DE2857696C2

DE2857696C2 - Cephalosporine

Info

Publication number: DE2857696C2
Application number: DE2857696A
Authority: DE
Inventors: Hiroyuki Imaizumi; Yutaka Toyama Kodama; Hirokazu Ochiai; Isamu Saikawa; Masaru Tai; Isamu Takakura; Shuntaro Takano; Hideo Taki; Takashi Yasuda
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1977-07-23
Filing date: 1978-07-18
Publication date: 1984-08-30
Also published as: DK164169C; AU511994B2; NL180511C; SE7808066L; IL60160A0; NL7807806A; FR2398071A1; US4321265A; DK326778A; CH646976A5; IL55174A; CH647524A5; FI71744C; GB2009161B; DK164169B; FI71744B; SE8004979L; FR2398071B1; FR2468612A1; DE2831568C2

Description

wobei R⁴ eine Aminogruppe oder eine in üblicher Weise geschützte Aminogruppe bedeutet oder derei Tautomeres

HN

wobei R⁵ eine Iminogruppe oder eine in üblicher Weise geschützte Iminogruppe bedeutet.

2. DiphenyImethyl-7-[D-u'-(2-trichloräthoxycarbonylamino4-thiazolyl;-e-(4-äihyl-2,3-dioxo-l-piperazin carboxamino)-acetamido]-3-[5-(l-rr.iethyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-ii³-cephem-4-carboxyIat.

Die Erfindung betrifft Cephalosporine.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Zwischenprodukte von in der Stammanmeldung P 28 31 56Sj beschriebenen Tar-Methoxycephalosporinen und zeichnen sich dadurch aus, daß sie ein breites antibakteriell Spektrum gegen grampositive und gramnegative Bakterien aufweisen. Diese Verbindungen haben insbesondere eine ausgezeichnete antibakteriell Wirksamkeit gegen Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae
Proteus-Species, welche sich als Ursachen für klinisch äußerst ernste Infektionserkrankungen herausgestell haben. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den/f-Lactarnasen stabil, die vo; Bakterien produziert werden. Sie sind daher äußerst brauchbar, und zwar entweder als Zwischenprodukte oder zur Behandlung verschiedenster Infektionskrankheiten. f

Aufgabe der Erfindung ist somit die Bereitstellung von neuen Cephalosporinen mit hervorragender antibakte-1 rieller Wirksamkeit, welche darüber hinaus als Zwischenprodukte von 7a-Methoxycephalosporinen mit noch| weiter gesteigerter Wirksamkeit verwendet werden können.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein Cephalosporin der folgenden allgemeinen Formel odei dessen Salz:

VY

A-N N —CONH—CH-CONH

COOR¹

wobei R¹ ein WasserstofTatom oder eine übliche Carboxylschutzgruppe bedeutet; R² eine Acetoxygruppe, eim 2-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazolyl)-thiogruppe, eine 5-(l-Methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiogruppe oder eine 5-(l Carbamoylmethyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiogruppe bedeutet; A eine Niederalkylgruppe bedeutet; und B eim Gruppe der folgenden Formel bedeutet

Il wobei R* eine Aminogruppe oder eine in üblicher Weise geschützte Aminogruppe bedeutet oder deren '" Tautomeres

HN

wobei R⁵ eine Iminogruppe oder eine in üblicher Weise geschützte Iminogruppe bedeutet,

In der nachfolgenden Beschreibung bedeutet der Ausdruck »Alkyl« eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Dodecyl; der Ausdruck »Alkoxy« bedeutet eine O-Alkylgruppe, in der die Alkylgruppe die oben angegebene Bedeutung hat. Somit handelt es sich um eine geradkettige oder verzweigtfcettige Alkoxygruppe mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck »niedere Alkylgruppe« bedeutet eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl oder Penty!; der Ausdruck »niedere Alkoxygruppe« bedeutet eine einwertige Niederalkyl-O-Gruppe, bei der die oben definierte niedere Alkylgruppe über ein Sauerstoffatom gebunden ist. Somit handelt es sich um eine geradkettige Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck »Acyl« bedeutet im Sinne der Beschreibung eine Acylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Naphthoyl, Penlancarbonyl, Cyclohexan-carbonyl, Furoyl, Thenoyl; der Ausdruck »Acyloxy« bedeutet im Sinne der Beschreibung eine einwertige Acyl-O-Gruppe, in der die Acylgruppe die oben definierte Bedeutung hat und über ein Sauerstoffatom gebunden ist. Das heißt, es handelt sich um Acyloxygruppen mit I bis 10 Kohlenstoffatomen.

