AT393269B - Verfahren zur herstellung von oxazino-(5,6-c)-1,2-benzothiazin-6,6-dioxid - Google Patents

Description

AT 393 269 B

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Oxazino-[5,6-c]-1,2-benzothiazin-6,6-dioxid der Formel

welches ein nützlicher oraler Vorwirkstoff der nicht-steroidalen entzündungshemmenden analgetischen Oxicame, von denen es sich herleitet, ist

Das Piroxicam und seine Verwendbarkeit als entzündungshemmendes und analgetisches Mittel ist in der US-PS 3 591584 geoffenbart Die US-PS 4 309 427 offenbart bestimmte Esterderivate von Piroxicam, N-(2-Pyridyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-l ^-benzothiazin-3-carboxamid-1,1 -dioxid, und seines N-(6-Methyl-2-pyridyl)-Analogons, die nützliche entzündungshemmende Mittel sind, insbesondere für topische Verabreichung. J. Med. Chem. 16. 44-48 (1973) offenbart N-Phenyl-4-acetoxy-2-methyl-2H-1 ,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,2-dioxid als mäßige entzündungshemmende Aktivität aufweisend, während die entsprechende 4-Hydroxy-Verbindung ausgeprägte Aktivität hatte.

Die US-PS 3 923 801 offenbart 5-Methyl-3-aryl-2H,5H-l,3-oxazino-[5,6-c]-l,2-benzothiazin-2,4-(3H)dion-6,6-dioxide mit entzündungshemmenden Eigenschaften, worin die 3-Aryl-Gruppe unter Phenyl und substituiertem Phenyl ausgewählt ist Die Verbindungen dieser US-PS wurden durch Umsetzen des geeigneten 2-Methyl-4-hydroxy-2H-benzothiazin-3-carboxanilid-l ,2-dioxids mitz. B. einem Chlorameisensäureester, wie Äthylchlorformiat, in Gegenwart einer Alkalimetallbase und Zusammenbringen des resultierenden Zwischenproduktes der Formel

worin Ar Phenyl oder substituiertes Phenyl und M* ein Alkalimetallkation bedeuten, mit einer Säure zwecks Cyclisierung hergestellt

Die vorliegende Erfindung liefert einen cyclischen Vorwirkstoff des entzündungshemmenden und analgetischen Piroxicams da- Formel (I).

Der erfindungsgemäß erhältliche Vorwirkstoff ist keine enolische Säure und zeigt deshalb herabgesetzte Magenreizung im Vergleich mit dem Stamm-Oxicam, das eine enolische Säure ist

Der Ausdruck "Vorwirkstoff" bezieht sich auf Verbindungen, die Wirkstoff-Vorläufer sind, die nach Verabreichung und Absorption den Wirkstoff in vivo über einen gewissen Stoffwechselprozeß, wie Hydrolyse, freisetzen.

Mit der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindung werden pharmazeutische Zusammensetzungen formuliert, die zur Verabreichung an Menschen und Warmblüter geeignet sind und die einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und einen entzündungshemmend wirksamen Anteil einer Verbindung der Formel (Γ) aufweisen; zum Behandeln eines Entzündungszustands bei einem Menschen oder Warmblüter, dar eine solche Behandlung benötigt, wird ein entzündungshemmend wirksamer Anteil einer Verbindung der Formel (I) verabreicht

Obwohl alle üblichen Verabreichungsarten bei der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindung brauchbar sind, ist -2-

AT 393 269 B der bevorzugte Verabreichungsweg oral. Nach gastrointestinaler Absorption wird die erfindungsgemäß erhäldiche Verbindung in vivo zu dem entsprechenden Oxicam der Formel

o IS oder einem Salz hievon hydrolysiert

Da der erfindungsgemäß erhältlicheVorwirkstoffkeineenolische Säure ist, wird somitdieEinwirkungder sauren Oxicam-Verbindung auf den Magen-Darm-Trakt auf ein Minimum herabgesetzt. Da ferner gastrointestinale Komplikationen als nachteilige Hauptreaktion saurer nicht-steroidaler entzündungshemmender Wirkstoffe festgestellt wurden (z. B. Del Favero in "Side Effects of Drugs Annual 7", Dukes undElis, ExcerptaMedica, Amsterdam, 1983, 20 S. 104-105), besitzt die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung (I) einen entscheidenden Vorteil gegenüber den enolischen Stammoxicamen.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet daß man eine Verbindung der Formel

