DE2203373A1 - Neue Imidazolinderivate,Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Praeparate - Google Patents

Neue Imidazolinderivate,Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Praeparate

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DE2203373A1
DE2203373A1 DE19722203373 DE2203373A DE2203373A1 DE 2203373 A1 DE2203373 A1 DE 2203373A1 DE 19722203373 DE19722203373 DE 19722203373 DE 2203373 A DE2203373 A DE 2203373A DE 2203373 A1 DE2203373 A1 DE 2203373A1
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Description

dr. W. Schalk · dipl.-ing. P. Wirth · dipl.-ing. G. Dannenberg DR. V. SCHMIED-KOWARZIK · DR. P. WEI N HOLD · DR. D.GUDEL
6 FRANKFURT AM MAIN
CR. ESCHENHEIMER STRASSE 99
Case Br 96
Wd/CVf 603
L. A B A Z
avenue Pierre 1er de Serbie, 39 *
75 - P a r i s 8e - Frankreich
Neue iTnidasolinderivgte, Verfahren zu deren Herstellung; und diese enthaltende pharmazeutische Präparate.
209834/1206
Die vorliegende Erfindung "betrifft heterocyclische Verbindungen und befaßt sich mit neuen Imidazolin'derivaten, die pharmakolqßische Wirksamkeit besitzen, und einem Verfahren zur Herstel-. lui'jι; d ers elb en.
Die erfindungsgemäßen Imidazolinderivate sind 2-/(2-Alkylbenzo [ij furon-3-yl)-methyl/-A -imidazoline die durch die allgemeine Formel:
CH2-C
dargestellt werden können, und pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze von diesen, worin R eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit etwa 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
Die Verbindungen der Formel I können hergestellt v/erden, indem in einem niederen Alkohol, z.B. Äthanol, Äthylendiamin mit einem Säureadditionssalz, z.B. dem Hydrochlorid, eines Niedrig-Alkyl-(2-alkylbeiizo /_bj furan-3-yl)-iminoacetats, z.B. des entsprechenden Äthylesters, das durch die allgemeine Formel:
CH2-C
0-R1
HX
dargestellt wird, worin R! eine niedere Alkylgruppe (d.h. eine Alkylgruppe mit etwa 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), X das Anion ei ner starken Säure, vorzugsweise einer Halogenwasserstoffsäure,
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darstellt, und R dieselbe Bedeutung wie in Formel I besitzt, unter Bildung des entsprechenden Säureadditionssalzes der gewünschten Verbindung der Formel I umgesetzt wird, \\relches dann mit einer Base, z.B. einer 1O5o-igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxyd ,umgesetzt werden kann, um die Verbindung der Formel I in Form der freien Base zu erhalten. Gegebenenfalls kann die so erhaltene reine Base dann, vorzugsweise nach Reinigung, mit einer organischen oder anorganischen Säure umgesetzt werden,um ein anderes pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz herzustellen.
Die durch die Formel II dargestellten Verbindungen können aus den entsprechenden 2-Alkyl-benzo /VJ furan-Verbindungen hergestellt 'werden, die alle bekannte Verbindungen darstellen. Diese 2-Alkyl-benzo /b_7 furane können mit Chlorwasserstoffsäure in Gegenwart von Trioxan umgesetzt.werden, wie es von GAERTNER in J.Am.Chem.Soc. 74, 5319 (1952) beschrieben wird. Die so erhaltenen 2-Alkyl-3-chlormethyl-benzo [ja] furane können dann der Einwirkung von Kaliumcyanid in Gegenwart von Kaliumiodid unterworfen werden,wie es ebenfalls an gleicher Stelle beschrieben wird, um 2-Alkyl-3-cyanmethyl - benzo/b_7 furane zu schaffen, die durch die allgemeine Formel:
III
dargestellt werden, worin R dieselbe Bedeutung wie in Formel I besitzt.
