DE2911296C2

DE2911296C2 - (+)-(3-Methyl-4-oxo-5- piperidinothiazolidin-2-yliden)-essigsäureester, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung bei der Bekämpfung der Hypertonie

Info

Publication number: DE2911296C2
Application number: DE2911296A
Authority: DE
Inventors: Dipl.-Chem. Dr. Gerhard 7809 Denzlingen Satzinger; Wolfgang Dr. 7803 Gundelfingen Steinbrecher
Original assignee: Goedecke GmbH
Current assignee: Goedecke GmbH
Priority date: 1979-03-22
Filing date: 1979-03-22
Publication date: 1981-07-30
Also published as: JPS55129285A; DE2911296B1; ZA801432B

Description

CH₃

in welcher R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet 2. Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher R einen Äthylrest bedeutet.

3. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ( + )-OzoIinon der Formel II

(Π)

HOOC-CH=C C=O

CH₃

in einem unter den Reaktionsbedingungen bezüglich der Racemisierung inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von O bis 4O⁰C rasch mit einem Überschuß von Thionylchlorid versetzt, nach einer Reaktionszeit von 10 bis 60 Minuten einen Überschuß eines Alkohols der allgemeinen Formel III

R-OH (III)

in welcher R die obengenannte Bedeutung hat,

45

zugibt, das Gemisch gegebenenfalls unter leichter Kühlung reagieren läßt und anschließend in an sich bekannter Weise isoliert.

4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel einen chlorierten Kohlenwasserstoff mit einem Zusatz eines dipolar aprotonischen Lösungsmitteis verwendet.

5. Verfahren gemäß Anspruch 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Raumtemperatur durchgeführt wird.

6. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 gemäß Anspruch 1 bei der Bekämpfung der Hypertonie.

(3-Methyl-4-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureäthylester (Int. Freiname Etozolin) ist eine bekannte Verbindung (Lieb. Ann. Chem. 665, S. 150 [1963]). Auch deren diuretische Wirkung ist bereits beschrieben.

Die Verbindung enthält in 5-Stellung ein asymmetrisches Kohlenstoffatom; das bekannte Etozolin stellt somit ein Racemat dar. Aufgrund der besonderen Strukturmerkmale des Etozolins ist eine Trennung des Racemats in seine optischen Isomeren bisher nicht durchgeführt worden. Sie war zumindest in technischem Maßstab bisher auch nicht durchführbar. Es handelt sich nämlich um eine sehr schwache Base, die mit den üblichen chiralen Säuren, wie z.B. ( + )-Weinsäure, (-t-)-Dibenzoylweinsäure oder ( + )-Campfersulfonsäure keine Salze bildet, die nach an sich bekannten Methoden hätten getrennt werden können.

Auch eine Veresterung der bekannten optisch aktiven freien Carbonsäure (Int. Freiname (+ )-Ozolinon — DE-OS 26 58 858) ließ sich mit technisch brauchbaren Mitteln nicht durchführen, da diese unter Veresterungsbedingungen racemisiert. (-f)-Ozolinon wird z.B. in 0,1 η Salzsäure in weniger als einer Stunde zu 15% racemisiert. Sogar in Chloroform erfolgt eine Racemisierung in der gleichen Zeit um 10%.

Erfindungsgemäß wurde schließlich gefunden, daß sich die Veresterung überraschend über das Säurechlorid bewerkstelligen läßt, wenn man die Lösung der freien (+ )-Carbonsäure des Etozolins bei niedriger Temperatur rasch mit einem Überschuß (bezogen auf das Molgewicht) an Thionylchlorid versetzt und anschließend ebenfalls einen Überschuß absolutes Äthanol zugibt. Bei dieser Veresterungsmethode findet überraschenderweise keinerlei Racemisierung statt und man erhält reines (+)-Etozolin. Die erfindungsgemäße Methode hat sich darüber hinaus auch für die

Herstellung weiterer Ester des Etozolins bewahrt und gestauet die Herstellung der optisch aktiven Verbindungen in technischem Maßstab in einem besonders günstigen »Eintopfverfahren«. Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung der rechtsdrehenden Isomeren von (S-Methyl^oxo-S-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureestern der allgemeinen Formel I

