DE3118162A1 - 1-(4-chlorbenzhydryl)-4-(2,3-bis-hydroxypropyl)-piperazin, verfahren zu dessen herstellung und diese verbindung enthaltendes arzneimittel - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft die Verbindung 1-(4-Chlorbenzhydryl)-4-(2,3-bis-hydroxypropyl)-piperazin.
Piperazinderivate sind bereits bekannt und beispielsweise in der GB-PA 79/29842 beschrieben. Diese Verbindungen zeigen jedoch
keinerlei antitussive Wirkung.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine neue Verbindung, nämlich die Verbindung 1-(4-Chlorbenzhydryl)-4-(2,3-bis-hydroxypropyl)
-piperazin der Formel:
J-N N-CH2-CH-
CH-N N-CH^-CH-CH2OH
sowie ihre Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren organischen
und anorganischen Säuren. Die Verbindung besitzt eine antitussive, antihistaminische, sedative, analgetische und antiinflammatorische
Wirksamkeit.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung der Verbindung der Formel I als antitussives, antihistaminisches,
sedatives, analgetisches und antiinflammatorisches Mittel.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I als solche oder
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als Salz mit einer pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorganischen Säure als Wirkstoff zusammen mit einem üblichen
Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.
Aufgrund des Vorhandenseins von zwei basischen Stickstoffatomen kann die Verbindung der Formel I mit organischen oder anorganischen
Säuren Mono- oder Disalze bilden. Bei Verwendung einer bifunktionellen Säure ist es möglich, entweder saure oder neutrale
Salze zu erhalten.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann nach herkömmlichen Verfahrensweisen
hergestellt werden, die nachstehend wie folgt beschrieben werden:
Das 1-(4-Chlorbenzhydryl)-piperazin wird mit 2,3-Epoxy-1-propanol
nach der Gleichung:
-N NH +
-> ι
III
umgesetzt.
Das 1-(4-Chlorbenzhydryl)-piperazin wird mit einem 3-Halogen-1,2-propandiol
nach der Gleichung:
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X-CH2-CH-CH2OH
OH
II
IV
X = Halogen, vorzugsweise Brom oder Chlor, umgesetzt.
Das Ausgangs-1-(4-Chlorbenzhydryl)-piperazin wird in der GB-PS 817 231, der US-PS 2 899 436 und der FR-PA 7303599 beschrieben.
Dagegen wurden die physikalisch-chemischen Parameter sowie das Herstellungsverfahren bislang noch nicht beschrieben. Bei der
Durchführung der Erfindung wurde diese Verbindung dadurch hergestellt, daß ein 4-Chlorbenzhydrozylhalogenid der Formel:
CH-hal
worin hai für ein Halogenatom, vorzugsweise Brom oder Chlor,
steht, mit Piperazin oder einem Derivat davon, das auf einem der zwei Stickstoffatome eine leicht entfernbare Gruppe trägt,
beispielsweise mit 1-Äthoxycarbonyl- oder -1-benzylpiperazin,
umgesetzt wird.
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3118152
Wie oben bereits ausgeführt wurde, besitzt die erfindungsgemäße Verbindung eine erhebliche antitussive Wirksamkeit sowie eine
erkennbare antihistaminische, sedative, analgetische und antiinflammatorische Wirkung. Diese günstigen biologischen Eigenschaften
sind mit niedriger Toxizität gekuppelt, wie aus der folgenden Tabelle ersichtlich wird. Diese gibt die DL^g-Werte
von 1-(4-Chlorbenzhydryl)-4-(2,3-bis-hydroxypropyl)-piperazin
und von Codein, das als Referenzverbindung verwendet wurde, an (wenn nichts anderes angegeben ist, dann wurde die Verbindung
als freie Base verwendet).
Verbindung ^5O m&/kS Ρ·°· Mäuse 10RO ms/kS Ρ·°· Ratten
erfindungsgemäße
Verbindung 750 690
Codein 405 515
p.o. = oral
Diese Werte sprechen für sich selbst und sie bestätigen die Tatsache, daß die erfindungsgemäße Verbindung erheblich weniger
toxisch ist als Codein, das ein weit verbreitetes antitussives Arzneimittel darstellt. Die Werte wurden nach der Methode
von Lichtfield und Wilcoxon "Journ. Eharm. Expt. Ther.", 96.
99, 1949, bestimmt.
Die antitussive Wirkung wurde anhand von mehreren Versuchen bei Meerschweinchen, Ratten und Katzen bestimmt.