25 30 35 mit wenigstens einem äquimolaren Anteil von Phosgen (COC^) ™ Gegenwart eines reaktionsinerten organischen Lösungsmittels und von einem oder zwei Moläquivalenten eines säurebindenden Mittels bei einer Temperatur von 0 bis 25 °C umsetzt

Ein besonders bevorzugtes säurebindendes Mittel ist Triäthylamin, und Methylendichlorid ist ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel. 40 Das neue Verfahren zur Herstellung des Vorwirkstoffes der Formel (I) wird unter Verwendung des Oxicams der

Formel (ΙΠ) als Ausgangsmaterial durchgeführt und die Cyclisierung erfolgt in einer einzigen Stufe unter milden Bedingungen. Dagegen erfordert das in derUS-PS 3923 801 geoffenbarteVerfahrenmehrereStufenundReagentien.

Gewöhnlich wird das erfindungsgemäße Verfahren durch Umsetzen des Oxicams (ffl) in Gegenwart eines reaktionsinertenLösungsmittels und von einem bis zwei Moläquivalenten eines säurebindenden Mittels mitPhosgen 45 als Cyclisierungsmittel in einem Anteil, der zu der Ausgangsverbindung (ΠΙ) zumindest äquimolar ist, bei einer Temperatur von 0 bis 25 °C durchgeführt.

Beispiele für geeignete reaktionsinerte organische Lösungsmittel zur Verwendung im eifindungsgemäßen Verfahren sind acyclische Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan und Heptan; cyclische Kohlenwasserstoffe, wie Cyclopentan und Cyclohexan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; halogenierte 50 Kohlenwasserstoffe, wie Methylendichlorid, 1,2-Dichloräthan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dibromäthan; Äther, wie Äthyl- oder Isopropyläther und Tetrahydrofuran; und Äthylacetat, Acetonitril, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Solche besonders bevorzugten Lösungsmittel sind Toluol, Methylendichlorid, Äthyläther, Tetrahydrofuran und Äthylacetat, und aus Gründen der Wirtschaftlichkeit und Wirksamkeit wird Methylendichlorid besonders bevorzugt 55 Geeignete säurebindende Mittel zur Verwendung im erfindungsgemäßen Verfahren sind jene basischen Verbin dungen, die den bei der Reaktion gebildeten Chlorwasserstoff binden, aber kein unerwünschtes Nebenprodukt mit Phosgen oder der Verbindung (ΙΠ) unter den angewandten Bedingungen bilden. Beispiele für geeignete säure- -3-

AT 393 269 B bindende Mittelsind terLAmine,wiedieTrialkylaminemit3bis30C-Atomen,DialkylarylamineundAlkyldiarylamine mit 8 bis 30 C-Atomen, Aralkyldialkylamine mit 9 bis 30 C-Atomen, N-Alkyl-heterocyclische Amine mit 6 bis 25 C-Atomen; Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonate oder -bicarbonate und Erdalkalimetalloxide oder -hydroxide. Besonders bevorzugte säurebindende Mittel sind Natriumbicarbonat, Calciumcarbonat, Calciumoxid, 5 Ν,Ν-Dimethylanilin, N-Methylmoipholin und N-Methylpiperidin. Ganz besonders bevorzugt wird Triäthylamin.