In den allgemeinen Formeln bedeutet R¹ ein Wasserstoffatom oder eine übliche Carboxylschutzgruppe. Als Carboxyrschutzgruppe kommen im Sinne der Erfindung solche in Frage, welche auch bisher schon auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine eingesetzt wurden, insbesondere esterbildende Gruppen, welche durch katalytische Reduktion, chemische Reduktion oder andere Behandlungen unter milden Bedingungen entfernt werden können; esterbildende Gruppen, welche leicht im lebenden Körper entfernt werden können; andere bekannte esterbildende Gruppen, welche leicht durch Behandlung mit Wasser oder einem Alkohol entfernt werden können, z. B. organische Silylgruppen, organische phosphorhaltige Gruppen oder organische zinnhaltige Gruppen
Beispiele geeigneter Carboxylschutzgruppen sind:

(a) Alkylgruppen;

(b) substituierte niedere Alkylgruppen, wobei mindestens einer der Substituenten Chlor, Brom, Fluor, Nitro, Carboalkoxy, Acyi, Niederalkoxy, Oxo, Cyano, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Niederalkoxy carbonyl, 1-Indanyl, 2-Indanyl, Furyl, Pyridyl, 4-Imidazolyl, Phthalimido, Acetidino, Aziridino, Pyrrolidinyl, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, N-Niedrigalkylpiperazino, 2,5-Dimethylpyrrolidinyl, 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidinyl, 4-Methylpiperidino, 2,6-Dimethylpiperidino, Niedrigalkylamino, Di-niedrigalkylamino, Acyloxy, Acylamino, Di-niedrigalkylaminocarbonyl, Niedrigalkoxycarbonylamino, Niedrigalkoxycarbonyloxy oder Niedrigaikylanilino oder durch Chlor, Brom, Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxy substituiertes Niedrigaikylanilino ist;

(c) Cycloalkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, durch niedere Alkylgruppen substituierte C3_₇-Cycloalkylgruppen oder i2,2-Di-(niedrigalkyl)-l,3-dioxolan-4-yl]-methylgruppen;

(d) Alkenylgruppen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen;

(e) Alkinylgruppen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen;

(f) Phenylgruppen, substituierte Phenylgruppen, wobei mindestens einer der Substituenten aus den unter (bj angegebenen Substituenten ausgewählt ist; oder Arylgruppen der folgenden Formel

I wobei X eine Gruppe der folgenden Formeln bedeutet:

'-CH = CH-O- -CH = CH-S- -CH₂CH₂S- -CH = N-CH=N-
-CH = CH-CH = CH- -CO-CH=CH-CO- oder -CO-CO-CH = CH-

oder substituierte Derivate derselben, wobei die unter (b) angegebenen Substituenten in Frage kommen; oder Arylgruppen der folgenden Formel

10

30 35 40 45 50 55 60 65

S wobei Y eine niedere Alkylengruppe, wie —(CHz)₃— und —(CH₂J₄'— bedeutet, oder substituierte Derivate derselben, wobei die u»;er (b) angegebenen Substituenten in Frage kommen; (g) Aralkylgruppen, z.B. eine Benzylgruppe oder substituierte Benzylgruppen, wobei mindestens einer der Substifuenten aus der unter (b) angegebenen Gruppe von Substituenten ausgewählt ist;

