FI70711C - Foerfarande foer framstaellning av en farmakologiskt aktiv hoegervridande isomer av (+)-ozolinon-ester - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en farmakologiskt aktiv hoegervridande isomer av (+)-ozolinon-ester Download PDFInfo
- Publication number
- FI70711C FI70711C FI800897A FI800897A FI70711C FI 70711 C FI70711 C FI 70711C FI 800897 A FI800897 A FI 800897A FI 800897 A FI800897 A FI 800897A FI 70711 C FI70711 C FI 70711C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- ylidene
- oxo
- piperidinothiazolidin
- acetate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
rBl M1. KUULUTUSJULKAISU ηηΠΛΛ ®81ΐΜΡ ' UTLÄGGN,NGSSKRIFT ' u ' * ! C Patentti ayöanctty
Patent r.e i,Telat CG 10 1030 (51) Ky.ik.«/Int.ci.« C 07 D 277/38 £^JQp||_|;||^|^^|^Q (21) Patenttihakemus - Patentansökning 800897 (22) Hakemispäivä — Ansöknlngsdag 21 .03.80 (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 21.03-80 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 23-09.80
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipä.™ ja kuul.julkaisun pvm. - 26 06 86
Patent- och registerstyrelsen ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 22.03-79, 29-12.79 Saksan 1iittotasavalta-Förbundsre-publiken Tyskland(DE) P 2911296.7, P 295270*1.6 (71) Goedecke AG, Salzufer 16, 1000 Berlin 10, Saksan Liΐttotasavalta-Förbunds-republiken Tyskland(DE) (72) Wolfgang Herrmann, Merzhausen, Gerhard Satzinger, Denzlingen, Manfred Herrmann, St. Peter, Wolfgang Steinbrecher, Gundelfingen , Heinrich Bahrmann, Kirchzarten, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tysk-land(DE) (7**) Oy Jalo Ant-Wuorinen Ab (5*0 Menetelmä (+)-otsolinoni-esterin farmakologisesti tehokkaan, oikealle kiertävän isomeerin valmistamiseksi - Förfarande för framstä11 ning av en farmakologiskt aktiv högervridande isomer av (+)-ozolinon-ester
Etyyli-(3-metyyli-4-oksi-5N-piperidinotiätsoiidin-2-ylideeni)-asetaatti (etotsoliini) on tunnettu yhdiste (ks. Liebigs Ann.Chem., 665, 150 (1963)) ja sen diureettinen vaikutus on myös kuvatu.
Tämä yhdiste sisältää asymmetrisen hiiliatomin 5-asemassa, joten etotsoliini on rasemaatti. Etotsoliinin erikoisten rakenteellisten ominaisuuksien vuoksi ei rasemaatin erottamista optisesti aktiivisiin isomeereihin ole tehty tähän mennessä tietyistä teknisistä syistä. Etotsoliini on hyvin heikko emäs, joka ei muodosta suoloja tavallisten kiraalisten happojen kanssa, esimerkiksi (+)-viinihapon, (+)-dibentsoyyliviinihapon ja ( +)-kamferisul-fonihapon kanssa. Täten tätä rasemaattia ei ole erotettu tunnetuilla menetelmillä.
Tunnetun, optisesti aktiivisen (+)-(3-metyyli-4-okso-5N-pipe-ridinotiatsolidin-2-ylideeni)-etikkahappon ((+)-otsolinoni, ks. DE-patenttijulkaisu 26 58 858) esteröintiä ei voida suorittaa sei- 2 70711 laisten aineiden avulla, joita voidan käyttää suuressa mittakaavassa, koska se rasemisoituu esteröintiolosuhteissa. Täten esimerkiksi (+)-otsolinoni rasemisoituu 15 %:sesti 0,1 N kloorivety-hapossa alle tunnissa. Jopa kloroformissa tapahtuu rasemisoitu-mista samassa ajassa noin 10 %:sesti.
Olemme nyt yllättävästi todenneet, että (+)-otsolinoni voidaan esteröidä ilman rasemoitumista käyttämällä happokloridia väliaineena. Täten saadaan puhdasta (+)-etotsoliinia, kun vapaan karboksyylihapon ((+)-otsolinonin) liuos sekoitetaan nopeasti alhaisessa lämpötilassa ylimäärän kanssa jotain seuraavista yhdisteistä: tionyylikloridi, fosforioksikloridi, fosforipentakloridi ja fosforitrikloridi, ja sen jälkeen lisätään ylimäärin vedetöntä etanolia. Tässä esteröimismenetelmässä ei tapahdu, yllättävästi, yhtään rasemisoitumista, vaan saadaan puhdasta (+)-etotsoliinia.
Tämän keksinnön mukaisen menetelmä on huomattu olevan hyödyllinen kun valmistetaan muita otsotsolinonin optisesti puhtaista estereitä ja menetelmä tekee mahdolliseksi näiden optisesti aktiivisten yhdisteiden suurimittakaavaisen valmistuksen erityisen edullisella yhden astian menetelmällä.