O
RO-C-CH = C

^ec-t

C=O

CH₃

in welcher R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

dadurch gekennzeichnet, daß man (+)-Ozolinon der Formelll

HOOC-CH=C C=O

I
CH₃

in einem unter den Reaktionsbedingungen bezüglich der Racemisierung inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von O bis 40⁰C rasch mit einem Oberschuß von Thionylchlorid versetzt, nach einer Reaktionszeit von 10 bis 60 Minuten einen Oberschuß eines Alkohols der allgemeinen Formel III

R-OH

in welcher R die obengenannte Bedeutung hat,

Die pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäß hergestellten Alkylester des (-H)-Ozolinons ergab völlig unerwartet, daß die im Racemat enthaltene diuretische Aktivität im rechtsdrehenden Isomeren nicht mehr vorhanden ist. Das rechtsdrehende Isomere besitzt aber überraschenderweise trotzdem eine starke antihypertensive Wirkung. Bisher ist zwar auch bei potenten Diuretika eine mehr oder weniger starke antihypertensive Wirkung gefunden worden. Dieser antihypertensive Effekt wird allgemein als eine kausale Konsequenz der das Elektrolytgleichgewicht normalisierenden, antiödematösen Eigenschaften potenter Diuretika betrachtet. Es ist auch bei Etozolin schon beobachtet worden, daß bereits in subdiuretischer Dosis ein antihypertensiver Effekt auftritt (vgl. DE-OS 25 32 180). Aber aus diesen Befunden konnte der Fachmann nur darauf schließen, daß auch bei reinen optischen Isomeren jeweils beide Wirkrichtungen vorhanden sind. Rückschlüsse auf getrennt vorliegende Mechanismen waren bis heute nicht möglich.

Der erfindungsgemäße Befund ist nicht nur wissenschaftlich interessant und ohne Parallele im Stand der Technik, sondern eröffnet den Weg zu einem völlig neuen Typ antihypertensiv wirkender Verbindungen, die sich dadurch auszeichnen, daß sie keine diuretischen Nebenwirkungen mehr besitzen. Die bisherigen Risiken, die die Behandlung der Hypertonie mit potenten Diuretika regelmäßig begleiteten, nämlich Elektrolytbeeinflussung, Herz-Kreislaufbelastung oder Hämokonzentration lassen sich nunmehr durch den Einsatz der

ι ο erfindungsgemäßen Substanzen völlig vermeiden.

Erfindungsgemäß ist es sozusagen erstmals gelungen, den antihypertensiven Anteil des Wirkprofils einer potenten Diuretika-Klasse abzutrennen und in reiner Form nutzbar zu machen. Dieser Fortschritt ist um so höher zu bewerten, als bisherige Versuche, das Wirkungsprofil von racemischen Diuretika durch Racematspaltung zu beeinflussen, keine wesentlichen Erfolge brachten. Sie wurden daher als für die Praxis bedeutungslos erachtet (Arzneimittelforschung 17, 6, S.

657 [1967]).

Die Erfindung stellt nun die Lösung eines lange anstehenden Problems dar und erschließt damit die Möglichkeit der Therapie verschiedener Formen der Hypertonie mit einem von den Nebenwirkungen der Diuretika (vgl. Drugs 14, S. 446 [1977]) befreiten neuartigen Typ von Antihypertensiva. Da die medika-C) mentöse Therapie des Hochdrucks sehr langfristig

geplant und nicht selten über Jahre durchgeführt werden mi'ß, ist es besonders wichtig, Medikamente ohne Nebenwirkungen einzusetzen. Nur so wird sichergestellt, daß die Behandlung ohne Unterbrechung und störungsfrei durchgeführt werden kann. Die ausschließlich antihypertensiv wirkenden Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen deshalb einen bedeutenden technischen Fortschritt dar.

Gegenstand der Erfindung sind daher auch die rechtsdrehenden Isomeren-Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Verwendung bei der Bekämpfung der Hypertonie.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird im einzelnen wie folgt durchgeführt.

