DE2850467C3 - Verfahren zur Gewinnung von Moranolin - Google Patents

Verfahren zur Gewinnung von Moranolin

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DE2850467C3 DE2850467A DE2850467A DE2850467C3 DE 2850467 C3 DE2850467 C3 DE 2850467C3 DE 2850467 A DE2850467 A DE 2850467A DE 2850467 A DE2850467 A DE 2850467A DE 2850467 C3 DE2850467 C3 DE 2850467C3
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung des Piperidinderivats Moranoün, einer den Blutzuckerspiegel senkenden Substanz, mittels eines Fermentierungsverf ahrens.
Moranolin kann aus roher, veißer Maulbeerrinde extrahiert und isoliert werden, und es wurde festgestellt, daß diese Substanz ein wertvolles Arzneimittel darstellt (vgl. Yagi et al„ Journal of the Agricultural Chemical Society of Japan, Bd. 50, Seite 571 [1976] und Japanische Patentanmeldung No. 83 951/77).
Nach gründlichen Untersuchungen betreifend die Gewinnung dieser wertvollen blutzuckerspiegelsenkenden Substanz Moranolin nach einem Fermentierungsverfahren wurde gefunden, daß ein der Streptomyces-Familie zugehöriger Stamm Moranolin produziert. Basierend auf dieser Erkenntnis wurde das Verfahren nach der Erfindung entwickelt.
Alle Moranolin erzeugenden Stämme, die zur Streptomyces-Familie gehören, können erfindungsgemäß verwendet werden. Typisch hierfür ist der Stamm SEN-158, der aus in Sapporo (Japan) gesammelten Böden abgetrennt werden konnte. Als Ergebnis von mykt>iogischen Untersuchungen wurde dieser Stamm SEN-158 als zu Streptomyces lavendulae zugehörig identifiziert und als »Streplomyces lavendulae SEN-158« bezeichnet. Dieser Stamm wurde bei der American Type Culture Collection (ATCC) unter der Nummer 31 434 hinterlegt. Die mikrobiologischen Eigenschaften dieses Stamms werden nachfolgend erläutet t.
Zur Bestimmung der mikrobiologischen Eigenschaften wurden Versuche gemäß den Methoden des International Streptomyces Project (I. S P) (vgl. E. B. Shirling et al„ Intern. J. Systematic Bacteriol.. Bd. 16 [3], 313-340 [I %6]) durchgeführt. Es wurden Kulturmedien verwendet, wie sie in dieser Literaturstelle sowie in »Industrial Examination Standards, Applied Microorganism Industry« und S. A. Waksman, The Actinomycetes, Bd. 2, 1961, beschrieben sind. Die Färbungen wurden entsprechend »Color Harmony Manual« der Container Corporation of America beschrieben, und erforderlichenfalls wurden zusätzliche Erläuterungen gegeben.
J(I
I. Beschreibung des Moranolin erzeugenden Stammes a) Morphologische Eigenschaften
Auf Luftmyzelien wurden unter günstigen Bedingungen sehr reichhaltig Sporen erzeugt Die Sporen sind zylindrisch [(0,8-1,0) μ χ (1,0-1,2) μ]. Die Oberfläche der Sporen erscheint unter dem Elektronenmikroskop glatt.
Unter dem Mikroskop werden an der Oberseite der langen Lufthyphen verhakte, schlingenförmig und geringelte Sporenketten beobachtet. Der Stamm fällt somit gemäß der I. S. P.-Klassifikation unter den Abschnitt Retinaculiaperti. Es erscheinen mehr als IO Sporen pro Kette. Gewöhnlich werden wenige Spiralwindungen und sich weit erstreckende (primitive) Spiralen ebenfalls beobachtet. Fragmente der Substratmyzelien werden nicht beobachtet Diese Morphologie, wie sie vorstehend beschrieben ist ist auf Salz-Stärke-Agar, Holzmehl-Agar und Glycerin-Asparagin Agar zu sehen. Auf Hefe-Malz-Agar treten reichhaltig gerade Sporenketten auf, aber auch Schlingen, Haken und Locken werden beobachtet.
