DE3207023A1 - Amidinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und antikomplement-mittel, die diese verbindungen enthalten - Google Patents
Amidinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und antikomplement-mittel, die diese verbindungen enthaltenInfo
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Description
PROF. DR. DR. J. RElYSfÖTTEfR ""DR.'WERNER KINZEBACH
DR. ING. WOLFRAM BUNTE
REITSTÖTTER. KINZEBACH Λ PARTNER
POSTFACH 7ΘΟ. D-BOOO MÜNCHEN A3
ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT EUROPEAN PATENT ATTORNEYS
BETREFF;
RE
RE
TELEFON: (ΟΘ9) 2 71 SB Θ3 TELEX: OS21B2Oe ISAR D
BAUERSTRASSE 22. D-SOOO MÜNCHEN
VNR 104 523
26. Februar 1982
UNSERE AKTE:
OURREF=
OURREF=
M/23
TORII & CO., Ltd.
3, Nihonbashi-Honcho-S-chome,
Chuo-ku
Tokyo , Japan
Amidinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung
und Antikomplement-Mittel, die diese Verbindungen
enthalten
259/ka
Μ/23 036
Die Erfindung betrifft Amidinoverbindungen der allgemeinen
Formel I:
,NH R, -COO-( (^J >-CH = CH-^ . (D
die starke Antitrypsin-, Antiplasmin-, Antikallikrein- und Antithrombin-Aktivität sowie Antikomplement-Aktivität
aufweisen, und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Bekanntlich besitzt Leupeptin Antikomplement-Aktivität
[Y. Takada et al, Immunology _3_4, 509-515 (1978)]. Die
Antikomplement-Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) ist größer als die des Leupeptins. Das
bedeutet hinsichtlich der Antikomplement-Aktivitäten,
daß man bei Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen den gleichen pharmazeutischen Effekt mit einer geringeren
Dosis erzielt, als bei Verwendung von Leupeptin
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung pharmazeutisch nützlicher Amidinoverbindungen der
allgemeinen Formel I:
R,, -COO-ZOVCH =- CH -f
^ VTtJ
M/23 036
und pharmazeutisch verträgliche Säureadditxonssalze davon.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es auch, wirksame Antitrypsin-, Antiplasmin-, Antikallikrein- und
Antithrombin-Mittel zur Verfügung zu stellen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es ebenfalls, wirksame Antikomplement-Mittel zur Verfügung zu stollen.
15
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die?
Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung der eriindungsgemäßen
Amidinoverbindungen'.
^ Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) können hergestellt
werden, indem man eine Carbonsäureverbxndung der allgemeinen Formel II:
R-COOH
25
25
oder deren reaktives Derivat mit 4-(ß-Amidinoethcny])
phenol der allgemeinen Formel III:
H°-\O>-CH = CH
NH
in üblicher Weise verestert.
2 5
M/23 036
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Amidinoverbindungen der allgemeinen Formel I:
NH
In den Formeln der Amidinoverbindungen (I)_und der
Carbonsäureverbindungen (II) bedeutet R1 eine geradkettige
oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und .1 bis 3 Doppelbindungen,
eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen
und 1 bis 2 Doppelbindungen,R _
' worin a für 1, 2, 3, 4 oder 5 steht, R2 eine Amino~
odor Guanidinogruppe oder eine Amino- oder Guanidinogruppe,
die eine Amino- oder Guanidino-Schutzgruppe aufweist, bedeutet, R_ und R., die gleich oder verschieden
sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit
3 2 0 7 0
M/23 036
1 bis 4 Kohlenstoffatomen,-0-R5f -S-R5, -COOR5,
: · /R8
-COR6, -0-COR7, -NHCOR7, -(CH^-N^ , -SO2-N
R9
, NO2, CN, Halogen, CF3,
NH
R8 1
R8 1
R9
oder Methylendioxy bedeuten,
wobei b für 0, 1 oder 2 steht; R1. ein Wasserstoffatom,
eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe
bedeutet; Rfi ein Wasserstoff atom oder eine geradkett i.-ge
oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; R7 eine geradkettige oder verzweigte
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; und Rg und R„, die gleich oder verschieden sein
können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten,
Z für
-(CH ) -, -(CH_) ,-CH- oder _CH = c _
c 2 d I !
Rio Rn
steht, worin c für 0, 1, 2 oder 3 und d für 0, 1 oder
M/23 036
stehen, R.Q eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R^1 ein Wasserstoffatom
oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
10
Geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis Kohlenstoffatomen sind CH.,, C-H1-/ n-C,H7, 1-C-H7,
n-C4IIg, 1-C4H9, SeC-C4H9 and ^C4H9.
lh (;<>radkot.L I.ijt; odor verz.welgLo Alkylgruppen mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen umfassen beispielsweise CH.,, C9Hc-,
n-C3H7, 1-C3H7, n-C4H9, X-C4H9, SeC-C4H9, Iz-C4H9,
n-CcHii und n-C^-H. _ .
Geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Doppelbindungen umfassen
beispielsweise CH2=CH-, CH3CH=CH-, CH2=CH-CH=CH-,
3-CH=CH-CH2-, CH2=CH-CH2-, CH3CH=CH-CH=CH-,
CH3-CH=
. CH3
. CH3
CH -CH-CH-C- , CH^-CH-CH=CH-, und CH9=CH-CH=CH-Ch=CH-.
2 !.3I
CH3 CH3
·Cycloalkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
Cycloalkenylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und
1 bir. 2 Doppelbindungein umfassen beispielsweise
O Ό--
M/23
5 Amino- oder Guanidino-Schutzgruppen umfassen beispielsweise t-Butyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-,
Acetyl-, Benzoyl-, Tosyl- und Nitrogruppen.
ist deshalb beispielsweise CH_-, C2H,
n-C3H7-, 1-C3H7-, n-C4H9-, !-
n"C5Hll"' n~C6H13"'
-, SeC-C4H9-, ^C4H9-,
H=CH-, CH2=CH-CH=CH-,
CH3-CH=CH-CH2-, CH2=C-CH2-, CH3CH=CH-CH=CH-, CH2=CH-CH-C-,
15 CH3
CH.
CH0-CH-CH=CH, CH9=CH-Ch=CH-CH=CH-,
3I
CH-,
25
CH OCONHCH2-
CONHCH2-
, CH3CONHCH2- ,
HN
H2N
NH
-vT-
M/23
CH0OCONHCH ^/ V
HN
CH
3 H-
.CH-
CH0CH-
2I
CH-,
CH.,CH-
C2H5 ,
CH-CH-
nC3H7 ,
CH2CH
CH=CH-
CH=C-I
CH
CH
3 ,
CH=C
CH=C-
H5, (OJ H-C3H7 ,
, CH.
, t-C.H
CH.
CH.
4"9
3 ? ϋ Υ0?.:5
-κ-
Μ/23
,CH2CH2-CH=CH-
CH.
CH.
OCH.
OCH.
CH3O
CH3O
OCH.
20 ' CH=CH-
CH3O
' ο
HO
CH0CH0- 0-^^"ν^^. CH-CIi-
CH3S
. ο
HS
-VS-
Μ/23
CH3OOC
, HOOC
OJ
OHC ' ^^ ·, CH3CO
, CH3COO
"O
C2 | H5COO | [O) | CH-CH-— /12. |
C9H COO | (θ} | CH=CH- / |
/ | ||||||
CH | / COO |
/ CH COO |
||||
CII CONII
, CH CONH
CH2OCONHCH2
M/23
CH2OCONHCH2CH2"
H2NCH2CH,
CH2-
CH2CH2CH2-
, H9N
CH-CH-
CH. CH.
CH. , CH.
N< CH.
>N
CH.
>N0 S
HN
HN
HN
"3>-NH C L
CH.
Μ/23
HN
Η2Ν
OCH.
HN
CH.
HN ΗΝ'
CH.
NH
CH„CH-
2I
O I c„h
2H5
NH
HN O2N
O2N
' °2Ν
M/23 036
CH-
Br
ι I r
CF.,
CH=CH-
Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) können durch Reaktion einer Carbonsäureverbindung der allgemeinen
Formel (II)· oder eines reaktiven Derivates davon mit 4-(ß-Amidinoethenyl)phenol der allgemeinen Formel (III)
oder vorzugsweise einem Säureadditionssalz davon, hergestellt werden. Die hier angesprochenen reaktiven
Derivate umfassen Säurehalogenide und Säureanhydride,
die häufig bei einer Dehydratisierungs-Kondensation verwendet werden, und reaktive Derivate, die durch
Reaktion von Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diphenylphosphorylazid
(DPPA) oder dergleichen mit einem Carbonsäurederivat gebildet werden.
M/23 036
Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird im folgenden genauer beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) können hergestellt
werden, in dem man eine Carbonsäureverbindung (II) in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid
oder Pyridin, löst oder suspendiert, dann die Verbindung (II) mit einem,üblicherweise als Dehydratisierungs-Kondensationsmittel
verwendeten Carbonsäureaktivator, wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder Diphenylphosphorylazid
(DPPA), reagieren läßt und 4-(ß-Amidinoäthenyl)-phenol (III) oder vorzugsweise ein Säureadditionssalz
davon zum Reaktionsprodukt gibt.