Die Verbindung der Formel II [( + )-Ozolinon] wird zunächst in Lösung gebracht. Als Lösungsmittel für die Umsetzung eignen sich alle unter den Reaktionsbedingungen bezüglich der Racemisierung inerten polaren Lösungsmittel, insbesondere chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan und Chloroform. Der Zusatz eines dipolar aprotonischen Lösungsmitteln, wie Hexamethylphosphorsäuretriamid hat sich als günstig erwiesen. Die gelöste Carbonsäure wird bei einer Temperatur zwischen 0⁰C und 40⁰C, bevorzugt bei Raumtemperatur, gegebenenfalls unter Kühlung, mit einem molaren Überschuß Thionylchlorid versetzt. Danach läßt man 15 bis 60 Minuten nachreagieren. Anschließend wird ein größerer Überschuß (bis zu 50 Äquivalente) der Alkoholkomponente (Formel III) zugegeben und das Gemisch etwa 30 Minuten bei 10 bis 25° C nachgerührt.

Das Reaktionsgemisch wird dann mit ammoniakalischem Eiswasser extrahiert, um Salzsäure und Alkohol und nicht umgesetztes Ausgangsprodukt zu entfernen. Die organische Phase wird dann getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand durch Zugabe eines Lösungsmittel, in welchem die Verbindungen der allgemeinen Formel I schwer löslich sind, wie

z. B. Benzin oder Cyclohexan, zur Kristallisation gebracht.

Dieses Verfahren kann selbstverständlich hinsichtlich der Reaktionsbedingtingen abgewandelt werden, je-

30

doch hat sich die beschriebene Ausführungsform als besonders vorteilhaft erwiesen.

Die folgenden pharmakologischen Untersuchungen zeigen die ausschließlich antihypertensiven Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen:

Pharmakologische Untersuchungen

Die racemischen Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigten bei der pharmakologischen Prüfung starke diuretische und saluretische Eigenschaften und waren gut antihypertensiv wirksam. Diese Befunde sind für R = Äthyl (Etozolin) bereits veröffentlicht: (Arzneim.-Forsch./Drug Res. [II], Nr. 9a, S. 1745-1754 [1977]).

Die diuretische Wirkung der Verbindungen I ist ganz an die linksdrehenden Enantiomeren gebunden; die rechtsdrehenden Enantiomeren verhalten sich bezüglich der Diurese völlig indifferent; sie zeigen sogar eine Fuorsemid-antagonistische Wirkung an der Niere.

Bei Ratten mit renovaskuiärem Hochdruck senken die linksdrehenden Enantiomeren im diuretisch wirksamen Dosisbereich aufgrund der saluretischen Wirkung wie erwartet etwas den mittleren Druck der hypertensiven Tiere.

Die diuretisch absolut unwirksamen rechtsdrehenden Enantiomeren entfalten aber eine weitaus stärkere antihypertensive Wirkung.

Mit den (+)-Enantiomeren der allgemeinen Formel I steht somit ein völlig neues Prinzip in der Hypertoniebehandlung zur Verfügung, das — bedingt durci- geringe Toxizität und fehlende Nebenwirkungen — große therapeutische Sicherheit besitzt.

1. Akute Toxizität
a) Methodik

Versuchstiere waren männliche und weibliche Ratten vom Stamm SIV 50 mit einem Körpergewicht von 115 bis 170 g bzw. 100 bis 160 g. Alle Tiere wurden vor Versuchsbeginn 20 Stunden nüchtern gehalten; Wasser stand ad libitum zur Verfügung. Zu jeder Dosierungsgruppe gehörten 10 Tiere. Die Prüfsubstanzen wurden in l°/oiger Traganthschleimsuspension (4 ml/100 g Körpergewicht) mit einer Metallsonde intragastral verabreicht.

Die Tiere wurden über einen Zeitraum von 7 Tagen beobachtet. Für die Erreichnung der LD50 mit den dazugehörigen Vertrauensgrenzen wurde die Probitanalyse nach Weber (Grundriß der biologischen Statistik. Gustav Fischer Verlag, Jena, 1972) benutzt.

b) Ergebnisse

Es wurden folgende Verbindungen untersucht, bzw. anhand von Literaturwerten in Vergleich gesetzt:

Verbindung A = (±)-(3-Methyl-4-oxo-5-piperidino-

thiazolidin-2-yliden)-essigsäure-

äthylester (= Etozolin)
Verbindung B = ( +)-(3-Methyl-4-oxo-5-piperidino-

thiazolidin-2-yliden)-essigsäure-

äthylester
Verbindung C = ( —)-(3-Methyl-4-oxo-5-piperidino-

thiazolidin-2-yliden)-essigsäure-

äthylester
Verbindung D = 6-Chlor-3,4-dihydro-2H-l,2,4-benzo-

thiadiazin-7-sulfonamid, 1,1 -dioxid

Verbindung E = 5-(Aminosulfonyl)-4-chloro-2-[ (2-furanyImethyl)amino]-benzoesäure (= Furosemid)

Verbindung F = [23-DichIoro-4-(2-methylen-l-oxybutyl)-phenoxyj-essigsäure

(=Etacrynsäure)

Verbindung G = 6-Phenyl-2,4,7-pteridin-triamin
(=Triamteren)

Die LDsrWerte sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengefaßt:

15

20

35

b5

Tabelle I	Geschlecht	LD₅₀	Vertrauensgrenzen	obere
Ver-	(Ratte)	mg/kg	mg/kg	13000
bindung		Intra	ρ = 0,05	11350
		gastral	untere	4161
	männlich	11040	9380	5192
A	weiblich	10250	9 260
	männlich	3646	3 083
B	weiblich	4227	3 590

In der Tabelle II sind Literaturwerte der bekannten Diuretika D -G zum Vergleich aufgeführt:

Tabelle II

Verbindung

Geschlecht
(Maus)

LD₅₁,
mg/kg

D	männlich	3080	Ref.: Meng-Loew
			Diuretika
E	männlich	4 600	Thieme 1974,
			S. 177
F	männlich	600
G	männlich	450

(= Hydrochlorothiazid)

Wie der Tabelle I zu entnehmen, ist Verbindung B zwar toxischer als das extrem gut verträgliche A, aber trotzdem mit einer LD50 von > 3 g/kg Körpergewicht außerordentlich ungiftig.

2. Diurese an wachen Ratten

a) Methodik

Versuchstiere waren männliche Ratten vom Stamm SIV 50, die unter konstanten Bedingungen gehalten wurden. Das Futter wurde 36 Stunden vor Versuchsbeginn entzogen; Wasser stand bis unmittelbar vor Beginn des Versuches zur Verfugung.

Die Prüfsubstanzen wurden als Suspensionen in 1 %igem Traganthschleim, der mit O,2°/oiger Kochsalzlösung zubereitet war, intragastral verabreicht (1 ml/100 g Körpergewicht). Zusätzlich bekamen die Tiere 4 ml/ 100 g Körpergewicht einer 0,2%igen Kochsalzlösung intragastral. Die Tiere wurden einzeln in Stoffwechselkäfigen gehalten, um das Harnvolumen innerhalb der ersten 4 Stunden zu bestimmen.

b) Ergebnisse

In der Abb. sind die Harnzeilvolumen graphisch dargestellt, wobei der Mittelwert mil Slandardabweichung von 88 Kontrolltieren parallel zur Abszisse eingezeichnet ist.

120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20-10

Ξ

D
2;

L(
η
r
r
r

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I

I
1
α
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Ξ

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I
Il

A.

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L
In
ir
ι

a-

τιΐ/kg in
e η = 88
ng A
ng C
ng B

Ξ

I
1
Ii

3u
tr
bi
bi
bi

=

ΕΞ

Aussch
ΕΞΞϋ K
ι—ι ν
ΠΤΓΓΓΠ1 V
F=I V

η< 24 16 16 25 mg/kg

24 16 16 50 mg/kg 32 16 16 100 mg/kg

24 16 200 mg/kg

Diurese an wachen Ratten bei intragastraler Verabreichung

Der Abbildung ist zu entnehmen, daß die Verbindungen A und C dosisabhängig diuretisch wirksam sind, und daß die Verbindung B keinerlei diuretische Wirkung besitzt.

3. Renovascuiarer Hochdruck a) Methodik

Die antihypertensiven Eigenschaften wurden an Ratten, die nach experimenteller Drosselung der Nierendurchblutung einen renovasculären Hochdruck ausgebildet hatten, untersucht.