Tämä keksintö koskee siten menetelmä optisesti aktiivisen (+)-(3-metyyli-4-okso-5N-piperidinotiatsolidin-2-ylideeni)-etikkahap-po-esterin ((+)-otsolinoni-esterin) farmakologisesti tehokkaan, oikealle kiertävän isomeerin valmistamiseksi, joka on oleellisesti vapaa vasemmalle kiertävästä isomeeristä, ja jonka yleinen kaava on
s l~'rO
R0-C-CH=C C=0 CH, 3 i
jossa kaavassa R on suora- tai haaraketjuinen alkyyliryhmä, joka sisältää 1-4 hiiliatomia ja *C merkitsee asymmetristä hiiliatomia, jolle on tunnusomaista, että (+)-otsolinoni, jolla on kaava II
7071 1 3 * f-ö HO-C-CH=C C=0 Γ CH,
J II
ja jolla on sopiva kiraalinen konfiguraatio, säilyttäen kiraali-nen keskus, muutetaan yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen oikealle kiertäväksi isomeeriksi sekoittamalla nopeasti liuottimessa, joka on rasemisoitumisen suhteen inertti reaktio-olosuhteissa, n. -10° - 40°C:n lämpötilassa ylimäärän kanssa jotakin seuraavista yhdisteistä: tionyylikloridi, fosforioksikloridi, fosforipentaklo-ridi ja fosforitrikloridi, ja noin 10-60 minuutin reaktioajan jälkeen lisäämällä ylimäärä alkoholia, jonka yleinen kaava on RÖH, jossa R merkitsee samaa kuin edellä, antamalla reaktioseoksen reagoida, mahdollisesti vähän jäähdyttäen, ja eristämällä haluttu tuote.
Kaavan I mukaiset, oikealle kirtävät yhdisteet valmistetaan oleellisesti vapaana vastaavasta vasemmalle kiertävästä isomeeristä seuraavalla tavalla:
Kaavan II mukainen, oikealle kiertävä isomeeri ((+)-itsolinoni) liuotetaan ensin liuottimeen. Reaktioon käytettävät liuottimet voivat olla mitä tahansa liuottimia, jotka ovat rasemisoitumisen suhteen inerttejä reaktio-olosuhteissa, erityisen hyvinä pidetään kloorattuja hiilivetyjä, kuten dikloorimetaania ja kloroformia. Dipolaarisen, aproottisen liuottimen, kuten heksametyylifosfori-happotriamidin lisääminen on osoittautunut hyödylliseksi. Liuotettu karboksyylihappo sekoitetan n. -10° - n. 40°C:n lämpötilassa, mielellään ympäristön lämpötilasa, mahdollisesti jäähdyttäen, ylimäärän kanssa jotain seuraavista yhdisteistä: tionyylikloridi, fosforioksikloridi, fosforipentakloridi ja fosforitrikloridi. Sen jäi- 7071 1 4 keen lisätään seokseen suhteellisen suuri ylimäärä (jopa 50 ekvivalenttia) yleisen kaavan III mukaista alkoholikomponenttia ja reak-tioseosta hämmennetään sitten noin 30 minuutin ajan 10-25°C:ssa.
Reaktioseos uutetaan sitten kylmällä, laimella ammoniakkiliuoksella epäorgaanisten happojen, alkoholin ja reagoimattoman lähtöaineena olevan karboksyylihapon poistamiseksi. Orgaaninen faasi kuivataan sen jälkeen, liuotin tislataan pois ja jäännös kiteytetään lisäämällä liuotinta, esimerkiksi bentseeniä tai sykloheksaania, johon yleisen kaavan I mukaiset, oikealle kiertävät isomeerit ovat niukkaliukoisia.
Tätä prosessia voidaan muovata reaktio-olosuhteiden suhteen, mutta ylläkuvattu prosessin sovellutusmuoto on osoittautunut erityisen edulliseksi.
Tämän keksinnön mukaisten (+)-otsolinonin alkyyliestereiden farmakologinen tutkiminen antoi täysin odottamattomia tuloksia siinä suhteessa, että puhtaasti oikealle kiertävillä isomeereillä ei ollut rasemaatin diureettista vaikutusta. Siitä huolimatta puhtaasti oikealle kiertävillä isomeereillä oli kuitenkin yllättävästi voimakkaasti antihypertensiivinen vaikutus. Tähän asti on eittämättä havaittu enemmän tai vähemmän voimakas antihypertensiivinen vaikutus jopa voimakkailla diureettisilla aineillakin. Tätä antihyper-tensiivistä vaikutusta pidetään yleensä voimakkaiden diureettien turvotusta poistavien ominaisuuksien seurauksena, jotka diureetit normalisoivat elektrolyyttitasapainon. On myös aikaisemmin huomattu, että etotsoliini vaikuttaa antihypertensiivisesti jopa pienempinä annoksina kuin mitä tarvitaan diureettisen vaikutuksen aikaansaamiseksi (vrt. DE-patenttia 25 32 180). Näistä huomioista olisi kuitenkin voitu päätellä vain se, että myös puhtaiden optisten isomeerien ollessa kysymyksessä, niillä on molemmat mainituista vaikutuksista. Tähän asti ei ole ollut mahdollista päätellä, että kysymyksessä olisi erillisesti läsnäolevia vaikutuksia.
Tämän keksinnön mukaisella havainnolla ei ole pelkästään tieteellistä mielenkiintoa, ja se on vailla vertaistaan tekniikan tasossa, vaan se avaa tien täysin uudentyyppisten antihypertensiivisesti vaikuttavien yhdisteiden alueelle, joille on tunnusomaista että niillä ei ole diureettisia sivuvaikutuksia. Ne riskit, jotka olivat säännöllisesti läsnä kun hypertensiota hoidettiin voimakkailla diureeteilla, -nimittäin elektrolyyttien epätasapaino, sydämen / 5 7071 1 verenkiertohäiriöt tai veren paksuneminen voidaan nyt täysin välttää käyttämällä tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä.
Tämän keksinnön mukaan on nyt ensi kertaa mahdollista erottaa voimakkaiden diureettien vaikutusprofiilin antihypertensiivinen komponentti ja käyttää pelkästään mainittua komponenttia hyväksi. Saavutettu edistys on sitäkin arvokkaampi, koska aikaisemmat yritykset vaikuttaa raseemisten diureettien vaikutusprofiiliin erottamalla rasemaatteja, eivät aiheuttaneet merkittäviä tuloksia. Sen vuoksi yrityksillä ei katsottu olevan merkitystä käytännössä (kts. Arznei-mittelforschung, V7, 657 (1967)).
