DE3207023A1 - Amidinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und antikomplement-mittel, die diese verbindungen enthalten

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Description

Claims

DE3207023A1

Publication number: DE3207023A1
Application number: DE19823207023
Authority: DE
Inventors: Takuo Skura Aoyama; Tetsuro Toyonaka Fujii; Toyoo Funabashi Nakayama; Shigeki Chiba Nunomura; Toshiyuki Tokyo Okutome; Yojiro Kamakura Sakurai; Takashi Funabashi Yaegashi
Original assignee: Torii and Co Ltd
Current assignee: Torii and Co Ltd
Priority date: 1981-02-27
Filing date: 1982-02-26
Publication date: 1982-09-30
Also published as: DE3207023C2; GB2096598B; FR2500826B1; FR2500826A1; GB2096598A; US4490388A

PROF. DR. DR. J. RElYSfÖTTEfR ""DR.'WERNER KINZEBACH DR. ING. WOLFRAM BUNTE

REITSTÖTTER. KINZEBACH Λ PARTNER POSTFACH 7ΘΟ. D-BOOO MÜNCHEN A3

PATENTANWÄLTE

ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT EUROPEAN PATENT ATTORNEYS

BETREFF;
RE

TELEFON: (ΟΘ9) 2 71 SB Θ3 TELEX: OS21B2Oe ISAR D BAUERSTRASSE 22. D-SOOO MÜNCHEN

VNR 104 523

26. Februar 1982

UNSERE AKTE:
OURREF=

M/23

TORII & CO., Ltd.

3, Nihonbashi-Honcho-S-chome,

Chuo-ku

Tokyo , Japan

Amidinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Antikomplement-Mittel, die diese Verbindungen

enthalten

259/ka

Μ/23 036

Die Erfindung betrifft Amidinoverbindungen der allgemeinen Formel I:

,NH R, -COO-( (^J >-CH = CH-^ . (D

die starke Antitrypsin-, Antiplasmin-, Antikallikrein- und Antithrombin-Aktivität sowie Antikomplement-Aktivität aufweisen, und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Bekanntlich besitzt Leupeptin Antikomplement-Aktivität [Y. Takada et al, Immunology _3_4, 509-515 (1978)]. Die Antikomplement-Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) ist größer als die des Leupeptins. Das bedeutet hinsichtlich der Antikomplement-Aktivitäten, daß man bei Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen den gleichen pharmazeutischen Effekt mit einer geringeren Dosis erzielt, als bei Verwendung von Leupeptin

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung pharmazeutisch nützlicher Amidinoverbindungen der allgemeinen Formel I:

R,, -COO-ZOVCH =- CH -f

^ VTtJ

M/23 036

und pharmazeutisch verträgliche Säureadditxonssalze davon.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es auch, wirksame Antitrypsin-, Antiplasmin-, Antikallikrein- und Antithrombin-Mittel zur Verfügung zu stellen.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es ebenfalls, wirksame Antikomplement-Mittel zur Verfügung zu stollen. 15

Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die? Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung der eriindungsgemäßen Amidinoverbindungen'.

^ ^Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) können hergestellt werden, indem man eine Carbonsäureverbxndung der allgemeinen Formel II:

R-COOH
25

oder deren reaktives Derivat mit 4-(ß-Amidinoethcny]) phenol der allgemeinen Formel III:

^H°-\O>-^{CH = CH}

^NH

in üblicher Weise verestert.

2 5

M/23 036

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Amidinoverbindungen der allgemeinen Formel I:

NH

R₁-COO-ZO)"⁰¹¹ =^CH ^f (D

In den Formeln der Amidinoverbindungen (I)_und der Carbonsäureverbindungen (II) bedeutet R₁ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und .1 bis 3 Doppelbindungen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 2 Doppelbindungen,_R _

' worin a für 1, 2, 3, 4 oder 5 steht, R₂ ^{eine Amino}~

odor Guanidinogruppe oder eine Amino- oder Guanidinogruppe, die eine Amino- oder Guanidino-Schutzgruppe aufweist, bedeutet, R_ und R., die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit

3 2 0 7 0

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1 bis 4 Kohlenstoffatomen,-0-R₅f -S-R₅, -COOR₅,

^: · /^R8

-COR₆, -0-COR₇, -NHCOR₇, -(CH^-N^ , -SO₂-N

^R9

, NO₂, CN, Halogen, CF₃, NH
R₈ 1

^R9

oder Methylendioxy bedeuten,

wobei b für 0, 1 oder 2 steht; R₁. ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzylgruppe bedeutet; R_fi ein Wasserstoff atom oder eine geradkett i.-ge oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; R₇ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; und Rg und R„, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten,

Z für

-(CH ) -, -(CH_) ,-CH- oder __{CH = c} _

^{c 2 d} I !

^Rio ^Rn

steht, worin c für 0, 1, 2 oder 3 und d für 0, 1 oder

M/23 036

stehen, R._Q eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R^₁ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten. 10

Geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis Kohlenstoffatomen sind CH.,, C-H₁-/ n-C,H₇, 1-C-H₇, n-C₄II_g, 1-C₄H₉, SeC-C₄H₉ and ^C₄H₉.

lh (;<>radkot.L I.ijt; odor verz.welgLo Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen umfassen beispielsweise CH.,, C₉Hc-, n-C₃H₇, 1-C₃H₇, n-C₄H₉, X-C₄H₉, SeC-C₄H₉, Iz-C₄H₉, n-C_cH_ii und n-C^-H. _ .

Geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Doppelbindungen umfassen beispielsweise CH₂=CH-, CH₃CH=CH-, CH₂=CH-CH=CH-,

₃-CH=CH-CH₂-, CH₂=CH-CH₂-, CH₃CH=CH-CH=CH-,

CH₃-CH=
. CH₃

CH -CH-CH-C- , CH^-CH-CH=CH-, und CH₉=CH-CH=CH-Ch=CH-.

² !.³I

CH₃ CH₃

·Cycloalkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkenylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bir. 2 Doppelbindungein umfassen beispielsweise

O Ό--

M/23

5 Amino- oder Guanidino-Schutzgruppen umfassen beispielsweise t-Butyloxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Tosyl- und Nitrogruppen.

ist deshalb beispielsweise CH_-, C₂H,

n-C₃H₇-, 1-C₃H₇-, n-C₄H₉-, !- ⁿ"^C5^Hll"' ⁿ~^C6^H13"'

-, SeC-C₄H₉-, ^C₄H₉-, H=CH-, CH₂=CH-CH=CH-,

CH₃-CH=CH-CH₂-, CH₂=C-CH₂-, CH₃CH=CH-CH=CH-, CH₂=CH-CH-C-,

₁₅ CH₃

CH.

CH₀-CH-CH=CH, CH₉=CH-Ch=CH-CH=CH-,

³I

CH-,

25

CH OCONHCH₂-

CONHCH₂-

, CH₃CONHCH₂- ,

HN

H₂N

NH

-vT-

M/23

CH₀OCONHCH ^/ V

HN

CH

3 H-

.CH-

CH₀CH-

²I

CH-,

CH.,CH-

C₂H₅ ,

CH-CH-

nC₃H₇ ,

CH₂CH

CH=CH-

CH=C-I
CH

3 ,

CH=C

CH=C-

H₅, (OJ H-C₃H₇ ,

, CH.

, t-C.H

CH.

4"9

3 ? ϋ Υ0?.:5

-κ-

Μ/23

,CH₂CH₂-CH=CH-

CH.

OCH.

CH₃O

OCH.

20 ' CH=CH-

CH₃O

' ο

HO

CH₀CH₀- 0-^^"ν^^. CH-CIi-

CH₃S

. ο

HS

-VS-

Μ/23

CH₃OOC

, HOOC

OJ

OHC ' ^^ ·, CH₃CO

, CH₃COO

"O

CII CONII

, CH CONH

CH₂OCONHCH₂

M/23

CH₂OCONHCH₂CH₂"

H₂NCH₂CH,

CH₂-

CH₂CH₂CH₂-

, H₉N

CH-CH-

CH. CH.

CH. , CH.

N< CH.

>^N

CH.

>N0 S

HN

"3>-NH C L

CH.

Μ/23

HN

^Η2^Ν

OCH.

HN

CH.

HN ΗΝ'

CH.

NH

CH„CH-

²I

O I c„h

₂H₅

NH

HN O₂N

O₂N

' °2^Ν

M/23 036

CH-

Br

ι I r

CF.,

CH=CH-

Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) können durch Reaktion einer Carbonsäureverbindung der allgemeinen Formel (II)· oder eines reaktiven Derivates davon mit 4-(ß-Amidinoethenyl)phenol der allgemeinen Formel (III) oder vorzugsweise einem Säureadditionssalz davon, hergestellt werden. Die hier angesprochenen reaktiven Derivate umfassen Säurehalogenide und Säureanhydride, die häufig bei einer Dehydratisierungs-Kondensation verwendet werden, und reaktive Derivate, die durch Reaktion von Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diphenylphosphorylazid (DPPA) oder dergleichen mit einem Carbonsäurederivat gebildet werden.

