DE3587596T2 - Pyridazinon-Derivate, deren Herstellung und Verwendung. - Google Patents
Pyridazinon-Derivate, deren Herstellung und Verwendung.Info
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Description
- Die Erfindung bezieht sich auf spezifische neue 6-(4-substituiertes Phenyl)-3-(2-H)-Pyridazinon-Derivate und stellt Verfahren zu ihrer Herstellung, Methoden zu ihrer Anwendung und diese Verbindungen enthaltende Zusammensetzungen zur Verfügung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind dadurch gekennzeichnet, daß sie einen Substituenten in 4-Stellung der Phenylgruppe aufweisen, wobei dieser Substituent aus einer begrenzten Klasse von substituierten Carbonylalkoxy-Gruppen ausgewählt ist.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten vielfältige, wertvolle therapeutische Wirkungen, einschließlich Wirkung auf Myocard-Kontraktionen (insbesondere eine stimulierende Aktivität, die sich aus der Potenzierung der Herzkontraktionen ergibt), antihypertensive Aktivität, die Fähigkeit, die Sekretion von Magensaft zu hemmen und die Fähigkeit zur Hemmung der Blutplättchen-Aggregation. Es wird jedoch angenommen, daß der primäre Wert der erfindungsgemäßen Verbindungen aus ihrer Fähigkeit zur Förderung der Myocard-Kontraktion resultiert.
- Es sind verschiedene an der Phenylgruppe substituierte 6-Phenyl-3(2H)-pyridazinone bekannt, von welchen einige bekanntermaßen eine brauchbare Wirkung auf das Herz ausüben. Beispielsweise wird von gewissen solcher Verbindungen in den Japanischen Patentanmeldungen Kokai (also offengelegten Anmeldungen) Nr. 18884/72 und Nr. 8015/83 gesagt, daß sie eine Wirkung auf das Herz ausüben und antihypertensive Wirkung besitzen. Andere ähnliche Verbindungen sind in der Britischen Patentschrift Nr. 1 383 906 (äquivalent den US-Patentschriften Nr. 3 975 388 und Nr. 4 088 762) angegeben und besitzen gemäß den dortigen Angaben antihypertensive Wirkung. In der Britischen Patentschrift Nr. 1 488 330 ist die Verwendung solcher Verbindungen als β-adrenerge Blocker beschrieben. Gewisse weitere solcher Verbindungen sind in J. Het. Chem., 11, 755 (1974), angegeben, jedoch wird dort nur die Art der Synthese dieser Verbindungen und nicht deren Anwendbarkeit erörtert.
- Die oben angegebenen bekannten Verbindungen unterscheiden sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen insofern als die erfindungsgemäßen Verbindungen durchwegs in 4-Stellung der Phenylgruppe eine substituierte Carbonylalkoxy- oder Carbonylalkylthiogruppe als Substituenten aufweisen. Es wurde überraschenderweise gefunden, daß gewisse der einen solchen Substituenten besitzenden Verbindungen eine beträchtlich bessere Wirkung auf die Kontraktion des Myocards ausüben als bekannte Verbindungen.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die allgemeine Formel (I):
- veranschaulicht werden,
- worin:
- R¹ und R² gleich sind und jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten,
- Q ein Sauerstoffatom bedeutet,
- A eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylengruppe bedeutet,
- R³ eine Gruppe der Formel (NH)n-NR&sup6;R&sup7;, in der
- n 0 ist und
- R&sup6; ein Wasserstoffatom bedeutet und
- R&sup7; eine substituierte C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe mit einem C&sub1;-C&sub6;- Alkoxysubstituenten darstellt,
- R&sup5; ein Wasserstoffatom bedeutet und
- R&sup4; ein Halogenatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe bedeutet und die gestrichelte Linie eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in 4- und 5- Stellung des Pyridazinonsystems darstellt,
- und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze dieser Verbindungen, wobei die Verbindungen die in der nachstehenden Tabelle A veranschaulichten Verbindungen 62a, 63a, 65a und 66a sind.
- Erfindungsgemäß werden außerdem Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung bereitgestellt, die nachstehend ausführlicher beschrieben werden.
- Erfindungsgemäß wird außerdem die Anwendung der spezifischen Verbindungen der Formel (I) der Erfindung und pharmazeutisch geeigneter Säureadditionssalze dieser zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Herzfunktionsstörungen und für die Prophylaxe und Therapie anderer Störungen bereitgestellt.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten basische Stickstoffatome und können daher Säureadditionssalze bilden. Die Art dieser Salze ist für die vorliegende Erfindung nicht kritisch, mit der Ausnahme, daß dann, wenn die Salze für therapeutische Zwecke verwendet werden, diese pharmazeutisch geeignet bzw. verträglich sein müssen, was für den Fachmann bekanntlich bedeutet, daß die Salze keine erhöhte Toxizität oder unannehmbar erhöhte Toxizität haben dürfen oder daß sie keine verminderte Aktivität oder unangemessen verminderte Aktivität im Vergleich mit den freien Basen haben dürfen.
