DE2720545B2 - Derivate des 2,4-Diamino-6,7-dimethoxychinazolins, ihre Herstellung und pharmazeutische Mittel - Google Patents

Derivate des 2,4-Diamino-6,7-dimethoxychinazolins, ihre Herstellung und pharmazeutische Mittel

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DE2720545B2
DE2720545B2 DE2720545A DE2720545A DE2720545B2 DE 2720545 B2 DE2720545 B2 DE 2720545B2 DE 2720545 A DE2720545 A DE 2720545A DE 2720545 A DE2720545 A DE 2720545A DE 2720545 B2 DE2720545 B2 DE 2720545B2
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4

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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

HjCO
NH,
Ri = Phenyl oder Furyl,
R2 = H oder Methyl,
R1 = Methyl oder Äthyl
und
η = 3 oder 4
sowie ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.
2. N-(4-Amino-ö,7-dimethoxy-2-chinazo!yl)-N,N'-dimethyl-N'-(2-furoyl)-propylendiamin und seine Salze.
3. N-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolyl)-N,N'-dimethyl-N'-benzoyl-propylendiamin und seine Salze.
4. N-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolyl)-N'-methyl-N'-benzoyl-propylendiamin und seine Salze.
5. N-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolyl)-N-methyl-N'-äthyl-N'-(2-iuroyl)-propy!endiamin und seine Salze.
6. Verfahren zur Herstellung der Chinazolinderivate nach einem der Ansprüche I bis 5,
dadurch gekennzeichnet, daß
— in an sich bekannter Weise ein 6,7-Dimethoxychinazolinderivat der Formel Il
H1(O
H1(O
ι N
NII,
(II)
mil X Halogen
mil einer Verbiiulun·.· der Formel III
Il N HW1),, N (O R1 R, R1
mil R1. R,. R, und n wie in Anspruch I (Hler
ein fi.7-Dimi:lho\\chin;iiOliiHleriviit der I mmel IV
II, (O
11,(O
N ICH,In N Il
Ml.
R,
R.
(IVi
7. Pharmazeutische Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 als Wirkstoff neben üblichen Exzipientien, Hilfs- und/oder Trägerstoffen enthalten.
in Die Erfindung betrifft neue Derivate des 2,4-Diamino-6,7-dimethoxychinazolins, ihre Herstellung sowie pharmazeutische Mittel.
In den US-PS 35 11 836, 36 35 979 und 36 63 706 sind verschiedene 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-heterocyclor, 2-carbonylpiperazin-l-yl]-chinazoline beschrieben. Eine dieser Verbindungen, das 2-[4-(2-Furoyl)-piperazin-1 -yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolin (Prazosin) ist aufgrund seiner antihypertensiven Wirkui.g in einem entsprechenden Mittel im Handel, weist jedoch stören de Nebenwirkungen auf.
Auch aus der Π F.-PS 6 83 741 sind antihypenensiv wirksame 4-Amino-6,7-dimethoxychinazolinderivate bekannt, die jedoch in 2-Stellung nicht mit einem Diaminrest substituiert sind.
In der DE-OS !9öl 519 sind ferner 2,4-Diamino-6,7-dimethoxychinazoline mit blutdrucksenkender Wirksamkeit angegeben, deren Aminogruppe in 4-Stellung substituiert ist und die ebenfalls in 2-Stellung ■ nicht mit einem Diaminrest substituiert sind.
Aus der DE-PS 7 66 444 sind 4-Amino-6,7,8-triaIkoxysubstituierte Chinazoline mit antihypertensiver Wirksamkeit bekannt, die in 2-Stellung mono- oder dialkylsubstituiert sind.
Die Erfindung betrifft demgegenüber Derivate des 2,4-Diamino-6,7-dimethoxychinazolins der Formel I
II1CO
H1CO
N |CM,)„ N (O R1
R,
NM,
Ri = Phenyl oder Furyl,
R. = H oder Methyl.
Ri = Methyl oder Äthyl
und
η = 3 oder 4
sowie ihre Additionssal/.e mit anorganischen und organischen Säuren, insbesondere pharmazeutisch geeigne ten Säuren.
Die erfindungsgcmaßcn Verbindungen sind antihypcrtensiv wirksam und zugleich praktisch nebenwirkungsfrei.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I er folgt crfindungsgemäl.)
entweder in an sich bekannter Weise durch Kondensaiion eines China/.olins der Formel Il
mil R,. R1 mill η wie in Anspruch I mil einem Siiiirechloriil der Formel V
mil R. wie
R1 ((KI IVi
ΛπμίικΙι I kondensieM wnd II,( O
mil X
Hm
Ml
mit einer Verbindung der Formel III
H-N-(CH2)„-N-CO-R, (III)
R2 Rj
mit R1, R2, Rj und η wie oben
oder durch Umsetzung eines Chinazoline der Formel IV
N—(CH,)„—Ν —Η
HjCO
HjCO
mit R2, Rj und η wie oben
mit einem Säurechlorid der Formel V
R1-COC!