Wenn Verbindungen der Formel III mit einer praktisch wasserfreien starken Säure, vorzugsweise einer wasserfreien Halogenwasserstoffsäure, wie z.B. wasserfreie Chlorwasserstoffsäure, in einem nie-
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deren Alkohol, wie z.B. Äthanol, behandelt werden, so erhält man die durch die Formel II dargestellten Verbindungen.
Es ist gefunden worden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wertvolle pharmakologische Wirksamkeit besitzen. Insbesondere ist gefunden worden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen im menschlichen und tierischen Körper eine bemerkenswerte periphere Vasokonstriktorwirkung ausüben, die die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Linderung einer Kongestion der Nasenschleimhaut wertvoll macht.
Es sind Tierversuche durchgeführt worden, um die Vasokonstriktorwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu untersuchen und insbesondere die Verwendbarkeit dieser Verbindungen als Vasokonstriktoren in Beziehung'auf die Schleimhaut und Haut zu bestimmen und ihre Wirkung auf die Ziliarbewegungsfähigkeit zu prüfen. Es ist in der Tat wichtig, daß ein Mittel,das zur Bekämpfung von Kongestionszuständen der Gewebe, insbesondere von Kongestionen der Nasenschleimhaut, verwendet wird, Vasokonstriktoreigenschaften besitzt. Darüber hinaus ist es im Falle von Kongestionen der Nasenschleimhaut äußerst wünschenswert, daß das angewendete Mittel die Bewegungsfähigkeit der Ziliennicht beeinflußt, da diese zur· Entfernung der Sekretion und Fremdteilchen beitragen und zur Säuberung u.zum Schutz des Atmungstraktes dienen.
Vasokonstrikterwirkur.g auf die Schleimheut
Dieser Versuch wurde bei einem anästhetisierten Hund durchgeführt. Es ist möglich, mit Hilfe einer geeigneten Vorrichtung (Temperatursonde) die Temperatur der Zahnfleischschleimhaut des Tieres aufzuzeichnen. Jedes Absinken der Temperatur zeigt eine entsprechende Reduzierung der Blutversorgung des Zahnfleisches als Folge einer Kontraktion der Blutgefäße an.
Sobald 0,01 mg/kg der bevorzugten eri'ilmurigsgemäBsn Verbindung, nämlich 2~/j[2-Äthylbenzo /b/ furan-^'-ylj-methy^··-*™^-
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imidazolin in Form seines HydroChlorids auf intravenösem Weg verabreicht war, wurde ein deutlicher und ausgedehnter Temperaturabfall der ZahnfleischSchleimhaut festgestellt, der im Durchschnitt bei den verwendeten drei Gruppen von Hunden so viel wie durchschnittlich 0,50C ausmachte.
Vasokonstriktorwirkung auf die Haut
Dieser Versuch eraöglicht die Durchführung einer kontinuierlichen Messung des Ausmaßes an Diffusion eines Farbstoffes in der durchbluteten Haut einer Ratte. 24 Stunden vor dem Versuch wurden die Haare von der unteren Hälfte des Rückens der angewendeten Ratten entfernt. Zu Beginn des Versuchs wurde Trypanblau intraperitoneal injiziert und 10 Minuten später ein mit Chloroform getränkter Tampon 20 Sekunden lang auf den haarlosen Teil des Rückens gegeben. Ein mit einer erfindungsgemäßen Verbindung (aktive Lösung) getränkter Tampon wurde dann auf dieselbe Stelle des Körpers aller Tiere, mit Ausnahme der Vergleichsgruppe, gegeben. Bei letzterer wurde ein mit dem Verdünnungsmittel, das zur Herstellung der die erfindungsgemäße Verbindung enthaltenden Lösung verwendet wurde, getränkter Tampon auf den haarlosen Teil des Rückens gegeben. Der Tampon wurde 5 Minuten lang auf der Stelle gehalten und dann entfernt. Eine kontinuierliche Messung der Diffusion des Farbstoffes wurde dann mit einem Elektroreflektometer sowohl bei den behandelten Tieren als auch bei den Vergleichstieren 1 Stunde lang durchgeführt. Die reduzierte Diffusion des Farbstoffes bei den behandelten Tieren,wenn sie mit den Vergleichstieren verglichen wurden, zeigt eine entsprechende Kontraktion der Blutgefäße, die den Farbstoff führen, an.
f> . ■ .