- Zum Herstellen solcher Salze kann eine große Vielzahl von Säuren verwendet werden, wobei als repräsentative Beispiele für solche Säuren unter anderen Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Metaphosphorsäure, Salpetersäure oder Schwefelsäure und organische Säuren wie Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Glucuronsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure genannt werden können. Solche Säureadditionssalze können nach üblichen Methoden hergestellt werden.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind unter der folgenden Liste, Tabelle A, ausgewählt:
- In dieser Liste, Tabelle A, werden folgende Abkürzungen verwendet:
- Et Ethyl
- Me Methyl
- Falls eine durch eine der obigen Abkürzungen gekennzeichnete Gruppe an den Rest des Moleküls über eines oder über mehrere seiner Kohlenstoffatome gebunden sein kann, ist die Verknüpfungsstelle durch die der Abkürzung für diese Gruppe vorangestellte entsprechende Nummer bezeichnet; z. B. kann im Falle der Pyridylgruppe diese als 3-Pyr, 2-Pyr usw. bezeichnet werden. Auch wenn eine durch die obigen Abkürzungen identifizierte Gruppe substituiert ist, ist die entsprechende Bezeichnung für ihren Substituenten oder ihre Substituenten der Abkürzung für die solcherart substituierte Gruppe vorangestellt, wobei dem Substituenten selbst (falls angezeigt) eine Nummer vorangestellt ist, welche die verknüpfungsstelle des Substituenten an der substituierten Gruppe bezeichnet. Beispielsweise ist eine in 4-Stellung eine Äthylgruppe als Substituenten aufweisende 3-Pyridylgruppe als 4-Et-3-Pyr bezeichnet. Tabelle A Verb.-Nr.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach verschiedenen Methoden, beispielsweise in der unten erläuterten Weise, hergestellt werden.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aus den entsprechenden 6-(4-Hydroxy- oder Mercapto-phenyl)pyridazinon-Verbindungen in der durch das folgende Reaktionsschema erläuterten Weise hergestellt werden
- In den vorstehenden Formeln haben R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, Q, A und die gestrichelte Linie die oben angegebene Bedeutung, R¹&sup0; bedeutet ein Halogenatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe und R¹¹ bedeutet ein Wasserstoffatom.
- R¹² bedeutet irgendeine der durch R³ dargestellten Gruppen; in diesem Fall können jedoch darin enthaltene aktive Gruppen oder Atome geschützt sein. Für bestimmte Gruppen, die durch R³ dargestellt sein können, kann es zweckmäßig (wenn auch nicht wesentlich) sein, zuerst eine Verbindung herzustellen, die eine andere Gruppe enthält und danach diese mit Hilfe einer der Eventualreaktionen der Stufe A2 in eine andere Gruppe überzuführen.
- Beispiele für die Gruppen, die durch R¹&sup0;, R¹¹ und R¹² dargestellt sind, sind oben angegeben.
- In Stufe A1 der Methode A wird eine Verbindung der Formel (II) in ein Alkalimetallsalz derselben übergeführt, welches dann mit einer Halogenverbindung der Formel (V):
- XA-COR¹² (V)
- (in welcher R¹² und A die oben angegebene Bedeutung besitzen und X ein Halogenatom, beispielsweise ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, bedeutet) umgesetzt wird. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels vorgenommen, dessen Natur an sich nicht wesentlich ist, soferne es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind unter anderen Amide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid und Nitrile wie Acetonitril.
- Das Alkalimetallsalz, in das die Verbindung der Formel (II) umgewandelt wird, ist vorzugsweise ein Natrium-, Kalium- oder Lithiumsalz. Die Umwandlung in dieses Salz kann durch Behandlung der Verbindung der Formel (II) mit einer Alkalimetall-Verbindung, beispielsweise einem Alkalimetallhydrid, wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, oder einer organolithiumverbindung, wie Lithiumisobutylcyclohexylamid oder Lithiumdicyclohexylamid, erfolgen. Diese Reaktion kann innerhalb eines weiten Temperaturbereiches durchgeführt werden, zweckmäßigerweise jedoch bei einer relativ niedrigen Temperatur, beispielsweise bei -20ºC bis etwa Raumtemperatur. Die Reaktion zur Herstellung des Alkalimetallsalzes erfordert normalerweise eine Dauer von 30 Minuten bis 2 Stunden.
- Die Umsetzung des Alkalimetallsalzes der Verbindung der Formel (II) mit der Verbindung der Formel (V) wird vorzugsweise in einem der oben angegebenen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0ºC bis 120ºC vorgenommen. Die erforderliche Umsetzungsdauer schwankt in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, hauptsächlich der Umsetzungstemperatur, beträchtlich, jedoch genügt in der Regel eine Umsetzungsdauer von 30 min bis 5 h.
- Das Mengenverhältnis von Alkalimetallsalz der Verbindung der Formel (II) und der Verbindung der Formel (V) kann beträchtlich schwanken, obzwar annähernd stöchiometrische Mengen bevorzugt werden. Die Umsetzung kann zwar bei Verwendung eines Überschusses an der Verbindung der Formel (V) beschleunigt werden, jedoch kann dies dazu führen, daß eine Gruppe der Formel -A-COR¹² als Substituent des in 2-Stellung des Pyridazinonsystems stehenden Stickstoffatoms eingeführt wird und hiebei Verbindungen entstehen, die zwar eine gewisse Wirkung besitzen, jedoch nicht Teil der vorliegenden Erfindung sind.
- Nach abgeschlossener Umsetzung kann die erhaltene Verbindung der Formel (Ia) aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise abgetrennt werden. Eine geeignete Abtrennmethode besteht beispielsweise darin das Lösungsmittel vom Reaktionsgemisch abzudestillieren, den Rückstand mit einem Gemisch aus Eis und Wasser zu vermischen, das Gemisch mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel zu extrahieren, den Extrakt mit Wasser zu waschen und zu trocknen und schließlich vom Extrakt das Lösungsmittel abzudestillieren, womit die gewünschte Verbindung erhalten wird. Diese Verbindung kann gewünschtenfalls nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Umkristallisieren oder nach den verschiedenen Chromatographiermethoden wie insbesondere Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.