M/23 036

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird im folgenden genauer beschrieben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) können hergestellt werden, in dem man eine Carbonsäureverbindung (II) in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Pyridin, löst oder suspendiert, dann die Verbindung (II) mit einem,üblicherweise als Dehydratisierungs-Kondensationsmittel verwendeten Carbonsäureaktivator, wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder Diphenylphosphorylazid (DPPA), reagieren läßt und 4-(ß-Amidinoäthenyl)-phenol (III) oder vorzugsweise ein Säureadditionssalz davon zum Reaktionsprodukt gibt.

Bei Verwendung von DCC als Dehydratisierungs-Kondensationsmittel gibt man beispielsweise ein Carbonsäurederivat (II) zu einem Lösungsmittel wie Pyridin, rührt die Mischung dann 10 Minuten bis 2 Stunden unter Eiskühlung oder bei Raumtemperatur, gibt anschließend das 4- (ß-Amidinoäthenyl)-phenol (III) zu und rührt die Mischung zur Vervollständigung der Reaktion weitere 3 bis 5 Stunden bei einer Temperatur von -30 bis 80 C, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung kann jedoch auch über Nacht gerührt werden. Aus der Reaktionsmischung fällt Dicyclohexyl-Harnstoff (DCU) aus, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) entweder zusammen mit DCU ausfallen oder gelöst bleiben. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen ausfallen, werden beide Niederschläge durch Filtration isoliert, anschließend in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder dergleichen, suspendiert und diese Mischung

Μ/23 036

zur Entfernung von unlöslichem DCU filtriert. Nach Zugabe des Filtrats zu einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Äthylacetat, Aceton oder dgl. wird der Niederschlag durch Filtration isoliert, wobei man die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) erhält. Alternativ wird der zusammen ausgefallene Niederschlag von DCU und den erfindungsgemäßen Verbindungen (I) durch Filtration gesammelt·und anschließend in ein geeignetes Jl

Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Wasser oder dgl., ' gegeben, um unlösliches DCU abzufiltrieren. Das Filtrat gibt man in eine gesättigte, wässrige Natriumbicarbonatlösung, wobei man die erfindungsgemäßen Verbindungen (I). in Form ihres Carbonates erhält.

Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Reaktionsmischung gelöst bleiben, filtriert man den Dicyclohexyl-Harnstoff ab und versetzt das Filtrat mi.t. einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Aceton oder Äthylacetat, wobei man die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) erhält. '

In einem weiteren Verfahren unter Verwendung eines Säurehalogenids als reaktivem Derivat der Carbonsäure (II) läßt man die Carbonsäure (II) mit einem Halogenierungsmittel, wie SOGl₂/ SOBr _ oder PCl₅ reagieren, um ein Säurehalogenid der allgemeinen Formel (IV)

R₁-COX (IV)

_zu erhalten,
worin

. Μ/23 036

R₁ die oben angegebene Bedeutung besitzt und X ein Halogenatom bedeutet. Das Säurehalogenid gibt man in eine Lösung von 4- ((3-Amidinoäthenyl)phenol (III), vorzugsweise in Form seines Säureadditionssalzes, in Dimethylformamid, Pyridin oder Dimethylsulfoxid und. führt die Reaktion in Gegenwart eines Dehydrohalogenierungsmittels durch- Brauchbare Dehydrohalogenierungsmittel umfassen anorganische Basen, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid oder dgl., und organische Basen, wie Triäthylamin, Pyridin oder Dimethylanilin. Pyridin ist die bevorzugte Base.

Obwohl die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von -30° bis 80⁰C glatt abläuft, ist es zur Vermeidung von Nebenreaktionen bevorzugt, die Reaktion im Anfangsstadium unter Eiskühlung und dann bei Raumtemperatur durchzuführen. Die Reaktion ist nach 2 bis 5 Stunden vollständig, die Reaktionsmischung kann jedoch auch über Nacht stehen. Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung in herkömmlicher Weise aufgearbeitet. Bei Verwendung von Pyridin als Reaktionsmedium gibt man beispielsweise ein Lösungsmittel, wie I) l.'lLhyläther oder Äthylacot.at., zu der Reaktionsmischung, um ein festes Reaktionsprodukt auszufällen, das dann aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie einer Methanol-Diäthyläthermischung, umkristallisiert wird, wobei man die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) erhält.

Falls gewünscht, können die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) in entsprechend reduzierter Form hergestellt

Μ/23 036

werden, indem man eine geeignete Verbindung der Formel (I) unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels reduziert. Beispielsweise wird eine Verbindung der Formel (I) mit einer Nitrogruppe in eine Verbindung der Formel (I) umgewandelt, die nach der Reduktion eine Aminogruppe aufweist. Es ist auch möglich, ein eine Doppelbindung aufweisenden Zimtsäureesterderivat in ein Phenylpropionsäurederivat zu überführen.

Falls gewünscht/ erhält man die erfindungsgemäßen Verbindungen auch, indem man die Schutzgruppen von Amino-, Hydroxyl- und Carboxylgruppen entfernt. Die hier angesprochenen Schutzgruppen umfassen gebräuchliche Schutzgruppen, wie beispielsweise eine Benzyloxycarbonyl-, tert-Butoxycarbonyl-, Benzyl- und tert-Butylgruppe. Beispielsweise erhält man eine Verbindung mit einer Aminomethylgruppe durch Entfernen der Schutzgruppe von einer Verbindung, die eine Benzyloxy-carbonylaminomethylgruppe aufweist, und eine Verbindung mit einer ²^ Hydroxygruppe aus einer Verbindung, die eine Benv.yloxygruppe trägt.

Falls nötig, können Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen in üblicher Weise hergestellt

werden. Beispielsweise löst oder suspendiert man ein Carbonat einer erfindungsgemäßen Verbindung in einem Lösungsmittel, wie Methanol oder DMF und löst das Carbonat durch Zugabe einer Säure, wie Methansulfonsäure oder Salzsäure. Die erhaltene Lösung versetzt man mit einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder

• ·

M/2 3 036

Äthylacetat, wobei man das entsprechende Säureadditionssalz erhält. Brauchbare, pharmazeutisch verträgliche Säuren umfassen anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure und organische Säuren, wie Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Methansulfonsäure, Bernsteinsäure,Fumarsäure oder Maleinsäure.

Das A-(ß-Amidinoäthenyl)phenol (III) ist eine neue Verbindung und wird als Ausgangsmaterial zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt.

Ein, nur beispielhaftes Verfahren zur Herstellung von 4-(3-Amidinoäthenyl)phenol (III) ist im nachstehenden

Reaktionsschema erläutert: CHO

Ac₂O

AcO

CH=CHCONH.

NH.

H=CH-COOH CH=CH-COCl

AcO

1) 2)

Meerwein reagent (Et₃O BF. )

NH.

HO

CH=

NH NH,

(III) 4-(B-amidin^ethenyl)phenol

M 23 036 ->?-

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen starke Hemmwirkung gegen Proteasen, nämlich Trypsin, Plasmin, Kallikrein und Thrombin. Sie sind als Anti-Trypsinmittel zur Behandlung von Pankreatitis, als Anti-Plasmin- oder Anti-Kallikreinmittel gegen haemorrhagische Erkrankungen und als Anti-Thrombinmittel gegen Thromben wirksam.

Im Hinblick auf die Rolle der oben erwähnten Proteasen im lebenden Körper und ihre Beziehung zu Krankheiten werden die klinische Bedeutung der erfindungsgemäßen Proteaseinhibitoren und die Bedeutung der durchgeführten Tests nachstehend erläutert.

I.·Trypsin;

Trypsin ist eine ursprünglich in Form' des Proenzyms Trypsinogen im Pankreas vorkommende Protease. Das Proenzym wird in den Dünndarm sekretiert und dort durch Aktivierung mit der im Dünndarm existierenden Enterokinase in Trypsin umgewandelt. Trypsin ist als Verdauungsenzym von Bedeutung. Wenn Trypsinogen zufälligerweise im Pankreas aktiviert wird und Trypsin bildet, wird das Pankreasgewebe beschädigt und zeigt klinisch Pankreatitissymptome. Bekanntlich beobachtet, man einen starken Pankreatitis-Anfall, wenn bei einem Versuch unter Verwendung von Ratten als Versuchstiere Trypsin andererseits in den Pankreas injiziert wird. Diese Pankreatitis wird jedoch durch die Verabreichung eines Trypsininhibitors behoben. Aufgrund dieser Tatsache ist anzunehmen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, die starke Trypsin-Ilcmmwjrkung

aufweisen, klinisch als wirksame Anti-Tryps i iiiiii t I c;l .-/,tu . Behandlung von Pankreatitis brauchbar sind.

