DE2954282C2 - Substanz SF-1739 HP, Verfahren zu deren Herstellung und Mittel mit antibakterieller und Antitumor-Wirkung, welche diese Substanz enthalten - Google Patents
Substanz SF-1739 HP, Verfahren zu deren Herstellung und Mittel mit antibakterieller und Antitumor-Wirkung, welche diese Substanz enthaltenInfo
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Description
2. Verführen zur Herstellung der Substanz SF-1739 HP gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet rlaß
die Substanz SF-1739 einer Säurebehandlung unterworfen wird.
3. Mittel mit antibakterieller und Antltumorwirkung, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff die
antlbiotische Substanz SF-1739 HP gemäß Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger
enthält.
Die Erfindung betrifft die Substanz SF-1739 HP, Verfahren zur Herstellung derselben und Mittel mit antibakterieller Wirkung und Antitumor-Wlrkung, welche als Wirkstoff diese Substanz enthalten.
Die japanlscne offengelegte, nicht geprüfte Patentanmeldung Nr. 1 25 798/1976 beschreibt, daß die antlbiotische Substanz SF-1739 dirch ZtJiten von Streptomyces griseoplanus Stamm SF-1739 (= ATCC 31451) erhalten
werden kann. Gemäß einer Mitteilung des jährlichen Berichtes von Meiji Selke Laboratories, Band 16, Seite 20,
'> Ist auch bekannt, daß die Substar . SF-1739 eine gelbe, zwelsäurige Base mit einer nlcht-ldentiflzierten chemischen Struktur und physiko-chemischen und biologischen Eigenschaften derselben, wie sie In dem Bericht Im
einzelnen diskutiert werden, darstellt. Außerdem war es bekannt, daß die Substanz SF-1739 unter alkalischen
Bedingungen extrem Instabil ist und daß dessen freie Base In verschiedene Fraktionen zersetzt wird, welche
keine antibakteriellen Wirkungen aufweisen, nachdem sie im trockenen Zustand mehrere Tage stehen, wohln-
*> gegen diese unter sauren Bedingungen sehr stabil Ist.
Von der Anmelderin wurden Untersuchungen zur Stabilität der Substanz SF-1739 unter sanran Bedingungen
durchgeführt. Als Ergebnis zeigte sich, daß eine neue Substanz SF-1739 HP durch Behandlung der Substanz SF-1739 mit einer starken Säure erhalten werden kann und daß die neue Substanz potentielle antibakterielle
Wirkung und Antitumor-Wlrkung. aufweist.
Substanz SF-1739 HP
(1) Physiko-chemIsche Eigenschaften:
Diese Substanz weist keinen definierten Schmelzpunkt auf und schmilzt unter Schwarzfärbung über einen
weiten Bereich, der bei etwa 150 bis 180°C beginnt. Sie weist das In Fig. 1 wiedergegebene ultraviolette
Absorptionsspektrum auf, welches In Methanol [In Flg. 1 mit einer ausgezogenen Linie (—) wiedergegeben]
drei Absorptlonsmaxlma bei 220 nm (E\% cm = 407), 275 nm (132) und 535 nm (21) aufwebt. Das Absorptionsspektrum in 0,05 N-HCl-95% Methanol [In Flg. 1 mit einer punktierten Linie (...) wiedergegeben! weist zwei
^ Absorptlonsmaxlma bei 265 nm (E\% cm = 754), 410 (16) auf und das Absorptionsspektrum In 0,05 N NaOH-95%
%
Methanol [In Flg. 1 mit einer gestrichelten Linie (—) wiedergegeben] weist Absorptlonsmaxlma be! 221 nm
|; (Eum = 440), 277 (124), 345 (Schulter) und 540 (24) auf. Sie weist ein Infrarot-Absorptionsspektrum (In Nujol)
p
wie In Flg. 2 gezeigt auf, mit charakteristischen Absorptionsbanden bei 3350, 1655, 1600. 1540 1355 1265
[:' 1235, 1180, 1120, 1080, 1020, 1000, 965, 945, 920, 910, 865, 830, 790 und 750 cm"1 und ein kernmagnetl-
£ <·" sches Resonanzspektmm (In D2O) gemäß Flg. 3. Ihr Massenspektrum zeigt Spitzen bei m/e 412. 430,
p; wodurch bestimmt wurde, daß Ihr Molekülargewicht etwa dem der Substanz SF-1739 entspricht. Die genannte
|· Substanz weist die folgende analytische Zusammensetzung auf: C 62,19%, H 6,95%, N 8,50%, O 22,36% (durch
i·'}
Differenz). Sie zeigt eine optische Rolatlonsdlsperslonskurve gemäß Flg. 4, aus welcher Ihre spezifische Rota-
' tion Ia]H9 + 70° (In 0,05% Methanol) bestimmt wurde. Sie stellt eine schwärzlich purpurfarbene Substanz dar.