- Die bei diesem Verfahren als Ausgangsstoffe eingesetzten Verbindungen der Formel (II) sind entweder bekannt oder nach bekannten Methoden, beispielsweise nach der in Journal of Medicinal Chemistry, 17, 273 (1974), beschriebenen Methode oder einer einer in den Stufen B1 und B2 der Methode B ähnlichen Methode herstellbar.
- Die in Stufe A2 des obigen Reaktionsschemas aufscheinenden Umsetzungen sind gegebenenfalls vorzunehmende Umsetzungen und umfassen die folgende Reihe von Umsetzungen, welche, falls zwei oder mehr derselben durchzuführen sind, beliebig ausgewählt und in beliebiger Reihenfolge miteinander kombiniert werden können:
- Hydrolyse irgendeiner Estergruppe (z. B. einer aliphatischen Acyloxygruppe, einer Alkoxycarbonylgruppe, einer Aryloxycarbonylgruppe oder einer Aralkyloxycarbonylgruppe);
- Umwandlung einer Carboxygruppe, einer Alkoxycarbonylgruppe, einer Aryloxycarbonylgruppe oder einer Aralkyloxycarbonylgruppe in eine gegebenenfalls substituierte Hydrazinocarbonyl- oder Carbamoylgruppe;
- Umwandlung einer Nitrogruppe in eine Aminogruppe und gegebenenfalls Umwandlung einer solchen Aminogruppe in eine Mono- oder Dialkylaminogruppe;
- Abspalten von Schutzgruppen an einer Aminogruppe;
- Umwandlung einer Carboxygruppe in eine Alkoxycarbonylgruppe;
- Umwandlung einer für die strichlierte Linie stehenden Einfachbindung in eine Doppelbindung;
- Acylieren entsprechender Heterocyclen;
- Salzbildung.
- Das Hydrolysieren eines Esters kann in üblicher Weise vorgenommen werden. Eine geeignete Umsetzung besteht beispielsweiseim Behandeln der Verbindung der Formel (Ia) mit einem Alkalimetallhydroxid (wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid) in einem inerten Lösungsmittel (wie wässerigem Ethanol) bei einer geeigneten Temperatur, z. B. von 0ºC bis 100ºC, während eines Zeitraumes von 10 min bis 2 h.
- Die Umwandlung einer Alkoxycarbonylgruppe, einer Aryloxycarbonylgruppe, einer Aralkyloxycarbonylgruppe oder einer Carboxygruppe in eine gegebenenfalls substituierte Hydrazinocarbonylgruppe oder Carbamoylgruppe kann dadurch vorgenommen werden, daß die Verbindung der Formel (Ia) (vor oder nach einer der Eventualumsetzungen gemäß Stufe A2) mit einem Aminderivat der Formel (VI):
- H-(NH)n-NR&sup6;R&sup7; (VI)
- (in welcher n, R&sup6; und R&sup7; die oben angegebene Bedeutung haben) in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt wird.
- Die Art des verwendeten Lösungsmittels ist für die Umsetzung nicht von wesentlicher Bedeutung, soferne es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt. Zu den geeigneten Lösungsmitteln gehören unter anderen die oben im Zusammenhang mit Stufe A1 als Beispiele genannten Lösungsmittel aber auch Alkohole wie Methanol oder Äthanol. Die Umsetzung läuft innerhalb eines weiten Temperaturbereiches ab, jedoch wird die Umsetzung in der Regel bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von 0 bis 150ºC vorgenommen. Die erforderliche Umsetzungsdauer hängt von zahlreichen Faktoren, insbesondere der Umsetzungstemperatur und der Art der Reaktionsteilnehmer, ab, jedoch genügt in der Regel eine Umsetzungsdauer von 30 min bis 24 h.
- Die Umwandlung einer Carbonsäure in ein Amid kann dadurch erreicht werden, daß die entsprechende Verbindung der Formel (Ia) (vor oder nach einer oder mehreren der Eventualumsetzungen gemäß Stufe A2) mit einer oben bereits angegebenen Verbindung der Formel (VI) in Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels und eines inerten Lösungsmittels umgesetzt wird. Beispiele für geeignete Dehydratisierungsmittel sind unter anderen Carbodiimide wie Dicyclohexylcarbodiimid und Cyanophosphorsäureester wie Diäthylcyanophosphat oder Dimethylcyanophosphat, von welchen die Cyanophosphorsäureester bevorzugt werden. Geeignete Lösungsmittel sind unter anderen die im Zusammenhang mit Stufe A1 angegebenen.
- Diese Umsetzung wird vorzugsweise in Anwesenheit einer Base, insbesondere eines organischen Amins wie Triäthylamin, Pyridin oder 4-Dimethylaminopyridin, durchgeführt. Die Umsetzung läuft innerhalb eines weiten Temperaturbereiches ab, jedoch ist es in der Regel vorzuziehen bei einer Temperatur im Bereiche von 0 bis 50ºC zu arbeiten. Die erforderliche Umsetzungsdauer hängt von zahlreichen Faktoren, insbesondere der Umsetzungstemperatur und der Art der Reaktionsteilnehmer, ab, jedoch genügt in der Regel eine Umsetzungsdauer von 2 bis 24 h.
- Alternativ kann die gleiche Umsetzung dadurch erreicht werden, daß die Carbonsäure zuerst in ein reaktionsfähiges Derivat hievon übergeführt und dann dieses reaktionsfähige Derivat mit der Aminverbindung der Formel (VI) umgesetzt wird.