(h) heterocyclische Gruppen, wie 1-uryl, Chinolyl, methylsubstituiertes Chinolyl, PhenazinyJ, 1,3-Benzodi- _v, ίο oxolanyl, 3-(2-Methyl-4-pyrrolinyl), 3-(4-Pyrrolinyl) und N-(Methylpiperidyl), oder substituierte heterocyclische Gruppen, z. B. der obengenannten Arf, wobei mindestens einer der Substituenten aus den unter (b) angegebenen Substituenten ausgewählt ist;
(i) alicyclische Indanyl- oder Phthalidylgruppen oder substituierte Derivate derselben, wobei als Substituents, ten Methyl, Chlor, Brom oder Fluor in Frage kommen; alicyclische Tetrahydronaphthylgruppen oder substitu-

15 ierte Derivate derselben, wobei als Substituent Methyl, Chlor, Brom oder Fluor in Frage kommt, sowie Trityl-

j, gruppen, Cholesterylgruppen oder die Bicyclo[4.4.0Jdecylgruppe.

·.' Die aufgezählten Carboxylschutzgruppen sind typische Beispiele der verwendbaren Gm- en. Im allgemeinen kann man alle Gruppen verwenden, welche in den US-PS 34 99 909, 35 73 296 und 36 41 018 sowie den ; DE-OSen 23 01 014, 22 53 287 und 23 37 105 beschrieben sind.

φ- ,, ,r 20 j, R² bedeutet in den allgemeinen Formeln eine Acetoxygruppe, eine 2-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazolyl,)-rbio-_i '* >ii:^f' Z i'gruppe, eine 5-(l-Methyl-l,2,3,*-tetrazoIyJ)-thiogruppe oder eine 5-(l-Carbamoylmethyl-l,2,3,4-tetrazolyl)4 „(Λ"" •'if *thiogruppe. :

iT,„£ j^ bedeutet in den allgemeinen Formeln eine niedere Alkylgruppe. Beispiele solcher Alkylgruppen sind ^;,

, "s bereits oben angegeben worden.

^f-l· 25 Die für B stehende 2-(subst.)-Aminothiazolylgruppe existiert in tautomeren Formen, welche gemäß folgender . Formel im Gleichgewicht stehen:

. 30

wobei R⁴ eine Aminogruppe oder eine in üblicher Weise geschützte Aminogruppe bedeutet und wobei R⁵ eine Iminogruppe oder eine in üblicher Weise geschützte Iminogruppe bedeutet. Die Schutzgruppen der obengenannten geschützten Aminogruppen oder geschützten Iminogruppen umfassen alle jene Gruppen, welche gewöhnlich als Aminoschutzgruppen verwendet werden, z. B. leicht entfernbare Gruppen, wie

Trichloräthoxycarbonyl, Tribromäthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Toluolsulfonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, o-Brombenzyloxycarbonyl, Chloracetyl, Trifluoracetyl, Forrayl, tert.-Butoxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-(Pheny!azo)-benzyloxycaibonyl, 4-(4-Methoxyphenylazo)-benzyloxycarbonyI, Pyridin-l-oxid-2-yI-methoxycarbonyl, 2-Pyridylmethoxycarbonyl, 2-FuryloxycarbonyI, Diphenylmethoxycarbonyl, 1,1-Dimethylpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl, Phthaloyl, Succinyl, 1-Adamantyloxycarbonyl, 8-ChinolyloxycarbonyI;

45

und andere leicht entfernbare Amino-Schutzgruppen, z. B.

Trityl, 2-Nitrophenylthio, 2,4-Dinitrophenylthio, 2-Hydroxybenzyliden, 2-Hydroxy-5-chlorbenzyliden, 2-Hydroxy-5-chloΓbeπzyliden, 2-Hydroxy-l-naphthylmethylen, S-Hydroxy^-pyridylmethylen, 1 -Methoxycarbonyl-2-propyHden, l-Äthoxycarbonyl-2-propyliden, S-Äthoxycarbony'-'Z-butyliden,

l-Acetyl-2-propyliden, l-Benzoyl-2-propyliden, l-[N-(2-Methoxyphenyl)-carbamoyl]-2-propyliden, l-tN-(4-Methoxyphenyl)-carbamoyl]-2-propyliden, 2-Äthoxycarbonylcyclohexyliden, 2-Äthoxycarbonylcyclopentyliden, 2-Acetylcyclohexyliden, S^-Dimethyl-S-oxocyclohexyliden, Dialkylsilyl oder Trialkylsilyl.
55