• Β · β · ·

M 23 036 -25-

II. Plasmin;

Plasmin ist ein Enzym, das im Blut üblicherweise in Form. des Proenzyms Plasminogen vorkommt. Das Proenzym Plasminogen wird durch Aktivierung mit einem Plasminogengewebeaktivator, wie Urokinase, in Plasmin umgewandelt. Die Wirkung dieses Enzyms ist der Wirkung von Thrombin entgegengesetzt, es beeinflußt also die Auflösung von Fibrin. Aus dienern Grund ist Plasmin zur Sicherstellung des Blutstroms in den Kapillargefäßen von Bedeutung. Wenn dieses Enzym jedoch aus irgendeinem Grund abnormal· aktiviert wird, führt es zu haemorrhagisehen Krankheitsbildern. Dieses Enzym ist auch bei Entzündungsprozessen beteiligt, es steigert die vaskuläre Permeabilität und verursacht Ödeme oder dergl.. Ein Inhibitor für dieses Enzym ist deshalb als Arzneimittel zur Behandlung ·. von haemorrhagischen Krankheiten und Entzündungen brauchbar.

III. Kallikrein:

Kallikrein ist ein im Blut und anderen Organen und Drüsen häufig vorkommendes Enzym, das üblicherweise in Form seines Vorläufers Präkallikrein vorliegt, das mit Hilfe des Hageman-Faktors oder anderer Proteasen aktiviert wird. Dieses Enzym ist an dem hypotensiven Kallikrein-Kinin-System, das dem hypertensiven Reninangiotensin-System

²& entgegenwirkt, beteiligt und spielt eine wichtige Rolle bei der Kontrolle des Blutdrucks. Dieses Enzym ist auch an exogenen Koagulationssystemen beteiligt. Außerdem ist Kallikrein, das aus Organen oder Drüsen stammt, zur Verbesserung der lokalen Durchblutung wichtig. Bei abnormaler Aktivierung, insbesondere bei abnormaler lokaler Aktivierung, führt dieses Enzym aufgrund der übermäßigen Wirkung des Koagulationssystems zu ungenügender örtlicher Durchblutung und verursacht Entzündungen, Ulcus oder dergl.. Ein Kallikreininhibitor ist deshalb zur Kontrolle des Blutdrucks und als Arzneimittel zur Behandlung von Entzündungen oder Ulcus nützlich.

ft* "

M 23 036 -κ-

IV. Thrombin:

Bekanntlich ist Thrombin ein.Enzym mit Blut-koagulierender Wirkung. Normalerweise wird Thrombin durch Aktivierung von Prothrombin im Blut gebildet, wenn eine Blutgefäßwand beschädigt wird. Thrombin führt zum Abbau des Fibrinogens im Blut.zu Fibrin. Das entstandene Fibrin lagert sich an den beschädigten Stellen der Gefäßwände ab, um die Plasmabestandteile von der Transsudation abzuhalten und gleichzeitig die Wiederherstellung der Gewebe zu fördem. Wenn jedoch aus irgendeinem-Grund das-Koagulationüsystem abnormal aktiviert wird, bildet sich eine große Zahl feiner Thromben in den Kapillargefäßen des ganzen Körpers. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind deshalb zur Behandlung dieser Krankheiten brauchbare Arzneimittel.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren pharmazeutisch verträglichen Sänreadditionssalze weisen starke CI-Esterase-Inhibitorwirkung (C1r, ells) auf. Sie haben also die Fähigkeit, die komplementbedingte Haemolyse zu hemmen und eine therapeutische Wirkung gegen den Forssmannschock zu entfalten, bei der die durch einen Immunkomplex veranlaßte Aktivierung des Komplemenlr.y;;terns eine wichtige Rolle spielen soll. Das bedeutet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als wirksame Anti-Komplementmittel zur Behandlung/mit dem Komplement verbundenen, allergischen Krankheiten, wie Nephritis, brauchbar sind.

Die Rolle des Komplements im lebenden Körpers, die Wechselbeziehung zwischen Krankheit und Komplement, die kli-

nische Bedeutung der Inhibitoren und die Bedeutung der erfindungsgemäß durchgeführten Tests (Hemmung von C1r, dp, von komplementvermittelter Haemolyse und des Forssniannschocks ) werden im folgenden beschrieben.

M 2·3 036

Anti-Komplementaktivität
(1) C1r, CIs"

Das Komplement ist einer der Serumbestandteile und umfaßt neun Bestandteile von C1 bis C9. Man unterteilt C1 in drei Subkomponenten C1q, C1r und Clif, wobei CIs" und C1r aktiviertes C1s bzw. aktiviertes C1r bedeuten. Ursprünglich war man der Meinung, daß das Komplement aufgrund seiner Bakteriolyse-Eigenschaft an den Vorgängen zum Infektionsschutz des lebenden Körpers teilnimmt, seit kurzem wurde jedoch eine enge Beziehung zur Immunität offenbar. Es wurde gezeigt, daß das Komplement durch den Immunkomplex schrittweise von C1 bis C9 aktiviert wird und in der Endphase (Aktivierung von C9) Cytolyse oder Haemolyse aufweist. Außerdem wurde offenbar, daß die Fragmente (z»B. C3a, C5a), die im Laufe der Aktivierung des Komplementsystems freigesetzt werden, die vaskuläre Permeabilität verstärken und die Chemotaxis der polymorphkernigen Leukozyten oder Immunadhäsion fördern. Seit dieser Zeit wurde die Wechselbeziehung zwischen abnormaler Aktivierung des Komplements und verschiedenen Krankheiten, insbesondere Immunerkrankungen, intensiv untersucht, wobei als Ergebnis die enge Verknüpfung von Autoimmunerkrankungen mit dem Komplement sich herauszukristallisieren beginnt. Beispiele von Autoimmunerkrankungen, die durch abnormale Aktivierung des Komplements hervorgerufen wurden, umfassen autoimmune, haemolytische Anaemie, autoimmune Thrombopenie, Leukopenie, Glomerulonephritis,. systemisches Lupus erythematodis, Serumkrankheit und Periarteriitis nodosa. Man rechnet, daß diese Krankheiten durch Inhibierung der Aktivierung des Komplements oder durch Inhibierung des aktivierten Komplements in einem frühen Stadium geheilt werden. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde der C1-Esterase-Inhibitionseffekt der erfindungsgeraäßen Verbindungen unter Verwendung von ^3b C1-Esterase als Targetenzym und zusätzlich der Einfluß dex* erf indungsgernäßen Verbindungen auf das Komplement-

system und die Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen zu bestimmen, untersucht.

(2) Komplementvermittelte Haeraolyse Die komplementvermittelte Haemolyse wird häufig dazu verwendet, das Komplement mittels Titration zu bestimmen. Das Prinzip dieses Verfahrens beruht auf der Tatsache, daß Haemolyse durch die Aktivierung des Komplements νorursacht wird, wenn man das Komplement zu einem Komplex (Immunkomplex) von Erythrozyten und deren Antikörpern gibt. Der Haemolysegrad schwankt'in Abhängigkeit von der zugegebenen Komplementmenge. Wenn man eine bekannte Menge an mit einem C1 -Esteraseinhibitor vermischtem Komplement verwendet, muß die Haemolyse im Verhältnis zur Inhibitoraktivität unterdrückt werden. Die erfindungsgemäßen, C1-Esterase-Inhibitoraktivität aufweisenden Verbindungen. zeigten eine starke Inhibierung der komplementvermittelten Haemolyse, wie im folgenden ausgeführt wird.

t3) Forssmann-Schock

Im Gegensatz zu anderen Tieren besitzt das Meerschweinchen auf der Oberfläche seiner Organe ein spezifisches Antigen, das Forssmann-Antigen genannt wird und spezifisch

mit Antikörpern von Schaferythrocyten reagiert. Der Forssmann-Schock, der auf dem oben genannten Prinzip beruht, wird dadurch verursacht, daß man einem Meerschweinchen Antikörper von Schaferythrocyten verbreicht. Der

Forssmann-Schock wurde von vielen Forschungsgruppen 30

detailliert untersucht, wobei eindeutig gezeigt werden konnte, daß dieser Schock ein Modellfall ist, in dem d<:ir> Komplement die Hauptrolle spielt und daß dieser Schock im Zusammenhang mit der klassischen Reaktionsfolge steht ,

in der das Komplementsystem, ausgehend von C1 sehritt-35

weise aktiviert wird. Da die Beteiligung des Koinpleinrril :; bei Äutoimmunerkrankungen gesichert ist, ist der Forss-

M 23 036 -3W-

mann-Schock als brauchbares Mittel, um ein Arzneimittel für Autoimmunkrankheiten zu testen,.zu. betrachten. Ein zur Behandlung des Forssmann-Schocks wirksames Arzneimittel ist als Mittel für Autoimmunerkrankungen brauch-

6 bar.

Anti-Trypsin-, Anti-Plasmin-, Anti-Kallikreln- und Anti-

Thrombin-Aktivität

Die Anti-Trypsin-, Anti-Plasmin-, Anti-Kallikrein- und Anti-Thrombin-Aktivitäten wurden gemäß, der, von Muramatsu et al. [M. Muramatsu, T. Onishi, S. Makino, Y.Hayashi und S. Fujii, J.of Biochem., 58, 214 (1965)] beschriebenen Methode bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt. Die Daten der Tabelle 1 beziehen sich auf diejenige molare Konzentration (ID^q) der untersuchten Verbindungen, die 50% der Aktivität jedes Enzyms zur Hydrolyse von TAME (Tosylarginin-methylester) inhibiert. Die Nummern der Verbindungen entsprechen den in den Beispielen angegebenen Nummern.