So wurden nicht-anästhesierte Meerschweinchen einem wäßrigen 36%igen Zitronensäureaerosol ausgesetzt. Es wurde festgestellt,
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daß durch orale und intraperitoneale Verabreichung der erfindungsgemäßen
Verbindung die Anzahl der Hustenstöße in einem vorbestimmten Zeitintervall signifikant vermindert wurde und
daß die Inhibierungsaktivität statistisch besser war als diejenige von Codein. In der folgenden Tabelle sind die Ergebnisse
zusammengestellt, die bei oraler Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung und von Codein an Labortiere mit einer Dosis
von 50 mg/kg 30 min vor dem Aussetzen an das Reizmittel erhalten
wurden. Die angegebenen Prozentwerte wurden im Vergleich zu Kontrolltieren, d.h. nicht-anästhesierten Meerschweinchen,
die 30 min vor dem Aussetzen an den Reizstoff nur eine orale Dosis von 5 ml/kg physiologischer Kochsalzlösung erhalten hatten,
bestimmt.
Kontrollen erfindungsgemäße Verb. Codein
fortschrei- Anzahl der fortschrei- Anzahl der fort- Anzahl tende Nummer Husten- tende Nummer Husten- schrei- der Huder
Tiere stoße in der Tiere stoße in tende sten-
10 min 10 min Nummer stoße in
der Tie-10 min re
1 | 36 | 1 | 10 | 1 | 7 |
2 | 24 | 2 | 8 | 2 | 16 |
3 | 26 | 3 | 7 | 3 | 12 |
4 | 32 | 4 | 10 | 4 | 15 |
5 | 31 | VJl | 11 | VJl | 9 |
6 | 35 | 6 | 9 | 6 | 24 |
7 | 27 | 7 | 17 | 7 | 22 |
8 | 34 | 8 | 13 | 8 | 12 |
9 | 36 | 9 | 10 | 9 | 25 |
10 | 30 | 10 | 9 | 10 | 20 |
11 | 28 | 11 | 11 | 11 | 16 |
12 | 34 | 12 | 10 | 12 | 11 |
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Mis.A. | 31, | 08 | Mis.A. | 10, | 42 | Mis.A. | 15, | 75 |
±1, | 18 | ίο, | 74 | ±1. | 71 | |||
^UgIe Abwei | ||||||||
chung gegen über den Kon |
- | -66, | 48 | -49, | 32 | |||
trollen |
P - <O,OO1 <0,001
Mis.A. = Mittelwert i Standardabweichung
Es wurde auch der Wert für die ED^q, d.h. die wirksame Dosis,
daß eine 50%ige Verminderung der Hustenstöße bewirkt wird, ermittelt.
Diese betrug 42 mg/kg sowohl per os als auch auf dem
intraperitonealen Weg. Bei den gleichen Versuchsbedingungen war der ED^Q-Wert von Codein als freie Basis 55 mg/kg per os.
Bei einem weiteren Versuch wurde festgestellt, daß eine orale Dosis von 40 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindung, die den
Ratten 30 min vor dem Aussetzen an den Reizstoff (iO%iges wäßriges
Essigsäureaerosol) verabreicht wurde, dazu imstande war, in einem vorbestimmten Zeitintervall die Hustenstöße im Vergleich
zu den Kontrolltieren um 56% zu vermindern. Dies geht
aus der folgenden Tabelle hervor.
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Kontrollen* erfindungsgemäße Verbind,
fortschreitende Anzahl der Husten- fortschreitende Anzahl Nummer der Tiere stoße in 10 min Nummer der Tiere der Hustenstö
ße in 10 min
1 20 14
7
8
8
10
11
12
11
12
M±S.A.
?Suale Abweichung gegenüber den Kontrollen
* Kontrollen = Ratten, denen 30 min vor dem Aussetzen an den Reizstoff lediglich physiologische Kochsalzlösung
auf oralem Weg verabreicht worden war.
M-S.A. = Mittelwert £ Standardabweichung.