Als Salze der erfindungsgemäßen Cephalosporine der allgemeinen Formel (I) kommen Salze der Säuregruppe in Frage, sowis Salze der basischen Gruppe. Beide Salztypen sind auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine bekannt. Unter diesen Salzen sind pharmazeutisch verträgliche Salze bevorzugt. Salze der Säuregruppe umfassen Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium; mit Erdalkalimetallen, wie Calcium, Magnesium; mit Ammonium; sowie mit stickstoffhaltigen organischen Basen, wie Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-jß-phenäthylamin, 1-Ephenamin, Ν,Ν-Dibenzyläthylendiamin, Trimethylamin, Triäthylamin, Tributylamin, Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Diethylamin und Dicyclohexylamin.

Salze an der Basengruppe umfassen Salze mit Mfneralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure; mit organischen Carbonsäuren, wie Oxalsäure, Ameisensäure, Trichloressigsäure, Trifluoressijsäure; mit organischen Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure.

Von der Erfindung werden alle optischen Isomeren und Racemate umfaßt, sowie alle Kristallformen und Hydrate der Cephalosporine der allgemeinen Formel (I) sowie Salze derselben.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder die Salze derselben können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Cephalosporine sind brauchbar als Zwischenprodukte von 7ur-Methoxycephalosporinen und zur Therapie von Erkrankungen auf dem Gebiet der Human- und der Tiermedizin.

In Tabelle 1 sind die antibakteriellen Aktivitäten von repräsentativen erfindungsgemäßen Verbindungen zusammengestellt.

CH₃CH₂-N Ν—CONH — CH- CONH—, /

>=N

H₂N

Die Zahlen in Tabelle 1 geben die minimale Hemmkonzentration (MIC in mcg/ml) der jeweiligen Verbindung an. Diese wird bestimmt nach dem Verfahren in »Chemotherapy (Society of Chemotherapy, Japan), Band 16, 98-99 (1968)«. Hierzu wird das Testbakterium in einer Herz-Infusionsbrühe kultiviert und mit der erhaltenen Kultur wird ein Herz-Infusionsagarmedium geimpft. Nach einer 20stündigen Inkubation bei 37°C wird das Wachstum der Bakterien untersucht, um die minimale Hemmkonzentration (MIC in meg/mi) festzustellen. Die Impfrate beträgt 10⁴ Zellen/Platte (10⁶ Zellen/ml).

In der Tabelle 2 sind die Ergebnisse von Vergleichsversuchen zusammengestellt. Als Vergleichs verbindungen wurden CEFOTAXIM und CEFMENOXIM gewählt. Dabei handelt es sich um hervorragend wirksame, typische Vertreter der Verbindungen gemäß DE-OS 27 15 385 bzw. C. R. Acad. Sc. Paris (1977), Seiten 1847 bis 1849.

Tabelle 1

(mcg/ml)

Bacterium

R² Ν —Ν

Il

-4* -4

N ϊ

Ν —Ν

f CH₂CONH₂

— OCOCH, —£

N—N

-A JL

T-1753

CH₃

Ser. marcescens HD 620	0.2
Pro. mirabilis T-Hl	0.78
Alcaligenes faecalis B-I	50
Acinetobacter calcoaceticus A-6	25
E. coli TK-3	6.25
K. pneumoniae Y-4	6.25
Pro. vulgaris GN 76	3.13
Ps. aeruginosa GN 3379	25
Bemerkung: T-1753 =
O O

S 0.1

0.78 25
25

3.13 6.25 1.56 50

50

12.5

6.25 6.25 3.13 100

1.56
1,56

50

12.5

6.25
6.25
3.13
100

=S 0.1
0.78
3.18
25

< 0.1

0,39
0.78
50

0»

CH₃CH₂-N N—CONH-CH-CONH

^w H

N-N

H-C

VN

T-1753 wird unter Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung als Zwischenprodukt erhalten.

