DE2944037A1

DE2944037A1 - Antihypertensive schwefel enthaltende verbindungen

Info

Publication number: DE2944037A1
Application number: DE19792944037
Authority: DE
Inventors: Tadashi Iso; Jun-Ichi Iwao; Masayuki Oya
Original assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1978-10-31
Filing date: 1979-10-31
Publication date: 1980-05-08
Also published as: FR2440365A1; GB2038800A; IT1124841B; IT7926923A0; US4496578A; FR2440365B1; DE2944037C2; CH642351A5; SE7908994L; US4483861A; GB2038800B; SE448541B

Description

Die Erfindung betrifft neue S-substituierte Mercapto-niedrigalkanoyl-4-thiazolidincarbonsäuren, -2-pyrrolidincarbonsäuren und ihre Ester der allgemeinen Formel

C0_a R^a

^NCO-Z-S-R^b

R^c

Q Methylen oder Schwefel bedeutet;

Z geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,

ihr Herstellungsverfahren, die diese Verbindungen enthaltenden antihypertensiven Zusammensetzungen und ein Verfahren zur Senkung des Blutdrucks.

Im einzelnen betrifft die Erfindung Schwefel enthaltende Verbindungen, die als antihypertensive Mittel verwendbar sind.
Diese Verbindungen besitzen die folgende Formel I, wobei auch deren Salze mit umfaßt sind.

C0₂R^a

CO-Z-S-R^b

R^c

Q Methylen oder Schwefel bedeutet,

0300 19/0903

a 19

R die Gruppe R oder R bedeutet, R^b«die Gruppe R², R⁴, R⁶, R⁸ oder R¹⁰ bedeutet,

c 3 5 7

R die Gruppe R , R oder R bedeutet,

jedoch, wenn Q Methylen bedeutet, R die Gruppe R , R oder R

c 3 5

bedeutet und R die Gruppe R oder R bedeutet,

wenn Q Schwefel ist, R die Gruppe R , R oder R bedeutet und R^C die Gruppe R oder R bedeutet,

b 2 c 3

und wenn R die Gruppe R bedeutet, R die Gruppe R bedeutet,

wenn R die Gruppe R oder R ist, R^C die Gruppe R bedeutet,

wenn R die Gruppe R ist, R^c die Gruppe R bedeutet, wenn R die Gruppe R ist, R^C die Gruppe R ist und

a 9

R die Gruppe R ist,

R Wasserstoff bedeutet,

R niedrig-Alkyl, Aralkyl, niedrig-Alkanoyl, Cycloalkancarbonyl, Phenyl-niedrig-alkanoyl, Pyridylcarbonyl, Benzyloxycarbonyl, substituiertes Benzoyl oder substituiertes Phenyl-niedrigalkanoyl, worin der bzw. die Substituent(en) niedrig-Alkyl, Halogen oder niedrig-Alkoxy sind, bedeutet,

R höher-Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Naphthyl, substiuiertes höher-Alkyl, substituiertes Cycloalkyl, substituiertes Aralkyl, substituiertes Phenyl, substituiertes Furyl, substituiertes Thienyl, substituiertes Pyridyl oder substituiertes Naphthyl, worin der bzw. die Substituent(en) niedrig-Alkyl, Hydroxy, niedrig-Alkoxy, Acyl- oxy, Mercapto, Acylmercapto, Halogen, Nitro, Amino, niedrig-Alkylamino, Acylamino, niedrig-Alkylendioxy oder Carboxy

sind, bedeutet, _, _, CH₂

Ci Cl ι.-

4 fcz\ "

R höher-Alkanoyl, Naphthoyl, -COCH₂ 0-Q^-C-C-C₂H₉ ,

n^^I , substituiertes niedrig-Alkyl, substituiertes -CO SO₂NH₂

030019/0903

Benzoyl oder substituiertes Phenyl-niedrig-alkanoyl, worin der bzw. die Substituent(en) Hydroxy, Phenyl-niedrig-alkoxy, Acyloxy, Mercapto, Acylmercapto, Nitro, Amino, niedrig-Alkylamino, Acylamino oder Carboxy sind, bedeutet,

R Wasserstoff, niedrig-Alkyl, höher-Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Naphthyl, substituiertes niedrig-Alkyl, substituiertes höher-Alkyl, substituiertes Cycloalkyl, substituiertes Aralkyl, substituiertes Phenyl, substituiertes Furyl, substituiertes Thienyl, substituiertes Pyridyl oder substituiertes Naphthyl, worin der bzw. die Substituent(en} niedrig-Alkyl, Hydroxy, niedrig-Alkoxy, Acyloxy, Mercapto, Acylmercapto, Halogen, Nitro, Amino, niedrig-Alkylamino, Acylamino, niedrig-Alkylendioxy oder Carboxy sind, bedeutet,

R Acetyl bedeutet,

7
R höher-Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Furvl, Thienyl, Pyridyl,

Naphthyl oder substituiertes Phenyl, worin der bzw. die Substituent(en) Acyloxy, Mercapto, Acylmercapto, Amino, niedrig-Alkylamino, Acylamino, niedrig-Alkylendioxy oder Carboxy sind, bedeutet,

R niedrig-Alkyl, niedrig-Alkanoyl mit Ausnahme von Acetyl, höher-Alkanoyl, Cycloalkancarbonyl, Aralkyl, Phenyl-niedrig-alkanoyl, Pyridylcarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Naphthoyl,

Cl Cl J^H»
-COCH₂O-Q^C-C-C₂H₃ , ^Ni^-Cl , substituiertes

__C0 SO₂NH₂

niedrig-Alkyl, substituiertes Benzoyl oder substituiertes Phenyl-niedrig-alkanoyl, worin der bzw. die Substituent(en) niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Hydroxy, Phenyl-niedrig-alkoxy, Acyloxy, Halogen, Mercapto, Acylmercapto, Nitro, Amino, niedrig-Alkylamino, Arylamino, Acylamino oder Carboxy sind, bedeutet,

0300 19/0903

-¹³" 29UG37

ο
R Phenyl, Alkoxy-niedrig-alkyl, Acyloxy-niedrig-alkyl, Imido-niedrig-alkyl oder substituiertes Phenyl, worin der bzw. die Substituent(en) niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Hydroxy, Acyl, Acyloxy, Halogen, Nitro, Amino, niedrig-Alkylamino, Acylamino oder Carboxy sind, bedeutet,

R niedrig-Alkyl, niedrig-Alkanoyl, höher-Alkanoyl, Cycloalkancarbonyl, Aralkyl, Benzoyl, Phenyl-niedrig-alkanoyl, Pyridy!carbonyl, Benzyloxycarbonyl, Naphthoyl,

-COCH₂O-^j)-C-C-C₂H₅ , NH^₀₁ , substituiertes

»CO SO₃NH₈

niedrig-Alkyl, substituiertes Benzoyl oder substituiertes Phenyl-niedrig-alkanoyl, worin der bzw. die Substituent(en) niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Hydroxy, Phenyl-niedrig-alkoxy, Acyloxy, Halogen, Mercapto, Acylmercapto, Nitro, Amino, niedrig-Alkylamino, Acylamino oder Carboxy sind, . bedeutet,

Z geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen [z.B. -CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂-] bedeutet;

in der Formel

niedrig-Alkyl oder niedrig-Alkylen geradkettig oder verzweigt mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist,

höher-Alkyl gesättigt oder ungesättigt, geradkettig oder verzweigt mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen ist,

Aralkyl Benzyl etc. ist,

Acyl Acetyl, Propionyl, Pivaloyl etc. ist,

niedrig-Alkanoyl Acetyl, Propionyl, Pivaloyl etc. ist,

höher-Alkanoyl Octanoyl, Linoloyl etc. ist, niedrig-Alkoxy Methoxy, Äthoxy etc. ist, Aryl 3-Trifluormethylphenyl etc. ist,

Imido Succinimido, Phthalimido etc. ist.

