DE2830007C3

DE2830007C3 - Inosadiaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Antitumormittel

Info

Publication number: DE2830007C3
Application number: DE2830007A
Authority: DE
Inventors: Tetsuo Prof. Musashino Tokio Suami (Japan)
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1977-07-13
Filing date: 1978-07-07
Publication date: 1980-07-31
Also published as: GB2001630B; IT7850273A0; DE2830007B2; CA1099287A; FR2397399A1; DE2830007A1; FR2397399B1; GB2001630A; IT1105735B; JPS5419944A; US4148921A; JPS5735908B2

Description

OH

Die Erfindung betrifft neue als Antitumormittel verwendbare Inosadiaminderivaie uni ;in Verfahren zu ihrer Herstellung.

Krebs ist in den Vereinigten Staaten von Amerika zu der an zweiter Stelle stehenden Haupttodesursache geworden. Vermutlich wird die Menge der auf Krebs zurückzuführenden Sterbefälle in den nächsten Jahren weltweit noch ansteigen, was auf Faktoren, wie eine verlängerte durchschnittliche Lebensdauer, die große Zahl 20- bis 30jährigcr aktiver Raucher, Umweltkarzinogene und die stärker verbreitete Verwendung der verschiedensten Konservierungsstoffe in Nahrungsmitteln und sonstiger zum Verzehr bestimmter Substanzen, zurückzuführen ist. Im Gegensatz zu der bisherigen Praxis, die Chemotherapie nur als letztes Mittel bei inoperablen Fällen einzusetzen, wird nun bei der Krebstherapie die Chemotherapie alleine oder in Verbindung mit einer Bestrahlung und/oder chirurgischen Maßnahmen frühzeitiger und universeller eingesetzt.

In der Literatur werden die verschiedensten Nitrosoharnstoffverbindungen als aktive Therapeutika zur Behandlung experimenteller und klinischer Ncoplasmen beschrieben.

Drei klinisch untersuchte Verbindungen dieser Klasse sind BCNU [U-Bis(2-chloräthyl)-l-nitrosoharnstoff], CCNU [t-^-ChlorathylJO-cyclohexyl-l-nitrosoharnstoff] und Methyi-CCNU [i-(2-chloräthyl)-2-(4-methyicyclohexylj-i-nitrosoharnstoff). Diese Verbindungen entfalten ihre Aktivität entweder alleine oder in Kombination mit sonstigen Mitteln gegen primäre Gehirntumore, maligne Melanome, Lymphome und einige wenige bestimmte feste Tumore.

Montgomery und Mitarbeiter beschreiben in »j. Med. Chem.«. Band 18 (I), Seite 104 (1975) die Herstellung eines Streptozatoein-Analogen der Formel; CH₂OH

HO

OH

NHCONCh₂CH₂CI

I ο

HO

CICHtCH₁NCOHN OH

" "I

darstellt, nitrosiert.

3. Verwendung von Inosadiaminderivaten nach Anspruch 1 bei der Bekämpfung maligner Tumore bei Säugetieren und Menschen.

bei welchem die Methylgmppe der N-Nitrosoharnstoffeinheit von Streptozotocin durch eine 2-ChIoräthylgruppe ersetzt ist Dieses neue Analoge namens Chlorozotocin soll gegenüber Streptozotocin eine bessere Wirksamkeit gegen Leukämie L1210 entfalten. Von dem !nosadiaminderivat der Formel:

H₃CNCOHN OH

NHCONCH,

OH

wird durch Suami und Mitarbeitern in »Bull. Chem. Soc. Japan« Band 43 (9), Seite 2935 (1970) berichtet, daO es gegen Ehrlich-Aszites-Tumorund Heia-Karzinom wirksam ist.