Tabelle 2 Vergleichsdaten [MIC

10⁶ Zellen/ml

Stamm

CEFOTAXIM

CEFMENOXIM

Erfindungsgemäße*) Verbindung

E. coli NIHJ JC-2

Ent. cloacae IID 977

Ps. aeruginosa IFO 3445

Ps. aeruginosa S-68

Citrobacter

spp N-7

E. coli GN 5482

C. freundii GN 346

Ps. aeruginosa GN918

0,2 6,25

12,5

25 1,56 3,13

12,5

50

6,25 6,25 12,5 0,78 0,78

= 0,1 1,56

3,13 3,13 0,78 0,78 6,25 25

NCONHCHCONH

N-N

·) C₂H, — N O

Im folgenden wird die Erfindung anhand eines Beispieles näher erläutert.

Beispiel 1

(1) In 15 ml wasserfreiem Methylenchlorid werden 2,0 g a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-a-(2-trichloräthoxycarbonylamino^-thiazolylj-essigsäure aufgelöst. Zu der Lösung gibt man bei -2O⁰C 0,43 ml N-Methylmorphoiin. Die resultierende Mischung wird tropfenweise im Verlauf von 5 min zu einer Lösung vorig 0,41 ml Äthylchlorcarbonat in 2 ml Methylenchlorid gegeben, wobei die Temperatur bei -20 bis -25°C gehalten wird. Die Reaktion wird 1,5 h bei der gleichen Temperatur durchgeführt. Zum Reaktionsgemisch gibt man tropfenweise bei -15 bis -2O⁰C im Verlauf vor. 15 min eine Lösung von 2,0 D!pheny!methy!-7-amino-3-{5-<l-| methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-^(³-cephem-4-carboxylat in 30 ml wasserfreiem Methylenchlorid; die Reaktion wird 2 h bei -10 bis - 15⁰C durchgeführt. Nach Erhöhung der Temperatur des Reaktionsgemisches auf | Zimmertemperatur wird dieses in 30 ml Wasser gegossen und der pH-Wert wird durch Zugabe einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat auf 6,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und 30 ml Wasser werden erneut zugegeben, worauf der pH durch Zugabe von 6 N Salzsäure auf 2,0 eingestellt wird. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 30 ml Wasser und 30 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 3,3 g eines weißen, schaumigen Rückstands,

Durch Dünnschichtchromatographie (Entwickler: ein 1:3 Gemisch von Benzol und Äthylacetat) wird festgestellt, daß dieser Rückstand zwei Komponenten umfaßt. Der weiße, schaumige Rückstand wird sodann einer Säulenchromatographie unterworfen, wobei man als stationäre Phase Silikagel und als Eluiermittel ein 3;2 Gemisch von Benzol und Äthylacetat verwendet. Man erhält 1,3 g eines weißen Pulvers, Fp. 166 bis 179°C (Zers.), das der Komponente der oberen Zone der Dünnschichtchromatographie entspricht, sowie 1,4 g eines weißen Pulvers, Fp. 180 bis 190⁰C (Zers.), das der Komponente der unteren Zone der Dünnschichtchromatographie entspricht.

Bei der Verbindung der oberen Zone handelt es sich vermutlich um Diphenylmethyl-7-[D-a-(2-trichloräthoxycarbonylamino-4-thiazolyl)-e-(4-äthyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-acetamido]-3-[5-(l-methyll,2,3,4-tetrazolyl)-thiornethyl]-J'^f-cephem-4-carboxylat.