Tämä keksintö ratkaisee pitkäaikaisen ongelman ja siten antaa mahdollisuuden erilaisten hypertensiomuotojen hoitoon uudenlaisella antihypertensiivisellä lääkityksellä, joka on vapaa tunnettujen diureettien sivuvaikutuksista (vrt. Drugs, J_4, 446 (1977)). Koska korkean verenpaineen lääkehoito suunnitellaan hyvin pitkiksi ajoiksi ja sitä pitää tavallisesti jatkaa monia vuosia, on erityisen tärkeää käyttää lääkeaineita, joilla ei ole sivuvaikutuksia. Vain tällä tavalla voidaan taata hoidon keskeytymätön ja häiriötön kulku.
Siksi pelkästään antihypertensiivisesti vaikuttava, yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen oikealle kiertävä isomeeri edustaakin huomattavaa teknistä saavutusta.
Seuraavat farmakologiset tutkimukset osoittavat tämän keksinnön mukaisen yhdisteen, puhtaan oikealle kiertävän isomeerin pelkästään antihypertensiiviset ominaisuudet.
Farmakologiset tutkimukset
Yleisen kaavan I mukaiset raseemiset yhdisteet osoittivat farmakologisissa kokeissa voimakkaita diureettisia ja salureettisia ominaisuuksia ja niillä oli hyvä antihypertensiivinen aktiviteetti. Nämä tulokset on jo julkaistu sellaisen yhdisteen ollessa kysymyksessä, missä R on etyyli (etotsoliini) (kts. Arzneimittelforschug/
Drug research (II), No 9a, 1745 (1977)).
Kaavan I mukaisten yhdisteiden diureettinen toiminta rajoittuu täysin vasemmalle kiertäviin enantiomeereihin, oikealle kiertävien enantiomeerien ollessa täysin inaktiivisia diureettisen vaikutuksen suhteen. Itse asiassa on oikealle kiertävillä enantiomeereillä jopa furosemidi-antagonistinen vaikutus munuaisiin.
Sellaisissa rotissa, joilla oli renovaskuläärinen korkea verenpaine, alentavat vasemmalle kiertävät enentiomeerit, käytettynä diu-reettisesti tehokkaina annoksina, jonkin verran keskimääräistä ve- 6 7071 1 renpainetta hypertensiivisillä eläimillä salureettisen vaikutuksen takia, kuten oli odotettavissakin.
Diureettisesti ehdottoman tehottomilla puhtailla oikealle kiertävillä enantiomeereillä oli kuitenkin huomattavan paljon voimakkaampi antihypertensiivinen vaikutus.
Täten täysin uutta verenpaineen hoitoperiaatetta voidaan käyttää puhtaiden oikealle kiertävien, yleisen kaavan I mukaisten enan-tiomeerien ollessa kysymyksessä, jolla menetelmällä on, alhaisen myrkyllisyyden ja sivuvaikutusten puuttumisen takia suuri terapeuttinen varmuus.
1. Akuutti myrkyllisyys a) Menetelmät Käytetyt koe-eläimet olivat koiras- ja naarasrottia, SIV 50-kantaa, joiden ruumiinpaino oli koirailla 115-170 g ja vastaavasti naarailla 100-160 g. Kaikki eläimet paastosivat 20 tuntia ennen kokeiden aloittamista, vettä oli saatavilla ad libitum. Kummassakin annosteluryhmässä oli 10 eläintä. Koeaineet annettiin vatsansisäi-sesti metallisondilla 1 % traganttilietesuspensiona (4 ml/100 g ruumiinpainoa).
Eläimiä tarkkailtiin 7 päivän ajan. LD^Qjn laskemiseksi siihen liittyvine luotettavuusrajoineen, käytettiin Weber's Probit Analysis-menetelmää (kts. Grundriss der Biologischen Statistik, julk. Gustav Fischer Verlag, Jena, 1-72).
b) Tulokset
Seuraavia yhdisteitä tutkittiin tai verrattiin kirjallisuudessa julkaistujen tietojen pohjalta:
Yhdiste A: etyyli-(+)-(3-metyyli-4-okso-5n-piperidinotiatsolidin- 2-ylideeni)-asetaatti (etotsoliini)
Yhdiste B: etyyli-(+)-(3-metyyli-4-okso-5n-piperidinotiatsolidin- 2-ylideeni)-asetaatti
Yhdiste C: etyyli-(-)-(3-metyyli-4-okso-5n-piperidinotiatsolidin- 2-ylideeni)-asetaatti
Yhdiste D: 6-kloori-3,4-dihydro-2H-1,2,4-bentsotiadiatsiini-7-sul-foniamidi-1,1-dioksidi (hydroklooritiatsidi)
Yhdiste E: 5-(aminosulfonyyli)-4-kloori-2-((2-furanyylimetyyli)-amino)-bentsoehappo (furosemidi)
Yhdiste F: (2,3-dikloori-4-(2-metyleeni-1-oksobutyyli)-fenoksi)- etikkahappo (etakryynihappo)
II
7 7071 1
Yhdiste G: 6-fenyyli-2,4,7-pteridiinitriamiini (triamtereeni). Yhdisteiden A ja B LD^-arvot on yhdistetty taulukossa I;
Taulukko I
Yhdiste Sukupuoli LD^q mg/kg luotettavuusrajat
(rotta) intragästraalisesti ,**/*9 P - ».»S
_____alempi_ylempi_ A uros 11,040 9,380 13,000 naaras 10,250 9,260 11,350 B uros 3,646 3,083 4,161 naaras 4,227 3,590 5,192
Vertailun vuoksi on kirjallisuudessa esitetyt arvot tunnetuille diureettisille yhdisteille D-G annettu seuraavassa taulukossa II (vrt. Meng-Loew, Diuretica, julk. Georg. Thieme Verlag, Stuttgart, 1974, s. 177):
Taulukko II
Yhdiste Sukupuoli LD,-n mg/kg _(hiiri)___ D uros 3,080 E uros 4,600 F uros 600 G uros 450
Kuten taulukosta I voidaan nähdä, yhdiste B on myrkyllisempi kuin yhdiste A, mutta koska sen LD^q on suurempi kuin 2 g ruumiinpainon kiloa kohti, se on erinomaisen myrkytön.