2ü

Die Zahl in Klammem gibt die Inhibierung, ausgedrückt in Prozent, bei einer Konzentration der Verbindung von 1 χ 10 Mol an.

25 30 35

- at) -

Tabelle 1

Verbindung Nr.	Trypsin	Plasmin	Thrombin
3	>io"⁵	>io-⁵	>10~^S
4	4 χ ΙΟ"⁷	9 χ 10"⁷
5	6 χ 10		2 χ 10~⁶
7 .	7 χ 10~⁶	5 χ 10"⁶	>10"⁵
8	2 χ 10"⁶	>io"⁵	>io~⁵
9	3 χ 10	>10	>io~⁵
10	6 χ 10~⁶	6 χ 10~⁶	>io~⁵
' 11	5 χ 10"⁶	3 x 10~⁷	>io"⁵ ·
12	6 χ 10~⁷	2 χ 10~⁵	3 x 10
13-	1 χ 10~⁶	1 χ 10~⁵	5 χ 10"⁶
14	9 χ 10~⁶	8 χ 10	8 χ 10
15	2 χ 10~⁶	>io"⁵	>io~⁵
20	3 χ 10~⁸	4 χ 10~⁶	>io-⁵
22	5 χ 10*"⁶	3 χ 10	3 χ 10~⁶
26	2 χ 10~⁷	>io"^s	>io-⁵
28	26	1 χ 10	3 χ 10~^G
30	4 χ 10~⁶	6 χ 10"⁷	6 x 10~⁷
32	1 χ 10~⁶	>io-^s	>io"⁵
35	2 χ 10"^B	9 χ 10"⁷	1 χ 10~⁶
36	5 χ 10	>io-⁵	5 χ 10
39	2 χ 10"⁶	4 χ 10~⁶	2 χ 10"⁶
41	3 χ 10~⁶	3 χ 10"^S	>io~⁵

30.

M 23 036 -ΜΙ Antl-Komplement-Aktlvität

(1) Anti-C1-Aktivität (C1r, C1s) und .Inhibierung der komplementvermittelten Haemolyse:

Die Anti-C1-Esterase-Aktivität (C1r, Ci"s) wurde nach dem von Okamura et al. [K.Okamura, M. Muramatsu und B.Fujii, Biochem. Biophys. Acta, 295, 252-257 (1973)] beschriebenen Verfahren bestimmt. Die Inhibierung der koraplementvermittelten Haemolyse wurde nach dem von Baker et al. [B.R. Baker und E.H.Erickson, J.Med.Chem., Τ2, 408-414 (1969)] beschriebenen Verfahren bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt. Die Angaben in Tabelle 2 haben folgende Bedeutung:

C1r: diejenige molare Konzentration der untersuchten Verbindungen, die 50% der Fähigkeit van C1r zur Hydrolyse von AAME (Acetylarginin-methylester) inhibiert

(ID₅₀);

Cis": diejenige molare Konzentration der untersuchten Verbindungen, die 50% der Fähigkeit von CIs" zur Hydrolyse von ATEE (Acetyltyrosin-äthylester) inhibiert; Inhibierung der komplementvermittelten Haemolyse (%): die Inhibitoraktivität bezieht sich auf Prozent Inhibierung der Verbindungen bei verschiedenen Konzentrationen;

Verbindung Nr.: die Verbindungsnummern entsprechen denjenigen der in den Beispielen angegebenen Nummern.

Die Zahl in Klammern gibt die Inhibierung, ausgedrückt· in Prozent, bei einer Konzentration der Verbindung von 1 χ 10 .Mol an.

M/23 036

-Zi-Tabelle 2

Verbin dung Nr.	Anti-C1 AVf i vi⁺"p⁺'	CIs	Inhibieruna von komplement-ver- mittelter Hämolyse (%)	lxlO"⁵	IxIO"⁶	1x10 ⁷
1	CIr		1χ10~"	71	64	10
2			99	90	30	8
3			99	75	0	0
4	28		98	99	86	12
5	5xlO-⁶		100	100	81	16
6	2x10"⁶		100	93	14	0
7			99	64	13	14
8	31		98	15	9	0
9	>io-⁵		27	72	6	0
10	■ 28		97	99	98	74
11	• 46		100	99	82	25
12	5xlO"⁶	3x10"⁷	95	100	54	11
13	8x10"⁷		100	31	6	0
14	21		99	74 ,	10	0
15	38		0	10	2	0
16	10		80	34	0	0 58
17			96	97	83	0 37
18			93	38	12	17 22
19			91	98	65	11
20			95	75	38	42
21	1x10"⁶		97	88	37	0
22			87	76	25
23	5x10"⁶		88	99	94
24			98	20	8
	76

320^3,

Fortsetzung, Tabelle 2

25	37	3x10	62	0	0	0
26			38	14	6	0
27	9xlO~⁷		100	99	88	44
28			97	71	34	23
29	lxlO~⁶		98	93	57	25
30			99	94	62	45
31	1x10		98	91	65	25
32		2x10"⁵	73	80	50	32
33		92	89	29	7
34	4x10	100	99	99	86
35	46	100	100	97	46
36		' 93	40	8	0
37		100	99	95	94
38	5xlO~⁷	98	76	27	7
39		100	99	89	71
40	20	15	3	0	0
41	2xlO~"	71	10	10	0
Leu- peptin		97	52	0	0

M/23 036

(2) Forssman-Schock:

Die Versuche wurden entsprechend dem von I- G. Offerness et al. [Biochem. Pharmacol, 27 (14) , 1873-1878 (1978)] beschriebenen Verfahren durchgeführt. Es wurden männliche Hartlay-MeerschweLnchen mit ungefähr 300 g Körpergewicht verwendet. Jedem Meerschweinchen der Kontrollgruppe wurden intravenös 0,5 ml (minimale Dosis, um den Schock auszulösen) Hämolysin (käufliches Hämolysin, 5 000 E, bestimmt nach dem Verfahren von Ogata) verabreicht. Die Zeit bis zum Eintritt des Todes wurde bestimmt. Jedem Meerschweinchen der Testgruppe wurde 5 Minuten vor Verabreichung des Hämolysins die zu untersuchende Verbindung intravenös verabreicht. Die Zeit ( Sekimden) bis zum Eintritt des Todes wurde bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengestellt. Die Uberlebenszeit der Tiere der behandelten Gruppe ist bedeutend größer als diejenige der unbehandelten Kontrolltiere.

Tabelle 3

Kontrollgruppe (Sek.)	Mit Verbindung Nr. 3 5 behandelte Gruppe < Sek.*	3 mg/kg
1 260 2 585 3 375 4 225	1 mg/kg	365 Überleben 400Q 690
Durchschnitt361	490 375 255 285	528
351

Μ/23 036

1 Verabreichung der erfindunffsgemäßen Verbindungen Dio ex'findungageinäßen Verbindungen werden am geeignetsten oral verabreicht, sie können jedoch auch injiziert werden. Sie können entweder allein oder in Verbindung mit anderen Arzneimitteln verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen in Form eines pharmazeutischen Mittels verabreicht, sie können jedoch auch als solche ohne' Additive verabreicht werden. Derartige pharmazeutische Mittel umfassen beispiels- IQ₁ weise Tabletten, Pulver, Kapseln, Sirups und Lösungen. Ein Mittel zur oralen Verabreichung kann übliche Additive, wie Bindemittel, Verdünnungsmittel, Gleitmittel, Desintegratoren und Exzipientien enthalten. Lösungen zur oralen Verabreichung können in Form von wäßrigen oder öligen ι b ou.'ipensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren oder in Form eines Trockensirups, der vor Gebrauch mit Wasser oder anderen geeigneten Lösungsmitteln bereitet wird, vorliegen. Die Lösungen können übliche Additive, wie Suspendiermittel, Geschmackszusätze, Verdünnungsmittel oder Emulgatoren, enthalten. Zur Injektion kann man wäßrige oder ölige Suspensionen verwenden.

Dosierung

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können Säugetieren (einschließlich des Menschen) oral in einer Dosis von 10 bis 200 mg/Tag verabreicht oder intravenös in einer Dosis von 1 b.i r. PO mg/Tag injiziert werden. Diese Dosisangaben stellen jedoch nur Beispiele dar. Die geeignete Dosis für einen Patienten sollte in Abhängigkeit von seinem Alter und seinem Körpergewicht sowie dem Krankheitsbild bestimmt werden.

35

Nachfolgend sind Beispiele pharmazeutischer Formulierungen beschrieben.

M/23

Beispiele pharmazeutischer Formulierungen (1) Kapseln

erfindungsgemäße Verbindung Lactose kristalline Cellulose Calciumcarboxymethylcellulose Magneslumstearat

insgesamt

(2) Feines Granulat erfindungsgemäße Verbindung Lactose Mannit Maisstärke Hydroxypropylcellulose

insgesamt

-SS	0
100,	0
59,	4
33,	6
3,	0
4,	0 rag
200,
ΙΠ JT
50,0
249,0
75,0
110,0
16,0	mg
500,0	5,0 mg
	2 ml

(3) Injektionspräparate erfindungsgemäße Verbindung Injektionswasser

in herkömmlicher Weise für Injektionen aufbereitet.