(IV)
wobei Ri die oben definierte Bedeutung besitzt.
Die Kondensation wird durch Erhitzen eines Gemisches etwa stöchiometrischer Mengen der beiden Reaktanten auf die Rückflußtemperatur eines polaren Lösungsmittels wie etwa eines Alkohols, beispielsweise Isoamylalkohol, vorgenommen. Das substituierte 2-Halogenchinazolin kann jedoch auch in einem leichten Überschuß von bis zu 15% eingesetzt werden. In bestimmten Fällen kann ferner eine Spur Natriumjodid als Katalysator zugesetzt werden. Die Erhitzungsdauer beträgt je nach den vorliegenden /erbindungen 2 bis 10 h und im allgemeinen 2,5 bis 7 h.
Die zweite Reaktion wird durch Zi ,atz eines Säurchalogenids zu einer Lösung der Verbindung IV in einem nichtpolaren Lösungsmittel wie Chloroform in Gegenwart oder Abwesenheit eines Halogenwasserstoff-Akzeptors wie Natriumhydroxid. Natriumcarbonat, Triethylamin oder Pyridin bei einer Temperatur zwischen 0 und 50° C vorgenommen.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen näher erläutert. Die Struktur der Verbindungen wurde dabei durch IR- und NMR-Spektrometrie sowie durch Mikroanalyse sichergestellt.
Beispiel I
N-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2 -chinazolylJ-N.N'-di-
mcthyl-N'-(2-furoyl)-propylendianiin und sein
Monohydrochlorid
A - N C1II,, N . K1 (Sl1 (II,
,ι) N-(4-Amino-b,7-dimeth(ixy-2-china/()IyI)-N.N'-dimethyl-N'-ben/y I-propylendiamin
(■!in (ionisch von 4.80 g (0,02 mol) 4-Amino-2 -chlorf).7-dimcthoxychina/.olin, 77 g (0,04 mol) N-Ben/yl-N.N'-dimethylpropylcndiiimin ti ml 1,6 g (0,02 mol) l'yriclin wird 1 h auf 135 bis 140 C crliit/t.
Nach dem Abkühlen werden 200 ml Mcthylenchloric! /ugesei/.t, worauf tier Rückstand abgciuiischt oder ;ib· zentrifugiert und mil Äther gewaschen wird. Darauf wird /wumuil aus Isopropanol iiinkrisiallisieri. da-i etwas Äthanol und Sal/saiire cnthäli.
Auf ilicsi Weise werden -t.h μ (Ausheule >!"/m) N-i^-Amino-öJ-dimethoxy^-chinazolylJ-N.N'-dimethyl-N'-benzyl-propylendiamin-hydrochlorid erhalten; F. 198° C.
Schmelzpunkt der nach dem herkömmlichen Verfahren erhaltenen Base: F. 128° C.
b) N-(2-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolyl)-N,N'-dimethylpropylendiamin und sein Dihydrochlorid
In einen 500 ml Autoklaven werden 8 g (0,017i> mol)
N-^-Amino-ej-dimethoxy^-chinazolylJ-N.N'-dimethyl-N'-benzyl-propylendiamin, 250 ml Methanol, 5,2 ml 3,4N-Ch!orwasserstoffsäure in Äthanol und 3 g 10%ige Palladiumkohle eingebracht
Anschließend wird unter einem Druck von 20 kg/cm3 be: 40° C hydriert, wobei die Wasserstoffaufnahme sehr rasch erfolgt.
Nach dem Abkühlen wird mit 7O°/oigem Methanol im Wasser extrahiert und der Katalysator abfiltrier?. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand zweimal in siedendem Äthanol suspendiert.
