DE3586150T2 - Amidderivate der 2-(p-aminobenzyl)-buttersaeure und ihrer ester mit blutfettgehaltsenkender wirkung. - Google Patents

Amidderivate der 2-(p-aminobenzyl)-buttersaeure und ihrer ester mit blutfettgehaltsenkender wirkung.

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Description

    Erfindungsgebiet
  • Die Vorliegende Erfindung betrifft Amidderivate von 2-(p-Aminobenzyl)-buttersäure und Estern davon mit der allgemeinen Formel (1)
  • worin
  • R, R' zusammen die Gruppe
  • bedeuten
  • oder R ein Wasserstoffatom ist und R' eine Gruppe
  • bedeutet
  • und R'' ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C ist, vorzugsweise eine Ethylgruppe.
  • Die Verbindungen können alle strukturelle Derivate von 2-(p-Aminobenzyl)-buttersäure durch Amidierung der Amingruppe sein und sie bilden eine neue Klasse von hypocholesterinämisierenden und hypolipidämisierenden Mitteln.
    • Beschreibung des Standes der Technik
  • Arzneimittel, die eine hypolipidämisieriende Aktivität haben, sind bekannt.
  • Unter diesen können Fenbutyramid, Xenbucin und β-Benzal-buttersäure genannt werden, die jeweils die Formel
  • haben.
  • Die oben genannten Arzneimittel zeigen jedoch eine geringe Aktivität.
  • Es ist auch aus der Literatur bekannt (Chapman, J. M. et al., J. Med. Chem. 26: 237-243; 1983), daß Phthalimid und die Derivate davon eine hypocholesterinämisierende Aktivität aufweisen, die jedoch nicht zu einer kommerziellen Verwendung geführt hat, aufgrund der geringen Höhe einer solchen Aktivität.
  • Es ist auch bekannt, daß Bezafibrat
  • und Clofibrat
  • die Fähigkeit haben die Gehalte von Cholesterin und Triglyceriden im Blut herabzusetzen (siehe R. Zimmerman et al: Atherosclerosis 29:477; 1978; M.M.A. Hassan, A.A. Elazzouny: Analytical Profiles of Drug Substances, Bd. 11; K. Florey, Ed. Academic Press New York; 1982, S. 197-224).
  • Unter den Phthalimidderivaten ist gefunden worden, daß o-(N-Phthalimido)acetophenon
  • aktiver ist als Clofibrat, was das Verringern des Prozentsatzes von Cholesterin im Serum und der Triglyceridgehalte betrifft. Die Aktivität des o-(N-Phthalimido)acetophenons scheint möglicherweise auf verschiedenen Wegen einzutreten, von denen die inhibierende Aktivität in vivo auf die Leberenzyme, die an der de novo Biosynthese der Triglyceride beteiligt sind, genannt wird und weiterhin die Fähigkeit, die Ausscheidung von Cholesterin mit der Galle zu beschleunigen und die Cholesterinabsorption im Bereich des Darms zu verringern.
  • Zusätzliche interessante hypolipidämisierende Arzneimittel sind Procetofen der Formel
  • ebenso wie die Verbindung
  • welche eine geringere hypolipidämisierende Aktivität als die von Bezafibrat aufweisen.
  • Das GB-Patent 1 484 848 beschreibt Phenyl-alkan-carbonsäurederivate.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind alle Derivate im Hinblick auf die Carboxylgruppe. Obwohl die Verbindungen von GB 1 484 848 als solche angesehen werden, die hypoglycemische und/oder hypolipidämische Eigenschaften haben, werden keine pharmakologischen Daten berichtet.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Verbindungen der Formel (1), die eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung sind, haben gezeigt, daß sie eine hypocholesterinämisierende Aktivität ebenso wie eine hypolipidämisierende Aktivität haben, die höher ist als die von Bezafibrat und Clofibrat, zusammen mit einer außerordentlich geringen Toxizität, welche diese Verbindungen von einem therapeutischen Standpunkt aus äußerst interessant macht.