Bei Verwendung von DCC als Dehydratisierungs-Kondensationsmittel
gibt man beispielsweise ein Carbonsäurederivat (II) zu einem Lösungsmittel wie Pyridin, rührt
die Mischung dann 10 Minuten bis 2 Stunden unter Eiskühlung
oder bei Raumtemperatur, gibt anschließend das 4- (ß-Amidinoäthenyl)-phenol (III) zu und rührt die
Mischung zur Vervollständigung der Reaktion weitere 3 bis 5 Stunden bei einer Temperatur von -30 bis 80 C,
vorzugsweise bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung kann jedoch auch über Nacht gerührt werden. Aus der
Reaktionsmischung fällt Dicyclohexyl-Harnstoff (DCU)
aus, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) entweder
zusammen mit DCU ausfallen oder gelöst bleiben. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen ausfallen, werden
beide Niederschläge durch Filtration isoliert, anschließend
in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder dergleichen, suspendiert und diese Mischung
Μ/23 036
zur Entfernung von unlöslichem DCU filtriert. Nach Zugabe des Filtrats zu einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther,
Äthylacetat, Aceton oder dgl. wird der Niederschlag durch Filtration isoliert, wobei man die erfindungsgemäßen
Verbindungen (I) erhält. Alternativ wird der zusammen ausgefallene Niederschlag von DCU
und den erfindungsgemäßen Verbindungen (I) durch Filtration
gesammelt·und anschließend in ein geeignetes Jl
Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Wasser oder dgl.,
' gegeben, um unlösliches DCU abzufiltrieren. Das Filtrat
gibt man in eine gesättigte, wässrige Natriumbicarbonatlösung, wobei man die erfindungsgemäßen Verbindungen (I).
in Form ihres Carbonates erhält.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Reaktionsmischung gelöst bleiben, filtriert man den
Dicyclohexyl-Harnstoff ab und versetzt das Filtrat mi.t.
einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Aceton oder Äthylacetat, wobei man die erfindungsgemäßen Verbindungen
(I) erhält. '
In einem weiteren Verfahren unter Verwendung eines Säurehalogenids als reaktivem Derivat der Carbonsäure
(II) läßt man die Carbonsäure (II) mit einem Halogenierungsmittel, wie SOGl2/ SOBr _ oder PCl5 reagieren,
um ein Säurehalogenid der allgemeinen Formel (IV)
R1-COX (IV)
zu erhalten,
worin
worin
. Μ/23 036
R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt und X ein
Halogenatom bedeutet. Das Säurehalogenid gibt man in eine Lösung von 4- ((3-Amidinoäthenyl)phenol (III),
vorzugsweise in Form seines Säureadditionssalzes, in Dimethylformamid, Pyridin oder Dimethylsulfoxid und.
führt die Reaktion in Gegenwart eines Dehydrohalogenierungsmittels durch- Brauchbare Dehydrohalogenierungsmittel
umfassen anorganische Basen, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid oder dgl., und organische
Basen, wie Triäthylamin, Pyridin oder Dimethylanilin. Pyridin ist die bevorzugte Base.
Obwohl die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von -30° bis 800C glatt abläuft, ist es zur Vermeidung
von Nebenreaktionen bevorzugt, die Reaktion im Anfangsstadium unter Eiskühlung und dann bei Raumtemperatur
durchzuführen. Die Reaktion ist nach 2 bis 5 Stunden vollständig, die Reaktionsmischung kann jedoch
auch über Nacht stehen. Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung in herkömmlicher Weise
aufgearbeitet. Bei Verwendung von Pyridin als Reaktionsmedium gibt man beispielsweise ein Lösungsmittel, wie
I) l.'lLhyläther oder Äthylacot.at., zu der Reaktionsmischung,
um ein festes Reaktionsprodukt auszufällen, das dann aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie einer Methanol-Diäthyläthermischung,
umkristallisiert wird, wobei man die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) erhält.
Falls gewünscht, können die erfindungsgemäßen Verbindungen
(I) in entsprechend reduzierter Form hergestellt
Μ/23 036
werden, indem man eine geeignete Verbindung der Formel
(I) unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels reduziert. Beispielsweise wird eine Verbindung der
Formel (I) mit einer Nitrogruppe in eine Verbindung der Formel (I) umgewandelt, die nach der Reduktion
eine Aminogruppe aufweist. Es ist auch möglich, ein eine Doppelbindung aufweisenden Zimtsäureesterderivat
in ein Phenylpropionsäurederivat zu überführen.
Falls gewünscht/ erhält man die erfindungsgemäßen Verbindungen
auch, indem man die Schutzgruppen von Amino-, Hydroxyl- und Carboxylgruppen entfernt. Die hier angesprochenen
Schutzgruppen umfassen gebräuchliche Schutzgruppen, wie beispielsweise eine Benzyloxycarbonyl-,
tert-Butoxycarbonyl-, Benzyl- und tert-Butylgruppe.
Beispielsweise erhält man eine Verbindung mit einer Aminomethylgruppe durch Entfernen der Schutzgruppe von
einer Verbindung, die eine Benzyloxy-carbonylaminomethylgruppe
aufweist, und eine Verbindung mit einer 2^ Hydroxygruppe aus einer Verbindung, die eine Benv.yloxygruppe
trägt.
Falls nötig, können Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen in üblicher Weise hergestellt
werden. Beispielsweise löst oder suspendiert man ein Carbonat einer erfindungsgemäßen Verbindung in einem
Lösungsmittel, wie Methanol oder DMF und löst das Carbonat durch Zugabe einer Säure, wie Methansulfonsäure
oder Salzsäure. Die erhaltene Lösung versetzt man mit einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder
• ·
M/2 3 036
Äthylacetat, wobei man das entsprechende Säureadditionssalz
erhält. Brauchbare, pharmazeutisch verträgliche Säuren umfassen anorganische Säuren, wie Salzsäure,
Schwefelsäure oder Phosphorsäure und organische Säuren, wie Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure,
Bernsteinsäure,Fumarsäure oder Maleinsäure.
Das A-(ß-Amidinoäthenyl)phenol (III) ist eine neue
Verbindung und wird als Ausgangsmaterial zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt.
Ein, nur beispielhaftes Verfahren zur Herstellung von
4-(3-Amidinoäthenyl)phenol (III) ist im nachstehenden
Reaktionsschema erläutert:
CHO
Ac2O
AcO
CH=CHCONH.
NH.
H=CH-COOH CH=CH-COCl
AcO
1) 2)
Meerwein reagent (Et3O BF. )
NH.
HO
CH=
NH NH,
(III) 4-(B-amidin^ethenyl)phenol
M 23 036 ->?-
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen starke
Hemmwirkung gegen Proteasen, nämlich Trypsin, Plasmin, Kallikrein und Thrombin. Sie sind als Anti-Trypsinmittel
zur Behandlung von Pankreatitis, als Anti-Plasmin- oder Anti-Kallikreinmittel gegen haemorrhagische Erkrankungen
und als Anti-Thrombinmittel gegen Thromben wirksam.
Im Hinblick auf die Rolle der oben erwähnten Proteasen
im lebenden Körper und ihre Beziehung zu Krankheiten werden die klinische Bedeutung der erfindungsgemäßen Proteaseinhibitoren
und die Bedeutung der durchgeführten Tests nachstehend erläutert.
I.·Trypsin;
Trypsin ist eine ursprünglich in Form' des Proenzyms
Trypsinogen im Pankreas vorkommende Protease. Das Proenzym wird in den Dünndarm sekretiert und dort durch Aktivierung
mit der im Dünndarm existierenden Enterokinase in Trypsin umgewandelt. Trypsin ist als Verdauungsenzym
von Bedeutung. Wenn Trypsinogen zufälligerweise im Pankreas aktiviert wird und Trypsin bildet, wird das
Pankreasgewebe beschädigt und zeigt klinisch Pankreatitissymptome.
Bekanntlich beobachtet, man einen starken Pankreatitis-Anfall,
wenn bei einem Versuch unter Verwendung von Ratten als Versuchstiere Trypsin andererseits in den
Pankreas injiziert wird. Diese Pankreatitis wird jedoch durch die Verabreichung eines Trypsininhibitors behoben.
Aufgrund dieser Tatsache ist anzunehmen, daß die erfindungsgemäßen
Verbindungen, die starke Trypsin-Ilcmmwjrkung
aufweisen, klinisch als wirksame Anti-Tryps i iiiiii t I c;l .-/,tu
. Behandlung von Pankreatitis brauchbar sind.
• Β · β · ·
M 23 036 -25-
II. Plasmin;
Plasmin ist ein Enzym, das im Blut üblicherweise in Form. des Proenzyms Plasminogen vorkommt. Das Proenzym Plasminogen
wird durch Aktivierung mit einem Plasminogengewebeaktivator, wie Urokinase, in Plasmin umgewandelt. Die Wirkung
dieses Enzyms ist der Wirkung von Thrombin entgegengesetzt, es beeinflußt also die Auflösung von Fibrin. Aus
dienern Grund ist Plasmin zur Sicherstellung des Blutstroms in den Kapillargefäßen von Bedeutung. Wenn dieses
Enzym jedoch aus irgendeinem Grund abnormal· aktiviert wird, führt es zu haemorrhagisehen Krankheitsbildern.
Dieses Enzym ist auch bei Entzündungsprozessen beteiligt, es steigert die vaskuläre Permeabilität und verursacht
Ödeme oder dergl.. Ein Inhibitor für dieses Enzym ist deshalb
als Arzneimittel zur Behandlung ·. von haemorrhagischen Krankheiten und Entzündungen brauchbar.
