NL8102361A - 1-(4-chloorbenzhydryl)-4-(2,3-bis-hydroxypropyl)-piperazine, zijn gebruik als anti-hoestmiddel, antihistaminicum, sedativum, analgeticum en ontstekingsremmend middel, alsmede farmaceutische preparaten met deze stof. - Google Patents

1-(4-chloorbenzhydryl)-4-(2,3-bis-hydroxypropyl)-piperazine, zijn gebruik als anti-hoestmiddel, antihistaminicum, sedativum, analgeticum en ontstekingsremmend middel, alsmede farmaceutische preparaten met deze stof. Download PDF

Info

Publication number
NL8102361A
NL8102361A NL8102361A NL8102361A NL8102361A NL 8102361 A NL8102361 A NL 8102361A NL 8102361 A NL8102361 A NL 8102361A NL 8102361 A NL8102361 A NL 8102361A NL 8102361 A NL8102361 A NL 8102361A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
formula
piperazine
bis
chlorobenzhydryl
compound
Prior art date
Application number
NL8102361A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Selvi & C Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Selvi & C Spa filed Critical Selvi & C Spa
Publication of NL8102361A publication Critical patent/NL8102361A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

» / VO 1931
Betr.: 1-(^-chloorbenzhydryl)-U-(2,3-bis -hydroxypr opyl )-piperazine, zijn gebruik als anti-hoestmiddel, antihistamini cum, seda-tivum, analgetieum en ontstekingsramend middel, alsmede farmaceutische preparaten met deze stof.
Piperazinederivaten zijn reeds beschreven, b.v. in de Britse octrooiaanvrage 79/2981)-2. Deze verbindingen hadden evenwel geen hoest-remmende activiteit.
De uitvinding betreft nu de nieuwe verbinding 1-(^-chloor-5 benzhydryl)-U-(2,3-bis-hydroxypropyl)-piperazine met de formule 1 van het formuleblad, alsmede zijn zuuradditiezouten met farmaceutisch geschikte organische en anorganische zuren. Deze verbindingen bezitten hoestremmende, antihistamine, sedatieve, analgetische en·ont-stekingsremmende activiteiten.
1C Voorts betreft de uitvinding de toepassing van deze verbindingen als hoestremmende, antihistamine, sedatieve, analgetische en ont-stekingsremmende middelen.
Een verder onderwerp van uitvinding omvat farmaceutica met de verbindingen als boven aacgeduid, als actieve stof gemengd met 15 gebruikelijke farmaceutische dragers.
Door de aanwezigheid van twee basische stikstofatomen kan de verbinding met de formule 1 mono- of di-zouten vormen met organische of anorganische zuren. Indien een tweewaardig zuur wordt gebruikt is het mogelijk zowel zure als neutrale zouten te verkrijgen.
20 De onderhavige verbinding kan volgens gebruikelijke methoden worden bereid, b.v. door a) l-(^-chloorbenzhydryl)-piperazine om te zetten met 2,3-epoxy-1-propanol volgens schema A van het formuleblad; b) het l-(4-chlooroenzhydryl)-piperazine om te zetten met een 3-halo-25 1,2-propaandiol volgens schema B van het formuleblad, waarin X halogeen, liefst brocm of chloor voorstelt.
Het uitgangs 1- (l»-chloorbenzhydryl) -piperazine wordt genoemd in Brits octrooischrift 817-231, Amerikaans octrooischrift 2.899-^36 en de Franse octrooiaanvrage 73 035 99, maar de fysico-chemische 30 parameters ervan, alsmede een bereiding daarvan zijn hier niet veer- \ gegeven. Volgens de uitvinding wordt deze verbinding bereid door cm- 81 023 6 1 -2- £ i zetting van een l+-chloorbenzhydrozylhalogenide met de formule 5» waarin hal een halogeenatocm is, liefst chloor of hroom, met piperazine of een derivaat daarvan waarbij een van de twee stikstofatomen een gemakkelijk verwijderbare groep bevat, b.v. 1-ethoxycarbonyl- of 5 1-benzylpiperazine.
Als gezegd be zit.-de onderhavige verbinding een goede hoest-remmende activiteit alsmede een redelijke antihistamine, sedatieve, analgetische en ontstekingsremmende activiteit. Deze gunstige biologische eigenschappen gaan gepaard met een lage toxiciteit, zoals blijkt 10 uit de volgende tabel omtrent de LD^Q-waarden van l-(l+-chloorbenzhydryl )-1+-(2,3-bis-hydroxypropyl)-piperazine en codeïne als vergelijkende verbinding (de onderhavige verbinding wordt.ook wel aangeduid als S-ll+98 en wordt meestal als vrije base toegediend).