Il '·* welche leicht In Wasser und Methanol löslich Ist, In Aceton und Äthylacetat löslich Ist und In Hexan sich nur
;,i; wenig löst. Ihre Rf-Werte an einer Sllikagel-Dünr.schlchtchromatografle-Platte (erhältlich von E. Merck.
!·' Bundesrepublik Deutschland), betragen 0,45, wenn dies In Chloroform: Methanol (9: 1) und 0,23, wenn diese
m" n-Butanol : Methanol : 0,1 N-HCl (4:2:1) entwickelt werden, wahrend die korresoondlerenden Werte der
Substanz SF-I739 jeweils 0,76 und 0,39 betragen. Die Stabilität der Substanz SF-1739 HP ist Im Vergleich zu der
Ausgangssubstanz SF-1739 wesentlich erhöht; sie ist sowohl unter sauren als auch alkalischen Bedingungen
stabil. Wenn sie z. B. über Nacht in 5 N-HCl bei Raumtemperatur stehen gelassen wird, so Ist sie vollständig
stabil, wohingegen die Ausgangssubstanz SF-1739 im wesentlichen zur Substanz SF-1739 HP umgewandelt wird.
Auch wenn die genannte Substanz in 0,1 N-NaOH-Methanol über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen
wird, so wird deren antibakterielle Wirkung nicht wesentlich reduziert, wohingegen die Ausgangssubstanz SF-1739
im wesentlichen Inaktiviert wird.
(2) Herstellung:
Diese Substanz kann aus der Substanz SF-1739 durch Behandlung mit einer Säure hergestellt werden. Für
ditse Säurebehandlung lassen sich anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und
dergleichen, und organische Säuren, wie Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure und
dergleichen, verwenden. Die Reaktionsparameter können je nach der Art und der Konzentration der verwendeten
Saure und des verwendeten Lösungsmittels variieren. Bei Verwendung einer anorganischen Säure wird die
Behandlung am besten unter Kühlung oder bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 1 Tag bis 1 Woche
durchgeführt, wenn eine höhere Konzentration von 5 bis ION angewendet wird, oder bei Raumtemperatur oder
höherer Temperatur für einen oder mehrere Tage, wenn eine niedrigere Konzentration von nicht über 5 N angewendet
wird. Bei einer erhöhten Temperatur von über 80° C nimmt die Bildung von Nebenprodukten manchmal
zu. Die Behandlung kann in einer wäßrigen Lösung ziemlich schnell fortschreiten, während sie in wäßrigem
Methanol iängsiinier abläuft. Die Umwandlung bzw. Umsetzung der Substanz SF-1739 zur Substanz SF-1739 HP
kann bei einem pH von unter 3 durchgeführt werden.
Nach Beendigung der Behandlung kann mit Hilfe einer üblichen Methode die Substanz SF-1739 HP leicht aus
dem Reaktionsgemisch gewonnen werden, wobei man sich die oben angegebenen physiko-chemischen Eigenschaften
der Substanz SF-1739 HP zunutze macht. Zum Beispiel kann das Reaktionsgemisch mit einer Base
neutralisiert werden, z. B. Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat und dergleichen, zur Trockne konzentriert
werden und der Rückstand mit Methanol extrahiert werden und der Extrakt direkt durch eine präparaUve Silikagel-Dünnschlchtchromatografle
gereinigt werden. Alternativ kann folgendes Verfahren durchgeführt werden,
wobei weniger Nebenprodukte bei dieser Bshandlung gebildet werden: Das Reaktionsgemisch kann konzentriert
werden, der Rückstand in Methanol aufgelöst und die erhaltene Lösung neutralisiert werden, die dann durch
eine Sephadex-Säule LH-20 (erhältlich von Pharmacia, Schweden) geleitet wird, die dann mit Methanol oder
einem Lösungsmittelgemisch von Äthylacetat und Methanol entwickelt bzw. eluiert wird, um das gewünschte
Produkt zu reinigen.