  • Demgemäß sind Aufgabe der vorliegenden Erfindung die Verbindungen der Formel (1) ebenso wie pharmazeutische Zusammensetzungen zum Herabsetzen des Lipid- und Cholesteringehalts im Blut, die eine pharmazeutisch wirksame Menge dieser Verbindungen enthalten.
    • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die der Formel (1) entsprechenden Verbindungen, worin die Gruppe R(R')N- eine Phthalimidgruppe ist, werden durch 2-(p-Phthalimidobenzyl)buttersäure der Formel (2)
  • und deren Ethylester der Formel (3)
  • dargestellt.
  • Weitere Amidderivate gemäß der vorliegenden Erfindung entsprechen den Formeln (4), (5) und (6)
  • Die Verbindungen (2), (3, (4), (5) und (6) weisen eine besonders hohe hypocholesterinämisierende und hypolipidämisierende Aktivität auf, wie durch pharmakologische Untersuchungen bestätigt wurde, deren Ergebnisse im folgenden angegeben werden.
    • Herstellung der Verbindung
  • Die Herstellung der Verbindungen (2), (4) und (5) wurde durchgeführt ausgehend von 2-(p-Aminobenzyl)buttersäureethylester, welcher durch katalytische Reduktion von 2-(p-Nitrobenzyl)buttersäureethylester mit Wasserstoff in Gegenwart von 10 % Pd/C erhalten wurde, wie in der chemischen Literatur beschrieben (Lellman, E. Scheich C., 20, 438, 1887). Ethyl-2-(p-aminobenzyl)-butyrat bildet den Ethylester (3) durch eine Kondensationsbehandlung mit Phthalsäureanhydrid. Die Reaktion kann auch in geeigneten hochsiedenden Lösungsmitteln in der Gegenwart von wasserentziehenden Mitteln, so vorhanden, durchgeführt werden.
  • Die Herstellung der Verbindung (4) wurde wieder ausgehend von Ethyl-2-(p-aminobenzyl)-butyrat durch Reaktion mit p-Chlorbenzoesäurechlorid in wasserfreiem THF und in Gegenwart von Triethylamin durchgeführt. Diese Reaktion könnte auch in einem protischen oder aprotischen Medium in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base in Abhängigkeit von dem verwendeten Medium durchgeführt werden.
  • Die Amidierung von Ethyl-2-(p-aminobenzyl)-butyrat mit 4-(1-Pyrryl)phenylessigsäure zum Erhalten des Esters (5) wurde in wasserfreiem THF in Gegenwart von N,N'- Carbonyldiimidazol bewirkt.
  • Die Säure (3) wurde durch alkalische Verseifung des Esters (2) mit 4 % wäßrigem Natriumhydroxid erhalten. Die Verbindung (6) wurde als Zwischenstufe gebildet, welche die Säure (2) durch Erwärmen oberhalb des Schmelzpunkts ergibt.
    • Beispiele für die Herstellung
  • Die Herstellung der Verbindungen (2), (3), (4), (5) und (6) wurde praktisch so wie im folgenden angegeben durchgeführt:
    • Beispiel 1 Herstellung von 2-(p-Aminobenzyl)-buttersäureethylester.
  • 28 g 2-(p-Nitrobenzyl)-buttersäureethylester wurden in 200 ml Ethylacetat gelöst. Zu der Lösung wird 1 g 10 % Pd/C gegeben und in einem Parr-Apparat bis zur vollständigen Absorption des Wasserstoffs hydriert. Nach dem Filtern und der Verdampfung vom Lösungsmittel werden etwa 25 g des Produkts als ausreichend reines Öl für die anschließenden Reaktionen erhalten.
    • Beispiel 2 Herstellung von 2-(p-Phthalimidobenzyl)-buttersäureethylester (Verbindung 3).
  • Eine Mischung aus Ethyl-2-(p-aminobenzyl)-butyrat (4,4 g) und Phthalsäureanhydrid (3 g) wird durch Wärme geschmolzen, bis die Entwicklung von Wasser aufhört (5 Minuten). Nach dem Abkühlen wird der Feststoff so wie er erhalten wurde, aus Ethanol kristallisiert.
  • Ausbeute: 4,8 g (68,6 %); Schmelzpunkt 86-87º C.
