DE2858042C2 - Rechtsdrehendes Isomer eines asymmetrischen Spirohydantoins sowie der Basensalze hiervon und ihre Verwendung - Google Patents

Rechtsdrehendes Isomer eines asymmetrischen Spirohydantoins sowie der Basensalze hiervon und ihre Verwendung

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DE2858042C2 DE2858042A DE2858042A DE2858042C2 DE 2858042 C2 DE2858042 C2 DE 2858042C2 DE 2858042 A DE2858042 A DE 2858042A DE 2858042 A DE2858042 A DE 2858042A DE 2858042 C2 DE2858042 C2 DE 2858042C2
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Description

sowie seiner Basensalze mit pharmakologisch annehmbaren Kationen.
2. Verwendung des d-6'-Fluor-spiro[imidazolin-4,4'-thiochroman]2,5-dionsoder seiner Basensalze mit pharmakologisch annehmbaren Kationen bei der Bekämpfung von Diabetes.
In der Vergangenheit wurden verschiedene Versuche von zahlreichen Forschern auf dem Gebiet der organischen, medizinischen Chemie unternommen, neue und bessere, orale Antidiabetesmiuel zu erhalten. Zum größten Teil betrafen diese Anstrengungen die Synthese und die Untersuchung von verschiedenen, bis dahin neuen und nicht zugänglichen organischen Verbindungen, insbesondere auf dem Gebiet der Sulfonylharnstoffe mit dem Ziel, ihre Fähigkeit zur Erniedrigung des Blutzuckerwertes (d. h. des Glucosegchaltes) zu einem sehr hohen Maß bei der oralen Applikation zu bestimmen. Jedoch ist bei der Suche nach neueren und noch wirksameren Antidiabctcsmitteln wenig über die Wirkung von anderen organischen Verbindungen zur Verhütung oder zum Stoppen von bestimmten, chronischen Komplikationen von Diabetes wie diabetischen Katarakten. Neuropathien oder Retinopathien bekannt geworden. Von K. Sestanj et al. wurde in der US-PS 3821 383 angegeben, daß bestimmte Aldosereduktaseinhibitoren wie 1.3-Dioxo-1H-benz[d.e]-isochinolin-2(3H)-essigsäure und einige nahe verwandte Derivate hiervon für diese Zwecke brauchbar sind, obwohl diese besonderen Verbindungen als solche nicht alshypoglykämisch bekannt sind. Diese besonderen Aldosereduktaseinhibitoren wirken sämtlich durch Inhibierung der Aktivität des Enzyms Aldosereduktase. welches in erster Linie zur Regulation der Reduktion von Aldosen (wie Glucose und Galactose) zu den entsprechenden Polyolen (wie Sorbit und Galaclit) im menschlichen Körper verantwortlieh ist. Auf diese Weise werden nicht erwünschte Ansammlungen von Galactit in der Linse von galactosämischen Personen und von Sorbit in der Linse, den peripheren Nervensträngen und in der Niere von verschiedenen, an Diabetes leidenden Patienten, verhindert oder in anderer Weise reduziert, in Abhängigkeit von dem betreffenden Fall. Als Folge hiervon besitzen diese Verbindungen einen definitiven Wert als Aldosereduktaseinhibitoren zur Steuerung von bestimmten, chronischen Diabeteskomplikationen einschließlich Komplikationen beim Auge, da es bereits auf dem Fachgebiet bekannt ist. daß die Anwesenheit von Polyolen in der Linse des Auges unvermeidlich zu einer Kataraktbildung zusammen mit einem gleichzeitig auftretenden Verlust der Klarheit der Linse führt.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß das d-fi -Fluor-spiro[imidazolin-4.4 -thiochroman]2.5-dion der Formel
sowie seine Basensalze mit pharmakologisch annehmbaren Kationen äußeret vorteilhaft und wirksam bei der Therapie als Aldosereduktaseinhibitoren zur Kontrolle von chronischen Komplikationen, die bei einem an Diabetes erkrankten Patienten auftreten, einzusetzen sind. Das rechtsdrehende Isomer und seine Basensalze sind in dieser Hinsicht sämtlich weit stärker aktiv als die entsprechenden dl-Verbindungen, von denen sie sich ableiten, trotz der Tatsache, daß dieselben dl-, d- und I-Formen