03001 9/0903

- ¹⁴ - 29UC27

Das Gleiche trifft auf das Nachstehende zu.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen [i] sind Ester-Derivate und/oder S-Acyl- oder S-Alkyl-Derivate von Mercaptoacylaminosäuren, den bekannten wirksamen Inhibitoren für das Angiotensin I-umwandelnde Enzym, und sie setzen Mercaptoacylaminosäuren frei, die sich in dem die Aktivität zeigenden Teil infolge einer enzymatischen und/oder chemischen Hydrolyse bei ihrer Verabreichung an Menschen oder Tiere als wirksam erweisen. Die Mercaptoacylaminosäuren erleiden leicht Reaktionen, wie eine Oxidation etc., während ihrer Herstellung oder im Verlauf der Zeit im lebenden Körper, da sie eine SuIfhydrylgruppe in ihrem Molekül enthalten, und es bestehen daher Probleme hinsichtlich der Aktivitätsabnahme und kürzerer Wirkungsdauern bzw. einer geringeren Anzahl an Stunden, während der Wirksamkeit besteht. Andererseits kann der Schutz der SuIfhydrylgruppe durch Acyl, insbesondere Benzoyl, die Aktivität langanhaltend machen und gleichzeitig eine Zunahme der lipophilen Eigenschaft bewirken, und aus diesem Grund kann das Absorptionsvermögen verbessert werden. Bei den bekannten S-Benzoyl-Derivaten jedoch kann die Wirkungsdauer auf ein erwünschtes Ausmaß nicht verlängert werden, da sie unverzüglich durch Hydrolyse oder den Metabolismus im lebenden Körper nach ihrer Absorption entacyliert werden. Es werden daher erfindungsgemäß sur Erzielung einer so lang als möglich anhaltenden Wirkung verschiedene Substituenten in die Benzoylgruppe als die SuIfhydrylgruppe in der Mercaptoa«_ylaminosäure schützende Acylgruppe eingebracht. Als Ergebnis hiervon zeigte sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine längere Wirkungsdauer besitzen als die S-Benzoyl-Derivate. Weiterhin kann die Veresterung der Carbonsäure auch die lipophile Eigenschaft der Mercaptoacylaminosäure erhöhen, und daher kann das Absorptionsvermögen weiter verbessert werden und die Aktivität weiter verlängert werden. Zusätzlich sind der Thioester der Mercaptoacylaminosäure und verschiedene Diuretika, wie Äthacrinsäure und Furosemid etc., ebenfalls wirksam. Ferner besitzen, da die instabile SuIfhydrylgruppe durch eine

0300 19/0903

Acyl- oder Alkylgruppe geschützt ist, die erfindungsgemäßen Verbindungen die Eigenschaft, daß die Aktivität, insbesondere durch Oxidation etc., kaum abnimmt und die medizinische Zubereitung stabiler ist als die antihypertensiven Zusammensetzungen, die die bekannten Mercaptoacylaminosäuren als Hauptbestandteil enthalten, so daß sie keine Aktivitätsverminderung oder die Bildung von angreifendem Geruch etc. infolge einer Zersetzung während ihrer Herstellung oder im Verlauf der Zeit aufweisen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen [i] werden nach derartigen Methoden, wie die folgenden mit A, B und C bezeichneten, hergestellt.

(A) Die Verbindungen der Formel

R^b-S-Z-CO-X [II]

X Hydroxy oder Halogen bedeutet, wobei das Gleiche für das Nachstehende gilt, werden mit Verbindungen der Formel

[III] Q NH

nach einer als Schotten-Baumann-Reaktion und als Gemischte Anhydrid-Methode bekannten Methode umgesetzt, um die erfin dungsgemäßen Verbindungen der Formel [I] zu ergeben.

(B) Die Verbindungen der Formel

R^b-X

030019/0903

werden mit Verbindungen der Formel

ι τ- C0₂R^a

I I

CO-Z-SH

nach einer als Schotten-Baumann-Reaktion und als Gemischte-Anhydrid-Methode bekannten Methode umgesetzt, um die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel [i] zu ergeben.

(C) Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel [Vl] werden nach der folgenden Methode hergestellt.

CO₂R⁹

CO-Z-S-R^]

R⁵

Die Verbindungen der Formel

R⁹-Y

X Halogen bedeutet,

werden mit Verbindungen der Formel

j j- CO₂R¹

' ' [VIII]

Q .N

N/ ^XCO-Z-S-R¹⁰ R⁵

nach einer bekannten Methode umgesetzt, um die erfindungsge mäßen Verbindungen der Formel [Vl] zu ergeben.

030 0 19/0903

Die nach den obigen Methoden synthetisierten Verbindungen der Formel [i] können übliche Salze, wie sie allgemein als Arzneimittel verwendet werden, wie das Natriumsalz, Kaliumsalz, CaI-ciumsalz, Aluminiumsalz, Ammoniumsalz, Diäthylaminsalz, Triäthanolaminsalz etc., bilden

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel [i] können als Stereomere vorliegen, die in den Bereich der Erfindung fallen, da sie ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome besitzen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

(4R)-3-[(2S)-S-(4-Methylbenzoyl)-2-mercaptopropanoyl]-4-thiazolidincarbonsäure (Verbindung 19)

Man löst 2,2 g (4R)-3-[(2S)-2-Mercaptopropanoyl]-4-thiazolidincarbonsäure und 2,8g Kaliumcarbonat in 50 ml Wasser. Zu dieser Lösung gibt man tropfenweise unter Rühren und unter Eiskühlung 1,6 g p-Toluylchlorid. Nach der Zugabe wird die Mischung 1 Stunde unter Eiskühlung und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Äthylacetat gewaschen und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, um Kristalle zu ergeben. Die Kristalle (Titelverbindung) werden durch Filtrieren gesammelt, Ausbeute 3,3 g (97 %), F
Methanol).

(97 %), F = 166-166,5^CC (Äthylacetat), [a]„ -148,6° (c =·· 1,1,

IR (Nnjol, cm"¹) 1766, 1650, 1620, 1605, 1428, 1215, 1208,

1174, 913.
NMR (CDCl₃, δ) 1,60 (3H, d, J=7Hz), 2,40 (3H, s), 3,30 (2H,

d_f J=5Hz), 4,63 (IH, q, J=7Hz), 4,64, 4,93 (2H, ABq, J=7,5Hz),

5,10 (IH, t, J=5Hz), 7,22, 7,82 (4H, A₈B₂, jeweils d, J=8Hz),

10,46 (IH, s).

030019/0903

_ 1 ο _

29UC37

Analyse: (CiSHi₇NO₁₁S₂)

Ber.:C 53,08; H 5,05; N 4,13 Gef.:C 52,98; H 5,00; N 4,10

Beispiel 2

(4R)-3-[(2S )-S-Cyclohexancarbonyl-3-rnercapto-2-methylpropanoyl]-4-thiazolidincarbonsäure (Verbindung 9)

Man löst 2,4 g (4R)-3-[(2S)-3-Mercapto-2-methylpropanoyl]-4-thiazolidincarbonsäure und 2,8 g Kaliumcarbonat in 50 nl Wasser. Zu dieser Lösung gibt man tropfenweise unter Rühren und unter Eiskühlung 1,8 g Cyclohexancarbonylchlorxd. Nach der Zugabe wird die Mischung 1 Stunde unter Eiskühlung und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Diese Reaktionslösung wird mit Äthylacetat gewaschen, mit konzentrierter Chlorwasserstoff säure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein Öl zu ergeben, Ausbeute 3,5 g. Das öl v/ird
durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, und man erhält die Titelverbindung in einer Ausbeute von 2,8 g (81 %), °C (Benzol/nHexan) Ca]^³ 1762°

F = 79,5-8O°C (Benzol/n-Hexan), Ca]^³ -176,2° (c = 1,0, Methanol).