- Geeignete reaktionsfähige Derivate der Carbonsäure sind unter anderen Säurehalogenide wie das Säurechlorid, gemischte Säureanhydride der Carbonsäure mit einer anderen organischen Carbonsäure wie Essigsäure, Propionsäure oder Pivalinsäure und aktive Ester der Carbonsäure wie der Isobutoxycarbonylester. Diese reaktionsfähigen Derivate können durch Behandeln der entsprechenden Carbonsäure mit einer geeigneten Halogen- Verbindung wie Thionylchlorid, Acetylchlorid, Pivaloylchlorid oder Isobutoxycarbonylchlorid hergestellt werden.
- Falls ein reaktionsfähiges Derivat der Carbonsäure verwendet wird, wird die Umsetzung dieses reaktionsfähigen Derivats mit dem Amin der Formel (VI) vorzugsweise in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels vorgenommen, dessen Natur nicht wesentlich ist, soferne es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt. Geeignete Lösungsmittel für diese Umsetzung sind aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Benzol oder Hexan, und Äther wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran. Obzwar die Umsetzung innerhalb eines weiten Temperaturbereiches vorgenommen werden kann, wird es doch im allgemeinen als am zweckmäßigsten angesehen die Umsetzung etwa bei Raumtemperatur vorzunehmen. Bei einer solchen Temperatur beträgt die erforderliche Umsetzungsdauer in der Regel 30 min bis 3 h.
- Die Umwandlung einer Nitrogruppe in eine Aminogruppe kann durch Behandeln der Verbindung der Formel (Ia) (vor oder nach einer oder mehreren der gemäß Stufe A2 vorgesehenen Eventualumsetzungen) mit einem Reduktionsmittel oder durch katalytisches Hydrieren vorgenommen werden.
- Geeignete Reduktionsmittel sind unter anderen eine Kombination aus einer organischen Carbonsäure (wie Essigsäure oder Propionsäure) mit einem Metall (wie Zink, Eisen, Nickel oder Zinn) und Kombinationen von Stannochlorid mit einer verdünnten Mineralsäure (wie verdünnter Salzsäure oder verdünnter Schwefelsäure). Von diesen Reduktionsmitteln wird Zink/Essigsäure oder Stannochlorid/verdünnte Salzsäure bevorzugt. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels vorgenommen, dessen Art nicht wesentlich ist, soferne es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt, obzwar es an der Umsetzung teilhaben kann. Geeignete Lösungsmittel sind unter anderen Wasser, Alkohole wie Methanol oder Äthanol, wässerige Alkohole wie wässeriges Methanol oder wässeriges Äthanol, organische Carbonsäuren wie die oben als Teil des Reduktionsmittels erwähnten und wässerige organische Carbonsäuren und auch hier die einen Teil des Reduktionsmittels bildenden Säuren.
- Im Falle einer katalytischen Hydrierung sind Beispiele für bevorzugte Katalysatoren unter anderen Platinoxid, Palladiumschwarz, Palladium auf Aktivkohle und Raney-Nickel. Vorzugsweise wird Palladium auf Aktivkohle verwendet. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Wasserstoffatmosphäre, beispielsweise bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 10 at (etwa 1 bis 10 bar) vorgenommen. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, dessen Art nicht wesentlich ist, soferne es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind unter anderen Alkohole wie Methanol oder Äthanol, Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, organische Carbonsäuren wie Essigsäure oder Propionsäure und Mischungen aus einem oder mehr dieser organischen Lösungsmittel und Wasser.
- Die Umsetzung läuft innerhalb eines weiten Temperaturbereiches ab, jedoch wird es im allgemeinen als Zweckmäßig angesehen die Umsetzung bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 50ºC vorzunehmen. Die erforderliche Umsetzungsdauer hängt von zahlreichen Faktoren, insbesondere der Umsetzungstemperatur und der Art der Reaktionsteilnehmer, ab, jedoch genügt in der Regel eine Umsetzungsdauer von 30 min bis 2 h.
- Das Umwandeln einer freien Aminogruppe in eine Mono- oder Dialkylaminogruppe kann durch Umsetzen der entsprechenden Aminoverbindung mit einem Alkylhalogenid (vorzugsweise einem Chlorid, Bromid oder Jodid) erreicht werden, wobei die Art der Alkylgruppe von der einzuführenden Alkylgruppe abhängt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Anwesenheit einer Base vorgenommen. Beispiele für hiefür verwendbare geeignete Basen sind unter anderen Carbonate und Bicarbonate wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels vorgenommen, dessen Art nicht wesentlich ist, soferne es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind unter anderen Amide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, Alkohole wie Methanol oder Ethanol, Wasser und Gemische von zumindest einem dieser organischen Lösungsmittel mit Wasser.
- Die Umsetzung läuft innerhalb eines weiten Temperaturbereiches ab, jedoch wird es im allgemeinen als zweckmäßig angesehen die Umsetzung bei einer Temperatur von 0ºC bis 100ºC vorzunehmen. Die erforderliche Umsetzungsdauer schwankt in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, jedoch genügt in der Regel eine Umsetzungsdauer von 30 min bis 5 h.
- Das bei dieser Umsetzung entstehende Produkt ist in der Regel ein Gemisch aus der Monoalkylaminoverbindung und der Dialkylaminoverbindung, wobei bei Verwendung annähernd äquimolarer Mengen von Alkylhalogenid und Aminoverbindung vorwiegend die Monoalkylaminoverbindung entsteht und anderseits bei Verwendung eines Überschusses an Alkylhalogenid in der Regel vorwiegend die Dialkylaminoverbindung entsteht.