Tabel A
15 ___
Verb. LD^q mg/kg p.o. muizen LD^q mg/kg p.o. ratten 's-11+98 750 . 690.
codeïne 1+05 515 20 p.o. = oraal
Deze cijfers spréken vanzelf en bevestigen dat S-ll+98 aanmerkelijk minder giftig is dan codeïne, een algemeen gebruikt anti-hoestmiddel. De cijfers werden bepaald, volgens Lichtfield en Wilcoxon, 25 J. Pharm. Expt. Ther. 96, 99» (19^9)·
De hoestreramende activiteit werd onderzocht via een groot aantal experimenten die werden uitgevoerd op cavia’s, ratten en katten.
Bij een representatief voorbeeld, uitgevoerd op ongeanestheti-seerde cavia’s die waren blootgesteld aan een waterige 36#’s citroen-30 zuur aerosol werd gevonden, dat de onderhavige toediening van S-ll+98 zowel oraal als intraperitoneaal het aantal hoestreacties duidelijk remt binnen een tevoren bepaald tijdstraject en dat deze remmende activiteit statistisch gunstiger was dan die van codeïne. In de volgende tabel zijn de resultaten weergegeven verkregen bij orale 35 toediening aan laboratoriumdieren van S-ll+98 en codeïne in dosis 8102361 i i -3- van 50 mg/kg 30 minuten voor de prikkeling met aerosol. De weergegeven procentuele veranderingen werden "bepaald vergeleken met "blanco's, d.w.z. ongeanesthetiseerde cavia’s die slechts waren behandeld met een fy-
O
siologische zoutoplossing in een orale dosis van 5 cnr/kg 30 minuten 5 voor de blootstelling.
Tabel B
Blanco's S-IU98 Codeïne 10 nummer van het Aantal kuchen Hummer van aantal nummer van aantal proefdier in 10 min. het proefdier kuchen h.proef- kuchen in 10 dier in 10 r.
___ _min 1 36 1 10 1 7 2 2k 2 8 2 16 15 3 26 3 7 3 12 h 32 k 10 k 15 5 31 5 11 5 9 6 35 6 9 6 2k 7 27 7 17 7 22 20 8 3h 8 13 8 12 9 36 9 10 9 25 10 30 10 9 10 20 11 28 11 11 11 16 12 3h 12 10 12 11 25 M+S.d.31.08 M+Sd. 10, te M+s.d. 15.75 + 1,18 “ + 0,Th ~ + 1.71 % variatie vergeleken met de -66,^8 -te »32 Ïlanco's <,001 <,001 30 e M+s.d. * gemiddelde + standaarddeviatie.
De ED^Q-waarde, d.w.z. de effectieve doses, die het aantal kuchen met 50# vermindert, werd voorts bepaald en deze bedroeg te mg/kg zowel per os als intraneritoneel; onder dezelfde experimentele voor-35 8102361 4.* ** u- waarden "bedroeg de ED<-q van codeïne als vrije "base 55 mg/kg per os.
Bij een verder experiment -werd een orale dosis van HO mg/kg S-llj.98 aan ratten toegediend en wel 30 min voor deze laBoratorium-dieren aan een 10$'s waterige azijnzuur aerosol werden Blootgesteld; 5 in dit geval Bleek Binnen een Bepaald tijdstraject het aantal kuchieac-ties tot 56% van die van de Blanco’s te worden teruggeBracht; dit Blijkt uit de volgende taBel-J-
TaBel C
10 Blanco’s (x) S-1^9Ö nummer v.h. aantal kuchen nummer van het aantal kuchen in proefdier in 10 min. proefdier 10 min.
15 1 20 1 b 2 16 2 6 3 13 3 7 U 17 k \l 5 19 5 10 20 6 15 6 5 7 21 7 6 8 23 8 3 9 lb 9 11 10 17 10 11 25 11 17 11 6 12 16 12 13 M+s.d. 17,33 + 0,85 M+s.d. 7,67+0,96 % variatie vergeleken met - 55,7^ de controles P - <0,001 30 __' (x) Blanco's: ratten die slechts een fysiologische zoutoplossing oraal kregen toegediend .en wel weergegeven in mg/kg 30 minuten voor de Blootstelling aan de aerosol.
M+s.d. = gemiddelde + standaarddeviatie.
81 023 6 1 35 -5- * r
Een derde experiment weird uitgevoerd volgens Dcmenjoz, Arch.
Exp. Path. Pharmacol. 1£, 215 (1952) op een kat die intraveneus was ge-anesthetiseerd met chloralose (75 mg/kg); gevonden werd dat een dosis van ca. 1»5 mg/kg S-IU98 intraduodenaal toegediend, een significante 5 remming opleverde van ca. 62% vergeleken met de controles bij stimulering van de bovenste larynx-zenuw. Dezelfde dosering toegediend op dezelfde wijze aan een geanesthetiseerde kat leverde een verlaging van ca. 50-60% vergeleken met de blanco*s aan kuchreacties veroorzaakt door een mechanische stimulering van de tracheeën.