Toxizität

Die mittlere letale Dosis (ID^q) von erfindungsgemäßen Verbindungen ist in Tabelle 4 zusammengestellt.

Tabelle

Verbindung Nr.	- ^LD ₅₀ mg/kg
35 34	IP PO
133 1,200 200 2,500

M/23

Im folgenden werden Beispiele zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben. Die physikalischen Daten jeder Verbindung sind in Tabelle zusammengestellt. 10

Beispiele

Acetylcoumarinsäure:

CH=CH-COOH

AcO

In einem birnenförmigen 3-Liter-Kolben gibt man 500 g (4,1 Mol) p-Hydroxybenzaldehyd, 1,5 kg (3 Mol-Äquivalente) Acetanhydrid und 773 g (2,3 Mol-Äquivalen-25

te)'Natriumacetat. Nach Aufsetzen eines Luftkühlers erhitzt man den Kolben in einem Ölbad 20 Stunden auf 145 C. Während der Reaktion wird der Kolben von Zeit zu Zeit gerührt, um feste Bestandteile zu verteilen. Die heiße Reaktionsmischung, die eine rote Farbe angenommen hat, wird in 4 0 Liter heißes Wasser gegossen und gerühr I.. Die ausgeschiedenen ocker-gelben Kristalle werden durch Filtration isoliert, getrocknet und in 5 Liter heißem Methanol gerührt. Die überstehende Flüssigkeit

.w wird zur Entfernung des Methanols eingeengt und die

-3ff-

M/23 036

ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtration isoliert und getrocknet..

Ausbeute: 430 g (51 %); Schmelzpunkt: 168 - 172°C;

V^KBr , cm": 3000 - 2500, 1740. J-R^: max.

Ace.tylcoumary !chlor id:

CH=CH-COCl

(nt

AcO

Zu einer Suspension von 180 g Acütylcoumarlns.'iuro in 1,5 Liter Xthylacetat gibt man unter Rühren 240 g Phosphorpentachlorid. Mit fortschreitender Reaktion geht die Reaktionsmischung in eine· klare braune Lösung über. Nach Stehen über Nacht engt man die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck ein. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Hexan gewaschen, wobei man schwach-gelbe Kristalle erhält.

Ausbeute: 180 g (92 %).
35

O λ'3 ·^:-

-„-MO

Μ/23 036

Ac e tylcο uma ramid:

,CH=CH-OONH₂ 10

AcO

Man suspendiert 200 g Acetylcoumarylchlorid in 1/5 Liter Äthylacetat. Unter Rühren bei Raumtemperatur leitet man eine ausreichende Menge gasförmigen Ammoniaks in die Suspension. Die Suspension nimmt eine weißliche Farbe an. Nach Stehen über Nacht filtriert man die Suspension. Die abgeschiedenen Kristalle wäscht man nacheinander gründlich mit Äthylacetat, gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser und trocknet sie an der Luft.

²^ Ausbeute: 76,9 g (44 %) ; Schmelzpunkt: 150 - 153°C.

IR, v^KBr , cm"¹: 3300, 3150, 1755, 1660 ' max.

4-(ß-Amidinoäthenyl)phenolmethansulfonat:

.NH CH=CH-< - MSA

HO

Μ/23 036

Man suspendiert 173 g (0,82 Mol) Coumaramid in 1,5 Liter wasserfreiem Methylenchlorid und tropft zu dieser Suspension unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 204 g (1,3 Mol-äquivalente) Meerweinreagens [(C₀Hc)-O⁺BF."] in 1,0 Liter wasserfreiem Methylen-Chlorid. Es bildet sich allmählich eine klare Lösung. Nach Stehen über Nacht wird die braune Lösung auf ungefähr 300 ml eingeengt. Nach Zugabe von 1,5 Liter wasserfreiem Methanol leitet man unter Rühren und bei Raumtemperatur gasförmiges Ammoniak 3 Stunden in die Lösung (exotherme Reaktion). Man läßt die Reaktionsmischung über Nacht stehen und filtriert unlösliches Material von der erhaltenen braunen Lösung ab. Man versetzt das Filtrat mit Wasser, wobei man gelbe Kristalle erhält, die durch Filtration isolierL, in Aceton gewaschen und an der Luft getrocknet werden. Die Ausbeute an freier Base beträgt 121 g (91 %).

Die freie Base suspendiert man in 150 ml Methanol und versetzt diese Suspension unter Rühren bei Raumtemperatur mit 85 g (1,2 Mol-Äquivalente), Methansulfonsäure. Nach Zugabe von Diäthylather zu der erhaltenen klaren Lösung scheiden sich Kristalle ab, die abfiltriert und an der Luft getrocknet werden.

Ausbeute: 127 g (67 %) ; Schmelzpunkt: 147 ■- UI⁰C.

IR, v^KBr , cm"¹: 3350, 3100 (NH, OH), 1670 (C-N).

max.
35

M/23 036

Beispiel 1

4-(ß-Amidinoäthenyl)phenylacetat:
10

CH,COO-/OVcH=CH

Verbindung Nr. 1

Zu einer Mischung von 8 ml Eisessig und 8' ml Acetylchlorid gibt man 2,0 g 4-(3-Amidinoäthenyl)phenolmethansulfonat. Die Mischung wird unter Rühren eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Diäthyläther versetzt, wobei sich ein weißer Feststoff abscheidet, der aus Äthanol umkristallisiert 1,8 g 4-(ß-Amidinoäthenyl) phenylacetat-methansulfonat in Form farbloser, nadel-

²^ förmiger Kristalle ergibt.

Beispiel 2 30

A-(ß-Amidinoäthenyl)phenyl isovalerat:

CH. r-^ .NH

CH-CH₀-COO-/ O VcH=CH-<' Verbindung Nr. CH / ² V-V NH₂

Μ/23 036

Man löst 1,0 g Isovaleriansäure in 10 ml trockenem Pyridin und gibt zu dieser Lösung unter Eiskühlung 2,5 g DCC. Nach 30-minütigem Rühren gibt man 2,6 g 4-(ß-AmidinoäthenyUphenol-methansulfonat und rührt die Mischung

1Θ über Nacht bei Raumtemperatur. Man filtriert ausgeschiedenen Dicyclohexyl-Harnstoff ab und wäscht ihn mit Pyridin. Die vereinigten Filtrate versetzt man mit Diäthyläther, wobei sich ein weißer Feststoff abscheidet, der abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen wird und aus Äthanol unkristallisiert 1,7 g 4-(3-Amidino-ätheny])-phenyl isovalerat-methansulfonat in Form farbloser schuppiger Kristalle ergibt.

Beispiel

4-(ß-Amidinoäthenyl)phenyl-cyelopropancarboxylat:

CH /\ /

I ²^CH-COO-(O■yCH=CH-<r' Verbindung Nr. ¹S S Vy ^NH

CH₂"

Zu einer Lösung von 2,1 g 4-(3-Amidinoäthenyl)-phenol-mothansulfonat in 20 ml trockenem Pyridin gibt man langsam unter Eiskühlung und unter Rühren 0,8 g Cyclopropancarbonsaurechlorid. Die Mischung wird dann 30 Minuten

M/23 036

bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgeschiedenen weißen Kristalle werden abfiltriert und mit Pyridin gewaschen. Die vereinigten Filtrate versetzt man mit Diäthyläther/ worauf sich eine ölige Substanz abscheidet.

Die ölige Substanz wird von der überstehenden Flüssigkeit getrennt, einige Male mit Diäthylather gewaschen und in Wasser gelöst. Die erhaltene wässrige Lösung voes«LzI man unter Rühren mit einer gesättigten, wässrigen Natriumbicarbonatlösung, wobei sich ein gelber

¹^ Feststoff abscheidet. Dieser Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser und anschließend mit Aceton gewaschen. Man erhält 1,9 g der Titelverbindung in Form des Carbonates. Das Carbonat suspendiert man in 10 ml Methanol und versetzt mit 0,8 g Methansul-

^O fonsäure und anschließend mit Diäthylather. Es scheidet sich eine weiße Substanz ab, die nach der Umkristallisation aus Äthanol 1,6 g 4-(ß-Amidinoäthenyl)-phenylcyclopropancarboxylat-methansulfonat in Form farbloser,

schuppiger Kristalle ergibt.
25

Beispiel .4

4- (ß-Amidinoäthenyl) phenyl-6-benzyloxycarbonylamino-

c_ap r oat:

Verbindung Nr.