2. Diureettinen vaikutus valveilla olevilla rotilla, a) Menetelmät
Koe-eläiminä käytettiin SIV 50-kantaa olevia urosrottia, joita pidettiin vakio-olosuhteissa. Ruokaa ei annettu 36 tuntiin ennen kokeen aloittamista, mutta vettä oli saatavilla juuri kokeen aloittamiseen asti.
Koeaineet annettiin vatsansisäisesti 1 %:sena traganttiliete-suspensiona, joka oli valmistettu 0,2 %:seen natriumkloridiliuok-seen (1 ml/100 g ruumiinpainoa). Lisäksi eläimille annettiin vatsansisäisesti 4 ml/100 g ruumiinpainoa 0,2 % natriumkloridiliuosta. Eläimet pidettiin kukin omassa metabolisessa häkissään virtsan määrän määrittämiseksi 4:n ensimmäisen tunnin aikana.
8 7071 1 b) Tulokset
Seuraavassa kuviossa on kuvattu graafisesti virtsa-aika-tilavuu- det, jolloin 88:n vertailueläimen keskimääräiset arvot standardi- poikkeamineen on nähtävissä abskissan suuntaisena pylväänä:
Diureettinen vaikutus valveilla olevilla rotilla intragastraalisesti annettuna
Virtsaneritys mg/kg 4 tunnin aikana 120 110· vertailu n = 88 j[ 11 1 I yhdiste a t 100 _
[ΤΤΠΠ1] yhdiste C τ J
90' mg yhdiste B r*i " τ il 1 7°· Il n j
6°· j I
50- S " j -- 40- " '--------------------------------1|ί'·ττ3 3ί _ϋ T_f j l i__Il 3°· ---1)^1----- 10· Ξ = H = n· 24 16 16 24 16 16 32 16 16 24 16 16 25 mg/kg 50 mg/kg 100 mg/kg 200 mg/kg
Edellä olevasta kuviosta voidaan nähdä, että yhdisteet A ja C ovat diureettisesti tehokkaita annoksesta riippuvalla tavalla ja että yhdisteellä B ei ole diureettista vaikutusta ollenkaan.
li 9 7071 1 3. Renovaskuläärinen korkea verenpaine a) Menetelmät
Antihypertensiivisiä ominaisuuksia tutkittiin rotilla, joille oli kehittynyt renovaskuläärinen korkea verenpaine munuaisen verenkierron kokeellisen sitomisen jälkeen.
Koe-eläiminä käytettiin SIV 50-kantaa olevia urosrottia, joilta oli narkoosissa poistettu toinen munuainen ja joiden kontralateraalisiin munuaisvaltimoihin oli kaksi päivää myöhemmin aiheutettu ahtauma hopeanipistimellä. 6-8 viikon kuluttua näille eläimille kehittyi korkea verenpaine. Verenpaineen mittaus suoritettiin verettömästi eläinten hännän juuresta.
Koeaineet annettiin vatsan sisäisesti kerran päivässä tragent-tilietesuspensiona 33 päivän ajan.
b) Tulokset:
Seuraavassa taulukossa III on annettu keskimääräiset verenpaineen arvot ennen käsittelyä, käsittelyn aikana ja sen jälkeen.
Taulukko III
Renovaskuläärinen korkea verenpaine 100 mg/kq i.q.
vertailu_A_C_B
ennen käsittelyä 190 197 191 189 käsittelyn 6. päivänä 183 187 177 170 13. 195 175 173 169 20. 207 175 176 164 2 päivää käsittelyn jälkeen 197 195 201 190 200 mg/kq i.q.
ennen käsittely 185 187 192 185 käsittelyn 10. päivänä 185 171 178 159 17. 188 182 176 150 33. 196 174 164 156 8 päivää käsittelyn jälkeen 182 182 190 182
Taulukosta III voidaan nähdä, että esimerkiksi diureettisesti tehottomalla yhdisteellä B on voimakkain antihypertensiinen vaikutus ja että tämä vaikutus on riippuvainen annoksesta.
Farmaseuttiset koostumukset sisältävät ainakin yhden yleisen kaavan I mukaisen yhdisteen oikealle kiertävän isomeerin seoksena kiinteän tai nestemäisen farmaseut- 10 7071 1 tisen laimentimen tai kantajan kanssa.
Yleisen kaavan I mukaisia oikealle kiertäviä isomeerejä voidaan antaa nestemäisessä tai kiinteässä muodossa. Nesteet on erityisesti valmistettu veteen ja ne sisältävät tavanomaisia lisäaineita, kuten stabilointiaineita, liukoisuutta parantavia aineita ja/ tai puskureita. Esimerkkeinä sellaisista aineista ovat etanoli, kompleksinmuodostajat (kuten EDTA ja sen myrkyttömät suolat), tart-raatti- ja sitraattipuskurit ja molekyylipainoltaan suuret polymeerit (esimerkiksi nestemäinen polyetyleenioksidi) viskositeetin säätämiseen. Kiinteitä kantaja-aineita ovat esimerkiksi tärkkelys, laktoosi, mannitoli, metyyliselluloosa, talkki, voimakkaasti disper-goidut piihapot, molekyylipainoltaan suuret rasvahapot (esimerkiksi steariinihappo), gelatiini, agar-agar, kalsiumfosfaatti, magnesium-stearaatti, eläin- ja kasvisrasvat ja kiinteät molekyylipainoltaan suuret polymeerit (kuten polyetyleeniglykolit). Suun kautta nautittavaksi sopivat koostumukset voivat haluttaessa sisältää maustavia ja/tai makeuttavia aineita.