III. Kallikrein:
Kallikrein ist ein im Blut und anderen Organen und Drüsen
häufig vorkommendes Enzym, das üblicherweise in Form seines Vorläufers Präkallikrein vorliegt, das mit Hilfe des
Hageman-Faktors oder anderer Proteasen aktiviert wird. Dieses Enzym ist an dem hypotensiven Kallikrein-Kinin-System,
das dem hypertensiven Reninangiotensin-System
2& entgegenwirkt, beteiligt und spielt eine wichtige Rolle
bei der Kontrolle des Blutdrucks. Dieses Enzym ist auch an exogenen Koagulationssystemen beteiligt. Außerdem ist
Kallikrein, das aus Organen oder Drüsen stammt, zur Verbesserung der lokalen Durchblutung wichtig. Bei abnormaler
Aktivierung, insbesondere bei abnormaler lokaler Aktivierung, führt dieses Enzym aufgrund der übermäßigen
Wirkung des Koagulationssystems zu ungenügender örtlicher Durchblutung und verursacht Entzündungen, Ulcus
oder dergl.. Ein Kallikreininhibitor ist deshalb zur Kontrolle
des Blutdrucks und als Arzneimittel zur Behandlung von Entzündungen oder Ulcus nützlich.
ft* "
M 23 036 -κ-
IV. Thrombin:
Bekanntlich ist Thrombin ein.Enzym mit Blut-koagulierender
Wirkung. Normalerweise wird Thrombin durch Aktivierung von Prothrombin im Blut gebildet, wenn eine Blutgefäßwand
beschädigt wird. Thrombin führt zum Abbau des Fibrinogens im Blut.zu Fibrin. Das entstandene Fibrin lagert
sich an den beschädigten Stellen der Gefäßwände ab, um die Plasmabestandteile von der Transsudation abzuhalten
und gleichzeitig die Wiederherstellung der Gewebe zu fördem.
Wenn jedoch aus irgendeinem-Grund das-Koagulationüsystem
abnormal aktiviert wird, bildet sich eine große Zahl feiner Thromben in den Kapillargefäßen des ganzen
Körpers. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind deshalb zur Behandlung dieser Krankheiten brauchbare Arzneimittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren pharmazeutisch verträglichen Sänreadditionssalze weisen starke
CI-Esterase-Inhibitorwirkung (C1r, ells) auf. Sie haben
also die Fähigkeit, die komplementbedingte Haemolyse zu hemmen und eine therapeutische Wirkung gegen den Forssmannschock
zu entfalten, bei der die durch einen Immunkomplex
veranlaßte Aktivierung des Komplemenlr.y;;terns eine
wichtige Rolle spielen soll. Das bedeutet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als wirksame Anti-Komplementmittel
zur Behandlung/mit dem Komplement verbundenen, allergischen Krankheiten, wie Nephritis, brauchbar sind.
Die Rolle des Komplements im lebenden Körpers, die Wechselbeziehung
zwischen Krankheit und Komplement, die kli-
nische Bedeutung der Inhibitoren und die Bedeutung der erfindungsgemäß durchgeführten Tests (Hemmung von C1r,
dp, von komplementvermittelter Haemolyse und des Forssniannschocks
) werden im folgenden beschrieben.
M 2·3 036
Anti-Komplementaktivität
(1) C1r, CIs"
(1) C1r, CIs"
Das Komplement ist einer der Serumbestandteile und umfaßt
neun Bestandteile von C1 bis C9. Man unterteilt C1 in drei Subkomponenten C1q, C1r und Clif, wobei CIs" und C1r aktiviertes
C1s bzw. aktiviertes C1r bedeuten. Ursprünglich war man der Meinung, daß das Komplement aufgrund seiner
Bakteriolyse-Eigenschaft an den Vorgängen zum Infektionsschutz des lebenden Körpers teilnimmt, seit kurzem wurde
jedoch eine enge Beziehung zur Immunität offenbar. Es wurde gezeigt, daß das Komplement durch den Immunkomplex
schrittweise von C1 bis C9 aktiviert wird und in der Endphase (Aktivierung von C9) Cytolyse oder Haemolyse aufweist.
Außerdem wurde offenbar, daß die Fragmente (z»B. C3a, C5a), die im Laufe der Aktivierung des Komplementsystems
freigesetzt werden, die vaskuläre Permeabilität verstärken und die Chemotaxis der polymorphkernigen
Leukozyten oder Immunadhäsion fördern. Seit dieser Zeit wurde die Wechselbeziehung zwischen abnormaler Aktivierung
des Komplements und verschiedenen Krankheiten, insbesondere Immunerkrankungen, intensiv untersucht, wobei
als Ergebnis die enge Verknüpfung von Autoimmunerkrankungen
mit dem Komplement sich herauszukristallisieren beginnt. Beispiele von Autoimmunerkrankungen, die durch
abnormale Aktivierung des Komplements hervorgerufen wurden, umfassen autoimmune, haemolytische Anaemie, autoimmune
Thrombopenie, Leukopenie, Glomerulonephritis,. systemisches Lupus erythematodis, Serumkrankheit und
Periarteriitis nodosa. Man rechnet, daß diese Krankheiten durch Inhibierung der Aktivierung des Komplements
oder durch Inhibierung des aktivierten Komplements in einem frühen Stadium geheilt werden. Im Rahmen der vorliegenden
Erfindung wurde der C1-Esterase-Inhibitionseffekt der erfindungsgeraäßen Verbindungen unter Verwendung von
3b C1-Esterase als Targetenzym und zusätzlich der Einfluß
dex* erf indungsgernäßen Verbindungen auf das Komplement-
system und die Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen
als Arzneimittel zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen zu bestimmen, untersucht.
(2) Komplementvermittelte Haeraolyse Die komplementvermittelte Haemolyse wird häufig dazu verwendet,
das Komplement mittels Titration zu bestimmen. Das Prinzip dieses Verfahrens beruht auf der Tatsache,
daß Haemolyse durch die Aktivierung des Komplements νorursacht
wird, wenn man das Komplement zu einem Komplex (Immunkomplex) von Erythrozyten und deren Antikörpern
gibt. Der Haemolysegrad schwankt'in Abhängigkeit von der
zugegebenen Komplementmenge. Wenn man eine bekannte Menge an mit einem C1 -Esteraseinhibitor vermischtem Komplement
verwendet, muß die Haemolyse im Verhältnis zur Inhibitoraktivität unterdrückt werden. Die erfindungsgemäßen, C1-Esterase-Inhibitoraktivität
aufweisenden Verbindungen. zeigten eine starke Inhibierung der komplementvermittelten
Haemolyse, wie im folgenden ausgeführt wird.
t3) Forssmann-Schock
Im Gegensatz zu anderen Tieren besitzt das Meerschweinchen
auf der Oberfläche seiner Organe ein spezifisches Antigen, das Forssmann-Antigen genannt wird und spezifisch
mit Antikörpern von Schaferythrocyten reagiert. Der Forssmann-Schock, der auf dem oben genannten Prinzip beruht,
wird dadurch verursacht, daß man einem Meerschweinchen Antikörper von Schaferythrocyten verbreicht. Der
Forssmann-Schock wurde von vielen Forschungsgruppen 30
detailliert untersucht, wobei eindeutig gezeigt werden konnte, daß dieser Schock ein Modellfall ist, in dem d<:ir>
Komplement die Hauptrolle spielt und daß dieser Schock im Zusammenhang mit der klassischen Reaktionsfolge steht ,
in der das Komplementsystem, ausgehend von C1 sehritt-35
weise aktiviert wird. Da die Beteiligung des Koinpleinrril :;
bei Äutoimmunerkrankungen gesichert ist, ist der Forss-
M 23 036 -3W-
mann-Schock als brauchbares Mittel, um ein Arzneimittel für Autoimmunkrankheiten zu testen,.zu. betrachten. Ein
zur Behandlung des Forssmann-Schocks wirksames Arzneimittel ist als Mittel für Autoimmunerkrankungen brauch-
6 bar.
Anti-Trypsin-, Anti-Plasmin-, Anti-Kallikreln- und Anti-
Thrombin-Aktivität
Die Anti-Trypsin-, Anti-Plasmin-, Anti-Kallikrein- und
Anti-Thrombin-Aktivitäten wurden gemäß, der, von Muramatsu
et al. [M. Muramatsu, T. Onishi, S. Makino, Y.Hayashi und S. Fujii, J.of Biochem., 58, 214 (1965)] beschriebenen
Methode bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt. Die Daten der Tabelle 1 beziehen sich
auf diejenige molare Konzentration (ID^q) der untersuchten
Verbindungen, die 50% der Aktivität jedes Enzyms zur
Hydrolyse von TAME (Tosylarginin-methylester) inhibiert. Die Nummern der Verbindungen entsprechen den in den Beispielen
angegebenen Nummern.
2ü
Die Zahl in Klammem gibt die Inhibierung, ausgedrückt in
Prozent, bei einer Konzentration der Verbindung von 1 χ 10 Mol an.