M/23 036

Zu einer Lösung von 4,5 g 6-Benzyloxycarbony!.-aminocapronsäure in 45 ml trockenem Pyridin gibt man unter Eiskühlung 4,2 g DCC. Zu dieser Lösung gibt man nach 30-minütigem Rühren 4,4 g 4-(ß-Amidinoäthenyl)phenolmethansulfoirat und rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Man filtriert ausgeschiedenen DCU ab und wäscht ihn mit Pyridin. Nach Versetzen der vereinigten Filtrate mit Diäthyläther fällt eine ölige Substanz aus. Man trennt die ölige Substanz von der überstehenden Flüssigkeit, wäscht sie einige Male mit Diäthyläther und löst sie in Äthanol. Zu der äthanolischen Lösung- gibt, man Diäthyläther, wobei sich eine weiße Verbindung abscheidet, die nach der Umkristallisation aus einer Äthanol-Diäthyläthermischung 4,8 g 4-(ß-Amidinoäthenyl)phenyl ö-benzyloxycarbonylaminocaproat-methansulfonat in Form farbloser, granulatartiger Kristalle liefert.

Beispiel 5

4- dS-Amidinoathenyl^phenyl-G-aminohexanoat: 30

H-N (CH ) COO-/ Q Vch=CH-<^' Verbindung Nr . 8

M/23 036

Zu 9 ml einer 30%igen Bromwasserstoff-Essigsäuremischung gibt man 2,5 g 4-(ß-Amidinoäthenyl)phenyl-6-benzyloxycarbonylamlnohexanoat-methansulfonat. Beim Rühren bei Raumtemperatur lösen sich die Kristalle unter Bildung einer klaren gelben Lösung, nach kurzer Zeit jedoch bilden sich neue Kristalle. Nach Zugabe von wasserfreiem Diäthyläther zu der Reaktionsrnlschung fällt eine viskose Substanz aus, die Kristalle enthält. Die überstehende Flüssigkeit wird entfernt und der Rückstand mehrmals mit Diäthyläther gewaschen.

Nach 2maliger Umkristallisation aus einer Äthanol-Diäthyläthermischung erhält man 1,3 g 4-(ß-Amidinoäthenyl) phenyl-6-aminohexanoat-dihydrobromid in Form weißer Kristalle.
20

Beispiel
25

4-(ß-Amidinäthenyl)phenyl-6-guanidinocaproat:

NH

Verbindung Nr. 9 35

M/23 036

Zu einer Lösung von 2,1 g 6-Guanidinocapronsäurc in 50 ml trockenem Pyridin gibt man 3,1 g DCC. Nach 30-minütigem Rühren versetzt man mit 2,6 g 4-(ß-Amidinoäthenyl)phenol-methansulfonat und rührt die Mischung Über Nacht. Unlösliches Material wird abfiltriert, in DMF suspendiert und erneut abfiltriert. Die vereinigten Filtrate versetzt man mit Diäthyläther, wobei sich ein öl abscheidet. Das öl wird abgetrennt, zu einer gesättigten, wässrigen Natriumbicarbonatlösung gegeben und gerührt, worauf sich gelbe Kristalle abscheiden. Die Kristalle werden in Äthanol suspendiert und die Suspension unter Bildung einer klaren Lösung mit Methansulfonsäure versetzt. Man versetzt die Lösung mit Diäthyläther, filtriert den ausgeschiedenen Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus Äthanol um.

Man erhält 1,8 g 4-(ß-Amidinoäthenyl)phenyl-6-guanidinocaproat-dimethan sulfpnat.

Beispiel 7

4-(ß-Amidinoäthenyl)phenyl-trans-4-aminomethylcyclohexancarboxy lat:

f-\ /"Λ /^NH

H NCH -/ Y'Mi»COO-( O V-CH=CH-^ Verbindung Nr. 2 2 \ / \ / ^NH_n

· ■

M/23 036

Zu einer Mischung aus 9 ml einer 30%igen Bromwasserstoff-Essigsäuremischung und 18 ml Eisessig gibt man 2,7 g 4-(3~Amidinoäthenyl)phenyl-trans-4-benzyloxycarbonylaminomethylcyclohexancarboxylat-methansulfonat. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur gibt man waüsorfreien Dläthyläther zu, um einen weißen Feststoff abzuscheiden. Der Niederschlag wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,1 g 4-(ß-Amidinoäthenyl)-phenyl-trans-4-aminomethyIcyclohexan-carboxylat-dihydro- bromid als weißes Pulver erhält.

Beispiel 8
20

4-(3-Amidinoäthenyl)phenyl-trans-4-benzyloxycarbonylaminomethylcyclohexancarboxylat:

Verbindung Nr. 11 30

Zu einer Lösung von 5.0 g trans-4-Benzyloxycarbonylamino-■· methylcyclohexancarbonsäure in 50 ml trockenem Pyridin gibt man unter Eiskühlung 4,2g DCC. Nach 30-minütigem Rühren versetzt man die Mischung mit. 4,4 g 4-(ß-AnüdinOc'ithenyD-phenol-methansulfonat und rührt die Mischung

-4β-

Μ/23 036

über Nacht bei Raumtemperatur. Ausgeschiedenen DCU filtriert man ab und wäscht ihn mit Pyridin. Zu den vereinigten Filtraten gibt man Diäthyläther, wobei sich eine weiße Substanz abscheidet, die durch Filtration isoliert und mit Diäthyläther gäwaschen wird. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man 5,7 g 4- (3-Amidinoäthenyl)phenyl-trans-4-benzyloxylcarbonylaminomethylcyclohexancarboxylat-methansulfonat in Form farbloser, nadeiförmiger Kristalle.

Beispiel
20

4-(ß-Amidinoäthenyl)phenyl-benzoat:

.COO-\Qj\-CE=CE-^' Verbindung Nr. 12 I O I ^

Zu einer Lösung von 500 mg 4-(ß-Amidinoäthenyl)-phenol-methansulfonat in 5 ml Pyridin gibt man unter Eiskühlung 300 mg Benzoylchlorid. Die erhaltene Lösung rührt man über Nacht bei Raumtemperatur, vermischt sie mit Diäthyläther, rührt erneut gründlich durch und dekantiert die Ätherschicht. Man wiederholt diese Behandlung und kristallisiert den festen Rückstand aus einer Methanol-Diäthyläthermischung um.

M/23

Man erhält 4-(β-Amidinoäthenyl)phenyl-benzoat-methansulfonat.

Beispiel

4-(3-Amidinoäthenyl)phenyl-phenylacetat: 15

Verbindung Nr.

Eine Lösung von 1,4 g Phenylessigsäure in 50 ml trockenem Pyridin versetzt man mit 3,1 g DCC. Nach 30-minüti-25

gem Rühren gibt man 2,6 g 4-(ß-Amidinoäthenyl)-phenolmethansulfonat zu und rührt über Nacht. Unlösliche Bestandteile filtriert man ab und versetzt das Filtrat mit Diäthyläther, worauf sich Kristalle abscheiden.

Abfiltrieren der Kristalle und Umkristallisieren aus 30 Äthanol liefert 1,5 g 4-(ß-Amidinoäthenyl)phenyl-phenylacetat-methansulfonat.

-50-

M/23 036

Beispiel

4- (ß-Araidinoäthenyl) pheny 1-4-pheny lbu ty rat:

ι—ν NH

*^CH2* 3~^C00\O)- CH=CH-^ ' _Verbt_ndung

^N— ^NH2 Nr. 16

■ "

Zu einer Lösung von 1,6 g 4-Pheny!buttersäure in 50 ml trockenem Pyridin gibt 3,1 g DCC. Nach 30-minütigem Rühren gibt man 2,6 g 4-(0-Amidinoäthenyl)-phenol-

methansulfonat zu und rührt die Mischung über NachL. 20

Man filtriert unlösliche Bestandteile ab und versetzt das Filtrat mit Diäthyläther unter Bildung von Kristallen. Isolierung der Kristalle durch Filtration und Umkristallisation aus Äthanol liefert 2,2 g 4-(ß-Ami-

dinoäthenyl)phenyl-4-phenylbutyrat-methansulfonat. 25

Beispiel

4-(ß-Amidinoäthenyl)phenyIc innamat:

NH gjCH^H-COO^Ö>CH=CH< verbindung

M/23 036

7.H fiiner Mischung aus 1,5 g Zimtsäure und 2,5 g DCC gibt man 20 ml trockenes Pyridin. Nach 30-minütigem Rühren versetzt man die Mischung mit 2,6 g 4- (3-A.midinoähhenyl)phenol-methansulfonat und rührt über Nacht.

Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Pyridin und anschließend mit Diäthyläther gewaschen. Den gewaschenen Niederschlag gibt man in 50 ml DMF. Man filtriert unlösliche Bestandteile ab und versetzt das Filtrat mit Äthyläther, wobei sich ein weißer Feststoff ausscheidet, der aus Äthanol umkristallisiert 1 ,4 g farbloser, nadeiförmiger Kristalle liefert. Bei Zugabe von Diäthyläther zu der oben als Filtrat erhaltenen Pyridinlösung erhält man schwach gelbe Kristalle. Umkristallisation dieser Kr!.stalle aus Äthanol ergibt 0,8 g 4-(ß-Amidinoäthenyl)-phdnyl-cInnamat-mathansulfonat in Form farbloser, nadelf.örmiger Kristalle. Die Gesamtausbeute beträgt deshalb 2,2 g.