Streptomyces grlseoplanus Stamm SF-1739 = ATCC 31451 besitzt folgende morphologische Charakteristiken:
(I) Morphologie:
Luftmycel wächst auf Hafermehl-Agar, Hefe-Malz-Agar und dergleichen in üppiger Welse umer reicher
Sporenbildung. Es werden einfache Zweige beobachtet, jedoch keine büschelförmigen Zweige. Am oberen Ende
des Lufiinycels bildet sich eine lose offene Spirale. Eine spezifische Konfiguration wie Stlerotla wird nicht
beobachtet. Unter dem Mikroskop Ist die Sporenoberfläche varzenartlg und teilweise stachelig. Die Sporen sind
In Ihrer Form elliptisch bis kurzzyllndr»sch und besitzen eine Größe von 0,6 bis 0,8 χ 0,8 bis 1,2Mm. Die
Sporenketten bestehen im allgemeinen aus 10 oder mehr Sporen pro Sporenkette.
(II) Wachstum auf verschiedenen Medien (beobachtet nach Züchtung bei 28° C):
Medium | Wachsturr. | Luftmycel |
lösliches
Pigment |
Saccharose-Nitrat-Agar | gut, blaß gelblich grau | grau | keines |
Glucose-Asparagin-Agar | spärlich, cremefarben | schlecht, weiß | keines |
Glycerin-Asparagin-Agar | hellgrau | grau | keines |
Stärke-Agar | gut, blaß gelbgrau - leicht olivgrau |
grau - oliv - grau | keines |
Hafermehl-Agar | gut, blaßgelbes Grau | üppi^. grau | keines |
Hefe-Malz-Agar | gut, graufarbenes Gelbbraun |
üppig, dunkelgrau | keines |
Tyrosin-Agar | dunkelgrau | olivgrau | keines |
Nährsalz-Agar | blaßgelb - graufarben ealb |
grau | keines |
(III) Physiologische Eigenschaften:
Temperaturbereich für das Wachstum:
Gelatineverflüssigung:
Gelatineverflüssigung:
Stärkehydrolyse:
Gerinnung von Magermilch:
Peptonisierung von Magermilch:
Melaninbildung:
Gerinnung von Magermilch:
Peptonisierung von Magermilch:
Melaninbildung:
20 bis 40° C auf Hefe-Malz-Agar-Medium
langsam bei Züchtung bei 20° C über einen Zeitraum von nicht unter 21 Tagen
positiv (stark bei 28° C)
positiv (stark bei 28° C und 37° C)
positiv (bei 28° C und 37° C)
negativ
langsam bei Züchtung bei 20° C über einen Zeitraum von nicht unter 21 Tagen
positiv (stark bei 28° C)
positiv (stark bei 28° C und 37° C)
positiv (bei 28° C und 37° C)
negativ
(IV) Nutzungsschema der Kohlenstoffquelle (auf Pridham-Gottlleb's-Agar-Medlum bei 28° C):
IS | D-Glucose |
D-Fructose | |
D-Xy!ose | |
D-fvlafimi | |
21) | I-Inosit |
L-Arabinosc | |
Rhamnose | |
Saccharose |
Raffinose
Beim Zusammenfassen der oben angegebenen Eigenschaften zeigt ί,-ch, daß der Stamm SF-1739 zur Gattung
Streptomyces gehört, am oberen Ende des Luftmycels spiralförmig ausgebildet Ist und eine warzenähnliche
M Sporenoberfläche bc ;(zt. Das Wachstum auf verschiedenen Medien Ist grau bis graufarben gelb-braun, und das
Luftmycel Ist grau. Eine Melanlnbüdung wurde nicht beobachtet; außerdem wurden auch keine löslichen
Pigmente beobachtet.
Die Eigenschaften des Stammes SF-1739 sind denen von Streptomyces grlseoplanus unter den Arten des
Genus Sireptomyces sehr ähnlich. Insbesondere besitzen beide die gleiche Spiralbildung, die gleiche warzenähn-
■'* liehe Sporenoberfläche, ein graues Luftmycel, und es wird in beiden Fällen keine Melaninbildung beobachtet.