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TheoretischsindzurBildung des gewünschten Produktes der Formel (I)dasPhosgenunddie Ausgangsverbindung der Formel (ΙΠ) in äquimolaren Anteilen erforderlich. In der Praxis jedoch wird gewöhnlich ein molarer Überschuß an Phosgen eingesetzt, um vollständige Umsetzung und minimale Bildung unerwünschter Nebenprodukte zu gewährleisten. Typischerweise wird ein molarer Überschuß vom etwa 1- bis 10-fachen mit guten Ergebnissen 10 angewandt. Während das erfindungsgemäße Verfahren durch Zugabe von Phosgen zu einer Lösung des Ausgangs-Oxicams (ΙΠ) und säurebindenden Mittels in reaktionsinertem Lösungsmittel zufriedenstellend verläuft, erfolgt die Zugabe bevorzugt in umgekehrter Reihenfolge, d. h. die Lösung des Ausgangs-Oxicams und säurebindenden Mittels wird zu dem bei der gewünschten Temperatur gehaltenen Phosgen gegeben. 15 Unter den milden Bedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens bilden sich die gewünschten Produkte leicht in kurzer Zeit, <L h. in etwa 30 min bis 4 h, und werden nach dem Fachmann auf dem Gebiet gut bekannten Standardmethoden isoliert und gereinigt Beispielsweise wird das gewünschte Produkt durch Filtrieren des Reaktionsgemisches, Waschen des gesammelten Feststoffes mitLösungsmittel zumEntfemen von Verunreinigungen erhalten. Die Rohprodukte werden leicht gereinigt, z. B. durch Umkristallisieren oder Säulenchromatographie. 20 Der cyclische Vorwirkstoff der Formel (I) ist nicht sauer, da da- enolische Sauerstoff verestert ist Jedoch kann die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung der Formel (I), da sie ein basisches Stickstoffatom im Pyridylrest aufweist, Säureadditionssalze bilden, und die Herstellung solcher Salze mitpharmazeutisch akzeptablen Säuren fällt unter den Rahmen dieser Erfindung. Beispiele solcher Säuren sind Salz-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, 2-Naphthalinsulfon-, Bromwasserstoff- und Phosphorsäure. 25 Das Oxicam der Formel (ΙΠ), das als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzt wird, steht nach auf dem Fachgebiet gut bekannten Methoden zur Verfügung, siehe z. B. die oben erwähnten Literaturstellen zu Piroxicam. Phosgen und andere Reagentien und Lösungsmittel, die für das erfindungsgemäße Verfahren benötigt werden, sind im Handel erhältlich.

Der cyclische Vorwirkstoff der Formel (I) wird nach bekannten Methoden auf seine entzündungshemmende 30 Aktivität durch Verabreichung mehrfacher oraler Dosen in Modellversuchen, wie dem Rattenpfotenödemtest, dem

Adjuvans-induzierten Ratten-Arthritistest oder dem Test des durch Phenylbenzochinon induzierten Sich-Windens bei Mäusen ausgewertet, wie zuvor bei der Auswertung des Stamm-Oxicams angewandt und in den oben genannten Druckschriften und sonst in der Literatur beschrieben; siehe z. B. C. A. Winter in JProgress in Drug Research“, herausgegeben von E. Jucker, Birkhauser Verlag, Basel, Band 10,1966, S. 139 -192. 35 Es wurde gefunden, daß der Vorwirkstoff der Formel (I) im Vergleich mit dem Stamm-Oxicam der Formel <ΤΠ) ein ausgeprägt reduziertes Vermögen zur Hemmung der Prostaglandinsynthese aus Arachidonsäure in Tests aufweist, die unter Abwandlung der Methode von T. J. Carty et al., Prostaglandins 12,51-59 (1980) durchgeführt wurden. Bei der modifizierten Arbeitsweise werden Kulturen von basophilen, leukämischen Rattenzellen (RBL-1), hergestelltnach derMethode von Jakschiketal., ebenda 16.733 (1978), anstelle von Maus-Fibroblast (MC5-5)- und 40 Kaninchen-Synovialzellkulturen verwendet So ist die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung selbst relativ inaktiv als entzündungshemmendes Mittel, aber sie führt bei Hydrolyse in vivo zur aktiven entzündungshemmenden Verbindung. Da die Verbindung (I) keine enolische Säure ist und bekannt ist, daß die Hydrolyse erfolgt, nachdem der Vorwirkstoff den Magen verläßt, reduziert sie die durch orale Verabreichung der enolischen Stamm-Oxicame hervorgerufene Magenreizung beträchtlich. 45 Auf molarer Basis wird der erfindungsgemäß erhältliche Oxicam-Vorwirkstoff im allgemein«! im gleichen

Anteil und in der gleichen Häufigkeit wie Piroxicam, von dem es sich ableitet, dosiert Doch wird die nicht-enolische Natur der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindung allgemein höhere vertragene orale Dosen zulassen, wenn eine solche höhere Dosierung bei der Bekämpfung einer Entzündung erforderlich ist