10 De antiliistamineactiviteit van S-IU98 werd met in vitro en in vivo-experinenten nagegaan. Bij een in vivo-proef op cavia-trachea-• ringen volgens Castillo en De Beer, J. Pharmacol. 90» 101»· (19^7) ver toonde de onderhavige verbinding een duidelijke antagonistische activiteit tegen spasmen door histamine en acetylcholine. ED^0-waarden van 15 1» mg/1 en l6 mg/1 resp. werden daarbij gevonden. Een analoge mate van activiteit werd gevonden tegen histamine en acetylcholine-spasmen op een geïsoleerd stuk cavia-darm. Bij een in vivo-proef op cavia's bleek S-IU98 bij orale of intraperitoneale toediening in een dosis van 60 mg/kg een nagenoeg volledige remming op te leveren vergeleken 20 bij blanco*s van een bronchospasma dat werd veroorzaakt door blootstelling aan een histamine-aerosol.
De verkregen resultaten zijn weergegeven in tabel D.
S-IU98 werd 30 minuten voor de blootstelling toegediend en de weer-standstijd in seconden opgetekend, waarna een bronchospasme werd 25 waargenomen.
* Tabel D
Controles (x) S-IU98 t
Summer v.h. weerstandstijd I nummer v.h. weerstandstijd proefdier : proefdier 30 - 1 220 1 ' 600 2 130 2 > 600 3 165 3 > 600 ll 170 1» > 600 35 5 180 5 >600 8102361 i ! -6- 4» v
vervolg tabel D
6 160 6 >600 7 130 7 >600 8 190 8 >600 5 9 185 9 >600 10 210 10 > 600 11 .155 11 > 600 12 200 12 > 600 M+s.d. 17^,58 + 8,26 >600 10 % 'bescherming 0 100 (x) controles: cavia's die werden begiftigd met een fysiologische zoutoplossing via de orale route in een hoeveelheid van 5 cm /kg 30 minuten voor de blootstelling.
15 M+s.d. = gemiddelde + standaarddeviatie.
De sedatieve eigenschappen van S-IU98 werden bepaald bij muizen volgens het gedragsschema volgens Irwin, Psychopharmacologia,
Berl. 13.» 222-257» (1968); daarbij werd de spontane bewegelijkheid als indicatieve parameter gebruikt. Bij deze proef werd de onderhavige 20 verbinding aan muizen toegediend in een orale dosering van 110 mg/kg en wel 30 minuten voor de waarneming begon. De spontane bewegelijkheid van de laboratoriumdieren werd uitgedrukt in het aantal passages van een dier door een drempel in de laboratoriumapparatuur gedurende een tevoren bepaald tijdsinterval. De waargenomen resultaten zijn weer- 25 gegeven in tabel E. De blanco's werden begiftigd met een fysiologische , o zoutoplossing en wel m een dosering van 25 cnr-kg.
8102361 % -7-
Tabel E
Controles S-1H98 nummer v.h. aantal passages in nummer v.h. aantal passages proefdier 5 minuten proefdier in 5 minuten 5 1 1*3 1 2k 2 51 2 33
3 53 3 3U
1* 1*5 1* 11* 5 60 5 3b 10 6 1*2 6 28 T 1*5 T 31 8 55 8 17 9 6l 9 ll* 10 50 10 38 15 H 1*3 ü 33 12 1*1 12 39 13 51 13 29
Ik 53 lb 17 15 63 15 22 20 l6 U9 16 8 M+s.d. 50,31 + l,7l* 25,91* + 2,39 % variatie vergeleken - - 1*8,1*1* met blanco’s P - «<0,001 25 M+s.d. = gemiddelde + standaarddeviatie.
De ontstekingsremmende activiteiten van S-ll*98 werden bepaald volgens de carrageenine-oedeemproef bij ratten volgens Winter et al, Proc. Soc. Exptl. Hol. Med. 111, 5l*l* (I9é2). Bij dit experiment werd de onderhavige verbinding oraal toegediend aan laboratoriumdieren 30 in een dosering van 130 mgAg en wel 30 minuten voor een iijpctie in de achterpoot van een carrageeninesuspensie. De volumina van de oedemen werden gemeten met een pletismograaf. De controles kregen slechts een fysiologische zoutoplossing in een orale dosering van 8102361 -.8- ' $ ^ 5 cm^/kg tezamen met het flogistische middel. De verieregen resultaten zijn weergegeven in tabel F.
Tabel F
Blanco’s S-IU98 5 nummer v.h. proefdier volume v.h. oedeem nummer v.h. volume van, het-' (cnrxlOO) na uren proef- oedeem (cnrxlOO) 12 3 dier na uren _12 3 I 35 115 165 1 20 1*5 85 1Ö 2 25 70 13 0 2 10 60 110 3 30 60 ll*5 3 10 75 90
1+ 35 80 110 k 10 55 lHO