Bei dem Versuch mit der bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindung, nämlich 2-/l[2~Äthylbenzo /b_7 furan-3-yl)-methyl_7-A -imidazolin in Form seines Hydrochloride ;wurden 6 Gruppen von Tieren angewendet, wobei jede Gruppe 10 Ratten umfaßt. 5 Gruppen wurden mit der erfindungsgemäßen Verbindung behandelt, und 1 Gruppe bildete die Vergleichsgruppe. Man erhielt die folgenden Ergebnisse: ...
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Konzentration der aktiven Lösung mg/ml
10"
10"
10
-5
,-3 -2
Prozentuale Reduzierung der Diffusion des Farbstoffes ira Vergleich zu den Vergleichstieren
18 22 43
49 65
Darüber hinaus wurde festgestellt, daß mit der Konzentration von 10 "mg/tDl die Reduzierung der Diffusion des Farbstoffes noch 6 Stunden nach der Anwendung der aktiven Lösung sehr ausgeprägt war.
Ein identischer Versuch wurde mit einem anerkannten Vasokonstriktoren derselben chemischen Familie wie die erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich 2-(1-Naphthylmethyl)-imidazolin-Hydrochlorid, auch als Naphazolin-Hydrochlorid bekannt, durchgeführt. Bei diesem Versuch erwies sich das Naphazolin-Hydrochlorid in einer so hohen Konzentration wie 5% selbst nach einer 20 Minuten dauernden Anwendung als unwirksam.
Die Vasokonstriktorwirkung auf die Haut, die zu verminderter Diffusion des Farbstoffes führt, kann auch durch Anwendung desselben Verfahrens,außer,daß die erfindungsgemäße Verbindung zuerst au: oralem Wege verabreicht wird, demonstriert werden. Bei diesem· Versuch wurde festgestellt, daß 1 mg/kg an 2-/j[2-Äthylben2o/b7-furan-3-yl)-methyl7-A -imidazolin-Hydrochlorid eine 5Q°o-ige Reduzierung der Farbstoffdiffusion erzeugt , wobei die Verabreichung mindestens 2 Stunden dauerte.
Wirkung auf die Ziliarbewegungsfähigkeit
Dieser Versuch wurde bei den gesunden Meerschweinchen, die ohne
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Anästhesie getötet worden waren, durchgeführt. Die Luftröhre wurde entfernt und bei 37°C in einer Locke-Ringer-Lösung aufbewahrt. Nachdem die Luftröhre aufgespalten war, wurden kleine Teile der Schleimhaut durch leichtes Kratzen des Epithels mit einem Skalpel entfernt. Die überschüssige Locke-Ringer-Lösung wurde entfernt, und die Teile wurden auf einem Objektträger in einen Tropfen der Lösung, die die zu untersuchende erfindungsgeraässe Verbindung enthielt, gegeben. Beobachtungen wurden mit einem Mikroskop angestellt. Z-s wurde auch ein Vergleichsversuch durchgeführt, bei dem das Verhalten der Zilien in einer 55o-igen Lösung von NaCl, die die Wirkung besitzt, die Aktivität der Zilien von isoliertem Epithel aufrechtzuerhalten,, untersucht wurde. Zu Vergleichszwecken wurde derselbe Versuch mit Naphazolin-Hydrochlorid durchgeführt.
Als dieser Versuch mit 2-/l2-ÄthyroenzQi/b/ furan-3-yl )-methyl/-/\ -imidazolin-Hydrochlorid durchgeführt -wurde, wurden die folgenden Ergebnisse aufgezeichnet:
Substanz Anzahl der
Tiere		 Prozentuale Kon
zentration der
Lösung		 Durchs chnittli-
che Dauer der
Ziliarbewegung
NaCl 10 0,5 23 Minuten
Erfindungsge
mäßes Imidazo-
lin		 10 0,005 23 "
Naphazolin-HCl 7 0,1 11 ··
Vdrsuche hinsichtlich der akuten Toxizität, die bei der Ratte auf oralem ¥ege durchgeführt wurden, zeigten, daß der LD™-Wert der bevorzugten erfindungsgemäßen Vorbj.ndungs nämlich Äthylbenzo/b/ furan-3-yl)-methyl_7-A2-imidazclin als Hydro chloridsalz 7,0 mg/kg betrug, was einige hundert Male größer ist, als die Konzentration, die notwendig ist, um eine optimale Vasokonstriktorwirkung zu erhalten.