- Das Abspalten einer Schutzgruppe von der Aminogruppe kann durch katalytisches Hydrieren erreicht werden, wobei die Einzelheiten der Umsetzung jenen ähnlich sind, wie sie oben für das Umwandeln einer Nitrogruppe in eine Aminogruppe durch katalytisches Hydrieren angegeben worden sind.
- Das Umwandeln einer Carboxygruppe in eine Alkoxycarbonylgruppe stellt eine übliche Veresterungsreaktion dar, welche beispielsweise so durchgeführt werden kann, daß die entsprechende Carboxyverbindung mit einem Diazoalkan umgesetzt wird, welches der Alkoxygruppe der herzustellenden Alkoxycarbonylgruppe entspricht, wobei beispielsweise Diazomethan, Diazoäthan oder Diazopropan verwendet wird. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels durchgeführt, dessen Art nicht wesentlich ist, soferne es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt. Geeignete Lösungsmittel sind unter anderen Äther wie Diäthyläther. Auch die Umsetzungstemperatur ist nicht von wesentlicher Bedeutung, weshalb es im allgemeinen als zweckmäßig angesehen wird die Umsetzung etwa bei Raumtemperatur vorzunehmen.
- Alternativ kann diese Veresterung so vorgenommen werden, daß die entsprechende Carboxyverbindung in Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels mit einem Alkanol wie Methanol, Äthanol oder Butanol umgesetzt wird. Die bei dieser Umsetzung angewendeten Reagenzien und Umsetzungsbedingungen sind jenen ähnlich wie sie oben im Zusammenhang mit der Umsetzung einer Carbonsäure mit einem Amin erörtert worden sind.
- Nach Abschluß jeder dieser Umsetzungen kann die gewünschte Verbindung vom Reaktionsgemisch in üblicher Weise abgetrennt werden. Eine geeignete Abtrennmethode besteht beispielsweise darin das Reaktionsgemisch entweder unmittelbar oder nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels in ein Gemisch aus Eis und Wasser zu gießen, erforderlichenfalls das erhaltene Gemisch zu neutralisieren, das Gemisch mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel zu extrahieren, den Extrakt mit Wasser zu waschen und dann zu trocknen und schließlich vom Extrakt das Lösungsmittel abzudestillieren, womit die gewünschte Verbindung erhalten wird. Erforderlichenfalls kann diese Verbindung nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Umkristallisieren oder durch verschiedene Chromatographiermethoden, insbesondere Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.
- Bei dieser Methode werden die erfindungsgemäßen Verbindungen dadurch hergestellt, daß ein Phenylderivat mit Bernsteinsäure- oder Maleinsäureanhydrid, oder einem Derivat hievon umgesetzt wird und anschließend das Produkt in der durch das folgende Reaktionsschema erläuterten Weise mit Hydrazin umgesetzt wird. Stufe B1 Stufe B2 Stufe B3
- In den vorstehenden Formeln haben R¹, R², R³, R&sup4;&sub1; R&sup5;, R¹², Q, A und die gestrichelte Linie die oben angegebene Definition.
- In Stufe B1 dieser Methode wird das Phenylderivat der Formel (III) mit dem Bernsteinsäure- oder Maleinsäureanhydrid oder einem Derivat hievon der Formel (VII) umgesetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel und in Anwesenheit eines sauren Katalysators vorgenommen.
- Die Art des verwendeten sauren Katalysators ist nicht wesentlich, weshalb jeder bei Friedel-Crafts-Reaktionen üblicherweise verwendete Katalysator verwendet werden kann. Beispiele für solche saure Katalysatoren sind unter anderen Lewis-Säuren wie Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, Ferrichlorid, Titantetrachlorid oder Bortrifluorid und Protonensäuren wie Fluorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure. Von diesen Katalysatoren wird Aluminiumchlorid bevorzugt.
- Hinsichtlich des bei dieser Umsetzung verwendeten inerten Lösungsmittels besteht keine besondere Beschränkung, soferne es die Umsetzung nicht stört. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind unter anderen Halogenkohlenwasserstoffe, vorzugsweise aliphatische Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff und Amide wie Dimethylformamid und Dimethylacetamid. Von diesen Lösungsmitteln wird Methylenchlorid bevorzugt.
- Die Umsetzung läuft innerhalb eines weiten Temperaturbereiches ab, jedoch wird es in der Regel als zweckmäßig angesehen, die Umsetzung bei einer Temperatur von 0 bis 50ºC vorzunehmen. Die erforderliche Umsetzungsdauer hängt von zahlreichen Faktoren, insbesondere der Umsetzungstemperatur und der Art der Reaktionsteilnehmer, ab, jedoch genügt in der Regel eine Umsetzungsdauer von 1 h bis 5 h.
- Nach abgeschlossener Umsetzung kann die erhaltene Verbindung der Formel (IV) vom Reaktionsgemisch in üblicher Weise abgetrennt werden. Eine geeignete Abtrennmethode besteht beispielsweise darin das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Eis und Wasser zu gießen, das Gemisch mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel zu extrahieren, den Extrakt mit Wasser zu waschen und dann zu trocknen und schließlich vom Extrakt das Lösungsmittel abzudestillieren, womit die gewünschte Verbindung erhalten wird. Gewünschtenfalls kann diese Verbindung nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Umkristallisieren oder durch verschiedene Chromatographiermethoden, insbesondere Säulenchromatographie, weiter gereinigt werden.
- In Stufe B2 wird die gemäß Stufe B1 erhaltene Verbindung der Formel (IV) in einem inerten Lösungsmittel mit Hydrazin zur Verbindung der Formel (Ib) umgesetzt.