Ein drittes repräsentatives Experiment wurde nach der Methode von Domenjoz "Arch. Exp. Path. Pharmacol", 1.9_, 215, 1952 bei
der Katze durchgeführt, die intravenös mit Chloralose (75 mg/kg) anästhesiert worden war. Dabei wurde festgestellt, daß eine
16 | 2 | 6 |
13 | 3 | 7 |
17 | 4 | 11 |
19 | VJl | 10 |
15 | 6 | VJl |
21 | 7 | 6 |
23 | 8 | 3 |
14 | 9 | 11 |
17 | 10 | 11 |
17 | 11 | 6 |
16 | 12 | 13 |
17,33 £ 0,85 | m£s.a. | 7,67 £ 0,96 |
-55,74 | ||
_ | <O,OO1 |
130067/0807
intraduodenale Verabreichung von etwa 45 mg/kg der erfindungsgemäßen
Verbindung eine signifikante Hemmung von etwa 62% der
Stimulierung des oberen laringealen Nerven im Vergleich zu den Kontrolltieren bewirkte. Die gleiche Dosis, die auf dem gleichen
Weg der anästhesierten Katze verabreicht wurde, bewirkte eine 50- bis 60%ige Verminderung der Hustenstöße, die durch mechanische
Stimulierung der Trachea hervorgerufen worden waren, im Vergleich zu den Kontroiltieren.
Die antihistaminische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindung wurde sowohl durch in-vitro- als auch durch in-vivo-Versuche
untersucht. Bei einem in-vitro-Test mit Meerschweinchen-Trachearingen nach Castillo und De Beer "J. Pharmacol." 22» 104,
1947, zeigte die erfindungsgemäße Verbindung eine erhebliche antagonistische Aktivität gegenüber durch Histamin und Acetylcholin
hervorgerufene Spasmen: Es wurden die EDcQ-¥erte von
4 ug/ml und 16 η g/ml festgestellt. Ein analoger Aktivitätsgrad wurde auch gegenüber Spasmen gezeigt, die durch Histamin
und Acetylcholin beim isolierten Meerschweinchendarm hervorgerufen worden waren. Bei einem in-vivo -Versuch mit Meerschweinchen
bewirkte die erfindungsgemäße Verbindung bei oraler oder intraperitonealer Verabreichung mit einer Dosis von 60 mg/kg
fast eine totale Hemmung der durch Aussetzen an ein Histaminaerosol
hervorgerufenen Bronchospasmen gegenüber den Kontrolltieren.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle IV zusammengestellt. Die erfindungsgemäße Verbindung wurde 30 min vor dem
Aussetzen an den Reizstoff verabreicht. Die "Widerstandszeit" gibt die in see ausgedrückte Zeitspanne an, nach der ein Bronchospasmus
beobachtet wurde.
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Kontrollen* fortschreitende Nummer der Tiere |
ΜΪS.A. | Widerstandszeit | erfindungsgemäße fortschreitende Nummer der Tiere |
Verbindung Widerstands zeit |
1 | % Schutz | 220 | 1 | >600 |
2 | 130 | 2 | >600 | |
3 | 165 | 3 | >600 | |
4 | 170 | 4 | >600 | |
VJl | 180 | 5 | >600 | |
6 | 160 | 6 | >600 | |
7 | 130 | 7 | ^600 | |
8 | 190 | 8 | >600 | |
9 | 185 | 9 | >600 | |
10 | 210 | 10 | ^600 | |
11 | 155 | 11 | >600 | |
12 | 200 | 12 | >-600 | |
174,58^8,26 | >600 | |||
0 | 100 |
* Kontrollen = Meerschweinchen, denen 30 min vor dem Aussetzen an den Reizstoff oral eine physiologische Kochsalzlösung
in einer Menge von 5 ml/kg verabreicht worden war.
M^S.A. = Mittelwert ± Standardabweichung
Die sedativen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Substanz wurden bei Mäusen nach dem Verhaltensschema bestimmt, das von S.
Irwin "Psychopharmacologia, Berl.", T3., 222-257, 1968, vorgeschlagen
wurde. Dabei wurde die spontane Motilität als anzeigender Parameter berücksichtigt. Bei diesem Test wurde die erfindungsgemäße
Verbindung 30 min vor Beginn der Beobachtung Mäusen mit einer oralen Dosis von 110 mg/kg verabreicht. Die
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spontane Motilität der Laboratoriumstiere wurde als Anzahl der
Durchgänge des Tieres durch eine Schranke in der Laborvorrichtung innerhalb eines vorgewählten Zeitintervalls ausgedrückt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle V zusammengestellt. Die Kontrolltiere erhielten eine physiologische Lösung
mit einer oralen Dosis von 25 ml/kg.