!5 als Antikrampfmittel praktisch gleich wirksam sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nicht nur äußerst wirksam als Aldosereduktaseinhibitoren, sie erniedrigen wirksam auch die Sorbitwerte im Ischiasnerv und in der Linse von an Diabetes leidenden Patienten sowie die Galactitwerte in der Linse von galaciosämischen Patienten, und zwar in einem sehr hohen Maß.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird das entsprechende racemische oder dl-Spiro-hydantoin mit wenigstens einer äquimolaren Menge an 1-Brucin oder eines ähnlichen, optisch aktiven Alkaloids, wie Cinchonidin, in einem reaktionsinerten, organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem niederen Alkanol in Kontakt gebracht. Die entstandenen diastereoisomeren Salze werden dann mit Hilfe einer fraktionierten Kristallisation gespalten; das weniger lösliche Salz wird zu dem optisch aktiven Spirohydantoin durch Zersetzung mit Säure in konventioneller Weise umgewandelt.
Nach der zuvor genannten Spaltungsmethode wird die erste Stufe, welche zur Bildung der Diastereoisomeren führt, vorzugsweise in einem Lösungsmittel in Form eines niederen C,-Cj-Alkanols unter Verwendung von 1-Brucin als Spaltungsmittel der Wahl durchgeführt. In der Praxis werden vorzugsweise äquimolare Mengen an racemischer Verbindung und Spaltungsmittel verwendet, um die Kosten auf ein Minimum und die Reinheit des Produktes auf ein Maximum zu bringen. Jedoch kann ein schwacher Übersehuß des Alkaloids ohne wesentliehe Beeinträchtigung des Erfolges der Salzbildungsstufe oder der Qualität des erhaltenen Endproduktes verwendet werden. Bekanntermaßen ist die Zeit in dieser Hinsicht nicht kritisch, und die erforderlich Zeitspanne hängt von der Art der Ausgangsstoffe, ihrer Konzentration in der Lösung und den angewandten Temperaturen ab. Beim Abschluß der Salzbildungsstufe trennt sich das gewünschte Diastereoisomere normalerweise aus dem Gemisch durch fraktionierte Kristallisation. Diese erfordert üblicherweise etwa 2 bis etwa 24 Stunden innerhalb eines Kristallisationstemperaturbereiches von etwa — 200C bis zu etwa 60°C für die vorliegenden Zwecke. Das Diastereoisomere wird dann weiter durch Umkristallisation, vorzugsweise unter Verwendung des gleichen Alkanollösungsmittels, das zuvor bei der Salzbildungsstufe eingesetzt wurde, bis zum Erreichen einer vollständigen optischen Reinheit gereinigt, was sich durch einen konstanten Schmelzpunkt und eine konstante optische Drehung für das zuvor genannte Diastereoisomere zeigt.
Die Umwandlung des so erhaltenen Alkaloidsalzes zu dem optisch aktiven Hydantoin wird dann in besonders einfacher Weise mittels Zersetzung durch Säure und vorzugsweise unter Anwendung der Standardarbeitsweisen für eine Säurehydrolyse erreicht. Beispielsweise kann das Salz in einem wäßrigen Medium mit einer Mineralsäure, z. B. Schwefelsäure. Salzsäure. Bromwasserstoffsäure
oder Jodwasserstoffsäure oder mit einer organischen Säure, ζ. B. einer Niederalkancarbonsäure, wie Essigsäure oder einer halogenierten Niederalkancarbonsäure, wie ß-Chlorpropionsäure oder Trichloressigsäure behandelt werden. In der Praxis ist es am bequemsten, eine verdünnte, wäßrige Säure für diesen Zweck einzusetzen, wobei Schwefelsäure und Salzsäure im allgemeinen in dieser Hinsicht bevorzugt sind. Zur weiteren Erleichterung der Hydrolysestufe kann ein mit Wasser nicht mischbares, organisches Lösungsmittel, z. B. ein Niederalkyl-alkancarbonsäureester, insbesondere Äthylacetat, vorzugsweise in Verbindung mit dem zuvor genannten, verdünnten, wäßrigen, sauren Medium verwendet werden, wodurch das rechtsdrehende Isomere, in die organische Schicht extrahiert wird und daraus in konventio- '5 neller Weise isoliert werden kann.