Suami und Mitarbeiter berichten ferner in »Bull. Chem. Soc. Japan«. Band 48 (12), Seite 3763 (1975) über die Herstellung einer Verbindung der Formel:

HO

ΐ N

[\ NHCONCH,CH,CI H()\J

OH

Diese Verbindung soll gegen Leukämie L 1210 bei Mäusen wirksam sein. Weitere Inosamin-nitrosoharnstoffe sind in der BE-PS 8 32 227 und in der JP-Patentanmeldung 52 160/51 (Derwent Nr. 47 028X/25) beschrieben.

t>o Gegenstand der Erfindung sind neue Inosadiaminderivate der aligemeinen Formel

R NHCONCh₂CH₂CI

in der R eine Gruppe der Formeln

HO

NHCONCH₂Ch₂CI

N
1
O

NHCONCH₁Ch₁CI

OH

R'—NHCONCh₂CH₂CI in der R' eine Gruppe der Formeln

(M)

OH

NHCONCH₂CH₂Ci H

OH H

NHCONCH₂Ch₂CI

oder

IO

15

OH

JO

HO
CICH₂Ch₂NCOHN

I ji

darstellt. 40

Die erfindungsgemäßen Inosadiaminderivate der Formel (I) inhibieren das Wachstum voti Säugetier- und Humantumorsystemen, z. B. von lymphatischer Leukämie L1210.

Die erfindungsgemäßen Inosadiaminderivate erhält r> man dadurch, daß man

1) Myo-inosadiamin-1,4, Myo-inosadiamin-1,3 und/ oder Neo-inosadiamin-1,4 in einem inerten Lösungsmittel bei -liner Temperatur von etwa -20° bis +10O⁰C mit 2-ChloräthyIisocyanat zu einem ⁵⁰ Cirbamoyl-Zwisehenprodukt der allgemeinen Formel

HO

CICH₂CH₂NCOHn oh

darstellt, kondensiert und

2) das erhaltene Carbamoyl-Zwischenprodukt in einem inerten Lösungsmittelsystem bei einer Temperatur von etwa -20° bis +50⁰C unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

R-NHCONCH₂Ch₂CI

in der R eine Gruppe der Formeln

HO

NHCONCH₂Ch₂CI

NHCONCh₂CH₂CI

OH

oder OH

⁶⁰

65 HO

CICH₂CH₂NCOHn

O
darstellt, nitrosiert.

OH

Die Ausgangsverbindungen lnosadiamin-1,4 und lnosadiamin-1,3 sind in der Literatur beschrieben. So ist beispielsweise die Herstellung von Myo-inosadiamin-1,4 und seiner Hexaacetylderivate aus »Bull. Chem. Soc. Japan« Band 48 (10), Seite 2895 (1975) bekannt. Die freie Base erhält man aus dem Hexaacetylderivat ohne Schwierigkeiten durch Deacctylierung z. B. mit Chlorwasserstoffsäure und Nachbehandeln mit einem basischen lonenaustauscherharz, z. B. Amberlite lRA-400 (OH-). Myo-inosadiamin-1.3 in Form seines Dihydro chlorids ist aus »J. Org. Chem.« Band 33. Seite 2831 (1968) bekannt. Das Dihydrochlorid läßt sich durch Behandlung mit einem basischen lonenaustauscherhnr/. z. B. Amberlite IRA-400(OH ) in das Ausgangsmaterial in Form der freien Base überführen. Die Herstellung von Neo-inosadiamin-1.4 ist aus »|. Amer. Chem. Soc«. Band 83, Seite 2005 (1961) bekannt.

mittel, wie Dioxan, vorzugsweise Wasser. Die Kondensationsreaktion kann innerhalb eines weiten Temperaturbereichs, beispielsweise zwischen etwa -20° und + 10O⁰C. durchgeführt werden. Vorzugsweise wird sie ) jedoch unter Rühren bei einer Temperatur von etwa 0⁰C durchgeführt.

Die Nitrosierung, d. h. die Stufe (2) des Verfahrens gemäß der Erfindung wird in üblicher bekannter Weise durchgeführt. So kann beispielsweise das Carbamoyl-Zwischenprodukt der Formel (II) in einem inerten wäßrigen oder organischen Losungsmittelsystem der bei der Kondensation beschriebenen Art mit salpetriger Saure oder einer Quelle hierfür, beispielsweise durch iii-situ-Er/cugung eines Nitrits, z. B. von Natrium-.