Im allgemeinen wird die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung entweder auf oralem, parenteralem oder 50 topischem Wege in Dosen von etwa 10 mg bis zu etwa 1000 mg pro Tag verabreicht, wenngleich Schwankungen notwendigerweise in Abhängigkeit von der Masse und vom Zustand des zu Behandelnden und dem besonderen, gewählten Verabreichungsweg auftreten. Doch wird ein Dosierungsanteil im Bereich von etwa 0,16 mg bis etwa 16 mg/kg Körpermasse pro Tag am wünschenswertesten eingesetzt Nichtsdestoweniger können Schwankungen in fc

Abhängigkeit von der Art des zu behandelnden Individuums und der Einzelreaktion auf das Medikament sowie der 55 Art der pharmazeutischen Formulierung und der Zeitdauer und dem Zeitintervall, bei denen eine solche Verabreichung «folgt, auftreten. In manchen Fällen kann ein Dosierungsanteil unter der Untergrenze des vorerwähnten Bereichs angebracht« sein, während in anderen Fällen noch höhere Dosen ohne schädliche Nebenwirkungen -4-

Claims (4)

1. AT 393 269 B angewandt werden können, vorausgesetzt, daß solche höheren Dosierungen zuerst in mehrere kleinere Dosen zur Verabreichung über den Tag hinweg unterteilt werden. Der erfindungsgemäß erhältliche Oxicam-Vorwirkstoff wird auch in der gleichen Weise formuliert und auf die gleiche Weise wie Piroxicam verabreicht, wie in den oben genannten Druckschriften beschrieben. Die bevorzugte Verabreichungsweise ist oral, womit besonderer Vorteil aus der nicht-enolischen Natur der erfindungsgemäßen erhältlichen Verbindung gezogen wird. Die vorliegende Erfindung wird durch das folgende Beispiel veranschaulicht, ist jedoch nicht auf die speziellen Einzelheiten dieses Beispiels beschränkt. Beispiel:

   5-Methvl-3-f2-pyridvlV2H.5H-1.3-oxazino-r5.6-cl-1.2-benzothiazin-2.4-(3Hl-dion-6.6-dioxid Zu einer Lösung von 5,0 g (15 mMol) N-(2-Pyridyl)-4-hydroxy-2-methyl-2H-1 ,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid (Piroxicam) in 100 ml trockenem Methylendichlorid wurden2,5ml(16,5mMol) wasserfreies Triäthylamin bei Raumtemperatur gegeben. Die anfallende Lösung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre zu einer eiskalten Lösung von 5,0 g (50 mMol) Phosgen in 80 ml Methylendichlorid getropft Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch bei 0 °C 1 h, dann bei Raumtemperatur 15 min gerührt Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt wiederum mitMethylendichlorid,Äthylacetat Wasser undHexangewaschen.DergewascheneFeststoff wurde in Luft getrocknet um 3,0 g (56 %) Produkt (ein beträchtlicher Produktanteil ging aufgrund des Waschens mit Methylendichlorid und Äthylacetat verloren, da das Produkt in diesen Lösungsmitteln und ihren Gemischen etwas löslich ist) zu liefern, das homogen war, wie durch Kieselgel-Dünnschichtchromatographie bestimmt (Rf 0,4, Methylendichlorid/Äthylacetat 80/20). Eine Probe wurde aus Aceton umkristallisiert Fp. 263 - 265 °C). Massenspektrum (hochauflösend) M/e: M* 357,0359 (theoretisch 357,0410). IR-Spektram (KBr) cm*1:1710 und 1790.250MHz 1H-NMR-(CDa3), ppm (8): 3,22 (s, 3H), 7,2-8,1 (m, 8H). Analyse: Berechnet für C^Hj ^O^S: C53,66, H3.26, N 11,74% gefunden: C53,78, H3,10, N 11,76%. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Oxazino-[5,6-c]-l,2-benzothiazin-6,6-dioxid der Formel

   ,(I) dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel -5- AT 393 269 B

   mit wenigstens einem äquimolaren Anteil von Phosgen (COC^) in Gegenwart eines reaktionsinerten organischen Lösungsmittels und von einem oder zwei Moläquivalenten eines säurebindenden Mittels bei einer Temperatur von Obis 25 °C umsetzt
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als säurebindendes Mittel Triäthylamin einsetzt
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Methylenchlorid einsetzt
4. 4. Verfahrennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Triäthylamin als säurebindendes Mittel und einen Molüberschuß an Phosgen einsetzt -6-