b) Farbe der Kolonie
y> Luftmassenfarbe in den roten Farbreihen (Tresner-Backus-Farbscheiben) auf Hefe-Malz-Agar, Glycerin-Asparagin-Agar, Salz-Stärke-Agar und Holzmehl-Agar. Zu Beginn der Entwicklung der Kultur ist die Luftmassenfarbe weiß und wandelt sich später zu
in 5ec—6ec (lavendelfarben) bis 5ge (helles grau-rötliches Braun).
c) Kehrseite der Kolonie
Es wird kein abgegrenztes Pigment produziert. So ist i> das Wachstum hellbraun auf Hefe-Malz-Agar, farblos bis blaßbaun auf Holzmehl-Agar und farblos bis grauweiß bis blaßgrau auf Salz-Stärke-Agar und Glycerin-Asparagin-Agar. Die Pigmente sind keine pH-Indikatoren.
κι
d) Farbe im Medium (lösliches Pigment)
Melanoidpigment wird in Pepton-Hefeeisen-Agar
gebildet. Außer einem blassen oder hellbraunen Pigment wird in Hefe-Malz-Agar kein abgegrenztes
r. Pigment beobachtet. Die Pigmente sind keine pH-Indikatorcn.
e) Anwendung von Kohlenstoff
In I. S. P. beschriebene Saccharide:
"><> D-Glukose wird verwendet, aber L-Arabinose, Saccharose, D-Xylose, D-Fruktose, Raffinosc, L-Inositol, D-Mannitol und Rhamnose werden nicht verwendet. Andere Saccharide:
Mannose, Maltose und Salicin werden verwendet, nicht
~>~> aber Laktose, Galaktose und Inulin.
II. Andere Eigenschaften
ii) KulUircharakterislikcn (Inkubation 14 Tage bei 27 C):
Kulturmedium Wachstum t.iiftmy/clicn larht
Ausbildung wc ill
Siicchiirosc- dürftig dürftig
Nitnit-Agiir weiß
Glycerin- gut müßig
Nilrat-Agar
l'iirhc der Substnil-Myzclicfi
!"arblos,
durchsichtig
farblos bis
blnßhraun
Lösliches Pigment
keines keines
3 28 50 467 4 Lösliches
Fortsetzung Pigment
Kulturmedium Wachstum Lurim>v-'|JL>n Farbe der Subsinii-
My/elk-n keines
Ausbildung l-arbe
Glycerin- gut gut lavendel (5ec) bis farblos
Asparagin-Agar hellgrau-rötliches bis grau keines
Braun (5|;e)
Glukose- gut gul lavendel bis hell farblos bis
Asparagin-Agar grau-rötliches grauweiß keines
Braun (5ge)
Salz-Stärke-Agar gut gut lavendel bis grau- farblos bis keines
gelblich-rosa (5dc) grauweiß blaßbraun
Tyrosin-Agar gut gut grau-gjlblich-rosa grauweiß keines
Nährboden-Agar gut dürftig weiß blaßbraun
Ilolzmehl-Agar gut gut grau-rötlich farblos bis blaßbraun
(5dc-5ge) blaßbraun
Hefe-Malz-Agar gut gut iavendel bis braun dunkelbraun
graurot bis schwär/
Pepton-Hefeeisen- gut keines - rötlich, bräunlich. braun
A gar schwarz schwärzlich-
Emerson-A gar gut dürftig weiß blaßbraun brau<i
KartofTelschnitzel gut keines - schwärzlich
braun
Kultureigenschaften auf anderen Medien:
Glukose-Pepton-Getotme-Kulturmedium:
Gutes Wachstum, lavendelfarbenes Luftmyzelium, blaßbraunes vegetatives Myzelrum, braunes bis schwarz-braunes lösliches Pigment, schwache Gelatineverflüssigung.
Cellulose:
Spärliches Wachstum auf Szapek-Nitrat-Lösung oder auf Szapck-Ammoniumchlorid-Lösung.