5 25 1*5 160 5 15 60 85 6 1*0 65 155 6 25 1*5 160 15 7 30 1*0 130 7 15 60 95 8 50 135 125 8 10 55 65 9 30 120 120 9' 10 1*5 105 10 35 85 170 10 10 1*0 135 II 25 70 11*5 11 15 1*5 90 20 12 30 95 130 12 20 60 120 13 35 90 165 13 15 1*0 95 ll* 1*0 85 1U0 ll* 10 1*5 105 15 25 70 155 15 10 55 125 M+s.d. 32,67 81,67 11*3 13,67 52,33 107,0 25 + 1,82 + 6,88 + 1+,75 + l,2l* + 2,53 + 6,17 % variatie vergeleken met - - - 58,16 - 35,93 - 25,17 de blanco’s P - < 0,001 <0,001 <0,001 30 M+s.d. = gemiddelde + standaarddeviatie.
Uit eindelijk werd ook de analgetische activiteit van S-11*98 onderzocht via de kronkelproef uitgevoerd bij muizen volgens Koster et al, Fed. Proc. 18, 1*12, 1959·
De onderhavige verbinding werd in orale doseringen van 50 en 35 100 mg/kg onderzocht en werd toegediend 30 minuten voor een intraperi- toneale toediening van een 0,8$’s azijnzuuroplossing, waarna het aantal 8102361 y * -9- kronkelingen tinnen 15 minuten werd gemeten. De blanco's werden eveneens begiftigd met de azijnzuur oplossing maar verder met een fysio-
O
logische zoutoplossing en wel in een hoeveelheid van 25 cm/kg per os.
De resultaten zijn weergegeven in tabel G.
5 Tabel G
Blanco’s S-lU98 50 mg/kg S-IU98 100 mg/kg nummer v.h.' aantal kron- nummer v.h. aantal kron- nummer v.h. aantal proefdier kelingen proefdier kelingen proefdier krcoke- in 15 min in 15 min lingen I in 15 min.
10 1 52 1 h 1 6 2 U8 2 11 2 6 3 if-0 3 29 3 10 k 3h k 32 k 11 5 28 5 1T 5 9 15 6 29 6 9 6 10 7 30 7 10 7 8 8 33 8 18 8 10 9 28 9 11 9 9 10 31 10 17 10 10 20 11 30 11 21 11 11 12 35 12 12 12 10 13 29 13 20 13 6 M+s.d. 3^,38 18,23 8,92 + 2,15 + 2,22 + 0,51 25 % variatie vergeleken met _ h de blanco’s P - C 0,001 C 0,001 M+s.d, = gemiddelde + standaarddeviatie.
30 In verband met de goede farmacodynamische activiteiten van S-II98 en zijn geringe giftigheid is de onderhavige verbinding tevens op zijn chronische giftigheid bij ratten en honden onderzocht. S-1^98 werd daartoe aan deze dieren toegediend en wel langs orale weg in doseringen van 25 en 50 mg/kg per dag gedurende 6 maanden en daarbij 35 werd gevonden, dat deze doseringen bijzondergoed werden getolereerd.
8102361
IV
i -ιο ί Een eerste onderzoek tij mensen, waarbij de onderhavige verbinding in een dagelijkse dosering-van 75 mg werd toegediend, verdeeld in 3 doses Vai 25mg vónd plants'· bij. 12 mannelijke en vrouwelijke patiënten van 20-55 jaar die als gevolg van een laringo-tracheitis, een acute of chronische 5 bronchitis waren behept met een irriterende kuch. In al deze gevallen verdween de kuch of werd deze tenminste sterk verminderd. Bij U patiënten met huidallergie bleek toediening van S-IU98 in de aangegeven dosering te leiden tot een snelle genezing.
S-IU98 kan als vrije base of in de vorm van additiezouten met 10 farmaceutisch geschikte organische of anorganische zuren worden gebruikt . Het kan aldus worden, verwerkt tot -farmaceutica die langs orale, rectale of parenterale weg kunnen worden toegediend. Voor deze toediening wordt de verbinding in vaste of vloeibare, farmaceutische doseringsvormen verwerkt. Voorbeelden van vaste vormen zijn tabletten, capsules, 15 vouwpoeders, granules en met suiker beklede tabletten. In deze vormen is het actieve bestanddeel gemengd met gebruikelijke farmaceutische excipiëntia, b.v. saccharose, lactose, zetmeel e.d. alsmede glijmiddelen als magnesiumstearaat.
De vloeibare farmaceutica geschikt voor orale toediening zijn 20 in hoofdzaak emulsies, oplossingen, suspensies, Stropen en elixers. Dergelijke preparaten bevatten het actieve bestanddeel gemengd met inerte verdunningsmiddelen als water of vloeibare paraffine alsmede gebruikelijke émulgeer-, kleurings- en aromatiseermiddelen. Voorts zijn farmaceutica geschikt voor parenterale doeleinden, waterige of 25 niet waterige steriele oplossingen, suspensies of emulsies; als oplosmiddelen of dragervloeistoffen voor dit soort preparaten fungeren propyleenglycol, polyethyleenglycol, plantaardige oliën, zoals olijfolie en/of de injecteerbare organische esters, zoals ethyloleaat, alsmede water of mengsels daarvan. De sterilisatie kan op verscheidene wijzen 30 worden uitgevoerd, b.v. met bacteriefliters of door een sterilisatie-middel in het preparaat te verwerken, danwel door bestraling of verhitting. De injecteerbare farmaceutica kunnen eveneens worden bereid in de vorm van vaste steriele preparaten, die voor gebruik met steriele injecteerbare vloeistoffen worden gesolubiliseerd.