- Die Art des bei dieser Umsetzung verwendeten Lösungsmittels ist nicht wesentlich, soferne es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind unter anderen Alkohole wie Methanol, Äthanol und Propanol, Äther wie Äthyläther oder Tetrahydrofuran, Wasser und Gemische von zumindest einem der obigen organischen Lösungsmittel mit Wasser. Von diesen Lösungsmitteln werden die Alkohole bevorzugt.
- Die Umsetzung läuft innerhalb eines weiten Temperaturbereiches ab, im allgemeinen wird es jedoch als zweckmäßig angesehen die Umsetzung bei einer Temperatur von 0 bis 100ºC vorzunehmen. Die erforderliche Umsetzungsdauer schwankt in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere der Umsetzungstemperatur und der Art der Reaktionsteilnehmer, jedoch genügt in der Regel eine Umsetzungsdauer von 2 bis 10 h Nach abgeschlossener Umsetzung kann die gewünschte Verbindung der Formel (Ib) vom Reaktionsgemisch in üblicher Weise abgetrennt werden. Eine geeignete Abtrennmethode besteht beispielsweise darin das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Eis und Wasser zu gießen, wobei gegebenenfalls zuvor das Lösungsmittel abdestilliert wird, das Gemisch mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel zu extrahieren, den Extrakt mit Wasser zu waschen und zu trocknen und schließlich das Lösungsmittel vom Extrakt abzudestillieren. Erforderlichenfalls kann die erhaltene Verbindung in üblicher Weise, beispielsweise durch Umkristallisieren und durch verschiedene Chromatographiermethoden, insbesondere Säulenchromatographie, weitergereinigt werden.
- Falls bei dieser Umsetzung die an die von R³ gebildete Gruppe gebundene Carbonylgruppe (> C=O) in eine Hydrazongruppe (> C=N-NH&sub2;) umgewandelt wird, kann die Carbonylgruppe durch Behandeln der erhaltenen Verbindung mit einer Säure in einem inerten Lösungsmittel wieder rückgebildet werden. Geeignete Säuren sind unter anderen organische Carbonsäuren wie Essigsäure oder Propionsäure und verdünnte Mineralsäuren wie verdünnte Salzsäure oder verdünnte Schwefelsäure. Die Art des verwendeten Lösungsmittels ist nicht wesentlich, soferne es die Umsetzung nicht stört. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind unter anderen Wasser, Alkohole wie Methanol oder Äthanol, Äther wie Diäthyläther oder Dioxan und Gemische von zumindest einem der oben genannten organischen Lösungsmittel mit Wasser.
- Die Umsetzung läuft innerhalb eines weiten Temperaturbereiches ab, jedoch wird es im allgemeinen als zweckmäßig angesehen bei einer im Bereiche von 20 bis 100ºC liegenden Temperatur zu arbeiten. Die erforderliche Umsetzungsdauer schwankt in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, insbesondere der Umsetzungstemperatur und der Art der Reaktionsteilnehmer, jedoch genügt in der Regel eine Umsetzungsdauer von 10 min bis 3 h.
- Stufe B3 umfaßt die gleichen Eventualumsetzungen wie sie im Zusammenhang mit Stufe A2 beschrieben worden sind und kann in der gleichen Weise durchgeführt werden.
- Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausgezeichnete Wirkung auf die Kontraktion des Myocards ausüben, ausgezeichnet gegenüber überhöhten Blutdruck wirken und andere ähnliche Wirksamkeiten entfalten, welche besser zu sein scheinen als jene bekannter Pyridazinonverbindungen. Es wird dementsprechend angenommen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei ihrer Verwendung als Herzstimulantia, als anti-hypertensive Mittel und als anti-thrombotische Mittel von beträchtlichem therapeutischen Wert sind.
- Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Herztätigkeit wird durch die folgenden Versuche erläutert.
- Entsprechend der von Alousi et al [Circulation Research 45, 666 (1979] beschriebenen Methode wurde ein an seiner Spitze einen Drucksensor eingebaut enthaltender dünner Katheter in die Halsschlagader eines anästhesierten Hundes in Richtung zum Herz eingeführt. Die Spitze des Katheters wurde im linken Ventrikel belassen und die Form der erhaltenen Druckwelle wurde durch ihren linearen Differentialwert aufgezeichnet. Der Wert für die Kontraktion des linken Ventrikels wurde als Maximalwert dieser Druckwelle genommen.