25 30 35
- at) -
Verbindung Nr. |
Trypsin | Plasmin | Thrombin |
3 | >io"5 | >io-5 | >10~S |
4 | 4 χ ΙΟ"7 | 9 χ 10"7 | |
5 | 6 χ 10 | 2 χ 10~6 | |
7 . | 7 χ 10~6 | 5 χ 10"6 | >10"5 |
8 | 2 χ 10"6 | >io"5 | >io~5 |
9 | 3 χ 10 | >10 | >io~5 |
10 | 6 χ 10~6 | 6 χ 10~6 | >io~5 |
' 11 | 5 χ 10"6 | 3 x 10~7 | >io"5 · |
12 | 6 χ 10~7 | 2 χ 10~5 | 3 x 10 |
13- | 1 χ 10~6 | 1 χ 10~5 | 5 χ 10"6 |
14 | 9 χ 10~6 | 8 χ 10 | 8 χ 10 |
15 | 2 χ 10~6 | >io"5 | >io~5 |
20 | 3 χ 10~8 | 4 χ 10~6 | >io-5 |
22 | 5 χ 10*"6 | 3 χ 10 | 3 χ 10~6 |
26 | 2 χ 10~7 | >io"s | >io-5 |
28 | 26 | 1 χ 10 | 3 χ 10~G |
30 | 4 χ 10~6 | 6 χ 10"7 | 6 x 10~7 |
32 | 1 χ 10~6 | >io-s | >io"5 |
35 | 2 χ 10"B | 9 χ 10"7 | 1 χ 10~6 |
36 | 5 χ 10 | >io-5 | 5 χ 10 |
39 | 2 χ 10"6 | 4 χ 10~6 | 2 χ 10"6 |
41 | 3 χ 10~6 | 3 χ 10"S | >io~5 |
30.
M 23 036 -ΜΙ Antl-Komplement-Aktlvität
(1) Anti-C1-Aktivität (C1r, C1s) und .Inhibierung der
komplementvermittelten Haemolyse:
Die Anti-C1-Esterase-Aktivität (C1r, Ci"s) wurde nach dem
von Okamura et al. [K.Okamura, M. Muramatsu und B.Fujii, Biochem. Biophys. Acta, 295, 252-257 (1973)] beschriebenen
Verfahren bestimmt. Die Inhibierung der koraplementvermittelten Haemolyse wurde nach dem von Baker et al. [B.R.
Baker und E.H.Erickson, J.Med.Chem., Τ2, 408-414 (1969)]
beschriebenen Verfahren bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt. Die Angaben in
Tabelle 2 haben folgende Bedeutung:
C1r: diejenige molare Konzentration der untersuchten Verbindungen, die 50% der Fähigkeit van C1r zur
Hydrolyse von AAME (Acetylarginin-methylester) inhibiert
(ID50);
Cis": diejenige molare Konzentration der untersuchten
Verbindungen, die 50% der Fähigkeit von CIs" zur
Hydrolyse von ATEE (Acetyltyrosin-äthylester) inhibiert; Inhibierung der komplementvermittelten Haemolyse
(%): die Inhibitoraktivität bezieht sich auf Prozent Inhibierung der Verbindungen bei verschiedenen Konzentrationen;
Verbindung Nr.: die Verbindungsnummern entsprechen denjenigen der in den Beispielen angegebenen Nummern.
Die Zahl in Klammern gibt die Inhibierung, ausgedrückt·
in Prozent, bei einer Konzentration der Verbindung von 1 χ 10 .Mol an.
M/23 036
-Zi-Tabelle
2
Verbin dung Nr. |
Anti-C1 AVf i vi+"p+' |
CIs | Inhibieruna von komplement-ver- mittelter Hämolyse (%) |
lxlO"5 | IxIO"6 | 1x10 7 |
1 | CIr | 1χ10~" | 71 | 64 | 10 | |
2 | 99 | 90 | 30 | 8 | ||
3 | 99 | 75 | 0 | 0 | ||
4 | 28 | 98 | 99 | 86 | 12 | |
5 | 5xlO-6 | 100 | 100 | 81 | 16 | |
6 | 2x10"6 | 100 | 93 | 14 | 0 | |
7 | 99 | 64 | 13 | 14 | ||
8 | 31 | 98 | 15 | 9 | 0 | |
9 | >io-5 | 27 | 72 | 6 | 0 | |
10 | ■ 28 | 97 | 99 | 98 | 74 | |
11 | • 46 | 100 | 99 | 82 | 25 | |
12 | 5xlO"6 | 3x10"7 | 95 | 100 | 54 | 11 |
13 | 8x10"7 | 100 | 31 | 6 | 0 | |
14 | 21 | 99 | 74 , | 10 | 0 | |
15 | 38 | 0 | 10 | 2 | 0 | |
16 | 10 | 80 | 34 | 0 | 0 58 |
|
17 | 96 | 97 | 83 | 0 37 |
||
18 | 93 | 38 | 12 | 17 22 |
||
19 | 91 | 98 | 65 | 11 | ||
20 | 95 | 75 | 38 | 42 | ||
21 | 1x10"6 | 97 | 88 | 37 | 0 | |
22 | 87 | 76 | 25 | |||
23 | 5x10"6 | 88 | 99 | 94 | ||
24 | 98 | 20 | 8 | |||
76 |
320^3,
Fortsetzung, Tabelle 2
25 | 37 | 3x10 | 62 | 0 | 0 | 0 |
26 | 38 | 14 | 6 | 0 | ||
27 | 9xlO~7 | 100 | 99 | 88 | 44 | |
28 | 97 | 71 | 34 | 23 | ||
29 | lxlO~6 | 98 | 93 | 57 | 25 | |
30 | 99 | 94 | 62 | 45 | ||
31 | 1x10 | 98 | 91 | 65 | 25 | |
32 | 2x10"5 | 73 | 80 | 50 | 32 | |
33 | 92 | 89 | 29 | 7 | ||
34 | 4x10 | 100 | 99 | 99 | 86 | |
35 | 46 | 100 | 100 | 97 | 46 | |
36 | ' 93 | 40 | 8 | 0 | ||
37 | 100 | 99 | 95 | 94 | ||
38 | 5xlO~7 | 98 | 76 | 27 | 7 | |
39 | 100 | 99 | 89 | 71 | ||
40 | 20 | 15 | 3 | 0 | 0 | |
41 | 2xlO~" | 71 | 10 | 10 | 0 | |
Leu- peptin |
97 | 52 | 0 | 0 | ||
M/23 036
(2) Forssman-Schock:
Die Versuche wurden entsprechend dem von I- G.
Offerness et al. [Biochem. Pharmacol, 27 (14) ,
1873-1878 (1978)] beschriebenen Verfahren durchgeführt. Es wurden männliche Hartlay-MeerschweLnchen
mit ungefähr 300 g Körpergewicht verwendet. Jedem Meerschweinchen der Kontrollgruppe wurden
intravenös 0,5 ml (minimale Dosis, um den Schock auszulösen) Hämolysin (käufliches Hämolysin,
5 000 E, bestimmt nach dem Verfahren von Ogata) verabreicht. Die Zeit bis zum Eintritt des Todes
wurde bestimmt. Jedem Meerschweinchen der Testgruppe wurde 5 Minuten vor Verabreichung des
Hämolysins die zu untersuchende Verbindung intravenös verabreicht. Die Zeit ( Sekimden) bis
zum Eintritt des Todes wurde bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengestellt.
Die Uberlebenszeit der Tiere der behandelten Gruppe ist bedeutend größer als diejenige
der unbehandelten Kontrolltiere.
Kontrollgruppe (Sek.) |
Mit Verbindung Nr. 3 5 behandelte Gruppe < Sek.* |
3 mg/kg |
1 260 2 585 3 375 4 225 |
1 mg/kg | 365 Überleben 400Q 690 |
Durchschnitt361 | 490 375 255 285 |
528 |
351 |
Μ/23 036
1 Verabreichung der erfindunffsgemäßen Verbindungen
Dio ex'findungageinäßen Verbindungen werden am geeignetsten
oral verabreicht, sie können jedoch auch injiziert werden. Sie können entweder allein oder in Verbindung mit
anderen Arzneimitteln verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen in Form eines
pharmazeutischen Mittels verabreicht, sie können jedoch auch als solche ohne' Additive verabreicht werden.
Derartige pharmazeutische Mittel umfassen beispiels- IQ1 weise Tabletten, Pulver, Kapseln, Sirups und Lösungen.
Ein Mittel zur oralen Verabreichung kann übliche Additive, wie Bindemittel, Verdünnungsmittel, Gleitmittel, Desintegratoren
und Exzipientien enthalten. Lösungen zur oralen Verabreichung können in Form von wäßrigen oder öligen
ι b ou.'ipensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren
oder in Form eines Trockensirups, der vor Gebrauch mit Wasser oder anderen geeigneten Lösungsmitteln bereitet
wird, vorliegen. Die Lösungen können übliche Additive, wie Suspendiermittel, Geschmackszusätze, Verdünnungsmittel
oder Emulgatoren, enthalten. Zur Injektion kann man wäßrige oder ölige Suspensionen verwenden.
Dosierung
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können Säugetieren (einschließlich des Menschen) oral in einer Dosis von 10
bis 200 mg/Tag verabreicht oder intravenös in einer Dosis von 1 b.i r. PO mg/Tag injiziert werden. Diese Dosisangaben
stellen jedoch nur Beispiele dar. Die geeignete Dosis für einen Patienten sollte in Abhängigkeit von seinem
Alter und seinem Körpergewicht sowie dem Krankheitsbild bestimmt werden.
35
Nachfolgend sind Beispiele pharmazeutischer Formulierungen beschrieben.
M/23
Beispiele pharmazeutischer Formulierungen (1) Kapseln
erfindungsgemäße Verbindung Lactose kristalline Cellulose
Calciumcarboxymethylcellulose Magneslumstearat
insgesamt
(2) Feines Granulat erfindungsgemäße Verbindung Lactose
Mannit Maisstärke Hydroxypropylcellulose
insgesamt
-SS | 0 |
100, | 0 |
59, | 4 |
33, | 6 |
3, | 0 |
4, | 0 rag |
200, | |
ΙΠ JT | |
50,0 | |
249,0 | |
75,0 | |
110,0 | |
16,0 | mg |
500,0 | 5,0 mg |
2 ml |
(3) Injektionspräparate erfindungsgemäße Verbindung
Injektionswasser
in herkömmlicher Weise für Injektionen aufbereitet.