35 De gebruikelijke farmaceutica voor rectale toediening zijn 8102361 «j* = -11- zetpillen met naaste het actieve bestanddeel cacaoboter of passende wassen voor suppositoria als excipientia.
De volgende voorbeelden lichten de uitvinding nader toe zonder deze te beperken.
5 Voorbeeld I: A) 1- (k-ehloorbenzhydryl )-U-ethoxycarbonyl--piperazine.
Een mengsel van 22,3 g (0,(779 mol) ^-chloorbenzhydrylbrcmide, 12,51 g (0,079 mol) N-ethoxycarbonylpiperazine en 8,¼ g (0,079 mol) watervrij natriumcarbonaat in 50 cm watervrij xyleen werd onder roeren 10 10 uren gekookt. Na afkoeling op kamertemperatuur werden de gevormde anorganische zouten afgefiltreerd en gewassen met watervrije benzeen.
De wasvloeistoffen en het filtraat werden opgevangen en gedroogd met natriumsulfaat. Na indampen onder verminderde druk werd een olievormig residu van 28,2 g (100# van de theoretische opbrengst) verkregen.
15 Dunnelaagchrcmatografie van het olievormige residu leverde een hoofd-vlek met R^= 0,78 (op Merck F 25¼ silicagelplaten; solvens: watervrij ethylacetaat; zichtbaar gemaakt met UV-licht); dit produkt werd zonder verdere zuivering gehydrolyseerd.
B) l-(^-chloorbenzhydryl)-piperazine 20 Een oplossing van 120 g kaliumhydroxyde en 28,1 g (0,079 mol)
O
van de verbinding bereid onder A) in 535 cm 95#’s ethanol werd ca.
20 uren gekookt. Na filtreren en af destilleren van het oplosmiddel onder verminderde druk vetfd een residu verkregen dat in water werd 3 opgencmen, waarna de verkregen waterige oplossing viermaal met 350 cm
Q
25 diëthylether (totaal ÏUOO cnr diëthylether) werd geëxtraheerd. De etherextracten werden ssmengevoegd, met water gewassen en gedroogd met kaliumcarbonaat waarna werd ingedampt tot 17,5 g (0,06l mol; 77,2#) van de titelverbinding in de vorm van een olievormig residu werd verkregen. Zuiverheidsgraad: 90-93# (getitreerd met HCIO^).
30 C) 1—(U-chloorbenzhydryl )-k-(2,3-bi s-hydroxypropyl)-piperazine 5,0 g (0,017 mol) van de onder B) verkregen verbinding werd opgelost in 7,6 cm ethanol en deze oplossing langzaam onder roeren begiftigd met een oplossing van 1,29 g (0,017 mol) 2,3-epoxy-1-propanol in 3,6 cm^ water bij een temperatuur van ten hoogste 50°C.
35 7 uur werd bij kamertemperatuur nageroerd, daarna het oplosmiddel onder 81 023 6 1 j * " “ i * -12- verminderde druk afgedestilleerd en het verkregen residu tweemaal op-genomen met watervrije henzeen; deze henzeen werd telkens afgedestilleerd om het residu watervrij te maken. Het verkregen ruwe produkt werd vervolgens opgenomen in een weinig absolute ethanol en het ver-” 5 kregen mengsel onder roeren druppelsgewijze begiftigd met een water vrije ethanoloplossing van waterstofchloride waarbij ,l-(U-chloor-benzhydryl )-U-(2,3-bis-hydroxypropyl )-piperazine als het bis-hydro-chloride neersloeg. Opbrengst U,2 g (57$); smpt. 215-1T°C (uit absolute ethanol). Bij DLC werd een enkele vlek waargenomen met 10 Rf=0,67.
Elementairanalyse voor ^20^27^¾¾1½ = ^33,82).
% C 1= Η % H gev. 55,32 6,15 6,32 ber. 55,37 6,27 6,U6 15 Argentimetrische titratie van chloorion: 100$.
Voorbeeld II; A) 1-(U-chloorbenzhydryl )-U-benzyIpiperazine.
Een mengsel van UI,6 g (0,158 mol) U-chloorbenzhydrylbrcmide, 27,85 g (0,158 mol) 1-benzylpiperazine en 21,85 g (0,158 mol) 20 watervrij kaliumcarbonaat in watervrij xyleen werd 12 uren gekookt.