Versuchstiere waren männliche Ratten vom Stamm SlV 50. die in Äthernarkose einseitig nephrektomiert wurden und deren kontralaterale Nierenarterie 2 Tage später mit Hilfe eines Silberclips stenosiert wurde Diese Tiere entwickelten nach 6 bis 8 Wochen einen Hochdruck. Die Blutdruckmessung erfolgte unblutig an der Schwanzwurze! der T:ere

Die Pnifsubstanzen wurden einmal täglich als Traganthschleimsuspension (33 Tage) iniragastral ver

b) Ergebnisse

In der folgenden Tabelle 111 sind die mittleren Blutdruckwertc vor. unter und nach der Behandlung \vicdergegeben

Tabelle III
Renovascuiarer Hochdruck

100 mg/kg ig.

Vor der Behandlung

6 Behandlungstag 13 Behandlungstag 20. Behandlungstag

2 Tag nach der Behandlung

Kon	A	C	B
trolle
190	197	191	189
ISS	187	177	170
195	175	173	169
207	175	P6	164

197

201

Fortsetzung 200 mg/kg i.g.	Kon trolle	A	C	B
	185	187	192	185
Vor der Behandlung	185 188 196	171 182 174	178 176 164	159 150 156
10. Behandlungstag 17. Behandlungstag 33. Behandlungstag	182	182	190	182
8. Tag nach der Behandlung

Den Tabellen ist zu entnehmen, daß z. B. die diuretisch unwirksame Verbindung B die stärkste antihypertensive Wirkung besitzt, und daß dieser Effekt dosisabhängig ist.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in flüssiger oder fester Form enteral appliziert werden. Flüssige Formen werden vor allem auf wäßriger Basis hergestellt, welche übliche Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthalten. Solche Zusätze bestehen zum Beispiel aus Äthanol, Kornplexbildnern (wie Äthylen-diamin-tetraessigsäure und deren nichttoxische Salze), Tartrat- oder Citrat-Puffern oder hochmolekularen Polymeren (wie z. B. flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstorfe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie z.B. Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische uno pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole). Die Applikationsformen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.

Die Dosierung richtet sich nach Art und Schwere der jeweiligen Erkrankung. Die Einzeldosis liegt zwischen 20 und 400 mg.

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

(+ )-(3-Methyl-4-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-yliden-)-essigsäureäthylester

Variante A

25,6 g (0,1 Mol) ( + )-(3-Methyl-4-oxo-5-piperidinothiazolidin-2-yliden-)-essigsäure werden in einer Mischung von 500 ml Chloroform und 100 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT) gelöst. Unter FeuchtigkeitsausschiuS werden dann bei Raumtemperatur und gutem Rühren schnell 23,8 g (0,2 Mol) Thionylchlorid und nach 15 Minuten 36,8 g (0,8 Mol) absolutes Äthanol zugegeben. Nach weiteren 30 Minuten werden 500 ml verdünnte Ammoniaklösung zugegeben. Die Chloroformphase wird dann abgetrennt und noch viermal mit je 500 ml verdünnter Ammoniaklösung extrahiert Die Chloroformphase wird mit 50 g Magnesiumsulfat getrocknet, am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand durch Zugabe von 200 ml Petroläther zur Kristallisation gebracht Das Kristallisat wird abgesaugt und aus 200 ml Cyclohexan umkristallisiert Die fast farblosen Kristalle werden bei 50° C getrocknet

Man erhält 19,5 g (69% dTh.) ( + )-(3-Methyl-4-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-yliden-)-essigsäureäthylester. Fp 13rC;(a)i^J = +224° (C= 0,5:Chloroform).

Variante B

768 g (3 Mol) (+)-(3-Methyl-4-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäure werden in 7 Liter Dichlormethan gelöst. In diese Lösung läßt man unter Rühren 428 g (3,6 Mol) Thionylchlorid ( = 262 ml) auf einmal zulaufen. Die Temperatur steigt dabei von 18°C auf 27°C. Es wird auf 20°C gekühlt und 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend werden 2760 g (60 Mol) Äthanol absolut ( = 3500 ml) auf einmal zulaufen gelassen, wobei die Temperatur auf 26°C steigt. Es wird wieder auf 20°C gekühlt und 30 Minuten gerührt. Anschließend wird der Ansatz einmal mit 9 1 einer Mischung von 1,51 konzentriertem Ammoniak, 3 kg Eis und 4,5 1 Wasser und viermal mit je 4 1 Wasser extrahiert. Die Dichlormethanphase wird mit 200 g Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Nach Zugabe von 6 1 Benzin kristallisiert der Kolbeninhalt. Das Kristallisat wird abgesaugt, mit 500 ml Benzin nachgewaschen und bei 45° C getrocknet.