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Es ist selbstverständlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur therapeutischen Verwendung gewöhnlich in Form eines pharmazeutischen Präparats, das als wesentlichen wirksamen Bestandteil mindestens eine Verbindung der Formel I,oder vorzugsweise ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von dieser, in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger dafür umfaßt, verabreicht v/erden. Als Träger kann ein Verdünnungsmittel oder ein Arzneimittelträger der Art verwendet v/erden, wie er gewöhnlich bei der Herstellung von verwendungsfertigen Zledikamenten verwendet wird. Zu derartigen Verdünnungsmitteln oder Arzneimittelträgern zählen z.B. eine oder mehrere der folgenden Substanzen: destilliertes Wasser, Natriumchlorid, Benzethor.iumchlorid, Kaliumphosphat, Dinatriurnphosphat.2HpO und Kaliumchlorid,
Das Präparat kann derart verarbeitet v/erden, daß es für die gewünschte Art der Verabreichung, die auf intranasalem Wege erfolgen kann, geeignet ist. Zur klinischen Verwendung kenn das Präparat vorteilhaft zu einer Dosierungseinheit verarbeitet werden, die der gewünschten Art der Verabreichung angepaßt ist, wie z.B. einer Lösung zur intranasalen .Verabreichung.
Beispiel 1
2- /i[2-ffthylbonzo/B7 furan-3-yl)"^^νΐΖ-Δ "-imidazol in-Hydro-Chlorid
a) 'Hergtellunp: von 2 - A* th vl-3~ chip rm ethyl-b cn zo/b7 furan In einen 3 1 Dreihalskolben, der mit einem Rührer, Eintauclithermometer und einem Tropftrichter ausgestattet war, wurden ■ 100 β Trioxan (1,1 Mol) und 1,5 1 konzentrierte Salzsäure gegeben. Nach heftigem Rühren, um die Reaktionsmischung zu 'emulgieren, wurden 292 g (2 Mol) P.-Äthyl-benzo/b/ furan trop-'"fenweise zugefügt, während die Temperatur zwischen 25 und 300C gehalten wurde. Dieser Arbeitsgang dauerte etwa 45 Minuten, wonach das heftige Rühren 3,5 Std.fortgesetzt wurde.Der Inhalt des Kolbens wurde zu einem 3 1 Abklärgefäß übergeführt, die organische Schicht abgetrennt und die wässrige Schicht zweimal mit einer Gesamtmenge von 600 ml -Petroläther (30-60°C)
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extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, zwei- oder dreimal mit Wasser und dann mit einer wässrigen Lösung von Bicarbonat gewaschen, bis die Lösung neutral wurde. Die Lösung wurde dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert, das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und schließlich das zurückgebliebene 2-iithyl-benzo/b7 furan unter Hochvakuum entfernt. Die Menge an rohem Rückstand an 2-Xthyl-3-chlormethyl-benzo/b7 furan, die man erhielt, betrug 345 g, was einer Ausbeute von 38,6?o der Theorie entspricht. Der Siedepunkt lag bei 92-99°C bei 0,4 mmHg unter leichter Zersetzung.
Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
2-n-Propyl-3-chlormethyl-benzo/b/ furan, Kp 90-98°C/0,15 mmHg 2-Isopropyl-3-chlormethyl-benzo/b7 furan,Kp 97-102°C/0,5 mmHg 2-n-Butyl-3-chlormethyl~benzo/b7 furan, Kp 104-124°C/0,25 mmHg
ti) Herstellung von 2-Äthyl-5-cyanmethyl-benzo/b7 furan (Formel III)
In einen 3 1 Dreihalskolben, der mit einem Rührer, Tropftrichter und einem Eintauchthermometer ausgestattet war, wurden 115 g (If77 Mol) gepulvertes Kaliumcyanid zusammen mit 8 g Kaliumiodid und 300 ml Dimethylformamid gegeben. Zu dieser Suspension wurden 344,2 g (1,77 Mol) 2-Äthyl-3-chlor-,methyl-benzo/b7 furan in rohem Zustand unter Rühren mit einer solchen Geschwindigkeit, daß die Temperatur des Reaktionsmediuras bei 500C gehalten wurde, zugegeben. Das Rühren wurde Stunden bei 2O0C fortgesetzt, wonach 1,5 1 Eiswasser zugefügt wurden. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit 250 ml Benzol extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand durch fraktionierte Destillation gereinigt. Man erhielt 201,9 g 2-Äthyl-3-cyanmethyl-benzo/b/ furan mit einem Siedepunkt bei 108-1100C bei 0,1 mmHg. Ausbeute 61,6?4. Das Produkt erstarrte und schmolz bei etwa 300C.
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Auf ähnliche Heise erhj.elt man die folgenden Verbindungen:
2-n«Propyl-3-cyanmethyl-benzo/b7 furan, Kp 123-130°C/0,2 mraHg-2-Isoproi)yl-3-cyanmethyl-benzo/b7 furan,Kp 104-107°C/0,2 mrnHg 2-n-Butyl~3-cyanmethyl-benzo/b7 furan, Kp 135-148°C/O,5 mmHg
c) Herstellung von Äthvl(2-äthylbenzo/B7 furpn-3-vl)-ininoacotnt-Fydrocnlor.i.d (Pormol II)
In einen 2 1 Drsihalskolben, der mit einem Rührer, Sintauch-• thermoneter und Caseinleitungsrohr ausgestattet war, wurden 203,5 g (1,1 Mol) 2-Äthyl-3-cyannethyl-benzo/b/ furan mit 102 ml absolutem Äthanol und 420 ml wasserfreiern Äther gegeben. Die Lösung wurde auf -150C abgekühlt,und trocknes Chlorwasserstoff gas wurde unter Rühren 6 Stunden eingeblasen. Während dieses Arbeitsganges wurde die "Temperatur bei -5°C gehalten. Weitere 420 ml Äther wurden zugegeben, und die Lösung wurde 12 Stunden bei 20°C stehen gelassen. Das Äthyl-(2-äthylbenzo/b/ furan-3-ylJ-iminoacetat-Hydrochlorid, das ausgefallen v/ar, wurde abzentrifugiert, mit Äther gewaschen und gegetrocknet. Auf diese Weise erhielt man 279,5 g mit einem Schmelzpunkt bei etwa 14O°C (Zersetzung). Ausbeute:
Durch dasselbe Verfahren wurden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden 2-Alkyl-3-cyanmethyl-benzo/b_7 furanen .hergestellt:
Äthyl-(2-methylbenzo/B7 f\iran-3-yl)-iminoacetat-Hydrochlorid Pp 1180C.
Äthyl-^-n-propylbenzo^/b/ furan-3-yl)-iminoacetat-Hydrochlorid f, Fp 14O0C.
f * Äthyl- (2-isopropylbenzo/b_7 furan-3-yl J-iminoacetat-Hydrochloric1 Pp 175-176°C.
Äthyl-(2-n-butylbenzo/b7 furan-3-ylJ-iminoacetat-Hydrochlorid Fp 122-124°C.