Kontrollen fortschreitende Anzahl der Nummer der Tiere Durchgänge in 5 min |
Mis.A. | 43 | erfindungsgemäße fortschreitende Nummer der Tiere |
Verbindung Anzahl der Durchgänge in 5 min |
1 | %uale Verände rung gegenüber den Kontroll tieren |
51 | 1 | 24 |
2 | P | 53 | 2 | 33 |
3 | 45 | 3 | 34 | |
4 | 60 | 4 | 14 | |
5 | 42 | 5 | 34 | |
6 | 45 | 6 | 28 | |
7 | 55 | 7 | 31 | |
8 | 61 | 8 | 17 | |
9 | 50 | 9 | 14 | |
10 | 43 | 10 | 38 | |
11 | 41 | 11 | 33 | |
12 | 51 | 12 | 39 | |
13 | 53 | 13 | 29 | |
14 | 63 | 14 | 17 | |
15 | 49 | 15 | 22 | |
16 | 50,31 S 1,74 | 16 | 8 | |
25,94 ί 2,39 | ||||
_ | -48,44 | |||
<0,001 |
Mis.A. = Mittelwert i Standardabweichung
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Die antiinflammatorischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Substanz wurden mittels des carrageenininduzierten Ödemtests
bestimmt, welcher bei Ratten im wesentlichen nach CA. Winter et al. "Rroc. Soc. Exptl. Biol. Med." 1,11, 544, 1962, durchgeführt
wurde. Bei diesem Versuch wurde die erfindungsgemäße Verbindung den Laboratoriumstieren 30 min vor der Injektion in die
Hinterpfote einer Carrageeninsuspension oral in einer Dosis von 130 mg/kg verabreicht. Die Volumina der Ödeme wurden durch
einen Pletismographen gemessen. Die Kontrolltiere erhielten eine physiologische Kochsalzlösung mit einer oralen Dosis von
5 ml/kg zusammen mit dem phlogistischen Mittel. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle VI zusammengestellt.
Kontrollen
fortschreitende Volumen der Ödeme Nummer der (mlxiOO) nach
Tiere 1h 2 h 3 h
erfindungsgemäße Verbindung fortschrei- Volumen der Ödeme tende Nummer (mlxiOO) nach
der Tiere 1h 2h 3h
1 | 35 | 115 | 165 | 1 | 20 | 45 | 85 |
2 | 25 | 70 | 130 | 2 | 10 | 60 | 110 |
3 | 30 | 60 | 145 | 3 | 10 | 75 | 90 |
4 | 35 | 80 | 110 | 4 | 10 | 55 | 140 |
5 | 25 | 45 | 160 | VJI | 15 | 60 | 85 |
6 | 40 | 65 | 155 | 6 | 25 | 45 | 160 |
7 | 30 | 40 | 130 | 7 | 15 | 60 | 95 |
8 | 50 | 135 | 125 | 8 | 10 | 55 | 65 |
9 | 30 | 120 | 120 | 9 | 10 | 45 | 105 |
10 | 35 | 85 | 170 | 10 | 10 | 40 | 135 |
11 | 25 | 70 | 145 | 11 | 15 | 45 | 90 |
12 | 30 | 95 | 130 | 12 | 20 | 60 | 120 |
13 | 35 | 90 | 165 | 13 | 15 | 40 | 95 |
14 | 40 | 85 | 140 | 14 | 10 | 45 | 105 |
15 | 25 | 70 | 155 | 15 | 10 | 55 | 125 |
130067/080 7
32,67 ±1,82
81,67 ±6,88
143 ±4,75
?6uale Veränderung gegenüber den Kontrolltieren -
13,67 52,33 107,0 ±1,24 ±2,53 ±6,17
-58,16 -35,93 -25,17 <O,OO1 <0,001
<0,001
M±S.A. = Mittelwert ± Standardabweichung
Schließlich wurde die analgetische Aktivität der erfindungsgemäßen
Verbindung mittels des Verkrümmungstests bei Mäusen gemäß Koster et al. "Fed. Eroc." 1J3, 412, 1959, bestimmt. Die erfindungsgemäße
Verbindung wurde bei einer oralen Dosis von 50 und 100 mg/kg getestet und die Verbindung wurde 30 min vor der
intraperitonealen Verabreichung des die Verkrümmung bewirkenden Mittels, d.h. von 0,8%iger Essigsäure, verabreicht. Sodann wurde
die Anzahl der Verkrümmungen in 15 min gemessen. Die Kon-, trolltiere erhielten das die Verkrümmung bewirkende Mittel und
physiologische Kochsalzlösung mit 25 ml/kg per os. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle VII zusammengestellt.