Beispiel 13

4-(ß-Amidinoäthenyl·)phenyl-4-guanidinobenzoat:

.NH

Verbindung NH₂

M/23 036

Zu einer Lösung von 106 g 4-Guanidinobenzoesäure-hydrochlorid in 1,3 Liter Pyridin gibt man unter Eiskühlung und unter Rühren 122 g DCC. Nach 30-minütigem Rühren gibt man zu dieser Mischung langsam 127 g 4-(ß-Amidinoäthenyl)phenol-methansulfonat. Die erhaltene klare Lösung wird über Nacht gerührt und der ausgefallene Feststoff durch Filtration isoliert. Der Feststoff wird in 2 Liter Wasser suspendiert, gründlich durchgerührt und filtriert. Zum Filtrat gibt man bei Raumtemperatur ungefähr 2 Liter einer gesättigen, wässrigen Natriumbicarbonatlösung. Man rührt die Mischung und isoliert die ausgefallenen Kristalle durch Filtration, wäscht sie mit Wasser und anschließend mit Aceton. Nach kurzzeitigem Trocknen an der Luft suspendiert man die orange-gelben Kristalle in 200 ml Methanol und versetzt mit ungefähr 100 g (2 Mol-Äquivalente) Methansulfonsäure unter Rühren bei Raumtemperatur. Nach Zugabe von biäthyläther zu der Reaktionsmischung fallen Kristalle aus, die durch Filtration isoliert werden. Man suspendiert die Kristalle in Methanol und überführt sie erneut in das Carbonat. Das Carbonat wird in 300 ml Äthanol bei Raumtemperatur suspendiert und mit Methansulfonsäure versetzt, wobei die Suspension in eine klare Lösung übergeht. Man rührt die Lösung einige Zeit, wobei L sich Kristal If abscheiden, die bei Raumtemperatur durch Filtration isolierI und mit kaltem Äthanol gründlich gewäschon werden. Die Ausbeute beträgt 45 g (18 %).

• ·

M/23 036

Beispiel 14

Entsprechend den in den Beispielen 1 bis 13 beschriebenen Verfahren erhält man die folgenden Verbindungen:

R₁-COO

CH=CH

NH.

Verbihdun - ■ Nr.	^Rl	CH₃-
1	CH₃-^ 2
2	ⁿ~^C6^H13~
3	CH₃CH = CH-
4	CH₃-CH = CH-CH = CH-
5	O
	cr
6	σ
	Qr

M/23 Q36

)-CONH-(CH₂)

10

HN

15

HN

- (CH₂) ₅-

10 -O-

20

11

»■■/ V

25

HN

30

35

12

13

14

CH.

CH₃CH-CH₂

CH-

CH.

32Ü7U23

Μ/23

10

15

20

26

30

'Jb

15

16

17

18

19

HCH-3

CH=CH-

CH=C-

CH.

CH=C-

CH.

O V

CH

Μ/23

10 15 20 25 30 35

20

21

22

23

24

CH.

^tC4^H9

H.

C H-- CH-

CH₃O

CH O

* 4M

Μ/23

^-58

10

20 25 30 35

25

26

27

CH,

CH=CH-

O)-CH₂O

HO

M/23

IO

15

20

25 30

28

29

30

CH=CH-

CH₃S

CH₃OOC

tC₄H_gOOC

HOOC

OHC

CH₃CO

M/23

CH₃COO

IO

CH₃COO

CH=CH-

15

31 CH₃CONH

20

25 30 35

32

33

CH_ I O

CH₃

CH.

N<

CH.

0/-CH₉OCONHCH.

J

M/23

10 15 20 25 30 35

34

35

H₂NCH₂

HN

NH

HN

CH

M/23

10 Ib 20 25

35

36

37

38

39

40 HN

CH=C-

NC

CH=CH-

-6-2-

Μ/23

41

CH=CH-

30 35

M/21 1

Tabelle 5

MSA bedeutet Methansulfonat

Verbindung

Nr.

Schmelzpunkt in

NMR(DMSO-d,) <5 : (J; Hz)

MSA

198-199

10

15

MSA

206-207

MSA

140-142

MSA

195-196

197-199

3300 3100

1770 1685

1645 1510

1190 1165

3270 3100

2950
1685
1600
1210

3280
1722
1635

3270
1740
1645
1185

1760 1645 1510 1170

3250 3050 1750 1680 1640 1180

3050 1680 1190

3100 1690 1510 1205

2.28(3H,s) 2.52(3H,s) 6.82(lH,d,J=16.0) 7.27(2H,d,J=8.5) 7.73(2H,d,J=8.5) 7.92(lH,d,J=16.0) 8.83(2H,br) 9.13(2H,br)

1.01(6H,d,J=6.0) 1.35-2.30(lH,m) 2.48(2H_/d,J=6.0) 2.53(3H,s) 6.82(lH,d,J=16.0) 7.20(2H,d,J=8.5) 7.70(2H,d,J=8.5) 7.90(lH,d,J=16.0) 8.82(2H,br) 9.10(2H,br)

0.70-2.00 (13H,m) 2.47(3H,s) 6.80(lH,d,J=16.0) 7.90(lH,d,J=16.0) 7.25(2H,d,J=9.2) 7.69(2H,d,J=9.2) 8.80(2H,br) 9.10(2H,br)

1.87(3H,d,J=3.6) 2.4 7 (311,S)
5.87-8.13(1OH,ra) 8.82(2H^r) 9.10(2H,br)

1.06(4H,d,J=7.0) 1.63-2.13(lH,m) 2.50(3H,s)
6.77(lH,d,J=16.0) 7.20(2H,d,J=8.5) 7.67(2H,d,J=8.5) 7.83(lH,d,J=16.0) 8.77(2H,br) 9.04(2H,br)

Μ/23

6	MSA
7	MSA
8	2HBr
9	2MSA
10	2HBr
11	MSA
12	MSA

218-220

L13.5-115.5

142-143

203-205

166-169

185-193

3250 1755 1200

3320 2930 1690 1220

3300 1755 1640 1165

3250 1752 1180

3270 1750 1640 1165

3350 2920 1690 1235

3400 1730

3100 1680

3100 1755 1510 1205

3050 1670 1505

3100 1640

3080
1673
1510

3100
1745
1510
1220

3050
1210

1.00-2.20 (1 IH,br) 2.4 3 (3Η,a)
6.73(lH,d,J=17-0) 7.83(lH,d,J=17.0) 7.19(2H,d,J=9.0) 7.66(2H_rd,J-9.0) 8.73(2H,br) 9.03(2H,br)

1.17-1.97(6H,br) 2.27-3.23(4H,br) 2.45 (3H,s)
4.98 (2H,s)
6.72(lH,d,J=16.0) 7.00-8.03(HH,m) 8.72(2H,br) 9.00(2H,br)

1.13-2.00(8H,br) 2.50(3H,s) 3.35(2H,br) 6.62-8.17(1OH,m) 8.80(2H,br) 9.10(2H,br)

0.70-2.93(12H_rbr) 6.83(lH,d,J=16.0) 7.22(2H,d,J=8.5) 7.53-8.20(6H,m) 8.67(2H,br) 9.15(2H,br)

0.67-2.60(1OH,br)

2.47(3H,s) 2.73-3.10(211,br)

5.03(2H,s)

6.77(lH,d,J=16.0)

7.07-8.07 (HH,m)

8.77(2H,br)

9.06(2H,br)

2 O 7 O 2 3

-6,0·-

M/23 036

10

MSA

15

20

163-164

MSA

118-119

178-180

MSA

17

18

MSA

150-151

MSA

19

MSA

203-206

151-152

141-142

20

MSA

222-223 3140 1685 1205

3300 1750 1188

3300 1750 1652 1240 1150

3250 1760 1250

3300 1735 1635 1210

3280 1735 1640

3320 1735 1160

3300 1730 1165

3120 1675

3100 1690 1510 1200

3100 1688 1165

3100 1675 1510

3100 1680 1210

3110 1680

3100 1685

2.48(3H,s) 3.98(2H,s) 6.79(lH_fd,J=17.0) 7.07-8.10(10H,m) 8.83(2H,br) 9.13(2H,br)

2.47(3H,s) 2.95(4H,br) 6.53-8.07 (HH,m) 8.78(2H,br) 9.08(2H,br)

1.73-2.30(2H,m)

2.52(3H,s)

2.43-3.13(4H,m)

6.77(lH,d,J=16.0)

6.68-8.07 (ΙΟΗ,πι)

8.75(2H,br)

9.07(2H,br)

6.60-8.20(13H,m) 8.83(2H,br) 9.14(2H,br)

2.43{3H,s) 2.58(3H,s)

7.23-8.27(9H,m) 8.78 (2H,br) 9.08(2H,br)

2.43(3H,s)

2.45(3H,s)

6.82(lH,d,J=17.0)

7.25-8.22(9H,m)

8.83(2H,br)

9.15(2H,br)

2.40 (3H,s)

2.47(3H,s)

6.78(lH,d,J=16.2).