Beim Vergleich von Stamm SF-1739 mit Streptomyces grlseoplanus, wie in ISP beschrieben (International Streptornwccs
ProiccO [siehe !ruernaUons! Journal of Systematic Bacteriolc" IS Seiten !24—126 0.968)1 unterscheidet
sich der in ISP beschriebene Stamm vom Stamm SF-1739 hinsichtlich seines schlechten Wachstums auf
Stärke-Agar, der Verwendung von Raffinose und der NichtVerwendung von Saccharose, L-Inosit, D-Mannlt und
Rhamnose, jedoch ist ersterer dem letzteren sehr ähnlich. Indem die Sporenoberfiäche warzenähnlich bis nahezu
stachelig Ist.
Aus dem vorher gesagten scheint es verständlich, daß der Stamm SF-1739 zur Art Streptomyces grlseoplanus
gehört, da die morphologischen Eigenschaften in vollkommener Übereinstimmung miteinander sind und sich
andere prinzipielle Eigenschaften ebenfalls gut vergleichen lassen. Jedoch unterscheidet sich ersterer von dem
in ISP beschriebenen Stamm hinsichtlich seines Nutzungschemas der Kohlenstoffquelle und anderen Eigenschaften.
Aus diesem Grunde wurde der Stamm SF-1739 als Streptomyces grlseoplanus Stamm SF-1739 bezeichnet.
Die Züchtung kann in befriedigender Weise durchgeführt werden, wie dies Im allgemeinen für das Züchten
eines beliebigen Stammes der Gattung Streptomyces durchgeführt wird. Als Komponenten für das Medium
^0 können beliebige bekannte Nährstoffe für die Gattung Streptomyces verwendet werden. Zum Beispiel dienen als
Kohlenstoffquelle: Glucose, Saccharose, Stärke, Glycerin, Maissirup, Melassen, Sojabohnenöl und dergleichen.
Als Stickstoffquelle können verwendet werden: Sojabohnenmehl, Weizenkeimlinge, Fleischextrakt, Pepton,
Trockenhefe, Maisquellwasser, Ammoniumsulfat, Natriumnitrat und dergleichen. Außerdem können anorganische
Salze, wie Kaliumcarbonat, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Phosphate etc., falls dies erforderlich ist, zu
S5 dem Medium zugegeben werden. Außerdem kann eine kleinere Menge einer beliebigen Substanz zugegeben
werden, die dazu dient, das Wachstum des Stammes zu fördern.
Die Züchtung kann in einer Flüssigkultur, wie dies üblicherweise zur Bildung bekannter antiblotischer
Substanzen angewandt wird, vorgenommen werden, vorzugsweise In Submerskultur. Die Züchiungstemperatur
liegt vorzugsweise im Bereich von 25 bis 35C C, häufig bei etwa 28° C. Eine maximale Bildung wird gewöhnlich
in 2 bis 6 Tagen erzielt.
1. Antimikrobiell Wirkung
Tabelle 1 zeigt die minimale Inhlbierungskonzentration der Substanz SF-1739 HP gemäß der Erfindung.
Tabelle 1 zeigt die minimale Inhlbierungskonzentration der Substanz SF-1739 HP gemäß der Erfindung.
Antimikrobielle Wirkung der Substanz SF-1739 HP
Microbe | MIC (mcR/ml) |
Substanz SF-1739 HP | |
Bacillus subtilis | <0,09 |
Staphylococcus aureus 209P | <0,09 |
Sarcina lutea | <0,09 |
Escherichia coli | 3,125 |
Escherichia coli K-12R | 3,125 |
Klcbsiella pneumonia | 3,125 |
Pseudomonas aeruginosa | 3,125 |
Proteus vulgaris | 0,39 |
ii. Aiiiiiuitiur-Wii | küfiK |
A: Cytopathogene Wirkung In vitro
Tabelle 2 zeigt die minimale cytopathogene Konzentration der Subsianz SF-1739 HP gemäß der Erfindung.
Tabelle 2
Tabelle 2
Testsubstanz Minimale cytopathogene Konzentration (mcg/ml)*)
SF-1739 HP 0,9 <0,4
·) ermittelt nach 48stündiger Gewebekultur
<0,4
B: In-vlvo-carcinostalischer Effekt bei Mäusen
Männliche Mäuse vom Stamm CDF, (Alter etwa 5 Wochen, Gewicht 19 -n 1 g, jede Gruppe bestehend aus 3
bis 5 Tieren) wurden intraperltoneal mit P-388 Leukämlezellen 10V0,02 ml/Maus Inokuliert. Jede Testsubstanz
wurde In der angegebenen Dosis In Wasser aufgelöst und Intraperitoneal zu 2 bis 0,2 ml/Tag/Maus 3 Tage
hintereinander 24 Stunden nach der Inokulation verabreicht. Daraufhin wurde die Zunahme der Lebensspanne
(ILS) berechnet. Die Ergebnisse sind In Tabelle 3 zusammengefaßt.
