acylamino-5-(pyridinyl)-2(1h)-pyridinoner og fremgangsmaate til fremstilling derav | |
| NL8102582A (nl) | Nieuwe pyridinederivaten, werkwijze ter bereiding hiervan en cardiotonische preparaten. | |
| US4304776A (en) | 4-Substituted-6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinones and their use as intermediates and cardiotonics | |
| US4305943A (en) | 4-Amino-6-(pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones and their use as cardiotonics | |
| US4335132A (en) | 5-(Py-Y)-1H-benzimidazol-2-ols and 5-(Py-Y-)-1H-benzimidazole-2-thiols | |
| US4473571A (en) | 8-Substituted-2-(4-pyridinyl)-9H-purin-6-amines and their cardiotonic use | |
| US4337253A (en) | 4,5-Dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone and its use as a cardiotonic | |
| US4366319A (en) | Process for preparing 5-(pyridinyl)benzoxazol-2(3H)-ones | |
| US4338446A (en) | Di-(lower-alkyl)hydroxy-[2-oxo-2-(pyridinyl)ethyl]-propanedioates | |
| US4310531A (en) | 5-(Pyridinyl)-benzoxazol-2(3H)-ones and their use as cardiotonics | |
| JPS6121948B2 (nl) | ||
| US4503228A (en) | 2-(Pyridinyl)-4,5,6-pyrimidinetriamines | |
| US4354026A (en) | 3-Chloro-6-(pyridinyl)-pyridazines | |
| CH647509A5 (fr) | Sels de n-(3-dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenylidene)-n-methylmethaniminium, leur preparation et composition pharmaceutique les contenant. | |
| LU83251A1 (fr) | Derives d'imidazo(4,5-b)pyridine,leur preparation et leur utilisation comme agents cardiotoniques | |
| LU83322A1 (fr) | 6-(pyridinyl)-3(2h)-pyridazinones 4-substitutees,leur preparation,leur utilisation comme agents cardiotoniques,et composes intermediaires. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BV | The patent application has lapsed |