Die als Substrat bzw. Ausgangsstoff bei dem Spaltungsprozeß verwendete dl-Spiro-hydantoinverbindung wird in einfacher Weise dadurch synthetisiert, daß zuerst eine CarbonyJringverbindung. wie das entsprechende Thiochroman-4-on der Formel
25
mit einem Alkalimetallcyanid. z. B. Natriumcyanid oder Kaliumcyanid, und Ammoniumcarbonat zu der racemischen Verbindung, der zuvor angegebenen Strukturformel kondensiert wird. Diese Reaktion wird normalerweise in Anwesenheil eines reaktionsinerten, polaren, organischen Lösungsmittels, in welchem beide Reaktionsteilnehmer und die Reagentien gegenseitig mischbar sind, durchgeführt. Bevorzugte, organische Lösungsmittel für diese Anwendung sind cyclische Äther, wie Dioxan und Tetrahydrofuran, Niederalkylenglykole wie Äthylenglykol und Trimethylenglykol, mit Wasser mischbare, niedere Alkanole, wie Methanol, Äthanol und Isopropanol. sowie N,N-Di-(niederalkyI)-nicderalkanoamide, wieN,N-Dimethylformamid,N,N-Diäthylformanjid und *o N.N-Dimethylacetamid. Im allgemeinen wird die Reaktion bei etwa 20°C bis zu etwa 1200C über eine Zeitspanne von etwa 2 Stunden bis etwa 4 Tagen durchgeführt. Obwohl die Menge der bei der Reaktion angewandten Reaktionsteilnehmer und Reagentien, in einem gewissen Maß variieren kann, wird wenigstens ein schwacher molarer Überschuß an Alkalicyanid im Hinblick auf die angewandte Carbonylringverbindung eingesetzt, um eine maximale Ausbeute zu erzielen. Beim Abschluß der Reaktion wird das gewünschte Produkt leicht in konventioneller Weise isoliert, z. B. indem zuerst das Reaktionsgemisch mit Wasser (erforderlichenfalls unter Kochen) verdünnt und dann die erhaltene, wäßrige Lösung bis auf Zimmertemperatur abgekühlt wird, woran sich ein Ansäuern anschließt, um die betreffende dl-Spiro-hydantoinverbindung in Form eines leicht zu gewinnenden Niederschlages zu erhalten.
Die zur Herstellung der zuvor genannten dl-Spiro-hydantoinverbindung erforderlichen Ausgangsstoffe sind zum größten Teil bekannte Verbindungen, welche in ein- feo fächer Weise vom Fachmann unter Verwendung üblicher, chemischer Reagentien als Ausgangsmaterial und üblicher Methoden der organischen Synthese synthetisiert werden können. Beispielsweise ist 6-Fluorlhiochroman-4-on eine bekannte Verbindung. b=,
Die chemischen Basen, welche zur Herstellung der zuvor genannten, pharmazeutisch annehmbaren Basensalze verwendet werden, sind solche Basen, welche mit der hier beschriebenen, sauren, rechtsdrehenden Spiro-hydantoinverbindung nicht-toxische Salze bilden. Diese nichttoxischen Basensalze gehören zu der Gruppe, deren Kationen als im wesentlichen nicht-toxisch über den weiten Bereich der applizierten Dosierung angesehen werden. Beispiele dafür sind Natrium-, Kalium-, Calcium- und Magnesiumkationen. Diese Salze können in einfacher Weise dadurch hergestellt werden, daß die d-Spirohydantoinverbindung mit einer wäßrigen Lösung des gewünschten, pharmakologisch annehmbaren Kations behandelt und dann die erhaltene Lösung zur Trockne eingedampft wird, wobei dies vorzugsweise unter reduziertem Druck durchgeführt wird. Alternativ können sie auch durch Vermischen von Lösungen der zuvor genannten, sauren Verbindung in niederen Alkanolen und des gewünschten Alkalimetallalkoxids und anschließendes Eindampfen der entstandenen Lösung zur Trockne in der gleichen Weise wie zuvor hergestellt werden. In jedem Fall müssen stöchiometrische Mengen an Reaktionsteilnehmern verwendet werden, um den vollständigen Abschluß der Reaktion und eine maximale Ausbeute im Hinblick auf das gewünschte Endprodukt sicherzustellen.