IR(KBr)cm"': vC = O 1780,1710,1685 65 NMR (CDCl₃) <5-Werte;

1,12 (3 H, T, -CH₃), 2,90-3,87 (8H₍ M, CH₂ X 4),

3,47 (3 H, S, N-CH₃J, 4,12, 4,20 ^2H, ABq,-OH₂), 4,24, 4,90 (2 H, ABq, CH₂Y

5,56 f IH, D,-ChY \ / J

5,98(iH,DD,-ChY 6,76 A H, S,-ChY

'20

7,26 (l 1H, M, - C₆H₅ X 2, NHj,

8,62 A H, breites S, N V /

9,70 Λ H, D, NhY

Bei der Komponente der unteren Zone handelt es sich .vermutlich um Diitfienylmethyy-t^L^chil-trichlpr-':
äthoxycarbonylamino-4-thiazolyl)-ff<4-äthyl-2,3-dioxo4-piperazi
l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-^(³-cephem-4-carboxylat.

IR (KBr). cm"¹: v C = O 1780,1710. 1685 NMR (CDCl₃) (5-Werte: 30

35

1,05 (3 H, T, - CH₃), 3,12-4,10 (i H, M, CH₂ X 4Y

3,81 (3H, S, - CH₃), 4,16, 4,23 (l H, ABq, CH₂"),

4,84 (2 H, breites S, CH₂Y

4,97 (\ H, D, -ChY

5,67 (Ί H, dD.-CHY

6,12 ^l H, D, -Ch), 6,75Ah, S₁-ChY

6,84 I IH, S, —CH),

7,23 (1OH, S, -C₆H₅ X 2), 7,90-8,30 (l H, M, NH X 2Y I, D, NhY

50

55

60

«5

(2) (Weiterverarbeitung) In einem Gemisch ?us 15 ml wasserfreiem Chloroform und 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran löst man 1,2 g der bei (1) erhaltenen !Component? der oberen Zone auf. Zu der Lösung gibt man bei -75°C 2,17 ml einer Lösung von Lithiummethoxid (1,948 mMol/ml) in Methanol und rührt die resultierende Mischung 3 rnin bei - 75⁰C. Zu dem Gemisch gibt man bei - 75⁰C 0,22 ml tert.-Butylhypochlorit, und zwar in einer einzigen Zugabe, und rührt das erhaltene Gemisch 15 min bei -75°C. Danach gibt man eine Lösung von 0,2 ml Essigsäure in 2 ml Chloroform zu und erhöht danach die Temperatur des Reaktionssysiems auf Zininiertemperatur. Die Reaktionsmischling wird durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand wird durch Zugabe von 20 ml Äthylacetat u id 20 ml Wasser au/gelöst. Der pH-Wert der Löst»' % wird mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf 6,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetren it und 20 ml Wasser werden zugegeben, worauf der pH mit 2 N oalzsäure auf 2,0 eingestellt wird. Die organische Schicht wird erm;ut abgetrennt, mit 10 ml Wässer und '0 ml gesättigter Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet i>^d schließlichaurch'Destilijation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird duirchiSJuXenchroniatographie gereinigt (stationäre Phase: Silikagel; Äluiermittel: em 3:2 Gemisch vcnBenzdj in^thylacetat)VMan ' erhält 0,45 g Diphenylmethyl^^fD-ff-^-trichloräthXrxycarbonyla

piperazincarboxamido)-acetamido]-7ör-methoxy-3-i5-(i-methyl-l^i,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl3-^i³-cephem-4-carboxylat in Form eines weißen Pulvers, Fp. 155 bis 177°C (Zers.), Ausbeute = 36.4%.

IR (KBr) cm"¹: v C = O 1785,1710, 1685 NMR (CDCl₃) <5-Werte:

/ ^N λ

1,10 (3H, T, -CH₃), 3,20-4,30 ( 1OH, M, CH₂ X 5),

3,41 (3Ή; S, -CH₃), 3,73 (3K, S, -CH₃), 4,73, 4,79 (m, ABq, CH₂Y

4,92 A H, S,-Ch\

5,74 Λ H, D,-Ch\

6,74 Λ H, S,-~ChY '