Toxizität
Die mittlere letale Dosis (ID^q) von erfindungsgemäßen
Verbindungen ist in Tabelle 4 zusammengestellt.
Verbindung Nr. |
- LD 50 mg/kg |
35 34 |
IP PO |
133 1,200 200 2,500 |
M/23
Im folgenden werden Beispiele zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen beschrieben. Die physikalischen Daten jeder Verbindung sind in Tabelle
zusammengestellt. 10
Acetylcoumarinsäure:
CH=CH-COOH
AcO
In einem birnenförmigen 3-Liter-Kolben gibt man
500 g (4,1 Mol) p-Hydroxybenzaldehyd, 1,5 kg (3 Mol-Äquivalente) Acetanhydrid und 773 g (2,3 Mol-Äquivalen-25
te)'Natriumacetat. Nach Aufsetzen eines Luftkühlers
erhitzt man den Kolben in einem Ölbad 20 Stunden auf 145 C. Während der Reaktion wird der Kolben von Zeit zu
Zeit gerührt, um feste Bestandteile zu verteilen. Die heiße Reaktionsmischung, die eine rote Farbe angenommen
hat, wird in 4 0 Liter heißes Wasser gegossen und gerühr I.. Die ausgeschiedenen ocker-gelben Kristalle werden
durch Filtration isoliert, getrocknet und in 5 Liter heißem Methanol gerührt. Die überstehende Flüssigkeit
.w wird zur Entfernung des Methanols eingeengt und die
-3ff-
M/23 036
ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration isoliert und getrocknet..
Ausbeute: 430 g (51 %); Schmelzpunkt: 168 - 172°C;
VKBr , cm": 3000 - 2500, 1740.
J-R: max.
Ace.tylcoumary !chlor id:
CH=CH-COCl
(nt
AcO
Zu einer Suspension von 180 g Acütylcoumarlns.'iuro in
1,5 Liter Xthylacetat gibt man unter Rühren 240 g Phosphorpentachlorid. Mit fortschreitender Reaktion
geht die Reaktionsmischung in eine· klare braune Lösung
über. Nach Stehen über Nacht engt man die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck ein. Die ausgefallenen
Kristalle werden abfiltriert und mit Hexan gewaschen, wobei man schwach-gelbe Kristalle erhält.
Ausbeute: 180 g (92 %).
35
35
O λ'3 ·:-
-„-MO
Μ/23 036
Ac e tylcο uma ramid:
,CH=CH-OONH2 10
AcO
Man suspendiert 200 g Acetylcoumarylchlorid in 1/5 Liter
Äthylacetat. Unter Rühren bei Raumtemperatur leitet man eine ausreichende Menge gasförmigen Ammoniaks in
die Suspension. Die Suspension nimmt eine weißliche Farbe an. Nach Stehen über Nacht filtriert man die
Suspension. Die abgeschiedenen Kristalle wäscht man nacheinander gründlich mit Äthylacetat, gesättigter,
wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser und trocknet sie an der Luft.
2^ Ausbeute: 76,9 g (44 %) ; Schmelzpunkt: 150 - 153°C.
IR, vKBr , cm"1: 3300, 3150, 1755, 1660
' max.
4-(ß-Amidinoäthenyl)phenolmethansulfonat:
.NH CH=CH-<
- MSA
HO
Μ/23 036
Man suspendiert 173 g (0,82 Mol) Coumaramid in 1,5
Liter wasserfreiem Methylenchlorid und tropft zu dieser Suspension unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung
von 204 g (1,3 Mol-äquivalente) Meerweinreagens [(C0Hc)-O+BF."] in 1,0 Liter wasserfreiem Methylen-Chlorid.
Es bildet sich allmählich eine klare Lösung. Nach Stehen über Nacht wird die braune Lösung auf
ungefähr 300 ml eingeengt. Nach Zugabe von 1,5 Liter wasserfreiem Methanol leitet man unter Rühren und bei
Raumtemperatur gasförmiges Ammoniak 3 Stunden in die
Lösung (exotherme Reaktion). Man läßt die Reaktionsmischung über Nacht stehen und filtriert unlösliches
Material von der erhaltenen braunen Lösung ab. Man versetzt das Filtrat mit Wasser, wobei man gelbe
Kristalle erhält, die durch Filtration isolierL, in Aceton gewaschen und an der Luft getrocknet werden.
Die Ausbeute an freier Base beträgt 121 g (91 %).
Die freie Base suspendiert man in 150 ml Methanol und
versetzt diese Suspension unter Rühren bei Raumtemperatur mit 85 g (1,2 Mol-Äquivalente), Methansulfonsäure.
Nach Zugabe von Diäthylather zu der erhaltenen
klaren Lösung scheiden sich Kristalle ab, die abfiltriert und an der Luft getrocknet werden.
Ausbeute: 127 g (67 %) ; Schmelzpunkt: 147 ■- UI0C.
IR, vKBr , cm"1: 3350, 3100 (NH, OH), 1670 (C-N).
max.
35
35
M/23 036
Beispiel 1
4-(ß-Amidinoäthenyl)phenylacetat:
10
10
CH,COO-/OVcH=CH
Verbindung Nr. 1
Zu einer Mischung von 8 ml Eisessig und 8' ml Acetylchlorid
gibt man 2,0 g 4-(3-Amidinoäthenyl)phenolmethansulfonat.
Die Mischung wird unter Rühren eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird
die Reaktionsmischung mit Diäthyläther versetzt, wobei sich ein weißer Feststoff abscheidet, der aus
Äthanol umkristallisiert 1,8 g 4-(ß-Amidinoäthenyl)
phenylacetat-methansulfonat in Form farbloser, nadel-
2^ förmiger Kristalle ergibt.
Beispiel 2 30
A-(ß-Amidinoäthenyl)phenyl isovalerat:
CH. r-^ .NH
CH-CH0-COO-/ O VcH=CH-<' Verbindung Nr.
CH / 2 V-V NH2
Μ/23 036
Man löst 1,0 g Isovaleriansäure in 10 ml trockenem
Pyridin und gibt zu dieser Lösung unter Eiskühlung 2,5 g DCC. Nach 30-minütigem Rühren gibt man 2,6 g 4-(ß-AmidinoäthenyUphenol-methansulfonat
und rührt die Mischung
1Θ über Nacht bei Raumtemperatur. Man filtriert ausgeschiedenen
Dicyclohexyl-Harnstoff ab und wäscht ihn mit Pyridin. Die vereinigten Filtrate versetzt man mit
Diäthyläther, wobei sich ein weißer Feststoff abscheidet,
der abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen wird und aus Äthanol unkristallisiert 1,7 g 4-(3-Amidino-ätheny])-phenyl
isovalerat-methansulfonat in Form farbloser schuppiger Kristalle ergibt.
4-(ß-Amidinoäthenyl)phenyl-cyelopropancarboxylat:
CH /\ /
I 2^CH-COO-(O■yCH=CH-<r' Verbindung Nr. 1S
S Vy ^NH
CH2"
Zu einer Lösung von 2,1 g 4-(3-Amidinoäthenyl)-phenol-mothansulfonat
in 20 ml trockenem Pyridin gibt man langsam unter Eiskühlung und unter Rühren 0,8 g Cyclopropancarbonsaurechlorid.
Die Mischung wird dann 30 Minuten
M/23 036
bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgeschiedenen weißen
Kristalle werden abfiltriert und mit Pyridin gewaschen. Die vereinigten Filtrate versetzt man mit Diäthyläther/
worauf sich eine ölige Substanz abscheidet.
Die ölige Substanz wird von der überstehenden Flüssigkeit getrennt, einige Male mit Diäthylather gewaschen
und in Wasser gelöst. Die erhaltene wässrige Lösung voes«LzI man unter Rühren mit einer gesättigten, wässrigen
Natriumbicarbonatlösung, wobei sich ein gelber
1^ Feststoff abscheidet. Dieser Niederschlag wird durch
Filtration gesammelt, mit Wasser und anschließend mit Aceton gewaschen. Man erhält 1,9 g der Titelverbindung
in Form des Carbonates. Das Carbonat suspendiert man in 10 ml Methanol und versetzt mit 0,8 g Methansul-
^O fonsäure und anschließend mit Diäthylather. Es scheidet
sich eine weiße Substanz ab, die nach der Umkristallisation aus Äthanol 1,6 g 4-(ß-Amidinoäthenyl)-phenylcyclopropancarboxylat-methansulfonat
in Form farbloser,
schuppiger Kristalle ergibt.
25
25
Beispiel .4
4- (ß-Amidinoäthenyl) phenyl-6-benzyloxycarbonylamino-
c_ap r oat:
Verbindung Nr.
M/23 036
Zu einer Lösung von 4,5 g 6-Benzyloxycarbony!.-aminocapronsäure
in 45 ml trockenem Pyridin gibt man unter Eiskühlung 4,2 g DCC. Zu dieser Lösung gibt man nach 30-minütigem
Rühren 4,4 g 4-(ß-Amidinoäthenyl)phenolmethansulfoirat
und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man filtriert ausgeschiedenen DCU ab und wäscht ihn
mit Pyridin. Nach Versetzen der vereinigten Filtrate mit Diäthyläther fällt eine ölige Substanz aus. Man
trennt die ölige Substanz von der überstehenden Flüssigkeit, wäscht sie einige Male mit Diäthyläther und
löst sie in Äthanol. Zu der äthanolischen Lösung- gibt,
man Diäthyläther, wobei sich eine weiße Verbindung abscheidet, die nach der Umkristallisation aus einer
Äthanol-Diäthyläthermischung 4,8 g 4-(ß-Amidinoäthenyl)phenyl
ö-benzyloxycarbonylaminocaproat-methansulfonat
in Form farbloser, granulatartiger Kristalle liefert.