- Jede Prüfverbindung wurde entweder in 0,1 n-Salzsäure oder in Dimethylformamid gelöst intravenös (Tabelle 1) oder intraduodenal (Tabelle 2) verabreicht, und der in Prozent ausgedrückte Anstieg der Kontraktionskraft ab ihrem unmittelbar vor der Verabreichung bestehenden Wert und auch (die in Minuten ausgedrückte) Abklingzeit sind in den folgenden Tabellen gezeigt. Die gemessene Abklingzeit war jene Zeit, welche nach Verabreichung der Prüfverbindung erforderlich war, daß die Kontraktionskraft des Herzens wieder auf den unmittelbar vor Verabreichung festgestellten Wert absank. Zu Vergleichszwecken wurden zwei vorbekannte Verbindungen in ähnlicher Weise geprüft. Die Verbindung A ist 4,5-Dihydro-6-(p-methoxyphenyl)-3(2H)-pyridazinon, also eine der in der Japanischen Patentanmeldung Kokai Nr. 8015/83 angegebenen Verbindungen, und Verbindung B ist Amrinone, deren systematischer Name 5-Amino-(3,4'-bipyridin)-6(1H)-on ist und welche derzeit als Cardiotonikum verwendet wird. Tabelle 1 Verbindung Nr. Dosierung Kontraktionskraft (Zunahme in %) Abklingzeit
- Wie den obigen Ergebnissen, insbesondere jenen in Tabelle 1, entnommen werden kann, steigerten die erfindungsgemäßen Verbindungen die Herzkontraktion wesentlich besser als die zwei bekannten Verbindungen, einschließlich des speziell für diesen Zweck in den Handel gebrachten Amrinons, wobei darüber hinaus die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen länger anhielt.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblichen pharmazeutischen Verabreichungsformen verabreicht werden, deren Zusammensetzung vom Verabreichungsweg abhängt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die orale Verabreichung beispielsweise zu Pulvern, Granulaten, Tabletten, Kapseln oder ähnlichen oral verabreichbaren Präparaten verarbeitet werden, welche dadurch hergestellt werden können, daß der Wirkstoff mit Trägern, Exzipientia oder Verdünnungsmitteln wie Glucose, Saccharose, Lactose, Sorbit, Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Mannit, Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Natriumchlorid oder Borsäure vermischt wird. Bei parenteraler Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen zu üblichen Injektionspräparaten verarbeitet werden, welche beispielsweise für intravenöse Injektion geeignet sind. Die verabreichte Dosis hängt von der Art der Störung, vom Verabreichungsweg und von den Symptomen, dem Alter und dem Körpergewicht des Patienten ab, jedoch liegt eine für einen erwachsenen Menschen geeignete Dosis zwischen 0,001 mg bis 50 mg je Tag, die als Einzeldosis oder auf mehrere Dosen verteilt verabreicht werden kann.
- Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, mit welchen die Herstellung verschiedener erfindungsgemäßer Verbindungen und von Zwischenprodukten hiefür erläutert wird. Die Herstellung gewisser der in diesen Beispielen eingesetzten Ausgangsstoffe wird in den anschließenden Präparaten erläutert.
- 1,79 g 6-(3-Chlor-4-hydroxyphenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon (hergestellt gemäß Präparat 1) wurden in 15 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst, worauf der Lösung 0,35 g einer 55 gew.-%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl zugesetzt und die Lösung sodann während 1 h gerührt wurde. Dieser Lösung wurde unter Eiskühlung 1 ml einer 1,34 g Äthyl-bromacetat enthaltenden Lösung desselben in Dimethylformamid zugesetzt, worauf das Gemisch zunächst während 1 h bei Raumtemperatur und dann während 3 h bei 80ºC gerührt wurde. Nach Ablauf dieser Zeit wurde das Dimethylformamid unter verringertem Druck abdestilliert, das verbliebene Gemisch mit Wasser verdünnt und das verdünnte Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann zur Trockene eingedampft.
- Beim Zusetzen von Hexan zum erhaltenen Rückstand wurden 1,85 g der Verbindung 6-[3-Chlor-4-(ethoxycarbonylmethoxy) phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon in Form von weißen Nadeln mit Fp = 134 bis 136ºC ausgefällt.
- Berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub5;N&sub2;O&sub4;Cl:
- 54,11% C, 4,87% H, 9,01% N, 11,41% Cl.
- Gefunden: 54,16% C, 4,87% H, 8,63% N, 11,23% Cl.
- 6 ml einer Lösung von 0,8 g 6-[3-Chlor-4-(ethoxycarbonylmethoxy)-phenyl]-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon, hergestellt wie in Beispiel 1 beschrieben, in Dimethylformamid und 4 ml Butylamin wurden 7 Stunden bei 120ºC gerührt. Diese Lösung wurde dann in Eiswasser gegossen und die ausgefällten Kristalle durch Filtration gewonnen. Durch Umkristallisation der Kristalle aus Dimethylformamid wurde 0,6 g (Ausbeute 62,8%) der Verbindung 6- [3-Chlor-4-(N-butylcarbamoylmethoxy)-phenyl]-4,5-dihydro-3 (2H)pyridazinon in Form weißer Kristalle Fp 140 bis 141ºC erhalten.
- Verbindung 63a würde mit Hilfe des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens hergestellt, wie in der folgenden Tabelle angegeben ist. Verbindung Nr. Fp hergestellt wie in Beispiel Nr. *) umgesetzt bei 70ºC während 2 Stunden in Ethanol.
- 24,5 g 0-Methylanisol und 20,0 g Bernsteinsäureanhydrid wurden in 230 ml Methylenchlorid gelöst, worauf der Lösung unter Aufrechterhaltung einer unter 5ºC liegenden Temperatur des Reaktionsgemisches langsam 84 g Aluminiumchlorid zugesetzt wurden. Nach abgeschlossener Zugabe wurde das Reaktionsgemisch zunächst während 1 h bei einer unterhalb 5ºC liegenden Temperatur und dann während weiterer 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann bei Raumtemperatur einen Tag lang und dann über Nacht stehengelassen und anschließend in mit Eis gekühlter verdünnter Salzsäure gegossen, worauf der Niederschlag abfiltriert wurde. Der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und sodann in Äthanol gelöst. Die erhaltene Lösung wurde durch azeotropes Destillieren getrocknet und dann zur Trockene eingedampft, womit 4,16 g der im Titel genannten Verbindung in Form eines Öles erhalten wurden.
- Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm)
- νmaxcm&supmin;¹: 1715, 1690.
- 41,6 g der gemäß Stufe (a) hergestellten Verbindung wurden in 400 ml Äthanol gelöst, worauf der erhaltenen Lösung unter Eiskühlung 8,2 g 80 vol.-%igen wässerigen Hydrazin.Hydrats zugesetzt wurden. Nach abgeschlossener Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 20 min gerührt und dann unter Rühren während 3 h unter Rückfluß erhitzt. Dieses Reaktionsgemisch wurde sodann einen Tag lang und noch über Nacht stehengelassen und dann in einem Gemisch aus Eis und Wasser abgekühlt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und lieferte beim Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthanol und Äthylacetat 22,7 g der im Titel genannten Verbindung mit Fp = 265 bis 267ºC.