Wie zuvor beschrieben, kann die erfindungsgemäße, rechtsdrehende Spiro-hydantoinverbindung in einfacher Weise für die therapeutische Verwendung als Aldosereduktaseinhibitoren zur Steuerung von Komplikationen bei chronischer Diabetes wegen ihrer Fähigkeit zur Reduzierung der Sorbitwerte in den Linsen bei an Diabetes leidenden Patienten in einem statistisch signifikanten Maß verwendet werden. Beispielsweise wurde gefunden, daß das d-6'-FIuor-spiro[imidazolidin-4.4'-thiochroman]2.5-dion eine beständige Steuerung (d. h. Hemmung) der Ausbildung von Sorbitwerten bei an Diabetes leidenden Ratten in einem signifikant hohen Maß ergibt, wenn es auf oralem Applikalionsweg bei Dosierungswerten von 0,25 mg/kg bis 5,0 mg/kg gegeben wird, ohne daß es irgendwelche wesentlichen Anzeichen von toxischen Nebeneffekten zeigt. Die Basensalze bewirken ebenfalls ähnliche Ergebnisse. Weiterhin können die hier beschriebenen, erfindungsgemäßen Verbindungen entweder auf oralen oder parrnteralen Applikationswegen für die angegebenen Zwecke appliziert werden, ohne daß das Auftreten irgendwelcher signifikanten, ungünstigen, pharmakologischen Nebenreaktionen bei den Patienten oder Tieren bewirkt wird. Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen für gewöhnlich in Dosierungen von etwa 0.25 mg bis etwa 5.0 mg pro kg Körpergewicht pro Tag applizicrt, obwohl Änderungen hiervon notwendigerweise in Abhängigkeit von dem Gewicht und dem Zustand des zu behandelnden Lebewesens und dem besonderen, ausgewählten Applikationsweg vorkommen können.
Im Zusammenhang mit der Verwendung der erfindungsgemaßen rechtsdrehenden Spiro-hydantoinverbindung zur Behandlung von an Diabetes leidenden Lebewesen ist darauf hinzuweisen, daß diese Verbindungen entweder alleinc oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern und oder Verdünnungsmitteln auf einem der zuvor angegebenen Wege appliziert werden können, und daß solche Applikationen sowohl in Einzcldosen als auch in Mehrfachdosen durchgeführt werden können. Insbesondere können die erfindungsgcmäßen Verbindungen in einer großen Vielzahl von unterschiedlichen Dosierungsformen appli/iert werden, d. h. sie können mit verschiedenen pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägern in Form von Tabletten. Kapseln. Lutschtabletten. Pastillen, harten Bonbons. Pulvern.