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d) 2- /X 2-Athylbenzo/b7 furan-3-yl)-methyl J- Δ2-imidazo!in-Hydro chlor id (Fomol I)
In einen 1 1 Dreihalskolben, der rait einem Rührer .,und einem vertikalen Kühler ausgestattet war, -wurden 75,5 g (0,232 Mol) Äthyl-(2-äth3»Tbenzo/b7 furan-3-yl)-iminoacetat-Hydrochlorid mit 400 nil Äthanol gegeben. Unter Rühren wurde eine Lösung von 16,9 g (0,282 Mol) Äthylendiarain in 100 ml Äthanol zugefügt. Die Lösung wurde 1 Stunde bei 20°C gerührt und dann 4 Stunden rückiliei3end erhitzt. Das Lösungsmittel -wurde unter reduziertem Druck verdampft und der Rückstand durch Triturieren mit wasserfreiem Äther zu einem Feststoff umgewandelt, zentrifugiert und aus Isopropylalkohol und dann aus Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 44,8 g Z~ß,2-Äthylbenzo/bJ furan-3-yl)-inethylJ~A^-iEiidazolin-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt bei 193-1970C. Ausbeute: 60?i.
Durch dasselbe Verfahren wurden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Äthyl-(2-alkyrbenzo/bJ furan-3-yl)-iminoacetat-Hi'-drochloriden hergestellt:
2-/^2 - Methylbenzo /BJ furan-3-yl)-methylJ-A -imidazolin-HydroChlorid, Fp 275-278°C.
2-/(2-n-Propylbenzo/bJ furan-3-yl)-methyl7-Z^ -imidazolin-Hydrochlorid, Fp 171-173°C.
2~/^2-Isopropylbenzo^b7 furan-3-yl)-methyl/-/\ -imidazolin-Hydrochlorid, Fp 208-2110C.
2-/J2-n-Butylbenzo/bJ fur8H-3-yl)-methyl/-^2-imidazolin-Hydrochlorid, Fp 167-169°C.
Beispiel 2
2-/X2-'Ath^jhrn-c/y>7 furan-3-yl)-methyl?-^-iraide.zolin
13,3 g 2-ZJ[2-Äthylbenzo/b7 furan-3-yl)-methylJ-A2-imidazolin-Hydrochlorid, das auf dieselbe Weise, wie sie in Beispiel 1 beschrieben -wurde, hergestellt wurde, wurde in 50 ml Wasser gelöst und die entstandene Lösung mit 20 ml einer 10%-igen wäss-
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rigen Lösung von Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Der Niederschlag, der sich bildete, wurde durch Zentrifugieren abgetrennt und in Äther aufgenommen. Die so entstandene Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Umkristallisieren aus einer Mischung von η-Hexan und Benzol gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 10,26 g der freien Base: 2-/{2-Äthylbenzo/b7 furan-3-yl)~methyl_7-<A> -imidazolin mit einem Schmelzpunkt bei 118-1200C. Ausbeute: 90#.
Die auf diese Weise entstandene freie Base wurde zu dem Oxalat-, Sulfat- und Hydrobromidsalz, was nachfolgend beschrieben wird, umgewandelt.
Oxalat
2,28 g des 2-/l2-Äthylbenzo/b/ furan-3-yl)-methyl7-A2-imidazolins wurden in einer geeigneten Menge an wasserfreiem Äthyläther gelöst, und die entstandene Lösung wurde mit einer ätherischen Lösung von wasserfreier Oxalsäure angesäuert. Das Oxalatsals, das ausgefallen war, wurde durch Zentrifugieren abgetrennt und durch Umkristallisieren aus Methylalkohol gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 1,98 g 2-/j[2-Äthylbenzo//b7 furan-3-yl)-methyl7-Ä2-imidazolinOxalat mit einem Schmelzpunkt bei 230-2330C unter Zersetzung. Ausbeute: 62?o.