IR (Nujol, cm"¹) 1737, 1694, 1602, 1439, 1198, 972.
NMR (CDCl₃, 5) 1,25 (3H, d, J=6Hz) , 1,30-2,20 (1OH, m) , 2,50 (IH, m) , 2,70-3,10 (3H, m), 3,32 (2H, d, J=5Hz), 4,50, 4,77 (2H, ABq, J=8Hz) , 5,10 (IH, t, J=5Hz), 10,20 (IH, s) .
Analyse: (Ci₃H₂₃NOi₁Sa)

Ber.: C 52,15; H 6,71; N 4,05 Gef.: C 52,16; H 6,66; N 3,81

030019/0903

Beispiel 3

(4R)-2-(2-Acetoxyphenyl)-3-(S-acetyl-3-mercaptopropanoyl)-4-thiazolidincarbonsäure (Verbindung 32)

Man löst 2,7 g (4R)-2-(2-Acetoxyphenyl)-4-thiazolidincarbonsäure und 2,8 g Kaliumcarbonat in 60 ml Wasser. Zu dieser Lösung gibt man tropfenweise unter Rühren und unter Eiskühlung 1,8 g S-Acetyl-S-mercaptopropanoylchlorid. Nach der Zugabe wird die Mischung 1 Stunde unter Eiskühlung und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Ätnylacetat gewaschen und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, um Kristalle zu ergeben. Die Kristalle (Titelverbindung) werden durch Filtrieren gesammelt, Ausbeute 2,8 g (70 %), F = 144-145°C (Äthylacetat/Benzol), [a]^⁷+109,0° (c = 1,0, Methanol).

IR (Nujol, cm"¹) 1770, 1738, 1691, 1605, 1169, 907. NMR (CDCl₃, δ) 2,27 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,10-2,80 (2H, m), 3,08 (2H, d,d, J=5,5, 6Hz), 3,30 (2H, d, J=7,3Hz), 4,97 (IH, t, J=7,3Hz), 6,20 (IH, ε), 7,00-7,50 (3H, m), 7,98 (IH, m), 10,18 (IH, s).
Analyse: (Ci₇H₁₉NO₆S₂)

Ber.: C 51,37? H 4,82; N 3,52 Gef.: C 51,58; H 4,75; N 3,50

Beispiel 4

(4R)-2-(2-Acetoxyphenyl)-3-[S-(4-methylbenzoyl)-3-mercaptopropanoyl]-4-thiazolidincarbonsäure (Verbindung 47)

Man löst 2,7 g (4R)-2-(2-Acetoxyphenyl)-4-thiazolidincarbonsäure und 2,8 g Kaliumcarbonat in 60 ml Wasser. Zu dieser Lösung gibt man tropfenweise unter Rühren und unter Eiskühlung 2,6 g S-(4-Methylbensoyl)-3-mercaptopropanoylchlorid. Nach der Zugabe wird die Mischung 1 Stunde unter Eiskühlung und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Diese Reakti-

030019/0903

- 20 - 2944; Il

onslösung wird mit Äthylacetat gewaschen, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert, Die organische Schicht wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein Öl zu ergeben, Ausbeute 3,6 g. Das Öl wird durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben, Ausbeute 2,7 g (57 %), F= 93-96°C (Benzol), Ca]^⁴ +80,4° (c = 1,0, Methanol).

IR (Nujol, cm"¹) 3560, 1768, 1721, 1635, 1204, 1178, 918. NMR (CDCl₃, 6) 2,30 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,63 (2H, m),

3,10-3,50 (4H, m), 4,97 (IH, t, J=7,5Hz), 5,61 (2H, br. s), 6,19 (IH, s), 6,90-8,20 (8H, m) .
Analyse: (C₂₃H₂₃NO₆S₂-¹AH₂O)

Ber.: C 57,25; H 5,01; N 2,90 Gef.: c 57,51; H 5,07; N 2,62

Beispiel 5

(4R)-3-[(2S)-S-(4-Acetylaminobenzoyl)-3-mercapto-2-methylpropanoyl]-4-thiazolidincarbonsäure (Verbindung 27)

Man löst 1,8 g 4-^cetylaminobenzoesäure in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran. Zu dieser Lösung gibt man 1,4 ml Triäthylamin. Zu dieser Mischung gibt man 1,3 ml Isobutylchlorformiat tropfenweise unter Rühren bei -5 C. Nach 10 Minuten gibt r.an zu dieser Lösung 20 ml einer wäßrigen Lösung von 2,4 g (4R)-3-[(2S)-3-Mercapto-2-methylpropanoyl]-4-thiazolidincarbonsäure und 1,4 ml Triäthylamin und rührt die Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur. Zu dieser Reaktionslösung gibt man 40 ml Wasser und wäscht die erhaltene Mischung mit Äthylacetat. Die wäßrige Schicht wird mit konzentrierter Chlorwasserstoff säure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter Natriurr.chloridlösur.g gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein Öl zu ergeben, Ausbeute 4,1 g. Das Öl wird

0300 1 9/09Π3 INSPECTED

- 21 - oq / i<- '■ f

durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben, Ausbeute 3,6 g (90 %), F = 2O6-2O7°C (Methanol), Ca]^⁷ -152,5° (c = 1,0, Methanol).

IR (Nujol, cm"¹) 3286, 1735, 1645, 1622, 1585, 1524, 1455, 1318, 1210, 1170, 913.

NMR (DMSO-d_;/ <S) 1,18 (3H, d, J=6Hz) , 2,10 (3H, s) , 2,70-3,50 (5H, m), 4,57, 4,38 (2H, ABq, J=9Hz>, 4,94 (IH, d,d, j=6,3Hz), 7,73, 7,87(4H, A₂B₂, jeweils d, J=9Hz), 10,30 (IH, s).

Analyse: (C₁₇H₂₀N₂O₅S₂)

Ber.:C 51,50; H 5,08; N 7,07 Gef.rC 51,32; H 5,06; N 7,02

Beispiel 6

(2,2-Dimethyl-1-oxopropoxy)-methyl-(4R)-3-[(2S)-S-benzoy1-3-mercapto-2-methylpropanoyl]-4-thiazolidincarboxylat (Verbindung 64)

Unter einer Stickstoffatmosphäre werden zu der Lösung von 3,4 g (4R)-3-[(2S)-S-Benzoyl-3-mercapto-2-methylpropanoyl]-4-thiazolidincarbonsäure in 11 ml trockenem N,N—Dimethylformamid 1,4 ml Triethylamin und 1,5 g Chlormethylpivalat zugegeben und 6 Stunden bei 90 C gerührt. Die Reaktionsmischung wird in 100 ml Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die organische Schicht wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein Öl zu ergeben, Ausbeute 4,8 g. Das Öl wird durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben, Ausbeute 4,1 g (91 %), F β 69-69,5°C (Benzol/n-Hexan), Ca]^⁵ -153,8° (c = 1,0, Methanol).

IR (Nujol, cm"¹) 1770, 1751, 1655, 1643, 1457, 1417, 1204,

1102, 990, 912.
NMR (CDCl₃, δ) 1,18 (9H, s), 1,30 (3H, d, ö=6Hz), 2,93 (IH, m),

0300 19/0903

- 22 - 2944. -7

3,17 (4H, m), 4,50, 4,77 (2H, ABq, J=SHz), 5,13 (IH, d,d, J=5, 6Hz), 5,70, 5,80 (2H, ABq, J=6Hz), 7,20-8,07 (5H, m) . Analyse: (C₂₁H₂₇NO₆S₂)

Ber.:C 55,61; K 6,00; N 3,09 Gef.:C 55,73; H 5,98; N 2,97

Die Tabellen I bis VIII zeigen verschiedene Verbindungen und physikalische Konstanten einschließlich der in den Beispielen angegeoenen Verbindungen.