Auf diese Weise wird N-(4-Amino-6,7-dimethr>xy-2-chinazolyl)-N,N'-dimethyl-propylendiamin-dihydro- chlorid erhalten; F. 240°C (freie Base: F. 173°C).
c) N-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolyI)-N,N'-dimethyl-N'-(2-furoyI)-propylendiamin und sein
Hydrochlorid
Zu einer Lösung von 5,7 g (0,015 mol) N-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolyl)-N,N'-dimethylpropyIen- diamin-dihydrochlorid in 30 ml 10-N-Natriumhydroxid (0,03 mol) zugegeben. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel wird der Rückstand in 50 ml Chloroform suspendiert, worauf 2,1 g (0,016 mol) 2-Furoylchlorid zugesetzt werden. Nach 3 h Rühren bei 20°C und anschließendem Zusatz von 50ml Äthanol wird eine Nacht stehengelassen. Nach dem Abdampfen der Lösungsmittel wird der Rückstand in Chloroform wiederaufgenommen und mit 5-N-Nalriumhydroxid versetzt. Die wäßrige Phase wird nach der Abtrennung zweimal mit Chloroform extrahiert; die vereinigten Chloroformextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend eingedampft.
Auf diese Weise wird N-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolyl)-N,N'-dimethyl-N'-(2-furoyl)-propylendiamin erhalten, das nicht kristallisiert. Die Verbindung wird durch Umsetzung mit Chlorwasscrstoffsäure in Lösung in Äthanol und Isopropanol in das Hydrochlorid umgewandelt. Das erhaltene Salz wird aus einem Äthanol-Methylenchlorid-Gemisch um kristallisiert.
Auf diese Weise wird das entsprechende Monohydrochlorid in einer Ausbeute von 78% erhalten: F. 1631C.
Beispiel 2
N-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-china/ol\l)-N.N'-di-
mcthyl-N'-bcnzoyl-propylendiamin und sein
Monohydrochlorid
N ((l (H,
N
Ul1
Κ,
In einem 2r>0-ml-I>lenmeyerkolbcn mil Magnelri'ihrer wird ein (ionisch von Vp (0.0247 mol) 4 Amino-2-chlor b,7 dimethoxyehina/olin, 10,2 ι' (O1(M1M mol) N lli'n/i>vl-N,N'-(limcthylpriipylrn(liauiin und I V) ml
Isoamylalkohol 6 h am Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bis zur Trockne abgedampft und der Rückstand mit wätlriger Natriumhydrogencarbonatlösung behandelt, worauf diese Lösung mit Chloroform extrahiert wird. Nach mehrmaliger aufeinanderfolgender Behandlung mit Wasser und Chloroform wird der Chloroformextrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft.
Auf diese Weise wird N-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolyl)-N,N'-dimethyl-N'-benzoyl-propylendi-
amin erhalten, das in sein Monohydrochlorid übergeführt wird.
Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Isopropanol werden 5,8 g des Salzes (Ausbeute 52,7%) erhalten; F. 218-2200C.
Beispiel 3
N-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazoIyl)-N'-methyl-N'-benzoyl-propylendiamin und sein Hydrocnlorid
A = - N-C3H6- N —
H CH3
R1 =
a) 3-(N-Benzoyl-N-methylamino)-propionitril
Zu einer Lösung von 94 g (0,42 mol) Benzoesäuteanhydrid in 100 ml Methylenchlorid werden 35,2 g (0,42 mol) 3-N-Methylamino-propionitril (hergestellt nach J.Chem. Soc. 1945, 399-302) in 100 ml des gleichen Lösungsmittels bei 20°C zugegeben. Aufgrund der exothermen Reaktion steigt die Temperatur daraufhin auf 50°C an. Nach etwa 1,5 h Rühren wird das Gemisch mit einer eisgekühlten Natriumhydroxidlösung behandelt und anschließend mit Wasser gewaschen, worauf die organische Phase über Na2SO4 getrocknet wird. Im Anschluß daran wird unter vermindertem Druck eingedampft. Auf diese Weise werden 68 g des Nitrils (Ausbeute 87%) erhallen; Kp. 140°C/0,G6 Torr.
b) N-Benzoyl-N-methylpropylendiamin
ι In ein druckfestes Bombenrohr oder einen Autoklaven von 125 ml Inhalt werden 15,1 g (0,08 mol) des obigen Nitrils in 40 ml Methanol eingebracht. Die i.csung wird anschließend in der Kälte mit Ammoniak gesättigt und darauf bei 100° C unter einem anfänglichen
H) Wasserstoffdruck von 80 atü unter Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert und mit Alkohol gewaschen. Das Reaktionsprodukt wird anschließend im Vakuum fraktioniert. Das angestrebte Amid geht bei 155— 158°C/0,l Torr über. Es werden 5,8 g (Ausbeute 38%) erhalten. Schmelzpunkt des Hydrochlorids: F. 1C2°C.