Sulfat
2,28 g des Imidazoline als freie Base wurden in wasserfreiem Äthyläther gelöst, und die Lösung wurde mit einer ätherischen Lqsung von konzentrierter Schwefelsäure angesäuert. Das entstandene rohe Sulfatsalz wurde durch Umkristallisieren aus Isopropanol gereinigt, wobei man 2,3 g 2-/^2-Äthylbenzo/b_7 furan-3-yl)-methyl7-A -imidazolinSulfat mit einem Schmelzpunkt bei 176-179°C erhielt. Ausbeute:
Hydrobromid
2,28 g des Imidazolins als freie Base wurden in wasserfreiem
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Äthyläther gelöst, und die entstandene Lösung -wurde dann durch Durchblasen von wasserfreiem Bromwasserstoff angesäuert. Das entstandene rohe Hydrobromidsalz wurde nach Umkristallisieren aus Isopropanol gereinigt, wobei man 1,70 g 2-/j2-Äthylberizo/b_7 furan-3~yl)-methyl_7~A -imidazolin-Hydrobromid mit
-o,
einem Schmelzpunkt bei 203-206 C erhielt. Ausbeute: 55iro
Beispiel 3
Eine O,OO25?o-ige Lösung zur intranasalen Verabreichung wurde entsprechend bekannter pharmazeutischer Methoden aus den fol-. genden Bestandteilen hergestellt:
Bestandteil . ' mg
2-/(2-Äthylbenzo/b7 furan-3-yl)-methyl/-
Λ. Ο '
lS -imidazolin-Hydrochlorid
Natriumchlorid Kaliumchlorid Benzethoniunchlorid Kaiiumpho sphat Dinatriumphosphat.2HpO
Destilliertes ¥asser q.s. · auf
Beispiel 4 ·
Eine 0,005%-ige Lösung zur intranasalen Verabreichung wurde entsprechend bekannter pharmazeutischer Methoden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Bestandteil ■ ■ mg '
2, 5 ml
750
100
10
45
0, 6
100
//7 furan-3-yl)-methyl/-
Λ1 2
ΙΑ '-imidazolin-Hydrochlorid . 5
Natriumchlorid 750 Kaliumchlorid . 100
Benzethoniumchlorid ' . 10
Kaliumphosphat : 45
Dinatriumphosphat.2HgO ' 0,6 Destilliertes Wasser (^gQg3,.. 20g auf 100 ml

Claims (7)

  1. Patentansprüche
    und pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze von von diesen, wobei R eine gerad- oder verzweigtkettige Al-
    kylgruppe mit etwa 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
  2. 2. 2-£(2-Äthylbenzo /bj furan-3-yl)-methyl7-A2-imidazolin und dessen pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze.
  3. 3. Verfahren zur flerstellung der Imidazolinderivate nach Anspruch 1 bzw. deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß in einem niederen Alkohol Äthylendiamin mit einem Säureadditionssalz eines
    . Niedrig-Alkyl-(2-alkylbenzo /b_7furan-3-yl)-iininoacetEts der . allgemeinen Formel
    II
    0-R* . HX
    worin R1 eine niedere Alkylgruppe mit etwa 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X das Anion einer starken Säure und R dieselbe Bedeutung wie Formel I "besitzt, unter Bildung des entspre-
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    chenden Säureadditionssalzes der gewünschten Verbindung der Formel I umgesetzt wird, welches dann gegebenenfalls mit einer Base zur Herstellung einer Verbindung nach Formel I als freie Base umgesetzt wird, worauf gegebenenfalls eine v/eitere Umsetzung mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure erfolgt, um ein anderes pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz zu bilden.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß als niederer Alkohol Äthanol verwendet wird.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 3-4, dadurch gekennzeichnet, daß das Säureadditionssalz des 2-/^2-Alkylbenzo/b7furan-3-yl)-methyl7~Ä -imidazolins mit einer 1O?o-igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxyd unter Bildung des entsprechenden Imidazolins als freie Base umgesetzt wird.
  6. f. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktiven Bestandteil wenigstens ein Imidazolinderivat gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von diesem enthält.
  7. 7. Pharmazeutisches- Präparat nach Anspruch 6, dadurch gekenn-■ zeichnet, daß es als aktiven Bestandteil 2-jT(2-Ä'thylbenzo • /b7furan-3-yl)-methyl/-A -imidazolin oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von diesem enthält.
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DE2203373A 1971-01-27 1972-01-25 Neue 2- [(2- Alkylbenzofuran-3-yl)-methyl] -A2 -imidazoline Expired DE2203373C3 (de)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
GB332771 1971-01-27

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