η Kalium- oder Amylnitrit. oder [^stickstofftrioxid und einer wäßrigen organischen Säure oder Mineralsäure. z. B. Ameisen-, Essig-, Propion- oder Chlorwasserstoff-

MJIIUeilMIllUMSMUIC, U. I UIC .3UItC \ I / UCS

* Cl UC If. 1-/IC ICIII [

ι ami uci ι ti tr

Verfahrens gemäß der Erfindung, wird in einem inerten Lösungsmittelsystem durchgeführt. Beispiele für derartige inerte Lösungsmittel sind Wasser, kurzkettige Alkenole, z. B. Methanol. Äthanol. Propanol oder Butanol. wäßrige kurzkettige Alkanole. z.B. wäßriges Methanol oder Äthanol, und inerte organische Lösungs-

S rf UlC Ultimi S Cl /I [

rungsreaktion kann von etwa -20" bis 4-50'C reichen. Die bevorzugte Temperatur beträgt etwa 0"C.

Bevorzugte Inosadiaminderivate gemäß der Erfindung sind Di-N.N-fN^-chloräthyl-N-nitrosocarbamoyl)-neo-inosadiamin-1.4 der Formel:

O
N

OH NHCONCH_:CH_:C
Oil

CKH:CH,NCOI1N N

OH

Di-N.N-lN-Z-chloräthNl-N-nitrosocarbaminll-mwiinosadiamin-1.4 der Formel

m\o-inosadiamin-l.3 tier Formel

HO

NHCONCh₂CH₂CI

OH

NHCONCH,CH,C1

und Di-N.N-(N-2-chloräthyI-N-nitrosocarbamoyI)-

CICH,CH,NCOHN

HO

OH

Die erfindungsgemäßen Inosadiaminderivate werden bei dem transplantierbaren Mäusetumor lymphatische Leukämie L1210 getestet Die Testergebnisse finden sich in den folgenden Tabellen I —HI. Die eingehaltenene Testmethode folgt in der Regel den Protokollen des Nationalen Krebsinstituts (vgl. beispielsweise »Cancer Chemotherapy Rep.«, Band 50, Seite 79 (1966) und »Cancer Chemotherapy Rep.« Teil 3, Band 3, Seiten 1-103 (1972)). Die wesentlichsten Versuchsdetails sind bei den verschiedenen Tabellen als Fußnoten angegeben:

9

Tabelle I

Beeinflussung von lymphatischer Leukämie L 1210 durch die erfindungsgemäßen Inosadiaminderivate

Verbindung	Dosis (mg/kg)	MIiD in Tagen	MUD- Wirkung % T/C	Durchschnitt liche Gewichts- ünderung (g)	Anzahl der Überlebenden nach 5 Tagen	nach 34 Tagen
II -8	M	6.5	93	-2.9	6/6	0/6
	32	>34.0	>486	-1,2	6/6	5/6
	16	16.0	229	-0.2	6/6	2/6
	8	15.5	214	+0.6	6/6	0/6
	4	12,0	171	+0,4	6/6	0/6
		8.0	114	+0.9	6/6	0/6
	i	-i /> f .' '	t ΓίίΛ I l/U	» -t ο ' £,"		0/ft
	0,5	7,0	100	+2,8	6/6	0/6
BCNl)	64	16,0	229	-3,7	6/6	2/6
	32	>34.0	>446	-1,7	5/6	3/6
	16	12,5	179	+0,8	6/6	0/6
	8	10.0	143	+0.5	6/6	0/6
	4	8.5	121	+0.3	6/6	0/6
	2	8,0	114	+0.9	6/6	0/6
	I	7,0	100	+ 2.5	6/6	0/6
	0.5	7,0	100	+ 3,2	6/6	0/6
Blindprobe	physiologische Kochsalzlösung	7,0	-	+2,6	10/10	0/10

Tabelle Il

Beeinflussung von Leukämie L 1210 durch die erfindungsgemäßen Inosadiaminderivate

Verbindung

Dosis

(mg/kg)