Beispiel 5
4- dS-Amidinoathenyl^phenyl-G-aminohexanoat:
30
H-N (CH ) COO-/ Q Vch=CH-<^' Verbindung Nr . 8
M/23 036
Zu 9 ml einer 30%igen Bromwasserstoff-Essigsäuremischung
gibt man 2,5 g 4-(ß-Amidinoäthenyl)phenyl-6-benzyloxycarbonylamlnohexanoat-methansulfonat.
Beim Rühren bei Raumtemperatur lösen sich die Kristalle unter Bildung einer klaren gelben Lösung, nach kurzer
Zeit jedoch bilden sich neue Kristalle. Nach Zugabe von wasserfreiem Diäthyläther zu der Reaktionsrnlschung
fällt eine viskose Substanz aus, die Kristalle enthält. Die überstehende Flüssigkeit wird entfernt und
der Rückstand mehrmals mit Diäthyläther gewaschen.
Nach 2maliger Umkristallisation aus einer Äthanol-Diäthyläthermischung
erhält man 1,3 g 4-(ß-Amidinoäthenyl) phenyl-6-aminohexanoat-dihydrobromid in Form
weißer Kristalle.
20
20
Beispiel
25
25
4-(ß-Amidinäthenyl)phenyl-6-guanidinocaproat:
NH
Verbindung Nr. 9 35
M/23 036
Zu einer Lösung von 2,1 g 6-Guanidinocapronsäurc in 50 ml trockenem Pyridin gibt man 3,1 g DCC. Nach
30-minütigem Rühren versetzt man mit 2,6 g 4-(ß-Amidinoäthenyl)phenol-methansulfonat
und rührt die Mischung Über Nacht. Unlösliches Material wird abfiltriert,
in DMF suspendiert und erneut abfiltriert. Die vereinigten Filtrate versetzt man mit Diäthyläther, wobei sich
ein öl abscheidet. Das öl wird abgetrennt, zu einer gesättigten, wässrigen Natriumbicarbonatlösung gegeben
und gerührt, worauf sich gelbe Kristalle abscheiden. Die Kristalle werden in Äthanol suspendiert und die
Suspension unter Bildung einer klaren Lösung mit Methansulfonsäure versetzt. Man versetzt die Lösung
mit Diäthyläther, filtriert den ausgeschiedenen Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Äthanol um.
Man erhält 1,8 g 4-(ß-Amidinoäthenyl)phenyl-6-guanidinocaproat-dimethan
sulfpnat.
Beispiel 7
4-(ß-Amidinoäthenyl)phenyl-trans-4-aminomethylcyclohexancarboxy lat:
f-\ /"Λ /NH
H NCH -/ Y'Mi»COO-( O V-CH=CH-^ Verbindung Nr.
2 2 \ / \ / ^NHn
· ■
M/23 036
Zu einer Mischung aus 9 ml einer 30%igen Bromwasserstoff-Essigsäuremischung
und 18 ml Eisessig gibt man 2,7 g 4-(3~Amidinoäthenyl)phenyl-trans-4-benzyloxycarbonylaminomethylcyclohexancarboxylat-methansulfonat.
Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur gibt man waüsorfreien Dläthyläther zu, um einen weißen Feststoff
abzuscheiden. Der Niederschlag wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,1 g 4-(ß-Amidinoäthenyl)-phenyl-trans-4-aminomethyIcyclohexan-carboxylat-dihydro-
bromid als weißes Pulver erhält.
Beispiel 8
20
20
4-(3-Amidinoäthenyl)phenyl-trans-4-benzyloxycarbonylaminomethylcyclohexancarboxylat:
Verbindung Nr. 11 30
Zu einer Lösung von 5.0 g trans-4-Benzyloxycarbonylamino-■·
methylcyclohexancarbonsäure in 50 ml trockenem Pyridin gibt man unter Eiskühlung 4,2g DCC. Nach 30-minütigem
Rühren versetzt man die Mischung mit. 4,4 g 4-(ß-AnüdinOc'ithenyD-phenol-methansulfonat
und rührt die Mischung
-4β-
Μ/23 036
über Nacht bei Raumtemperatur. Ausgeschiedenen DCU
filtriert man ab und wäscht ihn mit Pyridin. Zu den vereinigten Filtraten gibt man Diäthyläther, wobei
sich eine weiße Substanz abscheidet, die durch Filtration isoliert und mit Diäthyläther gäwaschen wird.
Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man 5,7 g 4- (3-Amidinoäthenyl)phenyl-trans-4-benzyloxylcarbonylaminomethylcyclohexancarboxylat-methansulfonat
in Form farbloser, nadeiförmiger Kristalle.
Beispiel
20
20
4-(ß-Amidinoäthenyl)phenyl-benzoat:
.COO-\Qj\-CE=CE-^' Verbindung Nr. 12
I O I ^
Zu einer Lösung von 500 mg 4-(ß-Amidinoäthenyl)-phenol-methansulfonat
in 5 ml Pyridin gibt man unter Eiskühlung 300 mg Benzoylchlorid. Die erhaltene
Lösung rührt man über Nacht bei Raumtemperatur, vermischt sie mit Diäthyläther, rührt erneut gründlich
durch und dekantiert die Ätherschicht. Man wiederholt diese Behandlung und kristallisiert den festen Rückstand
aus einer Methanol-Diäthyläthermischung um.
M/23
Man erhält 4-(β-Amidinoäthenyl)phenyl-benzoat-methansulfonat.
4-(3-Amidinoäthenyl)phenyl-phenylacetat: 15
Verbindung Nr.
Eine Lösung von 1,4 g Phenylessigsäure in 50 ml trockenem Pyridin versetzt man mit 3,1 g DCC. Nach 30-minüti-25
gem Rühren gibt man 2,6 g 4-(ß-Amidinoäthenyl)-phenolmethansulfonat
zu und rührt über Nacht. Unlösliche Bestandteile filtriert man ab und versetzt das Filtrat
mit Diäthyläther, worauf sich Kristalle abscheiden.
Abfiltrieren der Kristalle und Umkristallisieren aus 30 Äthanol liefert 1,5 g 4-(ß-Amidinoäthenyl)phenyl-phenylacetat-methansulfonat.
-50-
M/23 036
4- (ß-Araidinoäthenyl) pheny 1-4-pheny lbu ty rat:
ι—ν NH
*CH2* 3~C00\O)- CH=CH-^ ' Verbtndung
N— NH2 Nr. 16
■ "
Zu einer Lösung von 1,6 g 4-Pheny!buttersäure in 50 ml
trockenem Pyridin gibt 3,1 g DCC. Nach 30-minütigem
Rühren gibt man 2,6 g 4-(0-Amidinoäthenyl)-phenol-
methansulfonat zu und rührt die Mischung über NachL. 20
Man filtriert unlösliche Bestandteile ab und versetzt das Filtrat mit Diäthyläther unter Bildung von Kristallen.
Isolierung der Kristalle durch Filtration und Umkristallisation aus Äthanol liefert 2,2 g 4-(ß-Ami-
dinoäthenyl)phenyl-4-phenylbutyrat-methansulfonat.
25
4-(ß-Amidinoäthenyl)phenyIc innamat:
NH gjCH^H-COO^Ö>CH=CH<
verbindung
M/23 036
7.H fiiner Mischung aus 1,5 g Zimtsäure und 2,5 g DCC
gibt man 20 ml trockenes Pyridin. Nach 30-minütigem Rühren versetzt man die Mischung mit 2,6 g 4- (3-A.midinoähhenyl)phenol-methansulfonat
und rührt über Nacht.
Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Pyridin und anschließend mit Diäthyläther gewaschen. Den gewaschenen
Niederschlag gibt man in 50 ml DMF. Man filtriert unlösliche Bestandteile ab und versetzt das Filtrat mit
Äthyläther, wobei sich ein weißer Feststoff ausscheidet, der aus Äthanol umkristallisiert 1 ,4 g farbloser, nadeiförmiger Kristalle liefert. Bei Zugabe von Diäthyläther
zu der oben als Filtrat erhaltenen Pyridinlösung erhält man schwach gelbe Kristalle. Umkristallisation dieser
Kr!.stalle aus Äthanol ergibt 0,8 g 4-(ß-Amidinoäthenyl)-phdnyl-cInnamat-mathansulfonat
in Form farbloser, nadelf.örmiger Kristalle. Die Gesamtausbeute beträgt deshalb
2,2 g.
Beispiel 13
4-(ß-Amidinoäthenyl·)phenyl-4-guanidinobenzoat:
.NH
Verbindung NH2
M/23 036
Zu einer Lösung von 106 g 4-Guanidinobenzoesäure-hydrochlorid
in 1,3 Liter Pyridin gibt man unter Eiskühlung und unter Rühren 122 g DCC. Nach 30-minütigem Rühren
gibt man zu dieser Mischung langsam 127 g 4-(ß-Amidinoäthenyl)phenol-methansulfonat.