  • Analyse:
  • C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;NO&sub4; ber. %: C 71,78; H 6,02; N 3,99 (351,39) gefunden: 71,64 6,19 4,10
    • Beispiel 3 Herstellung von 2-(p-Phthalimidobenzyl)-buttersäure (Verbindung 2)
  • Eine Suspension von Ethyl-2-(p-phthalimidobenzyl)-butyrat (4,2 g) in 18 ml 1N NaOH wird 1 Stunde lang zum Rückfluß erhitzt. Nach der Entfärbung an Knochenschwarz wird die Lösung mit konzentrierter HCl angesäuert. Das so abgetrennte Öl mit Ethylacetat, das über wasserfreiem Na&sub2;SO&sub4; getrocknet wurde, extrahiert. Durch Verdampfung des Lösungsmittels wird ein Feststoff erhalten, der wenn er aus Benzol-Ethylacetat (1:1) umkristallisiert wird, 1,7 g einer Verbindung mit dem Schmelzpunkt 133-135º C ergibt. Eine solche Verbindung ist 2-(p-Phthalylaminobenzyl)-buttersäure (Verbindung 6).
  • Analyse:
  • C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub9;NO&sub5; ber. %: C 66,75; H 5,61; N 4,10 (341,35) gefunden: 66,98; 5,57; 4,16
  • Diese Säure wird durch Erwärmen oberhalb des Schmelzpunkts in 2-(p-Phthalimidobenzyl)-buttersäure (Verbindung 2) nach der Kristallisation aus wäßrigem Ethanol überführt.
  • Analyse:
  • C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub7;NO&sub4; ber. %: C 70,56; H 5,30; N 4,33 (323,33) gefunden: 70,85; 5,57; 4,16
    • Beispiel 4 Herstellung von 2-[4-(p-Chlorbenzamido)-benzyl]- buttersäureethylester (Verbindung 4)
  • Eine Lösung von Ethyl-2-(p-aminobenzyl)-butyrat (3,3 g) und Triethylamin (1,5 g) in wasserfreiem THF (70 ml) wird langsam (10 Minuten) mit einer Lösung von p-Chlorbenzoylchlorid (2,6 g) in 30 ml wasserfreiem THF versetzt. Sie wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert und die so erhaltene Lösung wird im Vakuum verdampft. Der erhaltene feste Rückstand wird aus Methanol kristallisiert, wobei er 4 g Amid mit einem Schmelzpunkt von 119 bis 120º C ergibt.
  • Analyse:
  • C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;ClNO&sub3; ber. %: C 66,74; H 6,17; Cl 9,85; N 3,89 (359,89) gefunden: 66,44; 6,21; 9,78; 4,01
    • Beispiel 5 Herstellung von 2-{4-[4-(1-Pyrryl)-phenylacetamido]- benzyl}-buttersäureethylester (Verbindung 5).
  • Zu einer Lösung von 4-(1-Pyrryl)phenylessigsäure (3 g) in wasserfreiem THF (50 ml) wird eine Lösung von Carbonyldiimidazol (2,9 g) in THF (80 ml) gegeben. Nach 45 Minuten wird eine Lösung von Ethyl-2-(p-aminobenzyl)-butyrat (3,3 g) in THF (30 ml) gegeben. Sie wird 1 Stunde lang zum Rückfluß erhitzt, dann getrocknet und der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst. Die organische Lösung wird gewaschen, zuerst mit 1M NaOH dann mit 1M HCl und schlileßlich mit Wasser. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird sie gefiltert und getrocknet. Ein gelber Feststoff (1,4 g) wird erhalten, der bei 100-102º C schmilzt.
  • Analyse:
  • C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub3; ber. %: C 74,23; H 6,98; N 6,93 (404,49) gefunden: 74,28; 6,97; 7,01
    • Pharmakologische Eigenschaften
  • Aus Untersuchungen, die mit Amidderivaten von 2-(p-Aminobenzyl)-buttersäure und den Estern davon, welche der allgemeinen Formel (1) entsprechen, durchgeführt wurden, geht hervor, daß solche Verbindungen pharmakologische Eigenschaften haben, die zur therapeutischen Verwendung bei einigen pathologischen Zuständen geeignet sind. Insbesondere sind die experimentellen Untersuchungen mit den Verbindungen (2), (3), (4), (5) und (6) durchgeführt worden.