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Kontrollen erfindungsgemäße Verbindung
fortschrei- Anzahl der 50 mg/kg 100 mg/kg
tende Num- Krümmungen fortschrei- Anzahl der fortschrei- Anzahl mer der in 15 min tende Num- Krümmungen tende Num- der
Tiere mer der in 15 min mer der Krüm-
Tiere Tiere mungen
in 15 min
1 | 52 | 1 | 4 | 1 | 6 |
2 | 48 | 2 | 11 | 2 | 6 |
3 | 40 | 3 | 29 | 3 | 10 |
4 | 34 | 4 | 32 | 4 | 11 |
VJl | 28 | 5 | 17 | 5 | 9 |
6 | 29 | 6 | 9 | 6 | 10 |
7 | 30 | 7 | 10 | 7 | 8 |
8 | 33 | 8 | 18 | 8 | 10 |
9 | 28 | 9 | 11 | 9 | 9 |
10 | 31 | 10 | 17 | 10 | 10 |
11 | 30 | 11 | 21 | 11 | 11 |
12 | 35 | 12 | 12 | 12 | 10 |
13 | 29 | 13 | 20 | 13 | 6 |
M±S.A. | 34,38 | 16,23 | 8,92 | ||
±2,15 | ±2,22 | ±0,51 | |||
?ouale Änderung gegenüber den Kontrolltieren |
-52,79 | -74,05 | |||
P | <0,001 | <ro,ooi |
M±S.A. = Mittelwert ± Standardabweichung
Im Hinblick auf die besonderen pharmacodynamischen Aktivitäten
und die niedrige Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindung wurde bei dieser auch ein chronischer Toxizitätstest bei Ratten
und Hunden durchgeführt. Die erfindungsgemäße Verbindung wurde
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diesen Tierarten oral 6 Monate lang mit Dosen von 25 und 50
mg/kg/Tag verabreicht. Es wurde festgestellt, daß diese Dosen perfekt vertragen wurden. Es wurde weiterhin eine vorläufige
Untersuchung bei Menschen durchgeführt, bei welcher die erfindungsgemäße Verbindung mit einer Tagesdosis von 75 mg, die in
drei Dosen mit 25 mg aufgeteilt worden war, 12 männlichen und weiblichen Patienten mit einem Alter von 20 bis 55 Jahren verabreicht
wurde. Diese hatten aufgrund einer Laringotracheitis oder einer akuten oder chronischen Bronchitis Reizhusten. In
allen Fällen wurde ein vollständiges Verschwinden oder eine signifikante Verminderung des Hustens festgestellt. Bei vier Patienten
mit Hautallergien führte die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung mit den oben angegebenen Dosierungen
zu einer prompten Heilung.
Die erfindungsgemäße Substanz kann als freie Base oder in Form der entsprechenden Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren
organischen oder anorganischen Säuren verwendet werden. Sie kann daher zu Zubereitungen verarbeitet werden, die auf
oralem, rektalem, parenteralem Weg odsr auf analogen Wegen verabreicht
werden können. Zur Verabreichung wird die erfindungsgemäße Verbindung in eine feste oder flüssige pharmazeutische
Dosisform gebracht. Repräsentative Beispiele für feste Formen sind Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate und mit Zucker beschichtete
Tabletten. In diesen pharmazeutischen Zubereitungsformen ist der Wirkstoff mit üblicherweise verwendeten pharmazeutischen
Streckmitteln, wie beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, z.B. Saccharose, Lactose, Stärke und dergleichen,
und Schmiermitteln, z.B. Magnesiumstearat, vermischt.
Flüssige pharmazeutische Zubereitungen, die für die orale Verabreichung
geeignet sind, sind im wesentlichen Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirups und Elixiere. Solche Zubereitungen
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enthalten den Wirkstoff im Gemisch mit inerten Verdünnungsmitteln,
z.B. Wasser oder flüssigem Petrolatum, und den üblichen Emulgierungs-, Färbe und Aromatisierungsmitteln. Die pharmazeutischen
Zubereitungen für die parenterale Verabreichung sind im wesentlichen wäßrige oder nicht-wäßrige sterile Lösungen, Suspensionen
oder Emulsionen. Als Lösungsmittel oder Träger für solche Zubereitungsformen können vorteilhafterweise Propylenglycol,
Polyäthylenglycol, Pflanzenöle, wie Olivenöl oder dergleichen, und/oder injizierbare organische Ester, wie beispielsweise
Äthyloleat, verwendet werden. Die Sterilisierung kann durch verschiedene Methoden durchgeführt werden, beispielsweise
mittels bakteriologischer Filter oder durch Einarbeitung eines Sterilisierungsmittels in die Zubereitung oder durch Bestrahlung
oder Erhitzung. Die injizierbaren pharmazeutischen Zubereitungsformen können auch als feste sterile Zubereitungen hergestellt
werden, die vor dem Gebrauch durch sterile injizierbare Flüssigkeiten aufgelöst werden.