Annostus riippu hoidettavan taudin luonteesta ja ankaruudesta. Yleensä yksilöllinen annos on 20-400 mg kaavan I mukaisen yhdisteen puhdasta oikealle kiertävää isomeeriä.
Seuraavat esimerkit on annettu tarkoituksenaan kuvata tätä keksintöä:
Esimerkki 1: etyyli-(+)-(3-metyyli-4-okso-5N-piperidinotiatsolidin-2-ylideeni)-asetaatti 25,6 g (0,1 moolia) (+)-(3-metyyli-4-okso-5N-piperidinotiatso-lidin-2-ylideeni)-etikkahappoa liuotetaan seokseen, jossa on 500 ml kloroformia ja 100 ml heksametyylifosforihappotriamidia (HMPT). Sitten, kosteutta välttäen, lisätään seokseen ympäristön lämpötilassa tehokkaasti ja nopeasti sekoittaen 23,8 g (0,2 moolia) tionyyli-kloridia ja 15 minuutin kuluttua lisätään sinne myös 36,8 g (0,8 moolia) vedetöntä etanolia. Seuraavien 30 minuutin kuluttua lisätään 500 ml laimeaa ammoniakin vesiliuosta. Kloroformifaasi erotetaan ja uutetaan neljä kertaa laimealla ammoniakin vesiliuoksella, kulloinkin 500 ml:11a. Kloroformifaasi kuivataan 50 g:11a vedetöntä magnesiumsulfaattia, haihdutetaan kiertohaihduttimessa ja jäännös kiteytetään lisäämällä 200 ml petrolieetteriä. Kiteet imusuodate-taan ja kiteytetään uudelleen 200 ml:sta sykloheksaania. Saadut melkein värittömät kiteet kuivataan 50°C:ssa. Saadaan 19,5 g (69 % 11 11 7071 1 teor.) etyyli-( + ) -(3-metyyli-4-okso-5N-piperidinotiatsolidin-2-yli-deeni)-asetaattia, jonka sul.p. on 131°C,(a)^ = +224° (c = 0,5 kloroformissa).
Esimerkki 2; etyyli-( + ) -(3-metyyli-4-okso-5N-piperidinotiatsolidin-2-ylideeni)-asetaatti 768 g (3 moolia) ( + ) -(3-metyyli-4-okso-5N-piperidinotiatsolidin- 2-ylideeni)-etikkahappoa liuotetaan 7 litraan dikloorimetaania.
428 g (3,6 moolia) tionyylikloridia (262 ml) juoksutetaan kerralla tähän liuokseen sekoittaen. Tällöin lämpötila nousee 18°C:sta 27°C:seen ja sitä sekoitetaan 30 minuuttia tässä lämpötilassa. Sen jälkeen annetaan 2760 g:n (60 moolia) vedetöntä etanolia (3500 ml) hulahtaa kerralla seokseen, jolloin lämpötila nousee 26°C:seen. Reaktioseos jäähdytetään jälleen 20°C:seen ja sitä sekoitetaan 30 minuuttia. Seuraavaksi reaktioseosta uutetaan kerran 9 litralla seosta, jossa on 1,5 litraa konsentroitua ammoniakin vesiliuosta, 3 kg jäitä ja 4,5 litraa vettä ja neljä kertaa vedellä, kulloinkin 4 litralla. Dikloorimetaanifaasi kuivataan 200 g:11a magnesiumsulfaattia, suodatetaan ja haihdutetaan kiertohaihduttimessa. Kun lisätään 6 litraa petrolieetteriä, tuote kiteytyy. Kiteet imusuoda-tetaan, pestään sen jälkeen 500 ml:11a bentseeniä ja kuivataan 45°C: ssa. Saadaan 528 g (62,1 % teor.) etyyli-(+)-(3-metyyli-4-okso-5N-piperidinotiatsolidin-2-ylideeni)-asetaattia, jonka sul.p. on 130,8°C, (a)D = +226,5 (c = 1 kloroformissa).
Seuraavat yhdisteet saadaan analogisella tavalla: n-propyyli-(+)-(3-metyyli-4-okso-5N-piperidinotiatsolidin-2-ylidee-ni)-asetaatti; isopropyyli-(+)-(3-metyyli-4-okso-5N-piperidinotiätsoiidin-2-ylidee-ni)-asetaatti; n-butyyli-(+)-(3-metyyli-4-okso-5N-piperidinotaitsolidin-2-ylideeni)-asetaatti; isobutyyli-(+)-(3-metyyli-4-okso-5N-piperidinotiatsolidin-2-ylidee-ni)-asetaatti: t-butyyli-(+)-(3-metyyli-4-okso-5N-piperidinotiatsolidin-2-ylideeni)-asetaatti.