  • Die "in vivo" über den oralen Weg verabreichten Präparate umfassen eine 0,5 %-ige Suspension von Carboxymethylcellulose in einer normalen physiologischen Salzlösung mit neutralem pH für die Verbindungen (3), (4) und (5), während für die Verbindung (2) und (6) das Präparat eine Lösung in NaOH (0,1N) beim pH 7 bis 7,5 umfaßt.
  • Die Verbindungen der Erfindung haben eine hohe hypolipidämisierende Aktivität gezeigt.
  • Dieser pharmakotherapeutische Effekt wurde mit Dosierungen und Verabreichungsverfahren errreicht, welche keine signifikanten toxischen Auswirkungen verursacht haben.
  • Die hypolipidämisierende Aktivität wurde mit Bezafibrat und Clofibrat verglichen.
    • Hypolipidämisierende Aktivität
  • Die hypolipidämisierende Aktivität der untersuchten Substanzen wurde als die Fähigkeit zum Herabsetzen der Gehalte von Triglyceriden und gesamtem Cholesterin im Blut in Tieren, die durch die Verabreichung von Triton (antihyperlipidämische Mittel, J. N. Moss, Screening Methods in Pharmacology, Ed. Robert A. Turner und P. Hebborn, Band II, Academic Press, S. 121-143) hyperlipidämisch gemacht wurden, bewertet.
  • Der Test wurde an zwei Tierarten durchgeführt: Ratte und Maus. Männliche Wistar-Ratten und Swiss-Mäuse wurden verwendet, auf einer normalen Diät gehalten, wobei die ersteren 200 bis 260 g, die letzteren etwa 26-30 g wogen.
  • Die Verbindungen (2), (3), (4), (5) und (6) und das Bezafibrat und Clofibrat der Kontrolle wurden per os in einer Dosis von 500 mg/kg verabreicht, gleichzeitig mit einer 10 %-Lösung von Triton WR-1339 in normaler Salzlösung endoperitoneal mit einer Rate von 2 ml/kg Körpergewicht.
  • Nach der Behandlung wurden die Tiere in Gruppen von 8 eingeteilt und 18 Stunden lang fastengelassen und dann getötet. Die Gehalte von Triglyceriden und totalem Cholesterin im Blut werden im Serum durch enzymatische Verfahren (Test-Combination Triglycerides, Boehring Mannheim GmbH) und kolorimetrische Verfahren (Test-Combination Cholesterol, Boehring Mannheim GmbH) gemessen. Die Auswirkungen auf die hypolipidemisierende Aktivität der untersuchten Verbindungen in der Ratte und Maus werden in den Tabellen I und II angegeben. Tabelle I Hypolipidäemisierende Aktivität der Amidderivate von 2-(p-Aminobenzyl)-buttersäure und Estern davon in der Ratte: Gesamtcholesterin Triglyceride Verbindung % Abweichung Träger Bezafibrat Clofibrat Tabelle II Hypolipidäemisierende Aktivität der Amidderivate von 2-(p-Aminobenzyl)-buttersäure und Estern davon in der Maus: Gesamtcholesterin Triglyceride Verbindung % Abweichung Träger Bezafibrat Clofibrat
    • Toxizität
  • Der LD&sub5;&sub0;-Wert wurde nach der Verabreichung der Verbindungen (2), (3), (4), (5) und (6) allein in männlichen Albino-Swiss-Mäusen, die 27 ± 3 g wogen, unter Verwendung des oralen Wegs bestimmt. Die Tiere wurden 15 Tage lang unter Beachtung der Sterblichkeit und Schmerzanzeichen, so vorhanden, beobachtet.