- Nach der gleichen, oben beschriebenen Arbeitsweise wurde auch das Pyridazinonderivat der folgenden Formel (IIa) erhalten: Präparat Nr.
Claims (6)
1. Verbindungen der Formel (I):
worin
R¹ ein Wasserstoffatom ist,
R² ein Wasserstoffatom ist,
Q ein Sauerstoffatom ist,
A eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylengruppe bedeutet,
R³ eine Gruppe der Formel -(NH)n-NR&sup6;R&sup7; bedeutet,
worin n 0 ist, R&sup6; ein Wasserstoffatom ist und R&sup7; eine C&sub1;-C&sub1;&sub0;-
Alkylgruppe ist, die mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe
substituiert ist,
R&sup4; ein Halogenatom oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe ist,
R&sup5; ein Wasserstoffatom ist, und
die gestrichelte Linie eine Einfachbindung bedeutet, und
pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze dieser
Verbindungen, wobei die Verbindung aus der folgenden Liste
ausgewählt ist:
wobei in dieser Liste die folgenden Abkürzungen verwendet
werden:
Et Ethyl
Me Methyl.
2. Arzneimittelzusammensetzung, enthaltend eine Verbindung
gemäß Anspruch 1 im Gemisch mit einem pharmazeutisch
geeigneten Trägermaterial oder Verdünnungsmittel.
3. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von
Herzbeschwerden und für andere prophylaktische und therapeutische
Maßnahmen.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß
Anspruch 1, welches folgende Stufen umfaßt:
(A) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IIIa):
[worin Q wie in Anspruch 1 definiert ist, R4' und R5' jeweils
eine der für R&sup4; bzw. R&sup5; definierten Gruppen oder Atome sind,
worin erforderlichenfalls reaktive Gruppen geschützt sind,
und Z entweder (i) ein Wasserstoffatom oder (ii) eine Gruppe
der Formel -A-COR¹² darstellt, in der A wie in Anspruch 1
definiert ist, und R¹² irgendeine der durch R³ dargestellten
Gruppen bedeutet, in denen erforderlichenfalls reaktive
Gruppen geschützt sind],
unter den Bedingungen einer Friedel-Crafts-Reaktion mit einer
Verbindung der Formel (VIIa):
(worin R¹, R² und die gestrichelte Linie wie in Anspruch 1
definiert sind) unter Bildung einer Verbindung der
Formel (IVa):
(worin R¹, R², R4', R5', Q, Z und die gestrichelte Linie wie
oben definiert sind);
(B) Umsetzen der Verbindung der Formel (Iva) mit Hydrazin
unter Bildung einer Verbindung der Formel (Ic):
(worin R¹, R², R4', R5', Q, Z und die gestrichelte Linie wie
oben definiert sind);
(C) wenn Z (i) ein Wasserstoffatom bedeutet, Umsetzen der
Verbindung, die das durch Z dargestellte Wasserstoffatom
enthält, zu einem beliebigen Zeitpunkt vor, während oder nach
einer der Stufen (A) oder (B) in Form ihres
Alkalimetallsalzes mit einer Verbindung der Formel (V):
X-A-COR¹² (V)
(worin R¹² und A wie oben definiert sind und X ein
Halogenatom bedeutet), und
(D) gegebenenfalls Durchführen einer oder mehr der folgenden
Reaktionen in beliebiger Reihenfolge:
Hydrolyse irgendeiner Estergruppe,
Umwandlung einer Carboxygruppe in eine
Alkoxycarbonylgruppe,
Salzbildung.
5. Verfahren gemäß Anspruch 4, welches folgende Stufen
umfaßt
(C') Umsetzen eines Alkalimetallsalzes einer Verbindung der
Formel (II):
(worin R¹, R², Q und die gestrichelte Linie wie in Anspruch l
definiert sind, R¹&sup0; und R¹¹ die durch R&sup4; und R&sup5; dargestellten
Gruppen und Atome bedeuten), mit der Verbindung der Formel
(V) unter Bildung einer Verbindung der Formel (Ia):
(worin R¹, R², Q und A und die gestrichelte Linie wie in
Anspruch 1 definiert sind und R¹² wie in Anspruch 4 definiert
ist), und
(D) erforderlichenfalls Durchführen einer oder mehr der in
Stufe (D) von Anspruch 4 definierten Reaktionen.
6. Verfahren gemäß Anspruch 4, welches folgende Stufen
umfaßt
(A'') Umsetzen einer Verbindung der Formel (III):
(worin R&sup4;, R&sup5;, Q, A und R¹² wie in Anspruch 5 definiert sind)
unter den Bedingungen einer Friedel-Crafts-Reaktion mit einer
Verbindung der Formel (VII):
(worin R¹, R² und die gestrichelte Linie wie in Anspruch 1
definiert sind) unter Bildung einer Verbindung der
Formel (IV):
(worin R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, Q, A, R¹² und die gestrichelte Linie
wie in Anspruch 5 definiert sind);
(B'') Umsetzen der Verbindung der Formel (IV) mit Hydrazin
unter Bildung einer Verbindung der Formel (Ib):
(worin R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, Q, A, R¹² und die gestrichelte Linie
wie in Anspruch 5 definiert sind), und
(D) gegebenenfalls Durchführen einer oder mehr der in Stufe
(D) von Anspruch 4 definierten Reaktionen.
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