'^"■0300 V9/.Q90 3

Φ Λ π)

O •ι—ι

U O

Q E

r—ι W

Ö :θ

. _Κ '.η

■hJ ω (1)

U 3 CP-P

M (O W -P

ε -ρ :ο ·η

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I VO I Ή	I	1602,	*•-t*	η rH υ δ VO (N 00
1714, 1663,		25)	, 1645, 1605,	913,
3330,		S α	1723,	ιη (M
	ο		MeOH,
10,9	rH	42,5	m
ι ι	γΗ O	⁺	ο
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(O •H U (U -P rO c

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ro cn

⁰³⁰⁰¹J

294 4137

Φ Λ (O

	1590,	O	1625,	O η l-t
I U	1635,	(CHCl,,	1725,	1382,
H r-Γ O	1665,	1075	3240,	1560, 1160
(Nuj	1723,	1290,	3320,	1595, 1176,
U O O Q ε' ι—ι IO Ö :o	m O r-*	9, CHCl₃, 25)	-120.2	,2, MeOH, 25)
υ		O
I · •Η ΐΗ ·
M Λ W ε +>:ο
U fc. O	2-45		L-124
^^-			CN I r-t
φ
*< Λ*	νΟ
I <U · —■ • Ό Ü · -P O (Λ M	in		l/l
J-I 4-> GJ Φ Φ (Π XS-
	*		·«
Ver- bindg. Nr.			m

0300 1 9/0903

Tabelle III

R^X >*CO,H

Me

Ver- _f bindg. R Nr.

10.

Herst,- AusMethode beu-(Beisp. te
Nr.) (%)

Lösm. (c,Lösm., C)

IR (Nujol, cm"¹)

6	Me	H	2	04	126-127	EtOAc	-156,0 (1,1, MeOH,	26)	1722, 1201	1605	, 1344,	1264,
7	CH,Ph	H	1	92	98,5-99,5	Benzol			1762, 1175,	1610 835,	, 1346, 807	1209,
0	COCi,H,»··	H	2	74			-202,1 (0,5, CHCl,,	24)	1745, 1380,	1690 1095	, 1635, (rein,	1460, cm"¹)
9		H	2	81	79,5-80	Benzol- n-Hexan	-176,2 (l_r0, MeOH,	23)	1737, 1198,	1694 972	, 1602,	1439,

87 189-190,5* MeOH

-114,8* (I₇O, McOH, 24)

1685, 1635, 1555, 1380,

900, 780*

11

COCHaPh

71 131-131,5 MeOH

-162,2
(1,3, MeOH, 24)

1735, 1682, 1600, 1200, 1010, 710

12a	COCH-{ Me	**·	H	2	35	llÜ-118,5	(i-Pr}_aO	-70,9 (0_T9, MeOH,	24)	1740, 1210,	1680, 920	1620,	1588, , cm"¹	1390,
12 b	COCH-^ Me	H	2	38			-107,5 (1,1, MeOH,	24)	1750, 1210,	1G80, 1620, 950 (rein,	1390, cm"¹)
13		H	5	58	43-46		-100.0 (0,4, CIiCl₃	, 2C)	1725, 1074	1660, (CHCIj	1290,

Tabelle III (Fortsetzung)

Verbindg. Nr.

Herst,- Aus-

c Methode beu-

R (Beisp. te

(⁰C)

Umkristall. Lösm.

(c,Lösm.,⁰C)

IR (Nujol, cm"¹)

14	CO-^JT)	H	5	63	122-125	MeOH- E*.0Ac	-125,6 (I₇I, MgOH,	25)	3320 1594 1182	, 3240, , 1555, , 1156	1725, 1377,	1623, 1305,
15	CO₃CH₃Ph	*"(E)*	2	80	Öl	-114,5 (1,0, MoOII,	25)	1723 973	, IGOO, (CHCl₅,	1640, era"¹)	1418,
16	CO₃CH₃Ph		2	91	Öl	-87,3 (1,0, MeOH,	25)	1737 1237	, 1705, , 1146	1642, (rein,	1414, cm"¹)
17	CH₁CO₁H		2	83	Öl	+31,5 (1,0, MeOH,	25)	1738 1237	, 1704, , 1142	1653, irein,	1415, cm"')
ie		1	59	132-134			1725	, 1630

* Dxcyclohexylaminsalz ** coc,, η, ι = Linoloyl

Cl Cl

CH_a

COCHa-O-KO)-C-C-CaH,

^vy Ii

a NH

Tabelle IV

Me

Ver- «

bindg. R" Nr.

19

20

21

24

25

.11

4-Me

2-Me

3- Me

Herst,- AusMethode beuⁿ (Beisp. te Nr.) (%)

Umkri-

stall.- LJ _^

Lösm. (CjLösm., C) (Nujol, cm" )

166-166,5 EtOAC

-148,6 (1,1, MeOH, 25)

1766, 1650, 1620, 1605, 1428, 1215, 1208, 1174, 913

79 101-103 Benzol- -17S,6

η-Hexan U,o, Meon, 24)

3080, 1761, 1660, 1614, 1215, 1200, 910, 770

85 113-115 Benzol- -145,2

η-Hexan U,0, mcoh, 24)

3080, 1750, 1652, 1612, 1150, 808

22	H	4-Me	1	1	91	142-142	Benzol	-171,9 (1,0, MeOH,	27)	1755, 1206,	1646, 1176,	1607, 916	1460,
23	H	4-Pr-i	1	1	76	143-145	Benzol	-161,2 (1,0, McOH,	23)	1738, 921	1653,	1607,	1179,

3,4-Mea

90 138-138,5 Benzol -165,6

(l_r0, MeOH, 24)

1755, 1654, 1610, 1440, 830

3,5-Me,

96 140-142 Benzol -172,9

(1,0, KeOH, 23)

1734, 1648, 1610, 1289, 1218, 1154

Tabelle IV (Fortsetzung)

Verbindg. Nr.

O CD O

28

29

.11

Herst.- Aus Methode beu (Beisp. te Nr.} (%)

F
⁵C)

Umkri stall. Lo sm.

(c,Lösm., C) (Nujol, cm )

26	H	2-OAc	1	5	53	117-119	Benzol	-163,2 (1,0, McOH,	23)	3140, 1625,	1771, 1185,	1755, 931,	1652, 907
27	H	4-NHAc	1	5	90	206-207	MeOIi	-152.5 (1,0, MoOIl,	27)	3286, 1585, 1210,	173.}, 15i4, 1170,	1645, 1455, 913	1622, 1318,

CF,

MeM*

3,4,5-(OMe),

80 62-64

147,5-149*

MeOH-Athor

Öl

-185,4
L_r2, MoOH, 24)

3280, 1740, 1620, 1600,
1575, 1190, 1162, 1120,
905

-78,0 1741, 1652, 1586, 1325, (1,1, MeOH, 28) 1232, 1129, 1003 (rein, era"¹)

Dicyclohexylaminsalz

2944G37

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Tabelle V (Fortsetzung)

Verbindg. R Nr.