4.32-4.90(9H,m)

8.80(2H,br)

9.10 (2H,br)

Μ/23 036

Ii 2C

30 35

21	MSA
22	MSA
23	MSA
24	MSA
25	MSA
26	MSA
27	MSA

201-204.5	150-153	3200	3120	2.30{6Η, br)
		1733	1690	2.53(3Η, s)
		1645	1510	6.83(1Η, d,J=16.0)
		1292	1257	7.17-8.17(9H,m)
		1215	1195	8.85(2H,br)
				9.13(2H,br)
255-260	165-168	3300	3120	1.33(9H,s)
		2960	1735	2.53(3H,s)
		1680	1645	6.88(lH,d,J=16.0)
		1600	1510	7.37-8.30(9H,m)
		1260	1190	8.98(2H,br)
				9.20(2H,br) .
223-224·	216-219	3340	3120	2.55(3H,s)
		1733	1690	3.85(3H,s)
		1605	1515	6.65-8.28(1OH,m)
•		1255	1200	8.87(2H,br)
				9.15(2H,br)
194-195	3320	3120	2.53(3H,s)
	1735	1680	3.85(3H,s)
	1645	1600	3.87(3H,s)
	1510	1270	6.63-8.17(9H,m)
	1210	1170	8.83(2H,br)
			9.13(2H,br)
3450	2850	.2.48 UH ,s)
1765	1675	2.88(4H,br)
1640	1510	3.70(3H/s)
1190		6.52-8.02(1OH,m)
		8.77(2H,br)
		9.07(2H,br)
3350	3170	2.47(3H,s)
1730	1680	5.30(2H,s)
1645	1610	6.75-8.48(15H,m)
1515	1280	8.69(2H,br)
1220	1200	8.99(2H,br)
3700	- 2900
1725	1670	2.50(3H,s)
1642	1445	6.18(2H,s)
1280	1220	6.59-8.13(911,m)
1165		8.79(2H,br)
		.9.09(2H,br)

M/23 036

28	MSA
29	MSA
30	MSA
31.	MSA
32	MSA
33	MSA
34	2HBr

205-207

218.5-220

217 ( Zersetzung)

>250

212-214

168-171

>240 3100 1685 1180

3120 1725 1510 1190

3300
1735
1675

3250
1730
1600
1260
1160

3300
1710
1610
1230

3300
1735
1510
1228

3100 1700 1190

3100 1675 1530 1205

3100 1685 1280 1180

3110 1685 1265 1210

3100 1672 1267

2.42(3H,s) 2.55(3H,s) 6.77(lH,d,J=16.0) 7.17-8.20(9H,m) 8.75(2H,br) 9.08 (2H,br)

2.57(3H,s) 3.90(3H,s) 6.85(lH,d,J=16.0) 7.23-8.40(9H,m) 8.83(2H,br) 9.10(2H,br)

2.55{3H,s)

6.88(lH,d,J=17.0)

7.97(lH,d,J=17.0)

7.48(2H_/d,J=7.2)

7.83(2H,d,J=7.2)

8.13(2H,d,J=7.4)

8.38(2H,d,J=7.4)

8.88(2H,br)

9.18(2H,br)

10.18(lH,s)

(in TFA)

2.53(3H,s)

3.13(3H,s)

6.72<lH,d,J=16.0)

7.17-8.50(14H,m)

9.48(IH,br)

2.52(3H,s) 3.02(6H,s) 6.58-8.18(1OH,m) 8.85(2H,br) 9.15(2H,br)

2.48(3H,s)

4.33(2H,d,J=6.0)

5.05(2H,s)

6.78(lH,d,J=16.0)

7.22-8.22(16H,m)

8.76(2H,br)

9.08 (2H,br)

4.00-4.40 (2H,br) 6.87(lH,d,J=16.0) 7.27-8.30 (1OH,m) 8.30-8.90 (5H,br) 9.16(2H,br)

M/23 036

35	2MSA
36	2MSA
37	HSA
38	MSA
39	MSA
40	MSA
41	MSA
_.. ....

94-97

126-131

255-258

( Zer- ".. setzung)

140-142

236-239

178-182

160-164 3050 1195

3140 1675 1050

3100 1685 1200

3250
1752
1512
1165

3320
1738

1640
1510
1200

3350
1720
1600
1220

3300
1730
1640
1330
5

3080 1690 1345

3100 1685 1590 1260

3100 1675 1510 1190

3100 1680

1510 1190

2.50(3H,s)

6.67-8.42(1311,m)

8.67-9,3QC4H,br) 10.33(lH,br)

1.25(3H,br) 2.50(6H,s) 2.50-2.93{2H_fbr) 6.80(lH,d,J=16.0) 7.17-8.X3(14H,m) 8.80(2H,br) 9-10(2H,br) 10.02(lH,br)

2.48(3H,s)

7.97{lH,d,J=16-0.) 7-52{2H,d,J=9.0) 7.85(2H,d,J=9.0) 8.43(4H_ps)

8.87 (2H,br) 9.17(2Ii_?br)

1.80-2.33(2H,m)

2 . 4 7 (3H, s.) 2.40-3.07(4H,m) 6.53-8.33(1OH,m) 8.75(2H,br) y.07{2H,br)

2.55(3H,s)

6.88 (lH,d,J-- 16.0) 7.28-8.31(9H,m) 8.8 5 (2H,br) 9.15(2H,br)

2.50(3H,s) 6.57-8.33(12H,m) 8.82(2H,br) 9.12(2H,br)

2.48(3H,s) 6.60-8.27(12H,m)

8.82(2H,br) 9.12(2H,brj

CH-CH-—
/12.

M/23 036

Patentansprüc he

1.) Amidinverbindungen der allgemeinen Formel I: '

R₁-COO-YO VcH=CH-^ (I)

NH₂

worin

R., eine geradkettlge oder verzwcigLo Alkyl gruppe mil 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine geradket ti.go oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Doppelbindungen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 2 Doppelbindungen,

und
35

bedeutet,

M/23 036

worin

a für 1, 2, 3, 4 oder 5 steht,

R- eine Amino-.oder Guanidinogruppe, oder eine . Amino- oder Guanidinogruppe, die eine Amino-

oder Guanidinoschutzgruppe aufweist, bedeutet,

R, und R₄, die gleich oder verschieden sein können,

jeweils ein Wasserstoffatom, eine geradketti- ° ge oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4

XV -0-COR₇, / -O-R 5' -S-R₅ / -COOR₅, R , NO₂, -NHCOR₇, -( CH₂; »b-»< '^R8 NH CN, Halogen, CF. T /

· oder eine Methylendioxygruppe bedeuten,

worin

b für 0, 1 oder 2 steht·

u_r ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder

verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Ben?.y!gruppe bedeutet;

B._r ein Wasserstoff atom oder eine geradkettige oder b

verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und

M/23 036

R- eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten;

R₀ und R_n, die gleich oder verschieden sein können,

8 9

jeweils ein Wasserstoffatom, eine geradketti

ge oder verzweigte Alkylgruppe bis 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten und

Z -<CH,)_c-_# .

- (CH₂) _d-CH-oder -CH=C-

^R10 . ^Rll

•bedeutet, worin c für 0, 1, 2 oder 3 und d für 0, 1 oder 2 stehen und

R₁₀ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppci mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen and

.25 ή ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 KohlensLofL-atomen bedeuten,

und deren pharmazeutisch verträgliche Säureaddi- ^ou tionssalze.

2. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin R„ und K- für eine Aminoschutzgruppe stehen und eine Benzyloxy-

carbonylgruppe bedeuten.
35

-4-

M/23 036

3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin

Z für -(CH₉) - und c für 0, 1, 2 oder 3 stehen.

4. Verbindungen nach Anspruch 3, worin c für 0 steht. 10

5. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin 2 für

^R10

steht.

(>. V(M I) i iwluiujtm nach Anspruch 1 odor 2, worin Z für

-CH=C-.

steht.
25

7. Verbindungen nach Anspruch 4, worin R-. für

-κ!

,NH

¹NH

^R8
' ^ö

steht.

8. Verbindungen nach Anspruch 4, worin R ' für 36

steht.

^R9

M/23 036

9. 4-(ß-Amidinoethenyl)phenyl 4-guanidinobenzoat und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

10. 4-(ß-rAmidinoethenyl) phenyl 4-aminomethylbenzoat und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

11. Verfahren zur Herstellung der Amidinverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Carbonsäuredor.1.vaL der allgemeinen [-ΌπικΊ II:

R₁-COOH (II)

worin

R₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, oder ein reaktives Derivat davon mit 4-(ß-Amidinoethenyl) phenol der Formel III:

/ ^ st^n

(ΙΠ)

umsetzt, anschließend, falls nötig, Ni trocj rupfen v.u Aminogruppen reduziert, wenn R,. und/oder R, Für " eine Nitrogruppe stehen, und die Aminoschut zyr up|>ct\ entfernt, wenn Rg und R„ für eine Aminoschutzgruppe stehen, um zu einer Aminogruppe zu gelangen, und falls gewünscht, die so erhaltene Verbindung dor Formel I in eines ihrer pharmazeutisch verträql ichen Säureadditionssalze umwandelt.

-6-

M/23

12. Antikomplement-Mittel, enthaltend wenigstens eine 5 Verbindung nach Anspruch 1 oder dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze als Wirkstoff.