Sprays, wäßrigen Suspensionen, injizierbaren Lösungen. Elixieren oder Sirupprodukten kombiniert werden. Solche Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wäßrige Medien und verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel. DarüDer hinaus kön- nen solche oralen, pharmazeutischen Formulierungen mit Hilfe von verschiedenen für solche Anwendungsarten üblicherweise verwendeten Mitteln gesüß! und/oder mit Geschmack versehen werden. Im allgemeinen liegen die therapeutisch brauchbaren Verbindungen gemäß der Erfindung in solchen Dosierungsformen bei Konzentrationswerten von etwa 0.5 Gewichtsprozent bis etwa 90 Gewichtsprozent des Gesamtmittels vor, d. h. in Mengen, die zur Bereitstellung der gewünschten Einheitsdosierung ausreichend sind.
Für Zwecke der oralen Applikation können Tabletten, welche verschiedene Verdünnungsmittel, wie Natriumnitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat. enthalten, zusammen mit verschiedenen, einen Zerfall herbeiführenden Mitteln, wie Stärke und vorzugsweise Kartoffei- oder Tapiokastärke. Alginsäure und bestimmten, komplexen Silikaten zusammen mit Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon. Saccharose. Gelatine und Acacia, verwendet werden. Zusätzlich sind Schmiermittel oder Gleitmittel, wie Magnesiumstearat. Natriumlaurylsulfat und Talkum, oftmals zum Zwecke der Tablettierung sehr vorteilhaft. Feste Zusammensetzungen eines gleichartigen Typs können ebenfalls als Füllstoffe in gefüllten Weich- und Hartgelatinekapseln verwendet werden, wobei bevorzugte Materialien für diesen Zweck ebenfalls hochmolekulare Polyäthylenglykole umfassen körnen. Wenn wäßrige Suspensionen und oder Elixiere für die orale Applikation gewünscht werden, kann der wesentliche, aktive Inhaltsstoff hierin mit verschiedenen Süßmitteln oder Aromamitteln, Farbmitteln oder Farbstoffen und gegebenenfalls emulgierenden und oder suspendierenden Mitteln zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser. Äthanol. Propylenglykol, Glyzerin und verschiedenen ähnlichen Kombinationen hiervon kombiniert werden.
Für Zwecke der parenteralen Applikation können Lösungen des besonderen d-Spiro-hydantoins in Sesamöl oder Erdnußöl oder in wäßrigem Propylenglykol ebenso verwendet werden, wie sterile wäßrige Lösungen der entsprechenden, wasserlöslichen, zuvor genannten Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze.
Solche wäßrigen Lösungen sollten erforderlichenfalls gepuffert sein, und das flüssige Verdünnungsmittel zunächst isotonisch mit ausreichend Salzlösung oder Glucose eingestellt werden. Diese besonderen, wäßrigen M Lösungen sind besonders für Zwecke der intravenösen, intramuskulären, subkutanen und intraperitonealen Injektion geeignet. In diesem Zusammenhang sind die angewandten, sterilen, wäßriger. Medien leicht nach an sich bekannten Standardarbeitsweisen erhältlich. Zusätzlich ist es ebenfalls möglich, die zuvor genannten Spirohydantoinverbindungen durch örtlichen Auftrag über eine Augenlösung, zu applizieren. wobei diese tropfenweise in das Auge gegeben werden kann.
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen Mi als Mittel zur Steuerung von chronischen Diabetes-Komplikationen wird durch ihre Fähigkeil bestimmt, einen oder mehrere der folgenden, üblichen, biologischen und oder pharmakologischen Tests zu bestehen, nämlich:
1. Messung ihrer Fähigkeit zur Hemmung der Enzym- b5 aktivität von isolierter Aldosereductase:
2. Messung ihrer Fähigkeit zur Reduzierung oder Hemmunii der Sorhitansammiuni; in dem Ischiasnerv von akut streptozotocinisierten. d.h. diabetischen, Ratten;
3. Messung ihrer Fähigkeit zur Umkehrung von bereits erhöhten Sorbitvverten im Ischiasnerv und der Linse von chronischen, stnsptozotocin-induzierten. diabetischen Ratten;
4. Messung ihrer Fähigkeit zur Verhütung oder zur Hemmung der Galactitbildung in der Linse von akut galactosämischan Ratten:
5. Messung ihrer Fähigkeit zur Verzögerung der Kataraktausbildung und zur Reduzierung des Ausmaßes von Linsenopazitäten bei chronisch galactosämischen Ratten.