12

.13

44

Herst.- Aus Methode beu (Beisp. te Nr.) (%)

Umkr install.-Lösungs-(c,Lösm.,' mittel

IR
(Nujol, cm"¹)

40	CO^O)	2-OH	H	1	62	201-202(ZeCS. )	MeOH- EtOAc- Benzol»	(1	+157.2 ,0, MeOH,	25)	33GO, 1600,	1730, 925	1675,	1635,
41		2-OH, 5-Cl	Me	1	54	205-206(ZerS.)		(0	+105.5 ,5, MeOII,	23)	3190, 1278,	1229,	1672, 916	16.; J,
42	CO₁CHiPh	2-OH	H	2	96	Öl		(1	+121.5 _;0, MeOII,	27)	3290, (redn	1707,	1629,	1142
43	CH₂CO₁H	H	H	2	62	Öl	(1	+9/.9 ,0, MeOlI,	27)	1720,	1650,	1400	(CHCl j,



, cm"')

CHaCO₃H

2-OH

158-159(Zers.) MeOH-

EtOAc

+144.8
(1,0, MeOH, 27)

3310, 1715, 1626, 1247, 1211, 934

Diese kristalline Verbindung enthält 'jine äquinolare Menge Äther als kristallinisches Lösungsmittel.

ΓΗ

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030 019/0903

Tabelle VI (Fortsetzung)

Ver- Herst.- Aus- _p Umkri- _{Γ Ί} ο ' bin- _{14 15} Methode beu- ^r stallis.- ^LaJD' ^χκ l£ dung R RRn (Bsp. te (⁰C) Lösungs- (c,Lösm.,⁰C) (Nujol, cm" ) Nr. Nr.) (%) mittel ^l_

54 4-OCH₁Ph 2-OH Hl 2 47 125,5-128,5 EtOH- +108,5 3480, 3412, 1710, 1624,

H,0 (1,0, MeOII, 25) 1605, 1572, 1261, 1246,

1220, 1208, 1168, 920, 838, 761, 742

55 4-OMe 4-Me Hl 3 67 121-129 EtOAc- +115,0 1720, 1637, 1620, 1607,

Ather (0,5, MeOH, 26) 926

56 4-0Me 2-OH Hl 3 80 160-161 McOH- +137.8 3260, 1736, 1653, 1590,

(ZerS.) EtOAc- (1,0, MeOH, 28) 1247, 1171, 916

Benzol

57 4-0Me 2-OMe Hl 1 76 166,5-167,5 EtOAc- +139,3 1734, 1637, 1603, 913

Benzol (1/1, MoOH, 27)

58 3,4,5-(0Me)₃ 2-0H Hl 4 69 97-101 +116.1 3200, 1730, 1650, 1620,

(1,2, MuOH, 25) 1500, 1140, 1120, 820

59 3,4,5-(OMe), 3,4,5-(OMe), Me 1 2 68 65-72 +111,0 1750, 1720, 1650, 163J,

(1,2, MeOH, 27) 1590, 1320, 1125, 1000

(CHCl₁, cm"')

60 4-OAc 2-OAc Hl 5 66 72-76 +67,6 175S, 16¹SO, 1600, 1191"V

(0,7, MeOH, 24) 1200, 1160, 913

61 4-HHAc 2-OH Hl 5 67 92,5-94 ( ZerS. ) +100,6 3280, 1715, 1650, 163Ü, ^

(1,0, MeOH, 25) 1590, 1210, 1170, 912 *~*

62 4-NHAc 3,4-OCHjO- Me 1 5 85 82-84 +112.4 3280, 1740, 1653, 1625, *.

(1,0, MeOH, 25) 1593, 1520, 1460, 915 ~L

O CO O CD

CD ^~ O CO O

co

co O UJ

Tabelle VI (Fortsetzung)

Ver- Herst.- Aus- „ Umkri- _{Γ Ί}

* ^LajD»

_{Γ Ί}

bin- 14 15 Methode beu- * stallis.- ^LajD

dung κη °

Nr. Nr.) (%) mittel

14 15 Methode beu- stallis.- D

κη (_{Bsp# te} (°_C) Lösungs- (c,Lösm., C) (Nujol, cm"¹)

63 4-MHAc 4-NHAc Me 1 5 55 Öl +144,6 3280, 1710, 1650, 1635,

(o_y9, Kc-on, 26) 1599, 916 (rein, cm"¹)

° * NMR (CDCl₁, 6) 2,40 (3ri, a), 2,43 (3H, o), 2,53-3,50 (6H, m), 3,73 (3H, s), 4,97 (IH, t, J«6Hz), 6,20 (IH, β), 6,78(1Η, ε), _o 7,00-7,48 (2H, m), 7,75, 8_v03 (4H, A_aB»,jew.d, J-8Hz), 8,43 (IH, br.s).

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030019/0903

Tabelle VIII Elementar-AnaIyse

Verbin dung

Formel

Analyse (%) Berechnet (Gefunden)

Nr.	Ci₃H₂₃NO₄S₂	C	η	N
9	Ci₆H₁₉NO₄S₂	52,15 (52,16)	6,71 (6,66)	4,05 (3,81)
11	Ci₃H₁₇NO₄S₂	54_r37 (54,28)	5,42 (5,38)	3,96 (3,95)
19	Ci₆Hi₉NO₄S₂	53,08 (52,98)	5,05 (5,00)	4,13 (4,10)
20	Ci₆Hi₉NO₄S₂	54,37 (54,24)	5,42 (5,36)	3,96 (4,02)
21	Ci₆Hi₉NO₄S₂	54,37 (54,19)	5,42 (5,36)	3,96 (4,03)
22	Ci₀H₂₃NO₄S₂	54,37 (54,55)	5,42 . (5_r38)	3,96 (3,94)
23	Ci,H₂iN0₄S₂	56,67 (57,04)	6,08 (6,08)	3,67 (3,57)
24	Ci₇H₂₁NO₄S₂	55,56 (55,77)	5,76 (5_;73)	3,81 (3,58)
25	Ci₇H₁₉NO₆S₂	55,56 (55,74)	'5,76 (5,75)	3,81 (3₇74)
26	Ci₇Ha₀NjO₃S₂	51,37 (51_;71)	4,82 (4,80)	3,52 (3,37)
27	Ci₇Hi₉NO₆S₂	Zl .,50 (51,32)	5,08 (5_r06)	7,07 (7,02)
32	Ci · Hj ₃ NO₄ S₂	51,37 (51,58)	4,82 (4,75)	3,52 (3,50)
35	ClH₂₃NO₆S₂	56_;67 (56,10)	6,08 (5,33)	3,67 (3,43)
37	53,38 (53,54)	5,89 (5,8b)	3,23 (3,29)

030019/0903

Tabelle VIII (Fortsetzung)

Verbin dung

Formel

Analyse (%) Berechnet (Gefunden)

Nr.	Ci₉H₁₈N₂O₅S₂-V₂H₂O	C	H	N
40	Ca₀H₁₉ClN₂O₃S₂	53,38 (53,55)	4,48 (4,32)	6,55 (6,48)
41	Ci₃H₁₇NO₆S₂	51,44 (51,10)	4,10 (4,05)	6,00 (5,88)
44	C₂IH₂₁NO₃S₂	48,51 (48,51)	4,61 (4_;60)	3,77 (3_;74)
46	C₂₃H₂₃NO₆S^₁-¹AH₂O	58,45 (58,58)	4,90 (5,01)	3,25 (3,21)
47	CaiH₂₁NO₆S₂	57,25 (57,51)	5_;01 (5,07)	2,90 (2,62)
56	C₂SH₂₃NOeS₂	56,36 (56,53)	4,73 (4,74)	3,13 (3,12)
58	CaiH₂₇N0₆S₂	54,42 (54,17)	4,96 (4,99)	2,76 (2,73)
64	Ca^H₂₂H₂O₆S₂-V₆C₆H₆	55,61 (55,73)	6,00 (5,98)	3_r09 (2,97)
66	Ci₉H₂^N₂O₆S₂	53,69 (53,66)	4,53 (4,41)	5,48 (5,82)
67	58,58 (58,70)	4,72 (4,64)	5,47 (5,41)

0300 19/0903

29441.37

Die Tabelle IX zeigt die Ergebnisse von pharmakologischen Untersuchungen bei der Verwendung der gezeigten Verbindungen der erfindungsgemäßen Verbindungen [i] und der entsprechenden Salze als antihypertensive Mittel. Die Tabelle IX zeigt klar, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine langanhaltende wertvolle antihypertensive Wirkung besitzen, wobei gleichfalls die Stabilität ausgezeichnet ist.