Esimerkki 3: metyyli-(+)-(3-metyyli-4-okso-5N-piperidinotiatsolidin-2-ylideeni)-asetaatti 153 g (0,6 moolia) (+)-(3-metyyli-4-okso-5N-piperidinotiatso-lidin-2-ylideeni)-etikkahappoa liuotetaan 1,53 litraan dikloorime- 12 7071 1 taania ja sekoitetaan kerralla samalla hämmentäen 107 g:n (0,9 moolia) kanssa tionyylikloridia (n. 66 ml, d = 1 ,63) . Reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia 20°C:ssa ja sitten lisätään kerralla 768 g (24 moolia) metanolia (967 ml). Reaktioseosta sekoitetaan sitten 30 minuuttia 20°C:ssa. Orgaaninen faasi pestään sen jälkeen 2,5 litralla laimeaa ammoniakin vesiliuosta (300 ml konsentroitua ammo-niumhydroksidia vedessä) ja sitten se pestään kolme kertaa vedellä, kulloinkin 2,5 litralla. Dikloorimetaanifaasi kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, haihdutetaan kiertohaihduttimessa ja saatu jäännös kiteytetään litrasta sykloheksaania. Kiteet imusuodatetaan ja kuivataan 60°C:ssa. Saadaan 124 g (76,8 % teor.) metyyli-(+)-(3-metyyli-4-okso-5N-piperidinotiatsolidin-2-ylideeni)-asetaattia, jonka sul.p. on 126,1°C, (a)^ = +239° (c = 0,5 kloroformissa). Esimerkki 4: metyyli-(+)-(3-metyyli-4-okso-5N-piperidinotiatsolidin-2-ylideeni)-asetaatti 30 g (0,117 moolia) (+)-(3-metyyli-4-okso-5N-piperidinotiatso-lidin-2-ylideeni)-etikkahappoa liuotetaan seokseen, jossa on 600 ml dikloorimetaania ja 120 ml heksametyylifosforihappotriamidia ja sekoittaen 20°C:ssa sekoitetaan kerralla 27,8 g:n (0,234 moolia) kanssa tionyylikloridia (d = 1,63, n. 17,1 ml). Lämpötila nousee silloin 26°C:seen. Reaktioseos jäähdytetään 10°C:seen, sekoitetaan 30 minuuttia ja sekoitetaan sitten 37,5 g (1,17 moolia) kanssa vedetöntä metanolia ja jäähdytetään taas 20°C:seen. 30 minuutin kuluttua reaktioseos uutetaan kerran litralla laimeaa ammoniakin vesiliuosta (100 ml konsentroitua ammoniumhydroksidia vedessä) ja viisi kertaa vedellä, kulloinkin litralla. Dikloorimetaanifaasi kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, haihdutetaan kiertohaihduttimessa ja jäännös kiteytetään 300 ml:sta petrolieetteria. Saadaan 25,8 g (81,6 % teor.) metyyli-(+)-(3-metyyli-4-okso-5N-piperidinotiatsoli-din-2-ylideeni)-asetaattia, jonka sul.p. on 125,8°C, (a)^ = +239° (c = 0,5 kloroformissa).
Esimerkki 5: etyyli-(-)-(3-metyyli-4-okso-5N-piperidinotiatsolidin-2-ylideeni)-asetaatti 25,6 g (0,1 moolia) (-)-(3-metyyli-4-okso-5N-piperidinotiatso-lidin-2-ylideeni)-etikkahappoa liuotetaan seokseen, jossa on 500 ml dikloorimetaania ja 100 ml heksametyylifosforihappotriamidia. Välttäen kosteutta ja ympäristön lämpötilassa sekä tehokkaasti ja nopeas 13 7071 1 ti sekoittaen seokseen lisätään 23,8 g (0,2 moolia) tionyyliklori-dia ja 15 minuutin kuluttua lisätään myös 36,8 g (0,8 moolia) vedetöntä etanolia. Seuraavien 30 minuutin jälkeen lisätään 500 ml laimeaa ammoniakin vesiliuosta ja faasit erotetaan. Dikloorimetaa-nifaasi uutetaan edelleen neljä kertaa laimealla ammoniakin vesi-liuoksella, kulloinkin 500 ml:11a, kuivataan 50 g:11a vedetöntä magnesiumsulfaattia ja haihdutetaan kiertohaihduttimessa. Jäännös kiteytetään lisäämällä 200 ml petrolieetteriä. Kiteet imusuodatetaan ja kiteytetään uudelleen sykloheksaanista. Melkein värittömät kiteet kuivataan 50°C:ssa. Saadaan 19,5 g (69 % teor.) etyyli-(-)-(3-metyyli-4-okso-5N-piperidinotiatsolidin-2-ylideeni)-asetaattia, jonka sul.p. on 130°C, (aj^ = "229,8° (c = 0,5 kloroformissa). Esimerkki 6: etyyli-(+)-(3-metyyli-4-okso-5N-piperidinotiatsolidin-2-ylideeni)-asetaatti 25,6 g (0,1 moolia) (+)-(3-metyyli-4-okso-5N-piperidinotiatso-lidin-2-ylideeni)-etikkahappoa liuotetaan 228 mitään dikloorimetaa-nia sekoittaen. 22,8 g (0,11 moolia) fosforipentakloridia 256 ml: ssa dikloorimetaania annetaan juosta nopeasti liuokseen sekoittaen. Lämpötila pidetään 30°C:ssa. Seos jäähdytetään sitten 20°C:seen ja sitä sekoitetaan 30 minuuttia tässä lämpötilassa. Sen jälkeen annetaan 291 ml:a (5 moolia) vedetöntä etanolia juosta kerralla seokseen, jolloin lämpötila nousee 28°C:seen. Reaktioseos jäähdytetään jälleen 20°C:seen ja sitä sekoitetaan 30 minuuttia. Sen jälkeen reaktioseosta uutetaan kerran 200 ml:11a ammoniakin vesiliuosta ja neljä kertaa vedellä, kulloinkin 200 ml:11a. Dikloorimetaani-faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja sitten se haihdutetaan. Jäännös kiteytetään 200 ml:sta petrolieetteriä. Saadaan 24,0 g (84,4 % teor.) etyyli-(+)-(3-metyyli-4-okso-5N-piperidinotiatsolidin-2-ylideeni)-asetaattia, jonka sul.p. on 129,4°C, (a)pT = +226,2° (c = 1 kloroformissa).