Die erhaltene klare Lösung wird über Nacht gerührt und der ausgefallene Feststoff
durch Filtration isoliert. Der Feststoff wird in 2 Liter Wasser suspendiert, gründlich durchgerührt und
filtriert. Zum Filtrat gibt man bei Raumtemperatur ungefähr 2 Liter einer gesättigen, wässrigen Natriumbicarbonatlösung.
Man rührt die Mischung und isoliert die ausgefallenen Kristalle durch Filtration, wäscht sie mit
Wasser und anschließend mit Aceton. Nach kurzzeitigem Trocknen an der Luft suspendiert man die orange-gelben
Kristalle in 200 ml Methanol und versetzt mit ungefähr 100 g (2 Mol-Äquivalente) Methansulfonsäure unter Rühren
bei Raumtemperatur. Nach Zugabe von biäthyläther zu der Reaktionsmischung fallen Kristalle aus, die durch Filtration
isoliert werden. Man suspendiert die Kristalle in Methanol und überführt sie erneut in das Carbonat. Das
Carbonat wird in 300 ml Äthanol bei Raumtemperatur suspendiert und mit Methansulfonsäure versetzt, wobei die
Suspension in eine klare Lösung übergeht. Man rührt die Lösung einige Zeit, wobei L sich Kristal If abscheiden,
die bei Raumtemperatur durch Filtration isolierI und
mit kaltem Äthanol gründlich gewäschon werden. Die Ausbeute beträgt 45 g (18 %).
• ·
M/23 036
Beispiel 14
Entsprechend den in den Beispielen 1 bis 13 beschriebenen Verfahren erhält man die folgenden Verbindungen:
R1-COO
CH=CH
NH.
Verbihdun - ■ Nr. |
Rl | CH3- |
1 | CH3-^ 2 | |
2 | n~C6H13~ | |
3 | CH3CH = CH- | |
4 | CH3-CH = CH-CH = CH- | |
5 | O | |
cr | ||
6 | σ | |
Qr | ||
M/23 Q36
)-CONH-(CH2)
10
HN
15
HN
- (CH2) 5-
10 -O-
20
11
»■■/ V
25
HN
30
35
12
13
14
CH.
CH3CH-CH2
CH-
CH.
32Ü7U23
Μ/23
10
15
20
26
30
'Jb
15
16
17
18
19
HCH-3
CH=CH-
CH=C-
CH.
CH=C-
CH.
O
V
CH
Μ/23
10 15 20 25 30 35
20
21
22
23
24
CH.
tC4H9
H.
C H-- CH-
CH3O
CH3O
CH O
* 4M
Μ/23
^-58
10
20
25
30
35
25
26
27
CH,
CH=CH-
O)-CH2O
HO
M/23
IO
15
20
25 30
28
29
30
CH=CH-
CH3S
CH3OOC
tC4HgOOC
HOOC
OHC
CH3CO
M/23
CH3COO
IO
CH3COO
CH=CH-
15
31 CH3CONH
20
25
30
35
32
33
CH_ I O
CH3
CH.
N<
CH.
0/-CH9OCONHCH.
J
M/23
10 15 20 25 30 35
34
35
H2NCH2
HN
NH
HN
CH
CH
M/23
10 Ib 20 25
35
36
37
38
39
40 HN
CH=C-
NC
CH=CH-
-6-2-
Μ/23
41
CH=CH-
30
35
M/21 1
MSA bedeutet Methansulfonat
Verbindung
Nr.
Schmelzpunkt in
NMR(DMSO-d,) <5 : (J; Hz)
MSA
198-199
10
15
MSA
206-207
MSA
MSA
140-142
MSA
195-196
197-199
3300 3100
1770 1685
1645 1510
1190 1165
3270 3100
2950
1685
1600
1210
1685
1600
1210
3280
1722
1635
1722
1635
3270
1740
1645
1185
1740
1645
1185
1760 1645 1510 1170
3250 3050 1750 1680 1640 1180
3050 1680 1190
3100 1690 1510 1205
2.28(3H,s) 2.52(3H,s) 6.82(lH,d,J=16.0)
7.27(2H,d,J=8.5) 7.73(2H,d,J=8.5) 7.92(lH,d,J=16.0)
8.83(2H,br) 9.13(2H,br)
1.01(6H,d,J=6.0) 1.35-2.30(lH,m) 2.48(2H/d,J=6.0)
2.53(3H,s) 6.82(lH,d,J=16.0) 7.20(2H,d,J=8.5)
7.70(2H,d,J=8.5) 7.90(lH,d,J=16.0) 8.82(2H,br)
9.10(2H,br)
0.70-2.00 (13H,m) 2.47(3H,s) 6.80(lH,d,J=16.0) 7.90(lH,d,J=16.0)
7.25(2H,d,J=9.2) 7.69(2H,d,J=9.2)
8.80(2H,br) 9.10(2H,br)
1.87(3H,d,J=3.6) 2.4 7 (311,S)
5.87-8.13(1OH,ra) 8.82(2H^r) 9.10(2H,br)
5.87-8.13(1OH,ra) 8.82(2H^r) 9.10(2H,br)
1.06(4H,d,J=7.0) 1.63-2.13(lH,m)
2.50(3H,s)
6.77(lH,d,J=16.0) 7.20(2H,d,J=8.5) 7.67(2H,d,J=8.5) 7.83(lH,d,J=16.0) 8.77(2H,br) 9.04(2H,br)
6.77(lH,d,J=16.0) 7.20(2H,d,J=8.5) 7.67(2H,d,J=8.5) 7.83(lH,d,J=16.0) 8.77(2H,br) 9.04(2H,br)
Μ/23
6 | MSA |
7 | MSA |
8 | 2HBr |
9 | 2MSA |
10 | 2HBr |
11 | MSA |
12 | MSA |
218-220
L13.5-115.5
142-143
203-205
166-169
185-193
3250 1755 1200
3320 2930 1690 1220
3300 1755 1640 1165
3250 1752 1180
3270 1750 1640 1165
3350 2920 1690 1235
3400 1730
3100 1680
3100 1755 1510 1205
3050 1670 1505
3100 1640
3080
1673
1510
1673
1510
3100
1745
1510
1220
1745
1510
1220
3050
1210
1210
1.00-2.20 (1 IH,br)
2.4 3 (3Η,a)
6.73(lH,d,J=17-0) 7.83(lH,d,J=17.0) 7.19(2H,d,J=9.0) 7.66(2Hrd,J-9.0) 8.73(2H,br) 9.03(2H,br)
6.73(lH,d,J=17-0) 7.83(lH,d,J=17.0) 7.19(2H,d,J=9.0) 7.66(2Hrd,J-9.0) 8.73(2H,br) 9.03(2H,br)
1.17-1.97(6H,br) 2.27-3.23(4H,br) 2.45 (3H,s)
4.98 (2H,s)
6.72(lH,d,J=16.0) 7.00-8.03(HH,m) 8.72(2H,br) 9.00(2H,br)
4.98 (2H,s)
6.72(lH,d,J=16.0) 7.00-8.03(HH,m) 8.72(2H,br) 9.00(2H,br)
1.13-2.00(8H,br) 2.50(3H,s) 3.35(2H,br) 6.62-8.17(1OH,m)
8.80(2H,br) 9.10(2H,br)
0.70-2.93(12Hrbr) 6.83(lH,d,J=16.0)
7.22(2H,d,J=8.5) 7.53-8.20(6H,m) 8.67(2H,br)
9.15(2H,br)
0.67-2.60(1OH,br)
2.47(3H,s) 2.73-3.10(211,br)
5.03(2H,s)
6.77(lH,d,J=16.0)
7.07-8.07 (HH,m)
8.77(2H,br)
9.06(2H,br)
2 O 7 O 2 3
-6,0·-
M/23 036
10
MSA
15
20
163-164
MSA
MSA
118-119
178-180
MSA
17
18
MSA
150-151
MSA
19
MSA
203-206
151-152
141-142
20
MSA
222-223 3140 1685 1205
3300 1750 1188
3300 1750 1652 1240 1150
3250 1760 1250
3300 1735 1635 1210
3280 1735 1640
3320 1735 1160
3300 1730 1165
3120 1675
3100 1690 1510 1200
3100 1688 1165
3100 1675 1510
3100 1680 1210
3110 1680
3100 1685
2.48(3H,s) 3.98(2H,s) 6.79(lHfd,J=17.0)
7.07-8.10(10H,m) 8.83(2H,br)
9.13(2H,br)
2.47(3H,s) 2.95(4H,br) 6.53-8.07 (HH,m)
8.78(2H,br) 9.08(2H,br)
1.73-2.30(2H,m)
2.52(3H,s)
2.43-3.13(4H,m)
6.77(lH,d,J=16.0)
6.68-8.07 (ΙΟΗ,πι)
8.75(2H,br)
9.07(2H,br)
6.60-8.20(13H,m) 8.83(2H,br)
9.14(2H,br)
2.43{3H,s) 2.58(3H,s)
7.23-8.27(9H,m) 8.78 (2H,br) 9.08(2H,br)
2.43(3H,s)
2.45(3H,s)
6.82(lH,d,J=17.0)
7.25-8.22(9H,m)
8.83(2H,br)
9.15(2H,br)
2.40 (3H,s)
2.47(3H,s)
6.78(lH,d,J=16.2).