M(JD in Tagen	M U[J-	Durchschnitt	Anzahl der	nach 30
	Wirkung	liche	Überlebenden	Tagen
	% T/c:	Gcwichls-
		ändcrung	nach 5	5/6
			I ;ijjen	2/6
		(g)		1/6
>2I,5	>307	-0,5	6/6	1/6
20,0	286	+0,3	6/6	0/6
16,0	229	-1,4	6/6	0/6
11,5	164	+ 1,1	6/6	0/6
7,0	100	+ 1,4	4/6	1/6
7,5	107	+ 1,9	6/6	0/6
6,0	86	-4,6	6/6	0/6
17,5	250	-2,6	6/6	0/6
15,0	214	+0,3	6/6	0/6
12,5	179	-0,2	6/6	0/6
12,0	171	+ 1,5	6/6	0/6
8,0	114	+ 1,7	6/6	2/6
8,5	121	+ 1,1	6/6	0/6
7,0	100	+0,3	6/6	0/6
20,0	286	-0,9	6/6	0/6
15,0	214	-0,1	6/6	0/6
13,5	193	-0,2	6/6
8,5	121	-0,3	6/6
7.0	100	0	6/6

32 16 8 4 2 1

128 64 32

16

32

16

11

Fortsetzung

Verbindung

Dosis

(mg/kg)

MÜD in Tagen MÜD- Durchschnitt- Anzahl der

Wirkung liihe Überlebenden

% T/C Gewichls-

änderung nach 5 nach 30

Tagen Tagen

(g)

BCNU Blindprobe

physiologische Kochsalzlösung

100

+0,2

6/6 10/10

0/6 0/10

Tabelle III

Verbindung	Dosis	MÜD in Tagen	MÜD- Wirkung	Durchschnitt liche	Anzahl der Überlebenden	nach 3.1 Tagen
	(mg/kg)		7» T/C	iinderung (g)	nach 5 lagen	0/6
TI--8	32	9,5	136	-1,1	6/6	5/6
	16	>33,O	>471	-1,2	6/6	0/6
	8	15,0	214	-0,8	6/6	0/6
	4	12,0	171	-0.8	6/6	0/6
	2	10,5	150	-1,1	6/6	0/6
TK-17	128	20,5	293	-1.3	6/6	2/6
	64	20,5	286	-1,6	6/6	3/6
	32	>33,0	>47I	-1,2	6/6	0/6
	16	17,0	243	-0,7	6/6	0/6
	8	12,0	171	-0,8	6/6	0/6
	4	9,5	136	-1,3	6/6	0/6
	2	9,0	129	-0.3	6/6	0/6
	I	8,0	114	+0,9	6/6	5/6
BCNU	32	>33,0	>471	-1,2	6/6	2/6
	IA	iQ,n	771	-OQ	6/6	1/6
	8	13,5	193	-0,1	6/6	0/6
	4	10,0	143	+0,1	6/6	0/6
	2	8,0	114	+ 1,2	6/6	0/10
Blindprobe	physiologische Kochsalzlösung	7,0	-	+2,0	10/10

Tumor inoculum: 10^(l intraperitoncal implantierte L 1210 aszitischc Zellen.
Wirt: BDF, Mäuse (männlich).

Behandlung: Einzelne intraperitoneale Injektion am Tag I.
Bewertung: MÜD = Mittlere Überlebensdauer in Tagen.

Wirkung: % T/C = Mittlere Überlebensdauer der behandelten Versuchstiere/mittlere Überlebensdauer der Vergleichsversuchstiere x 100.
Kriterien: % T/C = 125 wird als merkliche Tumorinhibierung angesehen (Verlängerung des Überlebens des Wirtstiers).

Überlebende:

Tag 5: Toxiziläts-Bewertung; es wird die Gewichtsänderung aufgezeichnet.

Tag 30: Der Versuch wird abgebrochen, die Überlebenden werden als »geheilt« angesehen, andere sterben an dem Tumor. Tag 33: Der Versuch wird abgebrochen, die Überlebenden werden als »geheilt« angesehen, andere sterben an dem Tumor. Tag 34: Der Versuch wird abgebrochen, die Überlebenden werden als »geheilt« angesehen, andere sterben an dem Tumor. TE-8: Verbindung des Beispiels 1.
TE-9: Verbindung des Beispiels 2.
TE-17: Verbindung des Beispiels 3.
BCNU - 1.3-Bis(2-chIoräthyl)-l-nitrosoharnstofr.

Zusammenfassung der Ergebnisse:
Tabelle I

Bei einem direkten Vergleichstest mit BCNU gegen Leukämie LI210 besitzt die erfindungsgemäße Verbindung TE-8 mindestens ebenso gute Eigenschaften, ausgedrückt als optimale Dosis (32 mg/kg/Tag), wirksame Mindestdosis (4 mg/kg/Tag) und Überlebende am Tag 34 wie BCNU. Die Toxizität ist vergleichbar.