Trypton-Hefeextrakt-Brühc:
Gutes Wachstum, hellbraunes (oder schwarzbraunes) lösliches Pigment.
b) Biochemische Eigenschaften:
1) Gelatineverflüssigung: positiv (schwach)
2) Nilratreduktion: positiv (schwach)
3) Stärkehydrolyse: positiv
4) Milchkoagulierung: negativ
5) Milchpeptonisierung: positiv (schwach)
6) Erzeugung von Hydrogensulfid: negativ
7) Erzeugung von Melanoidpigment: positiv
8) Tyrosinase: negativ
9) Wachstumstemperatur:
Die Versuche wurden bei 5, 10,13, 17, 22, 26, JO, 34, 37-38, 42, 46 und 50"C durchgeführt. Kein Wachstum wurde bei unterhalb 10° C oder oberhalb 42°C beobachtet. Bei I3°C und 37-38°C war das Wachstum dürftig, während bei den anderen Temperaturen ein gutes Wachstum zu beobachten war. Die optimale Temperatur betrug 26° C.
10) Wachstums-pH-Bereich:
Wachstum wurde bei einem pH-Wert von 4,5 bis 9.0 beobachtet: als Optimum wurde ein Bereich von 6 bis 7,5 festgestellt.
11) Cellulase: negativ
Aus den vorstehend erläuterten mikrobiologischen Eigenschaften wurde sichergestellt, daß der erfindungsgemäß verwendete Stamm (SEN-158) zur Familie der Streptornyces gehört. Dieser Stamm ist hauptsächlich dadurch gekennzeichnet, daß er Luftmyzelien der roten Farbreihen (lavendelfarben) und morphologische Eigenschaften des Typs retinaculiaperti aufweist; die Sporenoberfläche ist glatt, und die Farbe des Substratmyzels und des löslichen Pigments ist nicht abgegrenzt.
Basierend auf diesen charakteristischen Eigenschaften wurde dieser Stamm gemäß den Lite'aturstellen E. B. Shirling und D. Gottlieb. Intern. J. Systematic Bacteriol., 18 (2), 69 - 189 (1968). 18 (4), 279 - 392 (1968). 19(4),391 -512(1969) und 22(4), 265-394(1972), sowie S. A. Waksman. The Actinomycetes, Bd. 2 (1961) geprüft. Als Ergebnis wurde dieser Stamm als Streptomyces lavendulac identifiziert.
Da festgestellt wurde, daß der Stamm SEN-158 die wertvolle Eigenschaft hat. das blutzuckerspiegelscnkendc Moranolin zu produzieren, wurde der Stamm als »Streptomyces lavendulac SEN-158« bezeichnet, um ihn von anderen bekannten Stämmen zu unterscheiden.
Aber nicht nur die vorstehend erwähnten Streptomyces lavcridulae und deren durch Mutation dieses Stamms gebildete Mutanten können erfindungsgemäß verwendet werden, sondern auch andere zur Streptomyces-Familie gehörende, Moranolin produzierende Stämme.
Bei der praktischen Durchführung des Verfahrens nach der Erfindung wird Streptomyces lavendulae SEN-158 nach den bei Mikroorganismen üblichen Methoden kultiviert. Als Kohlenstoffquelle kann Glucose, Stärke, Glycerin u.dgl. und als Stickstoffquelle .Sojabohnenpulver, Pepton, Fleischextrakt, Getreideeinweichflüssigkeit u. dgl. verwendet werden. Wenn dem Kulturmedium eine geeignete Menge an Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Ammoniumchlorid, Calciumcarbonat od. dgl. zugesetzt wird, können gute Ergebnisse erhalten werden. Außerdem können winzige Mengen an
Eisensulfat, Magnesiumsulfat u.dgl. zugefügt werden. Das Kultivieren kann stationär, durch Rütteln oder nach der einen Tauchrührer und Belüften anwendenden Methode ausgeführt werden. Die letztere Methode ist zu bevorzugen. Wenn bei 200 bis 30c C, vorzugsweise bei 25 bis 27°C, und bei einem pH-Wert von 6 bis 8 für 48 bis 72 Stunden kultiviert wird, wird in dem Kulturmedium Moranolin erhalten.