c) N-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazoiyl)-N'-meihyl-N'-benzoyl-pror -endiamin
5,6 g (0,029 mol) des obigen Amids und 6,25 g (0.026 mol) 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin in 50 ml Isoamylalkohol werden 4 h am Rückfluß e. hitzt. Nach
2i Stehenlassen über Nacht werden durch Abnutschen oder Zentrifugieren 9,9 g N-(4-Amino-6,7-dimethoxy-
2-chinazolyl)-N'-methyl-N'-benzoyl-propylendiaminhydrochlorid erhalten; das Salz wird aus absolutem Äthanol umkrisiallisiert; F. 168,2°C.
in Die freie Base wird durch Umsetzung des Hydrochlorids mit Natriumhydroxid in Chloroform. Trocknen der Lösung über Na2SO4 und Abdampfen des Lösungsmitteis unter vermindertem Druck hergestellt. Schmelzpunkt der freien Base: F. 1710C.
i'i Die folgende Tabelle I enthält eine Zusammenfassung der hergestellten erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Verbindungen 4 und 5 wurden cuf ähnliche Weise wie die Verbindungen der Beispiele 1—3 erhalten.
Tabelle I
Verbindung
K.
I ι (
(Beispiel I)
(Beispiel 2)
3
(Beispiel 3)
CH, ( H- 3 IK I 163
cn. < H, 3 HCI 2IK 220
Il ( "ii. , BasL· PI
HCI I6K.2
CH, ( :115 3 ΙΚΊ 210
CH, ( 4 IICI2.V.
wie Akute Toxi/ität
Die erfinclungsgemäßcn Verbindungen weisen, wie
aus einer Reihe pharmakologischer Versuche hervor- ι,-,
geht, außerordentlich interessante pharmakologischc Die Untersuchungen wurden an CD-I-Mausen von
Kigenschaficn und insbesondere antihypertensive Vv'ir- 20 g mittlerem Körpergewicht durchgeführt, wobei die kling auf. untersuchten Verbindungen oral verabreicht wurden.
Die 50%-Letaldosis (Dl.-,η) wurde graphisch ermittelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen erwiesen sich als nur wenig toxisch.
Die DLio-Werte liegen für die meisten der erfindungsgemäßen Produkte bei über 500 mg/kg.
Antihypertensive Wirkung
Die Untersuchungen zur blutdrucksenkenden Wirkung wurden an mindestens 14 Wochen alten, spontan
Tabelle Il
hypertensivcn männlichen Ratten (Stamm Okamoto durchgeführt. Der systolische Druck wurde nach derr von Gerold und Tschirky beschriebenen Verfahrer (Arzneimittelforschung 18 (1968) 1285) gemessen. Die Verbindungen wurden oral in einer Dosis von 1 bzw 10 mg/kg verabreicht.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehender Tabelle Il aufgeführt, wobei die prozentuale Änderung des Anfangsdrucks 2, 4 sowie 24 h nach Verabreichung der Verbindung I angegeben ist.
'\ntih\perlensivc Wirkung an Ratten,
prozentuale Änderung des Drucks n.ich
Verbindung
Nr.		 I)!.-,.ι an Rauen
(mg'kg)		 Dosis
per os
(mg kg)		 > h
(Beispiel 2) .■> -300 (p.o.) IO - 23
3
(Beispiel i) 		= 400 (i.p.) !'' - SI
4 h
24 Ii
- 4
Wie aus den obigen Lrgcbnissen hervorgeht, weisen die ei lindungsgemaßen Verbindungen eine ausgeprägte uiui im allgemeinen auch sehr lang einhaltende blutdrucksenkende Wirkung aiii. Sie weisen ferner den großen pharmakologisctien und therapeutischen Vorteil auf. /u keiner nennenswerten Änderung des Herzrliwhmus bei zur Blutdrucksenkung wirksamen Dosen /υ fuhren. Der therapeutische Bereich der crfindungsgemäßen Verbindungen ist ferner aufgrund ihrer nur L'urmgen Toxizität sehr groß
Pharmakologische Vergleiehsversuche
Die pharmakologische Wirkung der anmeldungsgemäßen Verbindungen wurde mit der von Pra/osin verglichen, das aus der Literatur für seine blutdrucksenkende Wirkung bekannt ist.
In der Tabelle III sind die erhaltenen Ergebnisse der Yergleichsversuche zusammengestellt, die sich auf die wie vorstehend beschrieben ermittelte blutdrucksenkende VV irkung. die \-blockierende Wirkung sowie die spasmolstische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen beziehen.
Die \ blockierende Wirkung wurde an der isolierten
Tabelle III
Masenai rta bestimmt, die durch kumulative, steigende Dosen Noradrenalin bis /ur Mr/ielung einer maximalen Kontraktion kontrahiert wurde.