Tabelle!!

Es werden die erfindungsgemäßen Verbindungen TE-8 und TE-9 gegen BCNU getestet. Die erfindungsgemäße Verbindung TE-9 ist weniger toxisch als TE-8 (höhere optimale Dosis) und weniger aktiv, ermittelt durch d^;e Wirkung % T/C und die Überlebenden am Tag 30.

Tabelle 111

Die erfindungsgemäße Verbindung TE-17 wird gegen die erfindungsgemäße Verbindung TE-8 und BCNU getestet. Offensichtlich ist ihre Aktivität und Toxizität sehr nahe an den entsprechenden Parametern letzterer beiden Verbindungen. Sie dürfte allerdings einen etwas breiteren therapeutischen Index (TR) aufweisen (Langzeit-Überlebende bei 64 mg/kg/Tag, einer wirksamen Mindestdosis von 2 mg/kg/Tag, ergeben einen therapeutischen Index von 32).

Die erfindungsgemäßen Inosadiaminderivate sind, wie die geschilderten Leukämie L1210-Tests bei Mäusen zeigen, gegen maligne Säugetier- und Humantumorsysteme wirksam. Sie können alleine oder in Kombination mit anderen Antitumormitteln verabreicht werden. In der Regel werden sie in Form pharmazeutischer Zubereitungen, d. h. im Gemisch einer tumorinhibierenden Menge der Verbindung (I) mit einem inerieri pilai niaZcuÜM_iicii Trüget uuci Vciuünnungsmittel, parenteral verabreicht.

Die im Einzelfall vorzugsweise verabreichte Dosis an der Verbindung (I) hängt selbstverständlich von der jeweils angewandten Verbindung, der jeweiligen Zubereitung, der Applikationsform und der zu behandelnden Stelle, dem zu behandelnden Wirt und der zu behandelnden Krankheit ab. Ferner lassen sich sämtliche die Wirkung des Wirkstoffs modifizierenden Faktoren, z. B. das Alter, Körpergewicht, Geschlecht, die Diät, Dauer der Verabreichung, der Verabreichungsweg, die Ausscheidungsgeschwindigkeit, der Zustand des Patienten, mögliche Wirkstoffkombinationen, mögliche Reaktionsempfindlichkeiten und die Schwere der Erkrankung, ins Kalkül ziehen. Für jeden Einzelfall, d. h. für das Zusammentreffen bestimmter Bedingungen, lassen sich nach üblichen Versuchen zur Ermittlung der Wirkstoffdosierung und unter Berücksichtigung der in den Tabellen I —III für Tierversuche angegebenen Mengen optimale Dosen ermitteln.

Die folgenden Beispiele sollen die Herstellung der erfindungsgemäßen Inosadiaminderivate näher erläutern. Bei dem verwendeten Ionenaustauscherharz Amberlite IR-120 handelt es sich um ein stark saures Kationenaustauscherharz einer Styrol/Divinylbenzol-Matrix. Amberlite IRA-400 ist ein stark basischer Ionenaustauscher einer Styrol/Divinylbenzol-Matrix.

Beispiel

Di-N,N-(N-2-chloräthyl-N-nitrosocarbamoyl)-myo-inosadiamin-1,4 [TE-8]

1,75 g des gemäß T. Suami, K. Tadano und S. Horiuchi in »Bull. Chem. Soc. Japan«, Band 48, Seiten 2895-2897 (1975) hergestellten Hexaacetyl-myo-inosadiamin-1,4 werden 3 Stunden in 6 η Salzsäure auf Rückflußtenneratur erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur

in wird die Reaktionslösung filtriert, worauf das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft wird. Der hierbei angefallene Verdampfungsrückstand wird in kaltem Wasser gelöst, worauf die Lösung zur Abtrennung von Chloridionen mit dem Ionenaustauscher

π Amberlite IRA-400 (OH -) behandelt wird. Danach wird die Lösung erneut im Vakuum eingedampft, wobei man in quantitativer Ausbeute Myo-inosadiamin-1,4 erhält.