Ha afkoelen op kamertemperatuur en af filtreren van onoplosbaar materiaal werd het verkregen filtraat met natriumsulfaat gedroogd, het oplosmiddel onder verminderde druk afgedestilleerd en 58,9 g (99%) titel-verbinding als een ruw olievormig residu verkregen (zuiverheidsgraad 25 92$; titratie met HC10^); dit laatste werd gebruikt bij de volgende reactietrap.
B) 1-(U-chloorbenzhydryl)-piperazine.
6,0 g (0,016. mol) van het ruwe produkt volgens A) werd opgelost in ethanol en gehydrogeneerd bij 50°C en 3 at bij aanwezigheid van 30 1,0 g 10$ palladium op kool. De katalysator werd af gefiltreerd, het oplosmiddel vervolgens af gedestilleerd onder verminderde druk en een residu verkregen bestaande uit 3,03 g (66$) van de ruwe titelver-binding met een zuiverheidsgraad van 9U$ (titratie met HC10^).
Deze verbinding had hetzelfde DLC-patroon van de verbinding volgens 35 voorbeeld IB).
8102361 -13- C) 1- (Whloorbenzhydryl )-4- (2,3-bis-bydroxypro-pyl )piperazine.
2,8 g (0,01 mol) van de ruwe verbinding volgens B) werd behandeld met 0,76 g (0,01 mol) 2,3-epoacy-l-pr opanol als weergegeven onder voorbeeld I C). 2,0 g {55%) ruw 1-(l+-chloorbenzhydryl)-^-(2,3-5 bis-hydroxypr opyl)-piperazine werd. verkregen als vrije base, welke verbinding werd opgelost in een weinig absolute ethanol. Deze oplossing werd op 50-60°C verwarmd en daarna druppelsgewijze onder roeren begiftigd met een warme alcoholoplossing van maleïnezuur. Bij afkoelen sloeg 1—(It-chloorbenzhydryl) -b- (2,3-bis-hydroxypropyl) -piperazine 10 in de vorm van het bis-vaterstofmaleaat neer; smpt. 121-126 °C (uit absolute ethanol). Elementairanalyse voor: C28H33CItr2010 593,0b).
%C %E %E gev.: 56,69 5,ll 1,78 15 ber.: 56,71 5,61 1,72
Voorbeeld III: A) 1- (1-chloorbenzhydryl) -ói-perazïne
Een oplossing van 3,5 g (0,0l mol) watervrij piperazine in 20 cnr tolueen werd druppelsgewijs onder roeren begiftigd met 2,8 g (0,01 mol) 20 l-chloor-benzhydrylbromide. Na koken van dit mengsel gedurende 12 uur en vervolgens afkoelen op kamertemperatuur werd het gevormde piperazine-hydrobrömide af gefiltreerd, het oplosmiddel af gedestilleerd onder verminderde druk en het verkregen olievormige residu in vacuo gedestilleerd. 1,35 g (b&%) van een fractie kokende bij 231-31°C/10 mm Hg 25 werd opgevangen. Dit produkt kan eveneens worden gezuiverd via een sili cagelkolcm door te elueren met diêthylether/lichte petroleum (1-1 V/V).
B) 1-(1-chloorbenzhydryl)-1-(2,3-bis-hydroxypropyl)-piperazine.
Behandelt men het verkregen l-(1-chloorbenzhydryl)-piperazine 30 met 2,3-epoxy-l-propanol als beschreven in voorbeelden I en II, dan verkrijgt men het 1-(1-chloorbenzhydryl)-l-(2,3-bis-hydroxypropyl )-piperazine in de vorm van een vrij base die na begiftiging met een verzadigde picrinezuuroplossing in alcohol het dipicraat opleverde.
Stapt. 203-5°C (uit absolute ethanol).
35 Element air analyse voor: C^H^-jClITgO^ (M.G.= 819,11).
81 02 3 6 1 V V- -ïk- %C #H %Έ.
gev.: b6>TÏ 3,73 13,51 ber.: tó, 92 3,81 13,68
Voorbeeld IV: l-( 4-chloorbenzhydryl) -h- (2,3-bis-hydr oxypropyl )-piperazine 5 Een mengsel van. 28,6 g (0,1 mol) l-(U-chloorbenzhydryl)-pipera- zine(bereid als -weergegeven in de vorige voorbeelden), 22,1 g (0,02 mol) 3-chloor-l,2-propaandiol. en 10,1 g (Ö,l mol) triëthylamine in 50 crn^ watervrij xyleen werd 8 uren op 130°C verhit. Ha afkoelen op kamertem-peratuur werd het reactiemengsël begiftigd met 200 cm watervra je -benzeen IQ en na affiltreren van onoplosbaar materiaal het filtraat met water en een 10#fs waterige oplossing van natronloog gewassen. De organische fase werd vervolgens gedroogd met kaliumcarbonaat en het oplosmiddel onder verminderde druk afgedestilleerd; het verkregen residu werd in vacuo op 50-60°C bij 0,1 mm Hg verwarmd om resten triëtbylamine te ver-15 wijderen. Het aldus verkregen titelproddkt in de voim van de vrije base was voldoende zuiver voor een hieropvolgende zoutvorming als weergegeven in de voorgaande voorbeelden.
8102361