4.32-4.90(9H,m)
8.80(2H,br)
9.10 (2H,br)
Μ/23 036
Ii 2C
30
35
21 | MSA |
22 | MSA |
23 | MSA |
24 | MSA |
25 | MSA |
26 | MSA |
27 | MSA |
201-204.5 | 150-153 | 3200 | 3120 | 2.30{6Η, br) |
1733 | 1690 | 2.53(3Η, s) | ||
1645 | 1510 | 6.83(1Η, d,J=16.0) | ||
1292 | 1257 | 7.17-8.17(9H,m) | ||
1215 | 1195 | 8.85(2H,br) | ||
9.13(2H,br) | ||||
255-260 | 165-168 | 3300 | 3120 | 1.33(9H,s) |
2960 | 1735 | 2.53(3H,s) | ||
1680 | 1645 | 6.88(lH,d,J=16.0) | ||
1600 | 1510 | 7.37-8.30(9H,m) | ||
1260 | 1190 | 8.98(2H,br) | ||
9.20(2H,br) . | ||||
223-224· | 216-219 | 3340 | 3120 | 2.55(3H,s) |
1733 | 1690 | 3.85(3H,s) | ||
1605 | 1515 | 6.65-8.28(1OH,m) | ||
• | 1255 | 1200 | 8.87(2H,br) | |
9.15(2H,br) | ||||
194-195 | 3320 | 3120 | 2.53(3H,s) | |
1735 | 1680 | 3.85(3H,s) | ||
1645 | 1600 | 3.87(3H,s) | ||
1510 | 1270 | 6.63-8.17(9H,m) | ||
1210 | 1170 | 8.83(2H,br) | ||
9.13(2H,br) | ||||
3450 | 2850 | .2.48 UH ,s) | ||
1765 | 1675 | 2.88(4H,br) | ||
1640 | 1510 | 3.70(3H/s) | ||
1190 | 6.52-8.02(1OH,m) | |||
8.77(2H,br) | ||||
9.07(2H,br) | ||||
3350 | 3170 | 2.47(3H,s) | ||
1730 | 1680 | 5.30(2H,s) | ||
1645 | 1610 | 6.75-8.48(15H,m) | ||
1515 | 1280 | 8.69(2H,br) | ||
1220 | 1200 | 8.99(2H,br) | ||
3700 | - 2900 | |||
1725 | 1670 | 2.50(3H,s) | ||
1642 | 1445 | 6.18(2H,s) | ||
1280 | 1220 | 6.59-8.13(911,m) | ||
1165 | 8.79(2H,br) | |||
.9.09(2H,br) |
M/23 036
28 | MSA |
29 | MSA |
30 | MSA |
31. | MSA |
32 | MSA |
33 | MSA |
34 | 2HBr |
205-207
218.5-220
217 ( Zersetzung)
>250
212-214
168-171
>240 3100 1685 1180
3120 1725 1510 1190
3300
1735
1675
1735
1675
3250
1730
1600
1260
1160
1730
1600
1260
1160
3300
1710
1610
1230
1710
1610
1230
3300
1735
1510
1228
1735
1510
1228
3100 1700 1190
3100 1675 1530 1205
3100 1685 1280 1180
3110 1685 1265 1210
3100 1672 1267
2.42(3H,s) 2.55(3H,s) 6.77(lH,d,J=16.0) 7.17-8.20(9H,m)
8.75(2H,br) 9.08 (2H,br)
2.57(3H,s) 3.90(3H,s) 6.85(lH,d,J=16.0) 7.23-8.40(9H,m)
8.83(2H,br) 9.10(2H,br)
2.55{3H,s)
6.88(lH,d,J=17.0)
7.97(lH,d,J=17.0)
7.48(2H/d,J=7.2)
7.83(2H,d,J=7.2)
8.13(2H,d,J=7.4)
8.38(2H,d,J=7.4)
8.88(2H,br)
9.18(2H,br)
10.18(lH,s)
(in TFA)
2.53(3H,s)
3.13(3H,s)
6.72<lH,d,J=16.0)
7.17-8.50(14H,m)
9.48(IH,br)
2.52(3H,s) 3.02(6H,s) 6.58-8.18(1OH,m)
8.85(2H,br) 9.15(2H,br)
2.48(3H,s)
4.33(2H,d,J=6.0)
5.05(2H,s)
6.78(lH,d,J=16.0)
7.22-8.22(16H,m)
8.76(2H,br)
9.08 (2H,br)
4.00-4.40 (2H,br) 6.87(lH,d,J=16.0)
7.27-8.30 (1OH,m) 8.30-8.90 (5H,br) 9.16(2H,br)
M/23 036
35 | 2MSA |
36 | 2MSA |
37 | HSA |
38 | MSA |
39 | MSA |
40 | MSA |
41 | MSA |
_.. .... |
94-97
126-131
255-258
( Zer- ".. setzung)
140-142
236-239
178-182
160-164 3050 1195
3140 1675 1050
3100 1685 1200
3250
1752
1512
1165
1752
1512
1165
3320
1738
1738
1640
1510
1200
1510
1200
3350
1720
1600
1220
1720
1600
1220
3300
1730
1640
1330
5
1730
1640
1330
5
3080 1690 1345
3100 1685 1590 1260
3100 1675 1510 1190
3100 1680
1510 1190
2.50(3H,s)
6.67-8.42(1311,m)
8.67-9,3QC4H,br)
10.33(lH,br)
1.25(3H,br) 2.50(6H,s)
2.50-2.93{2Hfbr) 6.80(lH,d,J=16.0)
7.17-8.X3(14H,m) 8.80(2H,br)
9-10(2H,br) 10.02(lH,br)
2.48(3H,s)
7.97{lH,d,J=16-0.)
7-52{2H,d,J=9.0) 7.85(2H,d,J=9.0)
8.43(4Hps)
8.87 (2H,br) 9.17(2Ii?br)
1.80-2.33(2H,m)
2 . 4 7 (3H, s.) 2.40-3.07(4H,m)
6.53-8.33(1OH,m) 8.75(2H,br)
y.07{2H,br)
2.55(3H,s)
6.88 (lH,d,J-- 16.0)
7.28-8.31(9H,m) 8.8 5 (2H,br)
9.15(2H,br)
2.50(3H,s) 6.57-8.33(12H,m)
8.82(2H,br) 9.12(2H,br)
2.48(3H,s) 6.60-8.27(12H,m)
8.82(2H,br) 9.12(2H,brj
Claims (1)
- M/23 036Patentansprüc he1.) Amidinverbindungen der allgemeinen Formel I: 'R1-COO-YO VcH=CH-^ (I)NH2worinR., eine geradkettlge oder verzwcigLo Alkyl gruppe mil 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine geradket ti.go oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Doppelbindungen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 2 Doppelbindungen,und
35bedeutet,M/23 036worina für 1, 2, 3, 4 oder 5 steht,R- eine Amino-.oder Guanidinogruppe, oder eine . Amino- oder Guanidinogruppe, die eine Amino-oder Guanidinoschutzgruppe aufweist, bedeutet,R, und R4, die gleich oder verschieden sein können,jeweils ein Wasserstoffatom, eine geradketti- ° ge oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4XV -0-COR7, / -O-R 5' -S-R5 / -COOR5, R , NO2, -NHCOR7, -( CH2; »b-»< 'R8 NH CN, Halogen, CF. T / · oder eine Methylendioxygruppe bedeuten,worinb für 0, 1 oder 2 steht·ur ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oderverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Ben?.y!gruppe bedeutet;B.r ein Wasserstoff atom oder eine geradkettige oder bverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen undM/23 036R- eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten;R0 und Rn, die gleich oder verschieden sein können,8 9jeweils ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe bis 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten undZ -<CH,)c-# .- (CH2) d-CH-oder -CH=C-R10 . Rll•bedeutet, worin c für 0, 1, 2 oder 3 und d für 0, 1 oder 2 stehen undR10 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppci mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen and.25 ή ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 KohlensLofL-atomen bedeuten,und deren pharmazeutisch verträgliche Säureaddi- ou tionssalze.2. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin R„ und K- für eine Aminoschutzgruppe stehen und eine Benzyloxy-carbonylgruppe bedeuten.
35-4-M/23 0363. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worinZ für -(CH9) - und c für 0, 1, 2 oder 3 stehen.4. Verbindungen nach Anspruch 3, worin c für 0 steht. 105. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin 2 fürR10steht.(>. V(M I) i iwluiujtm nach Anspruch 1 odor 2, worin Z für-CH=C-.steht.
257. Verbindungen nach Anspruch 4, worin R-. für-κ!,NH1NHR8
' östeht.8. Verbindungen nach Anspruch 4, worin R ' für 36steht.R9M/23 0369. 4-(ß-Amidinoethenyl)phenyl 4-guanidinobenzoat und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.10. 4-(ß-rAmidinoethenyl) phenyl 4-aminomethylbenzoat und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.11. Verfahren zur Herstellung der Amidinverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Carbonsäuredor.1.vaL der allgemeinen [-ΌπικΊ II:R1-COOH (II)worinR1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, oder ein reaktives Derivat davon mit 4-(ß-Amidinoethenyl) phenol der Formel III:/ ^ st^n(ΙΠ)umsetzt, anschließend, falls nötig, Ni trocj rupfen v.u Aminogruppen reduziert, wenn R,. und/oder R, Für " eine Nitrogruppe stehen, und die Aminoschut zyr up|>ct\ entfernt, wenn Rg und R„ für eine Aminoschutzgruppe stehen, um zu einer Aminogruppe zu gelangen, und falls gewünscht, die so erhaltene Verbindung dor Formel I in eines ihrer pharmazeutisch verträql ichen Säureadditionssalze umwandelt.-6-M/2312. Antikomplement-Mittel, enthaltend wenigstens eine 5 Verbindung nach Anspruch 1 oder dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze als Wirkstoff.
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