0,84 g Rohbase wird in 150 ml Wasser gelöst, worauf die erhaltene Lösung unter Kühlen mit Eis und Bewegen tropfenweise mit 1,7 ml 2-Chloräthylisocyanat versetzt wird. Danach wird das Reaktionsgemisch über Nacht in einen Kühlschrank gestellt. Am nächsten Tag wird das erhaltene Rohprodukt abfiltriert und mit Äihanol gewaschen, wobei 0,74 g Di-N,N-(N-2-chloräthyl-carb-

_>-, amoyl)-myo-inosadiamin-l,4 erhalten wird. Die Mutterlauge wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei als zweite Charge nochmals 0,19 g Reaktionsprodukt erhalten wird. Der F. beträgt 202 bis 215°C (Zers.). Die Gesamtausbeute beträgt, bezogen auf die freie

jo Base, 51%.

1,62 g des erhaltenen Carbamoylderivats werden unter Kühlen mit Eis und Bewegen mit 1,73 g Natriumnitrit in 54 ml 80%iger Ameisensäure reagieren gelassen. Nach 2stündiger Umsetzung werden die

j-i ausgefallenen fahlgelben feinen Kristalle abfiltriert, danach mit Äther gewaschen und in einem Exsikator getrocknet. Hierbei werden in 56%iger Ausbeute 1,04 g Di-N,N-(N-2-chloräthyl-N-nitrosocarbamoyl)-myo-inosadiamin-1,4 eines F. ν on 170° C (Zers.) erhalten.

Die Elementaranalyse der Verbindung C12H20CI2N6O8 ergibt folgende Werte:

Berechnet: C 32,23, H 4,51, N 18,79, Cl 15,85%;
gefunden: C 32,02, H 4,38, N 18,74. Cl i5,68%.

Beispiel 2

Di-N,N-(N-2-chloräthyl-N-nitrosocarbamoyl)-myoinosadiamin-1,3 [TE-9]

Gemäß T. Suami, S. Ogawa, S. Naito und H. Sano in »J. Org. Chem.«, Band 33, Seiten 2831-2834 (1968) hergestelltes Myo-inosadiamin-l,3-dihydroch!orid wird mit Amberlite IRA-400 (OH-) in Wasser behandelt, wobei man in quantitativer Ausbeute Myo-inosadiamin-1,3 in Form roher Kristalle erhält.

138 mg der Base werden in 5 ml kaltem Wasser gelöst, worauf die erhaltene Lösung unter Kühlen mit Eis und Bewegen mit 0,26 ml 2-Chloräthylisocyanat versetzt wird. Nach 2stündiger Umsetzung fällt ein kristalliner Niederschlag aus. Dieser wird abfiltriert, wobei 326 mg einer ersten Charge des Reaktionsprodukts erhalten werden. Beim Eindampen des Filtrats erhält man eine weitere Charge des Reaktionsprodukts (101 mg). Die vereinigten Reaktionsprodukte werden aus einem Gemisch aus Ameisensäure (1 ml) und Äthanol (1 ml) umkristallisiert, wobei man in 75%iger Ausbeute 218 mg Di-N,N-(N-2-chIoräthyl-carbamoyl)-myo-inosadiamin-1,3 vom F. 230 bis 235°C(Zers.) erhält.

Die Elementaranalyse der Verbindung Cy,
ergibt folgende Werte;

Berechnet: C 37,03, H 5,70, N 14,39, C118,21%;
gefunden: C 37,00 H 5,54, N 14.05, α 17,92%,

287 mg des erhaltenen Carbamoylderivats werden in 80%iger Ameisensäure gelöst worauf die erhaltene Lösung unter Kühlen mit Eis und Bewegen mit 305 mg Natriumnitrit versetzt wird. Nach 14 Stunden wird die Lösung mit dem Ionenaustauscher Amberlite IR-120 (H ⁺) versetzt worauf das Gemisch 30 Minuten gerührt wird. Danach wird das Gemisch filtriert Nach dem Eindampfen des Filtrats unter vermindertem Druck erhält man einen gelben kristallinen Rückstand, der nach dem Waschen mit Äther 343 mg fahlgelber Kristalle von Di-N.N-iN^-chloräthyl-N-nitrosocarbamoyl)-myo-inosadiamin-13 als Rohprodukt vom F. 115° C (Zers.) liefert.