Man erhält 528 g (62,1 % d. Th.) (+ )-(3-Methyl-4-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureäthylester. Fp 130,8°C;(«H' = +226,5° (C= 1;Chloroform)

Beispiel 2

(+ )-(3-Methyl-4-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäuremethylester

Variante A

153 g (0,6 Mol) ( + )-(3-Methyl-4-oxo-5-piperidinothiazolidin-2-yliden)-essigsäure werden in 1,531 Dichlormethan gelöst und unter Rühren mit 107 g (0,9 Mol) Thionylchlorid ( = 66 ml, d = l,63) auf einmal versetzt. Es wird 30 Minuten bei 20° C gerührt. Dann werden 768 g (24 Mol) Methanol (967 ml) auf einmal zugegeben. Der Ansatz wird 30 Minuten bei 20° C gerührt. Anschließend wird die organische Phase mit 2,51 verdünnter Ammoniaklösung (300 ml cone. NH₄OH) und dreimal mit je 2,51 Wasser gewaschen, die Dichlormethan-Phase über Natriumsulfat getrocknet, im Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand aus 1 1 Cyclohexan kristallisiert Es wird abgesaugt und bei 60° C getrocknet.

Man erhält 124 g (76,7% d.Th.) (+)-(3-Methyl-4-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäuremethyl- ester. Fp 126° C; (λ)Ό³ = + 239° (C= 0,5; Chloroform).

Variante B

30 g (0,117 Mol) ( + )-(3-Methyl-4-oxo-5-piperidinothiazolidin-2-yliden)-essigsäure werden in einer Mischung aus 600 mi Dichiormethan und 120 ml Hexariiethylphosphorsäuretriamid gelöst und unter Rühren bei 20° C mit 27,8 g (0,234 Mol) Thionylchlorid (d = 1,63 = 17,1 ml) auf einmal versetzt wobei die Temperatur auf 26° C steigt Es wird auf 20° C abgekühlt 30 Minuten gerührt und mit 37,5 g (1,17 Mol) absolutem Methanol versetzt und wiederum auf 20° C gekühlt Nach 30 Minuten wird einmal mit 1 1 verdünntem Ammoniak (100 ml cone. NH₄OH) und fünfmal mit je 1 1 Wasser extrahiert, die Dichlormethan-Phase über Natriumsulfat getrocknet im Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand aus 300 ml Petroläther kristallisiert

Man erhält 25,8 g (81,6% d Th.) (+)-(3-MethyI-4-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäuremethylester.Fp 125,8°C;(<x)? = +239° (C= 0.5;Chloroform).

Beispiel 3

(— )-(3-Methyl-4-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureäthylester

25,6 g (O₁IMoI) (-)-(3-Methyl-4-oxo-5-piperidinothiazolidin-2-y!iden)-essigsäure werden in einer Mischung von 500 ml Dichlormethan und 100 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT) gelöst. Unter Feuchtigkeitsausschluß werden dann bei Raumtemperatur und gutem Rühren schnell 23,8 g (0,2 Mol) Thionylchlorid und nach 15 Minuten 36,8 g (0,8 Mol) absolutes Äthanol zugegeben. Nach weiteren 30 Minuten werden

500 ml verdünnte Ammoniaklösung zugesetzt; die Phasen werden dann abgetrennt.

Die Dichlormethanphase wird noch viermal mit je 500 ml einer verdünnten Ammoniaklösung extrahiert, mit 50 g Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird durch Zugabe von 200 ml Petroläther zur Kristallisation gebracht. Das Kristallisat wird abgesaugt und aus Cyclohexan umkristallisiert. Die fast farblosen Kristalle werden bei 50⁰C getrocknet.

Man erhält 19,5 g (69% d.Th.) (-)-(3-Methyl-4-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureäthyleester. Fp 130°C;(«)g = -229,9° (C= 0,5;Chloroform).

Claims

Patentansprüche:

1. Rechtsdrehende Isomere von (3-MethyI-4-oxo-5-p!peridino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäurees,tern der allgemeinen Formel I

^fC —N

(D

RO-C-CH=C C=O