Beispiel 1
Eine Lösung aus 2.52 g = 0.01 mol dl-6'-Fluor-spiro-[imidazolidin-4.4-thiochroman]2.5-dion vom F. 200 bis 202 C und 4.3 g = 0.01 mol 1-Brucindihydrat, gelöst in 125 ml siedendem Äthanol, wurde langsam abgekühlt, die ausgefallenen Kristalle (A) anschließend durch Abnutschen gesammelt und das zurückbleibende Filtrat (B) aufbewahrt. Die Kristalle (A) wurden dann zweimal aus 100 ml Äthanol umkristallisiert, wobei 2.1 g reines 1-Brucinsalz des d-6'-Fluor-spiro[imidak:olidin-4.4'-thiochroman]2.5-dions erhalten wurden, isoliert als ÄthanolatvomF. 147 bis 149'C.
Analyse auf C1, H9FN2O,S.C,3H,6N,Oa.C2HsOH :
berechnet: C = 62.40 H = 5.97 N = 8.09%
gefunden: C = 62.22 H = 6.23 N = 8.06 %
Diese Kristalle (A) wurden dann mit 100 ml Äthylacetat und 200 ml 3 η wäßriger Salzsäure geschüttelt, um das zuvor genannte Diastereoisomere in das entsprechende, optisch aktive Hydantoin umzuwandeln. Die auf diese Weise erhaltene organische Schicht wurde dann gesammelt, über wäßrigem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das erhaltene Filtrat anschließend im Vakuum eingeengt, um ein feines Rückstandsmalerial zu erhalten. Die Umkristallisation dieses Materials aus 20 ml Äthanol ergab 230 mg (18%) reines d-6'-Fluorspiro[imidazolidin-4.4'-thiochroman]2.5-dion vom F. 224 bis 226 C.
[se]« °= + 71.8= (c = 1 in Methanol)
Analyse auf C11H9FN1O2S:
berechnet: C = 52.37 H = 3.60 N= 11.11%
gefunden: C = 52.19 H = 3.44 N =10,94%
Die als Ausgangsstoff benötigte d.l-Verbindung war auf folgendem Weg hergestellt worden:
Ein Gemisch aus 191 g (1.05 Mol) 6-Fluor-thioehroman-4-on (Chemical Abstracts. 70 (1969), S. 47335x), 102 g (1.57 Mol) Kaliumcyanid und 391 g (4.08 Mol) eepulvertem Ammoniumcarbonat in 1000 ml 50%igem wäßrigem Äthanol wurde bei 65 C unter Verwendung eines Ölbades für eine Zeitspanne von annähernd 66 Stunden umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 1500 ml Wasser gegossen und 15 Minuten am Sieden gehalten, um überschüssiges Ammoniumcarbonat zu zerstören. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde es mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die so erhaltenen, blaßgelben Kristalle wurden anschließend durch Abnutschen gesammelt, gut mit Wasser gewaschen und danach in 2 η wäßriger Natriumhydroxidlösiung gelöst. Die Extraktion der letztgenannten Lösung mit drei iortionen von KKK) ml Äthylacetat, anschließendes Ansäuern der basischen, wäßrigen Phase mit 6 η Salzsäure ergab dann blaßgclbe Kristalle, die erneut mit Wasser gewaschen und an der Luft auf konstantes Gewicht getrocknet wurden. Auf diese Weise wurden schließlich 224 g (85%) reines dl-6'-Fluor-spiro-[imidazolidin-4.4'-
thiochroman]2,5-dion vom F. 200 bis 202 C erhalten, ohne daß irgendeine Umkristallisationsstufe erforderlich war.
Aus dem Filtral B kann über das I-Brucinsalz das 1-6-Fluor - spiro[imidazolidin - 4,4' - thiochroman]2.5 - dion vom F. 223 bis 225"C erhalten werden.