Tabelle 3 | Dosis (mg/kg) | ILS (%) |
Testsubstanz | 2 1 0,5 0,25 |
75,0 43,3 43,3 45,0 |
SF-1739 HP | ||
III. Akute Toxizität
Tabelle 4 zeigt die akute Toxizität (LD50) (intravenös an Mäuse verabreicht) der Substanz SF-1739 HP gemäß
der Erfindung,
Tabelle 4 | LDso (mg/kg) |
Substanz | 2 0,45 |
SF-1739 HP SF-1739 |
|
\y. Die Verabreichung der Substanz SF-1739 HP bei der Behandlung verschiedener Tumorarten kann oral und
'η parenteral In Form einer Präparation, welche Im allgemeinen einem üblichen festen oder flüssigen pharmazeu-
: ; tisch annehmbaren Träger oder Exzlplenten beigemischt Ist, erfolgen.
:'Π ' Bei Verwendung der Substanz SF-1739 Hp als antibaktcriciles MIttel kann sie ebenfalls oral oder parenteral in
■ Form einer festen oder flüssigen Präparation, wie sie Im allgemeinen für andere bekannte antibakterielle Mittel
■ /' oder Antibiotika angewandt wird, verwendet werden.
Γ Die Substar:: SF-1739 HP kann entweder allein, als ein Gemisch derselben oder In Kombination mit anderen
'■ bekannten aniimlkroblellen Mitteln, wie verschiedenen Antibiotika und dergleichen, verabreicht werden.
Beispiel
Herstellung der Substanz SF-1739 HP
Herstellung der Substanz SF-1739 HP
>s Eine Lösung von 6 mg SF-1739-Hydrochlorld In 3 ml 5 N-Salzsäure wurde bei Raumtemperatur 1 Woche
stehen gelassen. Die Lösung wurde mit festem Natrlumhydrogencarbonat neutralisiert und die neutralisierte
Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde In einer kleinen Menge
Methanol aufgelöst. Unlösliches abfiltriert und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde auf eine präpara-
W tlve Slllkagel-Dünnschichtchromatnorafie-Pla'.te (2 χ !QOx !00 mrc, erhüliüch vor. E. Merck) aufgetragen, die
r ;" dann mit einem Lösungsmlttelgenilsch aus Chloroform und Methanol (9: 1) entwickelt wurde. Eine purpur-
■; farbene Bande mit einem Rf-Wert von 0,45 wurde aus der Platte ausgeschnitten und mit Methanol extrahiert.
Der Extrakt wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde wiederum In einem Lösungsmitiel-";
gemisch aus Methanol und Aceton (2: 1) aufgelöst und der unlösliche Anteil abfiltriert. Das Filtrat wurde zur
Trockne konzentriert, wobei 3,3 mg der Substanz SF-1739 HP erhalten wurden.
Hierzu 2 Blatt Zeichnungen
Claims (1)
1. Substanz SF-1739 HP mit den folgenden physiko-chemischen Eigenschaften:
(1) schwärzlich purpurfarbene Substanz
(2) ultraviolettes Absorptionsspektrum gemäß Fig. 1,
(3) Infrarot-Absorptionsspektrum gemäß Flg. 2 mit charakteristischen Absorptionsbanden bei 3350, 1655,
1600, 1540, 1355, 1265, 1235, 1180, 1120, 1080, 1020, 1000, 965, 945, 920, 910, 865, 830, 790 und
750 cm-1,
(4) kernmagnetisches Resonanzspektrum gemäß Flg. 3,
(5) optische Rotationsdlsperslonskurve gemäß F i g. 4,
(6) Elementaranalyse:
Gefunden: C 62,19%; H 6,95%; N 8,50%, O 22,36% (durch Differenz)
(7) Löslichkeit:
leicht löslich in Wasser und Methanol, löslich in Allylacetat und wenig löslich in Hexan,
(8) Chromatografie:
durch Dünnschichtchromatografie auf Silikagel wurden Rf-Werte von 0,45 (Chloroform: Methanol = 9 :1) oder 0,23 (n-Butanol: Methanol: 0,1 N-Salzsäure = 4:2:1) erhalten,
wobei die Flg. 1 bis 4 Bestandteil dieses Anspruchs sind.
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