Pharmakoloqische Untersuchung

Da unlängst klar wurde, daß die Verbindungen, die das .^Angiotensin I-umwandelnde Enzym inhibieren, die heilende Komponente sowohl gegenüber einer Nierenhypertension als auch gegenüber essentieller Hypertension sein können, werden die erfindungsgemäßen Verbindungen nach der folgenden Methode als antihypertensive Mittel bewertet.

(Methode)

Man verwendet männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 200 bis 300 g. Unter Ätheranästhesie werden Polyäthylenkanülen in die Halsarterie und in die Halsvene eingebracht. Die Kanüle in der Halsarterie ist mit einem elektrischen Wandler verbunden, während die Kanüle in der Halsvene mit einer Vorrichtung für die kontinuierliche Infusion verbunden ist. Nach der vollständigen Erholung von der Anästhesie wird Ar.giotensin I intravenös in einer Dosis von 300 ng/kg mit Hilfe der Vorrichtung für die kontinuierliche Infusion infundiert, und das Druckverhalten wird mit einem Polygraphen (Nihon Koden, RM-150) aufgezeichnet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die in 0,5%-iger Tragantlösung suspendiert sind, werden oral in einer Dosis von 0,3 ml je 100 g Körpergewicht verabreicht, und das Druckverhalten gegenüber dem intravenös infundierten Angiotensin I wird in Abhängigkeit von der Zeit gemessen. Die inhibierende Aktivität der Verbindungen gegenüber dem Angiotensin I-umwandelr.den Enzym wird als prozentuale Inhibierung der Druckreaktion auf Angiotensin I ausgedrückt. Die Tabelle IX zeigt die Änderungen der prozentualen Inhibierung der erfindungsgemäßen Verbindungen im Verlauf der Zeit* *

03*0 0 19/0903

~³⁸~ 29Uv. .;7

(Ergebnisse)

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie die bekannten antihypertensiven Mercaptoacylaminosäuren unterdrücken bei oraler Verabreichung an nicht-anästhetisierte Ratten die Druckreaktion im Hinblick auf Angiotensin I, deren Mechanismus sich von der Inhibierung des Angiotensin I-umwandelnden Enzyms ableitet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Derivate der Mercaptoacylaminosäure, und bei dem Vergleichsergebnis im Hinblick auf die unterdrückende Wirkung der Druckreaktion auf Angiotensin I durch orale Verabreichung dieser äquimolaren Verbindungen zeigte es sich, daß die erfindungsoemäßen Verbindungen gut von der Magen-Darm-Wand absorbiert und allmählich an dem die Aktivität aufzuweisenden Teil hydrolysiert werden, so daß sie Vorteile als antihypertensives Mittel, wie eine Dauerhaftigkeit, besitzen.

Stabilitätstest

Die Stabilität der Mercaptoacylaminosäuren wird mit derjenigen der Esterderivate oder S-Acyl- und S-Alkyl-Derivate in Äthanol oder einer Phosphatpufferlüsung (pH 7,0) verglichen.

Bedingung für die Aufbewahrung: Raumtemperatur, 1 Monat

Ergebnis: Die Esterderivate und S-Acyl- und S-Alkyl-Derivate sind stabiler als die Mercaptoacylaminosäuren.

Toxizitätstest

Der Wert der akuten Toxizität der (4R)-2-(2-Acetoxyphenyl)-S-iS-acetyl-S-mercaptopropanoyl)-4-thiazolidinearbonsäure (Verbindung 32) beträgt LD > 500 mg/kg.

(Versuchstiere)

Männliche DDY-std.-Mäuse (4 Wochen alt, Gewicht 19 bis 21 g) wurden in einen Brutraum mit konstanter Temperatur und Feuchtigkeit (23 i 1°C, 55 i 5 %) eingebracht und nach Belieben mit einer Pellet-Diät (CE-2, Clea Japan, Inc.) und mit Wasser ad libitum während einer Woche gefüttert. Die ein normales

030019/0903 OfttofNAL INSPECTED

Wachstum aufweisenden Mäuse wurden für den Versuch ausgewählt.

(Verabreichungsmethode)

Die Testverbindung wird in 0,5%-iger Tragantlösung suspendiert und intraperitoneal in einer Dosis von 0,5 ml je 20 g Körpergewicht verabreicht.

030019/0903

Tabelle IX

Verbin- n_osis Inhibierung (%)

• 5 15 25 35. 45. 55 65 75 85 95 105 115 (Min.)

1,8 39,3 58,1 64,0 60,0 73,0 57,2 55,0 54_r5 42_f0 39,5 42_f0 37,0

1.3 20,0 40_f0 37,5 36,5 33,7 3O₇O 28_T2 20,0 30,0 24_f8 21,0 20,0

1.8 7_T9 36,8 36,8 36,8 45,7 31_f6 31,6 31,6 21,1 21,1 15,8 15,8 1,5 45,2 60,4 51,4 59,0 55_f0 50,8 55,0 53,5 49,4 46,5 39_r8 31,6

1,0 34,0 51,5 49,7 45,0 37,5 30,2 30,2 30,2 28,0 19,8 10,2 8,0' g

1.4 45,4 60, ·» 60,6 4£_f4 45,4 45,4 42,4 36,4 30,3 21_T2 21_f2 21,2 · 1,7 40,2 55_r3 70,2 70,2 61_fl 54,2 55_f3 57_f2 48_f2 43,4 27,3

1,3 53_r3 62_r9 64,7 63,7 54_T0 49,3 47^7 38,8 34,0 30,0 30_f0 31,0

1.9 30_f0 59_r5 69_r5 59_r9 55,7 . 53_f5 47,.I 37,2 36,5 30,8 27,8 24,5

A: Entsprechende Thiol-Verbindungen

B: Entsprechende S-Benzoyl-Verbindungen

C: Entsprechende Thiol- und phenolische Hydroxy—Verbindungen hJ

- 41 - 2944C37

Aus den vorstehenden pharmakologischen Untersuchungen geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen [i] bis [V] als antihypertensive Mittel mit langanhaltender Eigenschaft verwendbar sind. Die Verbindungen können in Kombination mit Diuretika, wie Hydroflumethiazid, Furosemid und Bumetanid, ebenso wie mit anderen antihypertensiven Mitteln verabreicht werden. Die Verbindungen können entweder oral oder parenteral verabreicht werden. Die Dosisformen sind Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver, Suppositorien, Injektionen etc. Bei der Behandlung dsr Hypertension können diese Präparate nicht nur übliche Excipienten, sondern auch andere antihypertensive Mittel, wie Reserpin, oc-Methyldopa, Guanethidin, Clonidin, Hydralazin etc., enthalten. Die Dosis wird in Abhängigkeit vom Symptom, der Dosisform etc. eingestellt. Gewöhnlich jedoch beträgt die Tagesdosis 1 bis 5000 mg, vorzugsweise 10 bis 1000 mg bei einer oder bei wenigen aufgeteilten Dosen.