Esimerkki 7: etyyli- ( + )- (3-metyyli-4-okso-5N-piperidinotiatsolidin-2-ylideeni)-asetaatti
Esimerkin 6 mukainen reaktio suoritetaan käyttäen 0,01 moolia fosforioksikloridia täsmälleen samoissa reaktio-olosuhteissa. Saadaan 710 mg (25 % teor.) etyyli-(+)-(3-metyyli-4-okso-5N-piperidino- o Rt tiatsolidin-2-ylideeni)-asetaattia, jonka sul.p. on 107,5 C, (a)D = +208° (c = 1 kloroformissa). Tuote sisältää anhydridistä koostuvia epäpuhtauksia.
Claims (11)
1. Menetelmä optisesti aktiivisen (+)-(3-metyyli-4-okso-5N-piperidinotiatsolidin-2-ylideeni)-etikkahappo-esterin ((+)-otsolinoni-esterin) farmakologisesti tehokkaan, oikealle kiertävän isomeerin valmistamiseksi, joka on oleellisesti vapaa vasemmalle kiertävästä isomeeristä, ja jonka yleinen kaava on H ,__ ? f—rO R0-C-CH=C C=0 CH3 I jossa kaavassa R on suora- tai haaraketjuinen alkyyliryhmä, joka sisältää 1-4 hiiliatomia ja *C merkitsee asymmetristä hiiliatomia, tunnettu siitä, että (+)-otsolinoni, jolla on kaava II f I fO HO-C-CH=C 6-0 L3
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että käytetty liuotin on kloorattu hiilivety, joka sisältää dipolaarista, aproottista liuotinta.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että reaktio suoritetaan ympäristön lämpötilassa.
3 II ja jolla on sopiva kiraalinen konfiguraatio, säilyttäen ki-raalinen keskus, muutetaan yleisen kaavan I mukaisen yhdis- ti is 7071 1 teen oikealle kiertäväksi isomeeriksi sekoittamalla nopeasti liuottimessa, joka on rasemisoitumisen suhteen inertti reaktio-olosuhteissa, n. -10° - 40°C:n lämpötilassa ylimäärän kanssa jotakin seuraavista yhdisteistä: tionyylikloridi, fos-forioksikloridi, fosforipentakloridi ja fosforitrikloridi, ja noin 10-60 minuutin reaktioajan jälkeen lisäämällä ylimäärä alkoholia, jonka yleinen kaava on RÖH, jossa R merkitsee samaa kuin edellä, antamalla reaktioseoksen reagoida, mahdollisesti vähän jäähdyttäen, ja eristämällä haluttu tuote.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että R on metyyli- tai etyyliryhmä.
5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan etyyli-(+)-(3-me-tyyli-4-okso-5N-piperidinotiatsolidin-2-ylideeni)-asetaatti.
6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan n-propyyli-(+)-(3-metyyli-4-okso-5N-piperidinotiatsolidin-2-ylideeni)-asetaat-ti.
7. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan isopropyyli -(+)-(3-metyyli-4-okso-5N-piperidinotiatsolidin-2-ylideeni)-ase-taatti.
8. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan n-butyyli-(+)-(3-metyyli-4-okso-5N-piperidinotiatsolidin-2-ylideeni)-asetaat-ti.
9. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan isobutyyli-(+)-(3-metyyli-4-okso-5N-piperidinotiatsolidin-2-ylideeni)-asetaat-ti.
10. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan t-butyyli-(+)-(3- 16 7071 1 metyyli-4-okso-5N-piperidinotiatsolidin-2-ylideeni)-asetaat- ti.
11. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan metyyli-(+)-(3-me-tyyli-4-okso-5N-piperidinotiatsolidin-2-ylideeni)-asetaatti.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2911296 | 1979-03-22 | ||
| DE2911296A DE2911296C2 (de) | 1979-03-22 | 1979-03-22 | (+)-(3-Methyl-4-oxo-5- piperidinothiazolidin-2-yliden)-essigsäureester, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung bei der Bekämpfung der Hypertonie |
| DE19792952704 DE2952704C2 (de) | 1979-12-29 | 1979-12-29 | Verfahren zur Herstellung von (+)-(3-Methyl-4-oxo-5-piperidino-thiazolidin-2-yliden)-essigsäureestern |
| DE2952704 | 1979-12-29 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI800897A FI800897A (fi) | 1980-09-23 |
| FI70711B FI70711B (fi) | 1986-06-26 |
| FI70711C true FI70711C (fi) | 1986-10-06 |
Family
ID=25778343
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI800897A FI70711C (fi) | 1979-03-22 | 1980-03-21 | Foerfarande foer framstaellning av en farmakologiskt aktiv hoegervridande isomer av (+)-ozolinon-ester |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4255433A (fi) |
| EP (1) | EP0016635B1 (fi) |
| AU (1) | AU531659B2 (fi) |
| DD (1) | DD149526A5 (fi) |
| DE (1) | DE3061727D1 (fi) |
| DK (1) | DK120980A (fi) |
| ES (1) | ES489777A1 (fi) |
| FI (1) | FI70711C (fi) |
| HU (1) | HU182110B (fi) |
| IE (1) | IE49651B1 (fi) |
| PH (1) | PH15767A (fi) |
| PL (1) | PL124396B1 (fi) |
| SU (1) | SU884571A3 (fi) |
| YU (1) | YU77180A (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4088789A (en) * | 1973-07-11 | 1978-05-09 | Plate Bonn Gesellshaft Mit Beschrankter Haftung | Ensilaging agent for fodder plants |
| DE3739779A1 (de) * | 1987-11-24 | 1989-06-08 | Beiersdorf Ag | Pharmazeutische praeparate |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3072653A (en) * | 1961-03-06 | 1963-01-08 | Warner Lamber Pharmaceutical C | 5-amino derivatives of 4-thiazolidinones and process therefor |
| US4012395A (en) * | 1974-03-25 | 1977-03-15 | Warner-Lambert Company | Process for preparing thiazolidinone acetic acid derivatives |