Claims (7)

  1. 2. De verbinding volgens conclusie 1 als het bis-hydrochloride. 5 3· De verbinding volgens conclusie 1 als het bis-maleaat. De verbinding volgens conclusie 1 als het dipicraat.
  2. 5. Hoestrenmend, antihistamine, sedatief en ontstekingsremmend farmaceutisch preparaat met als actief bestanddeel het l-(^-chloor- -benzhydryl )-^-(2,3-bis-hydroxypropyl)-piperazine met de formule 1 10 of een additiezout daarvan met farmaceutisch geschikte organische of anorganische zuren, gemengd met gebruikelijke farmaceutische dragers.
  3. 6. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 5» dat geschikt is voor orale toediening.
  4. 7. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 5> met het kenmerk, 15 dat het geschikt is voor injectiedoeleinden.
  5. 8. Farmaceutisch preparaat als weergegeven in conclusie 5» met het kenmerk, dat het geschikt is voor rectale toediening.
  6. 9. Werkwijze voor het bereiden van 1-(U-chloorbenzhydryl)-k-(2,3-bis-hydroxypropyl)-piperazine met de formule 1 of een additie- 20 zout daarvan met farmaceutisch geschikte organische of anorganische zuren, met het kenmerk, dat men l-(U-chloorbenzhydrylpiperazine met 0 de formule 2 aazet met 2,3 -epoxy-l-pr opanol met de formule 3, waarbij een verbinding met de formule 1 wordt verkregen als vrije base welke kan worden angezet in het overeenkomstige zout met een organisch of 25 anorganisch zuur volgens een gebruikelijke procedure.
  7. 10. Werkwijze voor het bereiden van 1-(i)—chloorbenzhydryl)-4-(2,3-bis-hydroxypropyl)-piperazine met de formule 1 of een additiezout daarvan met een farmaceutisch geschikt organisch of anorganisch zuur, met het kenmerk, dat men 1-(H-chloorbenzhydryl)-piperazine met de formule 2 30 omzet met een 3-halo-1,2-propaandiol met de formule it, waarin X een halo-geenatoom, liefst chloor of broom is, waarna de verkregen verbinding met de formule 1 kan worden omgezet in een overeenkomstig zout met een organisch of anorganisch zuur op een op zichzelf gebruikelijke wijze. 8102361 v- -. .. .... ·_ 01 tx ^^^CH-iT^CH^-CH-CHaCH o' · SCHEMA A + cxHa" oh-ch2oh * 1 ¢/ V °XX (ΖΈ.-Ί \iH + X-CHg-CH-CHgOH > 1 C/ \ / OH j) 2 4 “O\5 H-hal 81 0 2 3 6 1 Selvi & c S<P.A.
NL8102361A 1980-05-23 1981-05-13 1-(4-chloorbenzhydryl)-4-(2,3-bis-hydroxypropyl)-piperazine, zijn gebruik als anti-hoestmiddel, antihistaminicum, sedativum, analgeticum en ontstekingsremmend middel, alsmede farmaceutische preparaten met deze stof. NL8102361A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT22283/80A IT1140978B (it) 1980-05-23 1980-05-23 1-(4-clorobenzidril)-4-(2,3-diidros sipropil)-piperazina, metodi per la sua preparazione e relative composizione farmaceutiche
IT2228380 1980-05-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8102361A true NL8102361A (nl) 1981-12-16