Ein Teil des erhaltenen Rohprodukts wird mit Essigsäureanhydrid in Pyridin acetyliert. wobei man das Tetra-O-acetylderivat als analysenreine Probe vom F. 148 bis 150° C (Zers.) erhält.

Die Elementaranalyse der Verbindung C₂₀H₂₈CI₂NbOi₂ ergibt folgende Werte:

Berechnet: C 39,04, H 449, N 13,66, Cl 1142%;
gefunden: C 39,09, H 4,53, N 13,78, Cl 11,69%.

Beispiel 3

Di-N,N-(N-2-chloräthyl-N-nitrosocarbamoyl)-neo-inosadiamin-1,4 [TE-17]

0,3 g gemäß F. W. Lichtenthaler und H. O. L Fischer in »J. Amer. Chem. Soc«, Band 83, Seiten 2005-2012

(1961) hergestelltes Neo-inosadiamin-l,4 wird in 40 ml warmen Wassers gelöst, worauf die Lösung nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur unter Bewegen mit 0,5 ml 2-Chlor-äthylisocyanat versetzt wird. Danach wird das Reaktionsgemisch über Nacht in einen Kühlschrank gestellt. Am nächsten Morgen wird der hierbei gebildete kristalline Niederschlag abfiltriert Nach dem Waschen mit Äthylacetat erhält man in 84%iger Ausbeute 035 g Di-N.N-JN^-chloräthyl-carbamoyl)-neo-inosadiamin-l,4vom F.237bis238⁰C.

Die Elementaranalyse der Verbindung Cj₂H₂₂Cl₂^Oe ergibt folgende Werte:

Berechnet: C 37,00, H 5,70. N 14,39, Cl 18,21%;
" gefunden: C37,04, H5,55, N 14_:43, CIl8,42%.

100 mg des erhaltenen Carbamoylderivats werden in 80%iger Ameisensäure gelöst worauf die erhaltene

jo Lösung unter Bewegen bei Raumtemperatur mit 100 mg Natriumnitrit versetzt wird. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei einer Temperatur von 5° C in einem Kühlschrank wird der hierbei gebildete Niederschlag abfiltriert und mit Äthanol gewaschen, wobei man in

r> 77%iger Ausbeute 89 mg Di-N,N-(N-2-chloräthyl-N-nitrosocarbamoyl)-neo-inosadiamin-l,4 eines F. 185 bis 186^r C (Zers.) erhält.

Die Elementaranaljse der Verbindung Ci₂
ergibt folgende Werte:

Berechnet: C 32,23, H 4Jl, N 18,79. Cl 15.85%;
gefunden: C 31,97. H 4.43. N 1846, Cl 15,72%.

030 231/426

Claims

Patentansprüche;
1, [nosadiaminderivate der allgemeinen Formel:

R-NHCONCh₂CH₂CI

in der eine Gruppe der Formeln:

(D

NHCONCH₂Ch₂CI

I ο

OH N

M)H /

HO V /

OH

NHCONCH₂CH₂CI

OH

\ OH

CICH₂CH₂NCoIIN OH

darstellt.
2. Verfahren zur Herstellung von Inosadiamindcrivaten nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) Myo-inosadiamin-1,4. Myo-inosadiamin-l J und/oder Neo-inosadiamin-1,4 in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa -20° bis + 10O⁰C mit 2-Chloräthylisocyanat zu einem Carbamoyl-Zwischenprodukt der allge

meinen Formel

R'—NHCONCh₂CH₂CI in der R' eine Gruppe der Formeln

(Π)

HO

OH

NHCONCH₂Ch₂CI H

OH H

ι ι ι

NHCONCH₂Ch₂CI

HO

OH

OH

OH

HO

CICH₂CH₂NCOHn OH H

darstellt, kondensiert und

b) das erhaltene Carbamoyl-Zwischenprodukt in einem inerten Lösungsmitlelsyslem bei einer Temperatur von etwa -20° bis +50"C unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel:

O i

R NI ICONCH₂Cf I₂C¹I

in der R eine Gruppe der Formeln

HO /1 \ OH

\/ Oll \j

NIICONcH₂(IU'

OH

I\OH /

HO\L /

NHCONCH₂Ch₂CI

OH

oder