7,04 A H, S,-Ch\

7,20 (\ 1 H, M, - C₆K₅ X 2,

8,34 (\ H, breites S, NhY

9,78 Λ H, D, NhY

(3) In 7 ml 85%iger Ameisensäure löst man 0,4 g Diphenylmethyl-7j8-[D-ff-(2-trichloräthoxycarbonylamino-4-thiazolyl)-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-l-piperazinca7boxamido)-acetamido]-7ur-methoxy-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-^l³-cephem-4-carboxylat, erhalten in Stufe (2), auf. Zu der Lösung gibt man unter Kühlen mit Eis 0,4 g Zinkstaub und rührt die Mischung 3 h bei der gleichen Temperatur. Die unlöslichen Bestandteile werden durch Filtration abgetrennt und das Filtrat wird durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird durch Zugabe von 7 ml Methylenchlorid, 3 ml Aceton und 10 ml Wasser aufgelöst und der pH der Lösung wird mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf 7,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 0,21 g eines weißen Pulvers. Das weiße Pulver wird in 2 ml Anisol aufgelöst und unter Kühlen mit Eis mit 2 ml Trifluoressigsäure versetzt. Danach wird die Lösung 30 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Die unlöslichen Bestandteile werden durch Filtration entfernt und das Filtrat wird durch Destillation unter vermindertem Druck ve " Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit 5 ml Äthylacetat behandelt; man erhält 0,19 g des Trifluoa gsäuresalzes der 7jß-[D-a-(2-Amino-4-thia/:olyl)-£r-(4-äthyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-acetamido]-7«-methoxy-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl]-thiomethyl-^i³-cephem-4-carbonsäure, Fp. 175 bis 19O⁰C (Zers.), Ausbeute = 60,9%.
IR (KBr) cm"¹: ν C = O 1765, 1700, 1675.

In ähnlicher Weise erhält man die folgenden Verbindungen:

Trifluoressigsäuresalzder7^8-[D-u'-(2-Amino-4-thiazolyl)-«-(4-äthyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-acetamido]-7ff-methoxy-3-[5-(l-carbamoylmethyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-^i³-cephem-4-carbonsäure.

Trinuoressigsäuresalzder7)(?-[D-a-(2-Amino-4-thiazolyl)-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-acetimido]-7e-methoxy-3-acetoxymethyJ-yl³-c£:phein-4-carbonsäure.

Trifluoressigsäuresal2der7Ä[D-ff-(3-An3ino-4-thiazolyl)-e-(4-äthyI-2₎3-dioxo-l-piperazincarboxaniido}-acetamido]-7ff-inethoxy-3'[2'(5-methj¹-l,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-yf³'Cephem-4-carbonsäure,

(4) In 3 ml wäßrigem Aceton werden C, 16 g des in Stufe (3) erhaltenen Trifluoressigsäuresalzes der Ίβ-[Ό-α-(.2-Amino-4-thiazolyl)-flr-(4-äthyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-acetamido]-7«-methoxy-3-[5-(l-methyll^.S^-tetrazolylHhiomethyy-.^-cephern-'l-carbonsäure aufgelöst und 0,0197 g (äquimolare Menge) Pyridin
werden zugegeben, worauf die Lösung durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit
wird. Zu dem Rückstand wird Wasser gegeben und die jistalle werden abfiltriert. Man erhält 7>[D-ff-(2-Amino-4-thiazolyl)-flr-(4-äthyl-2,3-dioxo-l-piperazincarbo>_mido)-acetamido]-7ur-methoxy-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl}-.4^:'-cephern-4-carDonsäure.

15

"IS

Kl

40

45

50

55

60

65

Claims

Patentansprüche:

1. Cephalosporin der allgemeinen Formel oder dessen Salz O O

Ν —CONH—CH--CONH

COOR¹

wobei R¹ ein WasserstofTatom oder eine übliche Carboxylschutzgruppe bedeutet; R² eine Acetoxygruppe, eine 2-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazoly!)-thiogruppe, eine 5-(l-Methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)-thiogruppe oder eine 5-(l-CarbamoyJmethyl-l,2,3,4-tetrazoIyl)-thiogruppe bedeutet; A eine Niederalkylgruppe bedeutet; und B eine Gruppe der folgenden Formel bedeutet

R"