Family

ID=11194137

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8102361A NL8102361A (nl) 1980-05-23 1981-05-13 1-(4-chloorbenzhydryl)-4-(2,3-bis-hydroxypropyl)-piperazine, zijn gebruik als anti-hoestmiddel, antihistaminicum, sedativum, analgeticum en ontstekingsremmend middel, alsmede farmaceutische preparaten met deze stof.

Country Status (8)

Country Link
JP (1) JPS5731678A (nl)
BE (1) BE888811A (nl)
DE (1) DE3118162C2 (nl)
ES (1) ES8203352A1 (nl)
FR (1) FR2482965A1 (nl)
GB (1) GB2076403B (nl)
IT (1) IT1140978B (nl)
NL (1) NL8102361A (nl)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3611276A1 (de) * 1986-04-04 1987-11-26 Unilever Nv Verpackung mit margarine oder aehnlichem brotaufstrich
JPH01226575A (ja) * 1988-02-25 1989-09-11 Mitsubishi Plastics Ind Ltd もずくの包装体
SE9504661D0 (sv) * 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
SE9904673D0 (sv) 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
SE9904674D0 (sv) 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
SE0001209D0 (sv) 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
JP4549024B2 (ja) 2001-05-18 2010-09-22 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ４（フェニル−ピペラジニル−メチル）ベンズアミド誘導体及び疼痛、不安症又は胃腸障害の治療のためのその使用
SE0203300D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203302D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203303D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
DK1781631T3 (da) 2004-08-02 2012-05-14 Astrazeneca Ab Diarylmethylpiperazinderivater, præparater dermed og anvendelser deraf
HU227074B1 (en) * 2005-12-08 2010-06-28 Egis Gyogyszergyar Nyrt An optically active carbamic acid derivative, method for producing the same and use as a pharmaceutical intermediate
DE602007012725D1 (de) * 2007-11-21 2011-04-07 Synthon Bv Verfahren zur Herstellung von N-(Diphenylmethyl)piperazinen
US7989623B2 (en) 2007-11-21 2011-08-02 Synthon Bv Process for making n-(diphenylmethyl)piperazines

Also Published As

Publication number Publication date
GB2076403B (en) 1983-11-16
BE888811A (nl) 1981-08-28
GB2076403A (en) 1981-12-02
JPS6135189B2 (nl) 1986-08-12
FR2482965B1 (nl) 1984-11-23
ES502429A0 (es) 1982-04-01
IT1140978B (it) 1986-10-10
JPS5731678A (en) 1982-02-20
DE3118162A1 (de) 1982-02-18
DE3118162C2 (de) 1984-07-26
IT8022283A0 (it) 1980-05-23
FR2482965A1 (fr) 1981-11-27
ES8203352A1 (es) 1982-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0058146B1 (fr) Nouveaux acides 2-(4-(diphénylméthyl)-1-pipérazinyl)-acétiques et leurs amides, leurs procédés de préparation et compositions thérapeutiques
US4840951A (en) Novel naphthalene derivative
NL8102361A (nl) 1-(4-chloorbenzhydryl)-4-(2,3-bis-hydroxypropyl)-piperazine, zijn gebruik als anti-hoestmiddel, antihistaminicum, sedativum, analgeticum en ontstekingsremmend middel, alsmede farmaceutische preparaten met deze stof.
DE3248160A1 (de) 2-(4-((4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl)-butyl)-1-piperazinyl)pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten
NL7907741A (nl) Difenylbutyl-piperazinecarboxamiden.
EP0079545A1 (en) Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
AT388372B (de) Neue naphthalinderivate und sie enthaltende pharmazeutika
FR2628425A1 (fr) Derives d&#39;isoindolinone, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant
DE2651083A1 (de) Neue o-alkylierte hydroxylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US3983239A (en) Hexahydro-γ-carboline derivatives and their salts
DD240205A5 (de) Substituierte benzylphthalazinon-derivate
EP0185909A1 (de) 5-Alkyl-1-phenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3-on-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CA1253159A (en) 4-hydroxymethyl-pyrrolidinones substituted in the one position, processes for preparing them, pharmaceutical compositions and intermediate products for preparing them, pharmaceutical compositions and intermediate products
DD208980A5 (de) Verfahren zur herstellung von hexahydro-trans- und tetrahydropyridoindolen
US4366162A (en) Aryl ethers of N-alkyl-piperidines and acid addition salts thereof
EP0072960A2 (de) 1,5-Diphenylpyrazolin-3-on-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
IL90560A (en) History of phenothiazine, method of preparation and pharmaceutical preparations containing them
CA2128536A1 (en) Azabicyclo compounds as calcium channel antagonists
CS226020B2 (en) Method of preparing pyridine and pyrimidine derivatives
US4339576A (en) Anti-asthmatic, anti-allergic, anti-cholinergic, bronchodilator and anti-inflammatory 1-[(benzoylphenyl)-lower-alkyl]piperidines and analogs thereof
DK166022B (da) Bis-(piperazinyl- eller homopiperazinyl)-alkaner og syreadditionssalte deraf, fremgangsmaade til deres fremstilling, farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne, fremgangsmaade til fremstilling af saadanne praeparater og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et farmaceutisk praeparat med antiallergisk og antiinflammatorisk virkning
DE60000500T2 (de) Substituierte n-(piperidin-4-yl)-4h-3,1-benzo(thia/oxa)zin-2-amine, ihre herstellung und therapeutische verwendung
EP0506903A1 (en) 4-acetoxy-piperidine derivatives, process for their preparation and use as a muscarinic m3-receptor antagonist
JPH04234359A (ja) １−ジフェニルメチルピペラジンの新規誘導体、それらの製法、及びそれらの医薬用途
US4547504A (en) Substituted phenyl piperazinyl pyrrolidin-2-ones and related compounds useful as anti-depressants and their use

Legal Events

Date Code Title Description
A1A A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
A85 Still pending on 85-01-01
BV The patent application has lapsed