Formulierunqsbeispiele

(1) Oraler Wirkstoff (a) Tablette

Verbindung 2 30 mg

Lactose 150 mg

kristalline Cellulose 50 mg

Calciumcarboxymethylcellulose 7 mg

Magnesiumstearat 3 mg

insgesamt 240 mg

Verbindung 22 30 mg

Lactose 150 mg

kristalline Cellulose 50 mg

Calciumcarboxymethylcellulose 7 mg

Magnesiumstearat 3 mg

insgesamt 240 mg

030019/0903

29UC37

Verbindung 9 150 mg

Lactose 60 mg

kristalline Cellulose 30 mg

Calciumcarboxyrnethylcellulose 7 mg

Magnesiumstearat 3 mg

insgesamt 250 mg

Verbindung 32 150 mg

Lactose 60 mg

kristalline Cellulose 30 mg

Calciumcarboxyrnethylcellulose 7 mg

Magnesiumstearat 3 mg

insgesamt 250 mg

Die Tabletten können mit einem üblichen Film-Überzug und weiterhin mit einem Zucker-Überzug behandelt werden.

(b) Granulat

Verbindung 5 3 30 mg

Polyvinylpyrrolidon 25 mg

Lactose 385 mg

Hydroxypropylcellulose 50 mg

Talk 10 mg

insgesamt 500 mg

Verbindung 22 30 mg

Polyvinylpyrrolidon 25 mg

Lactose 385 rrig

Hydroxypropylcellulose 50 mg

Talk 10 mg

insgesamt 500 mg

0300 1 9/0903

(c) Pulver

Verbindung Lactose Stärke kolloidales Siliciumdioxid

30 mg 500 mg 440 mg

30 mg

insgesamt

Verbindung Lactose Stärke kolloidales Siliciumdioxid mg

30 mg 500 mg 440 mg

30 mg

insgesamt

Verbindung Lactose Stärke kolloidales Siliciumdioxid ng

300 mg 230 rag 440 mg

30 mg

insgesamt

Verbindung Lactose Stärke kolloidales Siliciumdioxid mg

300 mg 230 mg 440 mg

30 mg

insgesamt

(d) Kapseln

Verbindung Lactose kristalline Cellulose kolloidales Siliciumdioxid mg

30 mg

102 mg

56 mg

2 mg

insgesamt

Verbindung Lactose kristalline Cellulose kolloidales Siliciumdioxid 190 mg

30 mg

102 mg

56 mg

2 mg

insgesamt 190 rag

030019/0903

Verbindung 5 3 3O mg

Glycerin 349,98 mg

Butyl-p-hydroxybenzoat 0,02 mg

insgesamt 380 mg

Verbindung 64 30 mg

Glycerin 349,98 mg

Butyl-p-hydroxybenzoat 0,02 mg

insgesamt 380 mg

(2) Injektion

Es sind 1 bis 30 mg der Verbindung 2 in 1 ml des wäßrigen Lösung (pH 6,5 bis 7,0) enthalten.

0300 19/0903

Claims

Patentansprüche

b 2 4

jedoch, wenn Q Methylen ist, R die Gruppe R , R oder

R bedeutet und R die Gruppe R oder R bedeutet,

wenn Q Schwefel ist, R die Gruppe R , R oder

R bedeutet und R^c die Gruppe R oder R bedeutet,

b 2 <~ 3

und wenn R die Gruppe R bedeutet, R^w die Gruppe R

bedeutet,

•..enn R die Gruppe R oder R bedeutet, R^c die Gruppe R bedeutet,

wenn R die Gruppe R bedeutet, R die Gruppe R bedeutet,

wenn R die Gruppe R bedeutet, R^C die Gruppe

5 a

R bedeutet und R die Gruppe R bedeutet,

019/0903

— C. —

R Wasserstoff ist,

R niedrig-Alkyl, Aralkyl, niedrig-Alkanoyl, Cycloalkancarbonyl, Phenyl-niedrig-alkanoyl, Pyridylcarbonyl, Benzyloxycarbonyl, substituiertes Benzoyl oder substituiertes Phenyl-niedrig-alkanoyl, worin der Substituent bzw. die Substituenten niedrig-Alkyl, Halogen oder niedrig-Alkoxy sind, bedeutet,

R höher-Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Phenyl, Furyl, Thienyi, Pyridyl, Naphthyl, substituiertes höher-Alkyl, substituiertes Cycloalkyl, substituiertes Aralkyl, substituiertes Phenyl, substituiertes Furyl, substituiertes Thienyl, substituiertes Pyridyl oder substituiertes Naphthyl, worin der Substituent bzw. die Substituenten niedrig-Alkyl, Hydroxy, niedrig-Alkoxy, Acyloxy, Mercapto, Acylmercapto, Halogen, Nitro, Amino, niedrig-Alkylamino, Acylamino, niedrig-Alkylendioxy oder Carboxy sind, bedeutet, CH

Cl Cl ^"²

R höher-Alkanoyl, Naphthoyl, -C0CH₂0-<Q)-C-C-C₂H₅

> substituiertes niedrig-Alkyl, substi-

substituiertes Benzoyl oder substituiertes Phenyl-niedrig-alkanoyl, worin der bzw. die Substituent(en) Hydroxy, Phenyl-niedrig-alkoxy, Acyloxy, Mercapto, Acylmercapto, Nitro, Amino, niedrig-Alkylamino, Acylamino oder Carboxy sind, bedeutet,

R Wasserstoff, niedrig-Alkyl, höher-Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Naphthyl, substituiertes niedrig-Alkyl, substituiertes höher-Alkyl, substituiertes Cycloalkyl, substituiertes Aralkyl, substituiertes Phenyl, substituiertes Furyl, substituiertes Thienyl, substitxtuiertes Pyridyl oder substituiertes Naphthyl, worin der bzw. die Substituent(en) niedrig-Alkyl, Hydroxy, niedrig-Alkoxy, Acyloxy, Mercapto, Acyl-

0300 1 9/0903

ORIGINAL INSPECTED

~³~ 29Ui 17

mercapto, Halogen, Nitro, Amino, niedrig-Alkylamino, Acylamino, niedrig-Alkylendioxy oder Carboxy sind, bedeutet ,

R Acetyl bedeutet,

R höher-Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Naphthyl oder substituiertes Phenyl, worin der bzw. die Substituent (en) Acyloxy, Mercapto, Acylmercapto, Amir.D, niedrig-Alkylarnino, Acylamino, niedrig-Alkylendioxy oder Carboxy sind, bedeutet,

R niedrig-Alkyl, niedrig-Alkanoyl mit Ausnahme von Acetyl, höher-Alkanoyl, Cycloalkancarbonyl, Aralkyl, Phenyl-niedrig-alkanoyl, Pyridylcarbonyl, Benzyloxycarbonyl,Naphthoyl,

C0CH₂0-^^-C-C-C₂H₅ , NJ^yCl , substituiertes

niedrig-Alkyl, substituiertes Benzoyl oder substituiertes Phenyl-niedrig-alkanoyl, worin der bzw. die Substituent (en) niedrig-Alkyi, niedrig-Alkoxy, Hydroxy, Phenylniedrig-alkoxy, Acyloxy, Halogen, Mercapto, Acylmercapto, Nitro, Amino, niedrig-Alkylamino, Arylamino, Acylamino

oder Carboxy sind, bedeutet,

R Phenyl, Alkoxy-niedrig-alkyl, Acyloxy-niedrig-alkyl, Imido-niedrig-alkyl oder substituiertes Phenyl, v/orin der bzw. die Substituent(en) niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Hydroxy, Acyl, Acyloxy, Halogen, Nitro, Amino, niedrig-Alkylamino, Acylamino oder Carboxy sind, bedeutet,

R niedrig-Alkyl, niedrig-Alkanoyl, höher-Alkanoyl, Cycloalkancarbonyl, Aralkyl, Benzoyl, Phenyl-niedrig-alkanoyl, Pyridylcarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Naphthoyl,

-COCH₃O-Q)-C-C-C₂H₅ , ^¹^^-⁰¹ » substituiertes

0300 1 9/0903

-A-

niedrig-Alkyl, substituiertes Benzoyl oder substituiertes Phenyl-niedrig-alkanoyl, worin der bzw. die Substituent(en) niedrig-Alkyl, niedrig-Alkoxy, Hydroxy, Phenyl-niedrig-Hlkoxy, Acyloxy, Kalogen, Mercapto, Acylmercapto, Nitro, Amino, niedrig-Alkylamino, Acylamino oder Carboxy sind, bedeutet,

Z geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,

und dciren Salze.