| DE2414345C3 (de) * | 1974-03-25 | 1980-02-21 | Goedecke Ag, 1000 Berlin | (Z)-(3-Methyl-4-oxo-5-piperidinothiazolidin-2-yIiden)-esssigsäure und Verfahren zur Herstellung von Thiazolidinessigsäure-Derivaten |
| DE2532180C2 (de) * | 1975-07-18 | 1986-12-18 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Verwendung von Etozolin bei der Bekämpfung der Hypertonie |
| DE2658858A1 (de) * | 1976-12-24 | 1978-06-29 | Goedecke Ag | (-)-(3-methyl-4-oxo-5-n-piperidino- thiazolidin-2-yliden-)essigsaeure |
-
1980
- 1980-03-14 AU AU56460/80A patent/AU531659B2/en not_active Ceased
- 1980-03-19 DE DE8080300834T patent/DE3061727D1/de not_active Expired
- 1980-03-19 EP EP80300834A patent/EP0016635B1/en not_active Expired
- 1980-03-19 PH PH23786A patent/PH15767A/en unknown
- 1980-03-20 YU YU00771/80A patent/YU77180A/xx unknown
- 1980-03-20 DK DK120980A patent/DK120980A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-03-21 ES ES489777A patent/ES489777A1/es not_active Expired
- 1980-03-21 US US06/132,577 patent/US4255433A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-03-21 FI FI800897A patent/FI70711C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-03-21 DD DD80219804A patent/DD149526A5/de unknown
- 1980-03-21 IE IE588/80A patent/IE49651B1/en unknown
- 1980-03-21 SU SU802896599A patent/SU884571A3/ru active
- 1980-03-21 HU HU80682A patent/HU182110B/hu unknown
- 1980-03-22 PL PL1980222925A patent/PL124396B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU77180A (en) | 1984-04-30 |
| IE800588L (en) | 1980-09-22 |
| PL124396B1 (en) | 1983-01-31 |
| ES489777A1 (es) | 1980-09-16 |
| IE49651B1 (en) | 1985-11-13 |
| DD149526A5 (de) | 1981-07-15 |
| DE3061727D1 (en) | 1983-03-03 |
| FI70711B (fi) | 1986-06-26 |
| AU531659B2 (en) | 1983-09-01 |
| EP0016635B1 (en) | 1983-01-26 |
| PL222925A1 (fi) | 1981-01-30 |
| HU182110B (en) | 1983-12-28 |
| AU5646080A (en) | 1980-09-25 |
| SU884571A3 (ru) | 1981-11-23 |
| DK120980A (da) | 1980-09-23 |
| PH15767A (en) | 1983-03-24 |
| FI800897A (fi) | 1980-09-23 |
| EP0016635A1 (en) | 1980-10-01 |
| US4255433A (en) | 1981-03-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH639653A5 (fr) | Aminothiazoles et composition pharmaceutique les contenant. | |
| EP0506532A1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'indole, procédé de préparation et médicaments les contenant | |
| LU82387A1 (fr) | Esters d'acyl-carnitines,leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques contenant ces esters | |
| CH644348A5 (fr) | Amino-ethers oxydes, leur procede de preparation et medicament les contenant. | |
| FR2500825A1 (fr) | Nouveau carboxylate de 4-amidino-phenyle substitue, son procede de preparation et agent anti-complement en comprenant | |
| US4647574A (en) | Hypoglycemic hydantoin derivatives | |
| EP0062596B1 (fr) | Nouveaux dérivés d'aminoéthoxy-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénol, leur méthode de préparation et leur emploi en tant que médicaments | |
| US4153728A (en) | Phenoxyalkylcarboxylic acid compounds and therapeutic compositions | |
| US4775695A (en) | Substituted amidinoalkoxy and amidinoalkylamino indanones and salts thereof | |
| US4134991A (en) | Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid | |
| FI70711C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en farmakologiskt aktiv hoegervridande isomer av (+)-ozolinon-ester | |
| FR2540109A1 (fr) | Imino-2 pyrrolidines, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique | |
| US4939164A (en) | Strontium salt | |
| US4025649A (en) | Acetic acid derivatives having pharmacological activity and compositions containing the same | |
| HRP20090477A2 (hr) | SOL 3-BENZIL-2-METIL-2,3,3A,4,5,6,7,7A-OKTAHIDROBENZO[d]IZOKSAZOL-4-ONA | |
| CA1048549A (en) | Pharmacologically active n-butylamine derivatives and process for the preparation thereof | |
| EP0029602B1 (en) | 1,2-bis(nicotinamido)propane, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
| LU82797A1 (fr) | Nouveaux amino-2 benzoyl-3 phenylacetamides et leurs homologues cycliques utiles comme medicaments et compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant | |
| JPS6399057A (ja) | グリシン誘導体 | |
| SU900808A3 (ru) | Способ получени аминопропанолпроизводных 6-окси-2,3,4,5-тетрагидро-1н-1-бензазепин-2-она или их солей | |
| DK141749B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af pyridincarboxamidoethylbenzensulfonylurinstof-forbindelser. | |
| DE69226443T2 (de) | N-(mercaptoacyl)aminosäure, ihre herstellung, ihre therapeutische verwendung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| SU1447283A3 (ru) | Способ получени конденсированных производных @ S-триазина | |
| FR2584401A1 (fr) | Nouveau benzamide, son procede de preparation et son application dans le domaine therapeutique | |
| SU1447823A1 (ru) | Соли аналогов 7-оксо-PGJ @ с эфедрином,про вл ющие тормоз щее свертываемость крови действие и снижающие кров ное давление |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: GOEDECKE AG |