Beispiel 2
Das Natriumsalz des d-6'-Fluor-spiro[imidazolidin-4.4'-thiochroman]2,5-dions wurde durch Lösen in Wasser, welches eine äquivalente Molmenge an Natriumhydroxid enthielt, und anschließendes Gefriertrocknen des Gemisches hergestellt. Man erhält das Alkalimetallsalz in Form eines amorphen Pulvers, das in Wasser ohne ι' weiteres löslich ist.
In der gleichen Weise können auch die Kalium- und Lithiumsalze hergestellt werden.
Beispiel 3
20
Das Calciumsalz des d-6-Fluor-spiro[imidazolidin-4.4'-thiochroman]2,5-dions wurde durch Lösen in Wasser, welches eine äquivalente Molmenge an Calciumhydroxid enthielt, und anschließendes Gefriertrocknen des Gemisches hergestellt. Das entsprechende Magnesiumsalz kann in gleicher Weise ebenso hergestellt werden wie die anderen Erdalkalimetallsalze.
Vergleichsbeispiel 1
30
Die folgenden Spiro-hydantoinverbindungen wurden auf ihre Fähigkeit untersucht, die Aldosereductaseenzymaktivität zu reduzieren oder zu hemmen, und zwar nach der Arbeitsweise von S. Hayman et al., beschrieben in Journal of Biological Chemistry. 240. (1965). S. 877 und entsprechend der Modifikation von K. Sestanj et al. in der US-PS 38 21 383.
In jedem FaIi war das verwendete Substrat ein partiell gereinigtes Aldosereductaseenzym. das aus den Linsen von Kälbern erhalten worden war. Die mit jeder Verbindung erzielten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle in prozentualen Werten der Hemmung der Enzymaktivi-
Xl 77 66 38
S9 80 76 74
87 65 11 10
tat unter Berücksichtigung der verschiedenen, untersuchten Konzentrationswerte angegeben:
Tabelle I
Hemmung ( %)
Verhimiurij! K) 4 M IO 5 M K) " M 10 " M
dl-Verb.
d-Isomeres
l-lsomeres
Vergleichsbeispiel 2
Die folgenden Spiro-hydantoinverbindungen wurden auf ihre Fähigkeil untersucht, die Sorbitansammlung im Ischiasnerv von mit Streptozotocin behandelten, d. h. diabetischen. Ratten zu reduzieren oder zu inhibieren, und zwar nach der Arbeitsweise, wie sie im wesentlichen in der US-PS 38 21 383 angegeben ist. Bei dieser Untersuchung wurde der Wert der Sorbitansammlung in dem Ischiasnerv 27 Stunden nach der Induktion der Diabetes gemessen. Die Verbindungen wurden oral in den angegebenen Dosiswerten 4, 8 und 24 Stunden im Anschluß an die Applikation des Streptozotocins appliziert. Die auf diese Weise erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II in Werten der prozentualen Hemmung (%) angegeben, welche durch die Testverbindung erzielt wurde, verglichen zu dem Fall, bei welchem keine Verbindung appliziert wurde, d. h. dem nicht behandelten Tier, bei welchem die Sorbitwerte normalerweise von annähernd 50 bis 100 mM/g Gewebe his zu 400 mM g Gewebe während der 27-stündigen Testperiode ansteigen:
Tabelle II
Verbindung
Hemmung ( %)
0.25 0.75 1.5 2.5
5.0 mg kg
dl-Verb.
d-Isomeres
74

Claims (1)

Patentansprüche:
1. d-6'-Fluor-spiro[itiidazolin-4,4'-thiochroman]-2,5-dion der Formel
HN-f-L NH
HN-f
JV NH
DE2858042A 1977-05-23 1978-05-19 Rechtsdrehendes Isomer eines asymmetrischen Spirohydantoins sowie der Basensalze hiervon und ihre Verwendung Expired DE2858042C2 (de)

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