Zum Extrahieren und Isolieren von Moranoün aus der Brühe tonnen verschiedene zum Exirahieren und Reinigen von wasserlöslichen Substanzen übliche Methoden angewendet werden. Beispielsweise kann die Adsorptionsmethode mit Aktivkohle, die lonenaustauschmethode, die chromatographische Fraktionierung mit einer Polyamid-, Sephadex-, Cellulose- oder Kieselsäuregelsäule oder die Gegenstromverteilungsmethode zum Extrahieren, Abtrennen und Reinigen des Moranolins angewendet werden. Davon sind die lonenaustauschmethode oder das Fraktionieren mit Aktivkohle besonders zu bevorzugen.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand eines Beispiels im einzelnen erläutert.
Beispiel
In einen 500-ml-Erlenmeyerkolben wurden 200 ml eines Kulturmediums eingebracht, das 1% Glukose, 0,5% Fleischextrakt, 0,5% Pepton.0.5% Natriumchlorid und 0,3% Calciumcarbonat enthielt und einen pH-Wert von 7 hatte. Das Kulturmedium wurde auf übliche Weise sterilisiert und dann mit einigen Platinschlingen Streptomyces lavendulae SEN-158-Sporen, gesammelt von einer Schrägkultur, geimpft. Es wurde 3 Tage lang unter Rütteln bei 200 UpM und 28°C kultiviert. Dann wurden 7 1 eines Kulturmediums, das 2% Stärke, 1% Sojabohnenpulver, 0,05% Kaliumchlorid, 0,05% Magnesiumsulfat (Heptahydrat), 0,5% Natriumchlorid, 0.2% Natriumnitrat und 0,35% Calciumcarbonat enthielt und sich in einem 14 1-Rüttelfermentierer befand, mit dem vorstehend beschriebenen vorkultivierten Medium geimpft. Es wurde 48 bis 72 Stunden lang bei 28CC und einer Belüftungsmenge von 6 bis 7 l/min und einer FiLigelrührergeschwindigkeit von 300 UpM kultiviert.
ί Dann wurden 12 1 des erhaltenen Kulturmediums 3 kg High-Flow-Super-Cell zugesetzt und das Kulturmedium abfiltriert. Das ('iltrat wurde mit 4 I Methanol und mit 500 g Aktivkohle (Aktivkohlepulver besonderer Güt2, hergestellt von Wako Junyaku) versetzt und das
in Gemisch 30 Minuten lang gerührt. Die Aktivkohle wurde abfiltrieri und das Filirat durch eine 2 l-ionenaustauschsäure geschickt (Dowex 1x2, OH -Typ). Der Auslauf wurde durch eine 500 ml-Ionenaustauschsäure geschickt (Dowex 50W χ 4, H*-Typ). Die Säule wurde
r, dann mit Wasser gewaschen und die adsorbierte Substanz mit 0.5%igem wäßrigem Ammoniak herausgelöst. Das Eluai wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockne gebracht. Der Rückstand wurde mit 100 ml Wasser aufgenommen, die Lösung mit 2 g Aktivkohle
_'(i versetzt und das Gemisch 30 Minuten lang gerührt. Die Aktivkohle wurde abfütrien wl das Filtrat durch eine 200 m!-Säu!e {Dowex ! χ 2, OH Tvp) und der Auslauf durch eine 200 ml-Säule (Dowex 50W χ 4. H-Typ) geschickt. Die Säule wurde mit Wasser gewaschen und
j] die adsorbierte Substanz mit 0.28%igem wäßrigem Ammoniak herausgelöst. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit einer kleiner. Menge Methanol aufgenommen. Als die Lösung stehengelassen wurde.
;ii schieden sich farblose Kristalle von Moranolin ab. Die Ausbeute betrug 600 mg. Das Moranolin wurde in Form von gegenüber Säuren und Alkalien stabilen farblosen Kristallen gewonnen, die leicht löslich in Wasser, schwer löslich in Alkoholen und unlöslich in Äther, Benzol und
j-, Chloroform warenr Der Schmelzpunkt betrug 204 bis 205°C, und die spezifische optische Drehung [λ] betrug 45° (in Wasser).

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Gewinnung von Moranoün, dadurch gekennzeichnet, daß ein Moranolin produzierender, zur Familie Streptomyces gehörender Stamm in einem Kulturmedium kultiviert und das Moranolin aus dem Kulturmedium abgetrennt wird.
DE2850467A 1977-11-21 1978-11-21 Verfahren zur Gewinnung von Moranolin Expired DE2850467C3 (de)

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