Die üblichen pharmazeutischen Zubereitungen für die rektale Verabreichung sind Suppositorien, die neben dem Wirkstoff z.B.
Kakaobutter oder geeignete Wachse für Suppositorien als Streckmittel enthalten.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.
A) 1-(4-Chlorbenzhvdrvl)-4-äthoxvcarbonvlpiperazin
Ein Gemisch aus 22,3 g (0,079 Mol) 4-Chlorbenzhydrylbromid,
12,51 g (0,079 Mol) N-Äthoxycarbonylpiperazin und 8,4 g (0,079 Mol) wasserfreiem Natriumcarbonat in 50 ml wasserfreiem Xylol
wurde unter Rühren 10 h lang am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen
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- 20 - ■' - - ■·■
auf Raumtemperatur wurden die gebildeten anorganischen Salze abfiltriert und mit wasserfreiem Benzol gewaschen. Die Waschflüssigkeiten
und das FiItrat wurden gesammelt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck
wurde ein öliger Rückstand erhalten (28,2 g, etwa 100% der theo*
retischen Menge). Die Dünnschichtchromatographie-(TLC)-untersuchung
des erhaltenen öligen Rückstands ergab einen Hauptflekken mit einem Rf-Wert von 0,78 (F-254-Silicagelplatten von
Merck; Lösungsmittel: wasserfreies Äthylacetat; Sichtbarmachung: UV-Licht). Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung hydrolysiert.
B) 1-(4-Chlorbenzhvdrvl)-piperazin
Eine Lösung von 120 g Kaliumhydroxid und 28,1 g (0,079 Mol) der
gemäß A) hergestellten Verbindung in 535 ml 95%igen Äthanols wurde etwa 20 h lang am Rückfluß gekocht. Nach dem Filtrieren
und Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde ein Rückstand erhalten, der mit Wasser aufgenommen wurde.
Die resultierende wäßrige Lösung wurde viermal mit 350 ml Diäthyläther extrahiert (Gesamtmenge an Diäthyläther = 1400 ml).
Die Ätherextrakte wurden gesammelt, mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Auf diese Weise wurden
17,5 g (0,061 Mol; 77,2% gegenüber dem 4-Chlorbenzhydrylbromid)
der Titelverbindung als öliger Rückstand erhalten. Reinheitsgrad: 90 bis 93% (Titration mit
C) 1-(4-Chlorbenzhvdrvl)-4-(2« 3-bis-hvdroxvpropvl)-piperazin
5,0 g (0,017 Mol) der gemäß B) hergestellten Verbindung wurden in 7,6 ml Äthanol aufgelöst und die resultierende Lösung wurde
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langsam unter Rühren mit einer Lösung von 1,29 g (0,017 Mol) 2,3-Epoxy-1-propanol in 3,6 ml Wasser mit einer Temperatur von
nicht mehr als 50°C versetzt. Es wurde 7 h lang bei Raumtemperatur weitergerührt und sodann wurde das Lösungsmittel durch Abdampfen
bei vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde zweimal mit wasserfreiem Benzol aufgenommen. Das
Benzol wurde jedesmal abgedampft, um den Rückstand zu entwässern. Das erhaltene Rohprodukt wurde danach mit einer geringen
Menge absolutem Äthanol aufgenommen und das resultierende Gemisch wurde tropfenweise unter Rühren mit einer wasserfreien
Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Hierdurch wurde die Ausfällung von 1-(4-Chlorbenzhydryl)-4-(2,3-bis-hydroxypropyl)-piperazin
als Bis-hydrochlorid bewirkt. Ausbeute 4,2 g (57% der Theorie). Fp 215 bis 217°C (aus absolutem Äthanol).
Durch TLC wurde ein einheitlicher Flecken mit einem Rf-Wert
von 0,67 sichtbar gemacht.
Elementaranalyse für C20H27Cl5N2O2 (M.G. = 433,82)
öl η
o£ tr Qf! N
/0 V* /D Xi /O J.«
gefunden: 55,32 6,15 6,32
berechnet: 55,37 6,27 6,46
Argentimetrischer Titer der Chlorionen: 100%.