2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Z -CKp-, -CH(CH-)-, -CH₂CH₂- oder -CH(CH₃)CH₂- bedeutet.

3. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Q Methylen bedeutet, R

die Gruppe R , R die Gruppe R und R^C die Gruppe R bedeuten.

4. Verbindung gemäß Anspruch 3, worin R Pivaloyl oder 4-Methylbonzoyl bedeutet und R 2-Hydroxyphenyl ist.

5. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Q Methylen bedeutet, R

1 b 4 c

die Gruppe R bedeutet, R die Gruppe R bedeutet und R die

Gruppe R bedeutet.

4 ο Verbindung gemäß Anspruch 5, worin R

Cl Cl f* CH

-COCH_aO-^^)-C-C-C₂H₅ oder ΝΗ^ΛΖΙ bedeutet und

__co SO₂NH₂ R Wasserstoff ist.

7. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Q Schwefel bedeutet, R^a die Gruppe R bedeutet, R die Gruppe R bedeutet und R^C die Gruppe R bedeutet.

0 3 0 Π 19/0903

29UC37

8. Verbindung gemäß Anspruch 7, worin R 2-Acetoxyphenyl

bedeutet.

9. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Q Schwefel bedeutet, R^a die Gruppe R ist, R die Gruppe R ist und R^c die Gruppe R ist.

10. Verbindung gemäß Anspruch 9, worin R Wasserstoff, 2,6-Dimethyl-5-heptenyl, Cyclohexyl, Phenyl, 2-Furyl, 4-Pyridyl, 4-Methylphenyl, 2-Hydroxyphenyl, 2-Methoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 2-Acetoxyphenyl, 2-Hydroxy-3-methoxyphenyl, 2-Hydroxy-4-methoxyphenyl, 5-Chlor-2-hydroxyphenyl, 2-Acetoxy-4-methoxyphenyl, 2-Nitrophenyl, 4-Acetylaminophenyl oder 3,4-Methylendioxyphenyl bedeutet.

11. Verbindung gemäß Anspruch 9, worin R Methyl, Propionyl, Pivaloyl, Octanoyl, Linoloyl, Cyclohexancarbonyl, Benzyl, Phenylacetyl, 2-(4-Isobutylphenyl)-propionyl, 3-Pyridylcarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 1-Naphthoyl, Carboxymethyl, 2-Methylbenzoyl, 3-Methylbenzoyl, 4-Methylbenzoyl, 4-Isopropylbenzoyl, 3,4-Dimethylbenzoyl, 3,5-Dimethylbenzoyl, 4-Methoxybenzoyl, 3,4,5-Trimethoxybenzoyl, 4-Hydroxybenzoyl, 4-Benzyloxybenzoyl, 2-Acetoxybenzoyl, 4-Acetoxybenzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 2-(3-Trifluormethylphenylamino)-benzoyl,

ei ei P¹² c:

4-Acetylaminobenzoyl, -COCH₂O-^y-C-C-C₂H₃ oder

-CO^^ SO₂MH₂

bedeutet.

a 9

12. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R die Gruppe R bedeutet, R die Gruppe R bedeutet und R^c die Gruppe R bedeutet.

13. Verbindung gemäß Anspruch 12, worin R Wasserstoff oder 2-Acetoxyphenyl bedeutet.

0300 19/0903

14. Verbindung gemäß Anspruch 12, worin R Pivaloyloxymethyl,

l-(Pivaloyloxy)-äthyl, Phthalimidomethyl oder 2-Phthalimidoäthyl bedeutet.

15. Verbindung gemäß Anspruch 12, worin R Acetyl oder Benzoyl bedeutet.

16. 5-(2-Hydroxyphenyl)-l-[(2S)-S-(4-methylbenzoyl)-3-mercapto-2-methylpropanoyl]-2-pyrrolidincarbonsäure.

17. 5-( 2-Hydroxyphenyl )-l-[S-( 4-methylbenzoyl )-3-mercapⁱzopcopanoyl]-2-pyrrolidincarbonsäure.

18. (2S)-l-[(2S)-S-[[2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutanoyl)-phenoxy] -acetyl]-3-mercapto-2-methylpropanoyl]-2-pyrrolidincarbonsäure.

19. (4R)-3-[(2S)-S-Cyclohexancarbonyl-3-mercapto-2-methylpropanoyl]-4-thiazolidincarbonsaure.

20. (4R)-3-[(2S)-S-(4-Methylbenzoyl)-3-mercapto-2-methylpropanoyl]-4-thiazolidincarbonsäure.

21. (4R)-2-(2-Methoxyphenyl)-3-(S-methyl-3-mercaptopropanoyl)-4-thiazolidincarbonsäure.

22. (4R)-2-( 2-Acetoxyphenyl )-3-( S-acetyl-3-mer<_aptopropanoyl)-4-thiazolidincarbonsäure.

23. (4R)-2-(2-Hydroxyphenyl)-3-(S-pivaloyl-3-mercaptopropanoyl)-4-thiazolidincarbonsaure.

24. (4R)-3-[S-(4-Hydroxybenzoyl)-3-mercaptopropanoyl]-2-(2-hydroxyphenyl)-4-thiazolidincarbonsäure.

25. (2,2-Dimethy1-1-oxopropoxy)-methyl-(4R)-3-[(2S)-S-benzoyl-3-mercapto-2-methylpropanoyl]-4-thiazolidincarboxylat.

0300 19/0903

"⁷" 29UG37

26. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

COa R^a

^sco-z-s-R^b

R^c

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

R^b-S-Z-CO-X

mit einer Verbindung der Formel

CO₂R¹

^V/2 Λ

CVIi]

R³

nach einer als Schotter-Baumann-Reaktion und Gemischte-

Anhydrid-Methode bekannten Methode umsetzt, wobei Q, R , R , R und Z die in Anspruch 1 angegebene I tung besitzen und X Hydroxy oder Halogen bedeutet.

27. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

CO₂R^a

CO-Z-S-R c

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

R^b-x [IV]

mit einer Verbindung der Formel

030019/0 903

"⁸" 29UG37

—]-CO₂R^a

' Cv]

QN ^{L J}

N^ CO-Z-SH

R^c

nach einer als Schotten-Baumann-Reaktion und als Gemischte-Anhydrid-Methode bekannten Methode umsetzt, wobei

3 t) C

Q, R , R , R , X und Z die in Anspruch 1 und Anspruch 26 angegebenen Bedeutungen besitzen.

28. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

-T-CO₂R⁹

' [VI]

N.
^CO-Z-S-R¹°

R⁵

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

R'-Y [VII]

mit einer Verbindung der Formel

CO₂R¹

[VIII] Q .N.

\X ^XCO-Z-S-R¹ °

R⁵

nach einer an sich bekannten Methode umsetzt, wobei

15 9 10

Q, R , R , R , R und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und Y Halogen ist.

29. Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 in einer ausreichenden Menge, um den Blutdruck zu senken,und einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Excipienten.

0300 19/0903

" ⁹ " . 29UQ37

30. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 zur Bekämpfung des Bluthochdrucks.

0300 19/0903