Diese.oen Versuche wurden mit den erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführt, die in dem Bad in Lösung gebracht waren, in dem sich die isolierte Hasenaorta befand.
Mine Verringerung der Kontraktion entspricht einer vblockierenden Wirkung.
In der Tabelle III sind the diesbezüglichen Ergebnisse als ρ'V angegeben, wobei mit pA: der negati\e Logarithmus derjenigen Konzentration an der erfindungsgemäßen Verbindung bezeichnet ist. die eine gegenüber der Abwesenheit dieser Verbindung doppelte Konzentration an Noradrenalm zur Frzcügung derselben Wirkung in Gegenwart der erfindungsgemäßen Verbindung erfordert.
In der Tabelle 111 sind ferner Ergebnisse zur vasodilatorischen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben, die durch Messung der spasmolytischen Wirksamkeit der Verbindungen an durch KCI (30 mM) kontrahierten, isolierten Aorten bestimmt wurde.
Verbin DL--.,, an Raiten Antihypertensive Wirkung (" 2 h 4 h 24 h vbl ockiercnde Wirkung Spasmolyiischt
dung (mg.· kg) "■') Wirkung
Nr. an Ratten, prozentuale Änderung bezogen auf
des Drucks nach -21 -11 -2 Papaverin
p.o. i.p. -23 -15 0 PA2 Verhältnis zu (Papaverin= 1)
Dosis -31 -23 - Prazosin
p.o. -20 -15 + 3
1 >500- >500 rng/kg -21 -12 -7 7,5 1/15(0,07) 1/6(0,17)
2 >500- >500 10 -3! -37 -13 7,2 1/30(0,03) 1/6(0,17)
3 = 400 10 7.5 1/15(0,07) 1/8 (0,13)
4 >500 10 6.0 1/500(0,002) 1/6(0,17)
5 220 10
Prazosin >500 10 8.7 1 vollkommen im
10
Aus den erhaltenen Ergebnissen geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zwar keine bessere blutdrucksenkende Wirkung als Prazosin besitzen, jedoch die schädlichen Nebenwirkungen von Prazosin («blockierende Wirkung) nicht aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ferner vasodilatatorische Wirkung, während Prazosin in dieccr Richtung keinerlei Wirksamkeit aufweist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen erweisen sich aufgrund der Versuchsergebnisse als erheblich weniger ^-blockierend als Prazosin. da ihre <\Blockierungswirkung H bis 50fach geringer ist.
Die geringe ^-blockierende Wirkung ist pharmakologisch außerordentlich günstig.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher hinsichtlich ihrer pharmakologischen Wirksamkeit mit bekannten Wirkstoffen vergleichbar und weisen zugleich ein erheblich günstigeres Nebenwirkungsspektrum auf. weshalb sie in einem weiten therapeutischen Bereich pharmakologisch vorteilhaft anwendbar sind.
Aus den angeführten Ergebnissen ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als Medikamente bzw. Wirkstoffe in Medikamenten in der Human- wie auch Veterinärmedizin therapeutisch vorteilhaft verwendbar sind, insbesondere bei der Behandlung aller Formen essentieller oder sekundärer Hypertonie.
Die Erfindung betrifft entsprechend auch alle pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Verbindungen der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch geeigneten Salze als Wirkstoff neben üblichen, zur insbesondere oralen, endorektalen oder parenteralen Verabreichung geeigneten Exzipientien, Hilfs- und/oder Trägerstoffen enthalten. Die erfindungsgenäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können ferner auch andere medikamentöse Substanzen bzw. Wirkstoffe enthalten, mit denen die Verbindungen der Formel I pharmakologisch und therapeutisch verträglich sind.
Posologic
Die zu verabreichende Tagesdosis hängt von Art und Schwere der Erkrankung, dem behandelten Individuum sowie der gewählten Darreichungsart ab und beträgt im allgemeinen 1 bis 400 mg.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Derivate des 2,4-Diamino-6,7-dimethoxychinazolins der Formel I
H3CO N-(CH1In-N-CO-R,
■/VN^/I I
R,
DE2720545A 1976-05-07 1977-05-06 Derivate des 2,4-Diamino-6,7-dimethoxychinazolins, ihre Herstellung und pharmazeutische Mittel Expired DE2720545C3 (de)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
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FR7625563A FR2362630A1 (fr) 1976-08-24 1976-08-24 Derives d'alkylenediamines

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DE2720545A1 DE2720545A1 (de) 1977-11-10
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ID=26219434

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DE (1) DE2720545C3 (de)
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