A) 1-(4-Chlorbenzhvdrvl)-4-benzylpiperazin
Ein Gemisch aus 44,6 g (0,158 Mol) 4-Chlorbenzhydrylbromid,
27,85 g (0,158 Mol) 1-Benzyliperazin und 21,85 g (0,158 Mol)
wasserfreiem Kaliumcarbonat in wasserfreiem Xylol wurde etwa 12 h lang am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen auf Raumtem-
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peratur und Abfiltrieren von etwaigen unlöslichen Stoffen wurde das erhaltene Filtrat über Natriumsulfat getrocknet. Sodann wurde
das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgedampft. 58,9 g (99% der Theorie) der Titelverbindung als roher öliger Rückstand
wurden erhalten (Reinheitsgrad: 92%; Titration mit HClO.). Dieses Produkt wurde als solches für die nachfolgende Reaktionsstufe
verwendet.
B) 1-(4-Chlorbenzhvdrvl)-piperazin
6,0 g (0,016 Mol) der gemäß A) hergestellten rohen Zwischenverbindung,
gelöst in Äthanol, wurden bei 500C und 3 at in Gegenwart
von 1,0 g 10% Palladium auf Holzkohle hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und sodann wurde das Lösungsmittel
bei vermindertem Druck abgedampft. Es wurde ein Rückstand erhalten, der aus 3»03 g (66% der Theorie) der rohen Titelverbindung
bestand. Der Reinheitsgrad betrug 94% (Titration mit HClO^). Die Verbindung zeigte das gleiche TLC-Muster wie die Verbindung
des Beispiels 1 B).
C) 1-(4-Chlorbenzhvdrvl)-4-(2.3-bis-hvdroxvpropvl)-piperazin
2,8 g (0,01 Mol) der gemäß B) erhaltenen rohen Verbindung wurden mit 0,76 g (0,01 Mol) 2,3-Epoxy-1-propanol im wesentlichen
nach der gleichen Methode des Beispiels 1 C) behandelt. Es wurden 2,0 g (55% der theoretischen Menge) rohes 1-(4-Chlorbenzhydryl)-4-(2,3-bis-hydroxypropyl)-piperazin
als freie Base erhalten. Das Produkt wurde in einer geringen Menge absoluten Äthanols aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde auf 50 bis
600C erhitzt und nachfolgend tropfenweise unter Rühren mit einer
heißen alkoholischen Lösuig von Maleinsäure versetzt. Nach dem
Abkühlen schied sich ein Produkt ab, das aus 1-(4-Chlorbenz-
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hydryl)-4-(2,3-bis-hydroxypropyl)-piperazin als Bis-hydrogenmaleat
bestand. Fp 124 bis 126°C (aus absolutem Äthanol).
Elementaranalyse | für C28H33ClN2) | D10 (M.G. | = 593,04) |
% C | % H | % N | |
gefunden: | 56,69 | 5,41 | 4,78 |
berechnet: | 56,71 | 5,61 | 4,72. |
Beispiel 3 | |||
A) 1-(4-Chlorbenzhvdryl)-piperazin |
Eine Lösung von 3,5 g (0,04 Mol) wasserfreiem Piperazin in 20 ml Toluol wurde tropfenweise unter Rühren mit 2,8 g (0,01
Mol) 4-Chlorbenzhydrylbromid versetzt. Nach 12-stündigem Kochen
des resultierenden Gemisches am Rückfluß und nachfolgende Abkühlung auf Raumtemperatur wurde das gebildete Piperazinhydrobromid
abfiltriert und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene ölige Rückstand
wurde im Vakuum destilliert. Es wurden 1,35 g (48% der Theorie)
einer Fraktion mit einem Siedepunkt von 231 bis 234°C/1O mm Hg gesammelt. Das Produkt kann auch durch eine Silicagelsäule gereinigt
werden, indem mit Diäthyläther/Leichtpetroleum =1/1 (Volumen/Volumen) eluiert wird.
B) 1-(4-Chlorbenzhydrvl)-4-(2.3-bis-hvdroxvpropvl)-piperazin
Durch Behandlung des so erhaltenen 1-(4-Chlorbenzhydryl)-piperazins
mit 2,3-Εροχν^1 -propanol gemäß Beispiel 1 und 2 wurde
das 1-(4-Chlorbenzhydryl)-4-(2,3-bis-hydroxypropyl)-piperazin als freie Base erhalten. Das Produkt wurde mit einer gesättig-
13 0 0 67/0807
3116162
ten alkoholischen Lösung von Picrinsäure versetzt. Das entsprechende
Dipicrat wurde ohi
(aus absolutem Äthanol).