  • Die LD&sub5;&sub0;-Werte (mg/kg) sind in Tabelle III angegeben. Tabelle III Die akute Toxizität der Amidderivate von 2-(p-Aminobenzyl)-buttersäure und Estern davon in der Maus: Verbindungen (2), (3), (4), (5) und (6). Verbindungen Clofibrat x) Literaturwert: G. Metz et al., Arzneimittelforschung, 27: 1173; 1977.
  • Die in den Tabellen I und II angegebenen Daten zeigen den pharmakotherapeutischen Effekt der Amidderivate von 2-(p-Aminobenzyl)-buttersäure und Estern davon, welche die Aufgabe der vorliegenden Erfindung sind.
  • Die Verbindungen (2), (3), (4), (5) und (6) zeigen eine interessante Fähigkeit, die Gehalte von Cholesterin und Triglyceriden im Blut innerhalb der untersuchten Dosierungen und im Hinblick auf die Kontrollprodukte herabzusetzen.
  • Die niedrige Toxizität (Tabelle III) der Verbindungen gibt ihnen einen hohen therapeutischen Wert. Tatsächlich sind die Werte der akuten Toxizität um mehrere Faktoren höher als die Werte, die verwendet werden, um pharmazeutisch aktive Dosierungen zu erreichen.
  • Bei den Dosierungen und mit den Verfahren, die in den oben genannten Untersuchungen verwendet und beschrieben wurden, hat die Verabreichung an gesunde Tiere keine Sterblichkeit sowohl langfristig als auch kurzfristig ebensowenig wie Anzeichen für toxische Wirkungen erbracht.
  • Die in den Tabellen I, II und III angegebenen Ergebnisse dokumentieren das therapeutische Interesse an einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß der Erfindung.
  • Den Patienten, die eine hypolipidämisierende und hypocholesterinämisierende pharmazeutische Behandlung benötigen, wird eine pharmazeutische Zusammensetzung oral verabreicht, die eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) umfaßt.
  • Die Dosierung dieser Verbindung wird im allgemeinen zwischen etwa 200 und etwa 600 mg/kg Körpergewicht/Tag liegen, obwohl größere und kleinere Dosierungen unter Berücksichtigung des Alters, Gewichts und Allgemeinzustands des Patienten verabreicht werden können.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in der Form von Tabletten, Kapseln, Lösungen, Suspensionen zusammen mit pharmazeutisch kompatiblen, nichttoxischen Trägern und Grundlagenmaterialien verabreicht werden.

Claims (12)

1. Verbindung der allgemeinen Formel
worin R zusammen mit R' die Gruppe
darstellen,
oder R für Wasserstoff und R' für die Gruppe
oder die Gruppe
oder die Gruppe
stehen, und R'' Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C. ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R'' eine Ethylgruppe ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, der Formel
4. Verbindung nach Anspruch 1, der Formel
5. Verbindung nach Anspruch 1, der Formel
6. Verbindung nach Anspruch 1, der Formel
7. Verbindung nach Anspruch 1, der Formel
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung wie in Anspruch 1 dargestellt, in dem: 2-(p-Nitrobenzyl)-Buttersäure-Ethylester mit Wasserstoff katalytisch zu 2-(p-Aminobenzyl)-Buttersäure- Ethylester reduziert wird; den so erhaltenen Ester mit Phthalanhydrid oder Phthalsäure, oder mit p- Chlorbenzoylsäurechlorid, oder mit 4-(1-Pyrril)- Phenylessigsäure umsetzt, um das entsprechende Amid zu erhalten.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung wie in Anspruch 3 dargestellt, in dem man den in Anspruch 4 beschriebenen Ester alkalisch verseift, um eine wie in Anspruch 7 beschriebene Säure herzustellen, und diese schmilzt, um die in Anspruch 3 beschriebene Säure zu erhalten.
10. Hypolipidämisierende und hypocholesterinämisierende Zusammensetzung, die einen Anteil der in Anspruch 1 beschriebenen, zur Senkung der Lipidämie und Cholesterinämie pharmazeutisch erfolgreichen Verbindung und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
11. Verbindung nach Anspruch 1, als Mittel zur Senkung der Lipidämie und der Cholesterinämie in Säugetieren.
12. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Senkung der Lipidämie und der Cholesterinämie in Säugetieren.
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