(aus absolutem Äthanol).
chende Dipicrat wurde ohne weiteres erhalten. Fp 203 bis 205°C
Elementaranalyse für C32H31ClNgO1g (M.G. = 819,11)
% | C | % | H | % N |
46, | 77 | 3, | 73 | 13,51 |
46, | 92 | 3, | 81 | 13,66 |
gefunden:
berechnet:
berechnet:
Beispiel 4
1-(4-Chlorbenzhvdryl)-4-(2t3-bis-hvdroxvpropvl)-piperazin
Ein Gemisch aus 28,6 g (0,1 Mol) 1-(4-Chlorbenzhydryl)-piperazin
(gemäß den obigen Beispielen hergestellt), 22,1 g (0,02 Mol) 3-Chlor-1,2-propandiol und 10,1 g (0,1 Mol) Triäthylamin
in 50 ml wasserfreiem Xylol wurde 8 h auf 13O0C erhitzt. Nach
dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 200 ml wasserfreiem Benzol versetzt. Nach dem Abfiltrieren von
gegebenenfalls vorhandenen unlöslichen Stoffen wurde das FiI-trat mit Wasser und einer 1Obigen wäßrigen Lösung von NaOH gewaschen.
Die organische Phase wurde danach über Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem
Druck abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde im Vakuum (50 bis 60°C/0,1 mm Hg) erhitzt, um das Triäthylamin zu entfernen.
Das so erhaltene 1-(4-Chlorbenzhydryl)-4-(2,3-bis-hydroxypropyl)-piperazin
in Form der freien Base war für die nachfolgende Salzbildung gemäß den vorstehenden Beispielen genügend rein.
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Claims (10)
1. 1-(4-Chlorbenzhydryl)-4-(2,3-bis-hydroxypropyl)-piperazin
der Formel:
N-CH2-CH-CH2OH OH .
130067/0807
^ *— *™ i.
sowie dessen Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren organischen
und anorganischen Säuren.
2. 1-(4-Chlorbenzhydryl)-4-(2,3-bis-hydroxypropyl)-piperazin-bis-hydrochlorid.
3. 1-(4-Chlorbenzhydryl)-4-(2,3-bis-hydroxypropyl)-piperazin-bis-maleat.
4. 1 -(4-Chlorbenzhydryl)-4-(2,3-bis-hydroxypropyl)-piperazin-dipikrat.
5. Verfahren zur Herstellung von 1-(4-Chlorbenzhydryl)-4-(2,3-bis-hydroxypropyl)-piperazin
nach Anspruch 1 oder dessen Additionssalz mit einer pharmazeutisch annehmbaren organischen
oder anorganischen Säure, dadurch gekennzeichnet , daß man 1-(4-Chlorbenzhydryl)-piperazin der Formel:
CH-N NH 1τ
mit 2,3-Epoxy-1-propanol der Formel:
-CH-CH OH
III
130067/0807
umsetzt und gegebenenfalls in ihr entsprechendes Salz einer organischen oder anorganischen Säure überführt.
6. Verfahren zur Herstellung von 1-(4-Chlorbenzhydryl)-4-(2,3-bis-hydroxypropyl)-piperazin
nach Anspruch 1 oder dessen Additionssalz mit einer pharmazeutisch annehmbaren organischen
oder anorganischen Säure, dadurch gekennzeichnet daß man 1-(4-Chlorbenzhydryl)-piperazin der Formel:
CH-N NH II
mit einem 3-Halogen-1,2-propandiol der Formel:
X-CH2-CH-CH2OH IV
OH
worin X für ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, steht, umsetzt und gegebenenfalls in ihr entsprechendes Salz
einer organischen oder anorganischen Säure überführt.
7. Arzneimittel mit antitussiver, antihistaminischer, sedativer
und antiinflammatorischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 1-(4-Chlorbenzhydryl)-4-(2,3-bis-hydroxypropyl)-p.iperazin
oder dessen Additionssalz mit einer pharmazeutisch annehmbaren organischen oder anorganischen Säure zusammen mit üblichen pharmazeutischen
Verdünnungsmitteln oder Trägern enthält.
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8. Arzneimittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es in geeigneter Form für die orale
Verabreichung vorliegt.
9. Arzneimittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es in geeigneter Form für die Verabreichung
durch Injektion vorliegt.
10. Arzneimittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß es in geeigneter Form für die rektale
Verabreichung vorliegt.
130067/0807
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