DE2850467A1 - Verfahren zur gewinnung von moranolin - Google Patents

Verfahren zur gewinnung von moranolin

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DE2850467A1 DE19782850467 DE2850467A DE2850467A1 DE 2850467 A1 DE2850467 A1 DE 2850467A1 DE 19782850467 DE19782850467 DE 19782850467 DE 2850467 A DE2850467 A DE 2850467A DE 2850467 A1 DE2850467 A1 DE 2850467A1
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Description

Verfahren zur Gewinnung von Moranolin
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung des Piperidinderivats Moranolin, einer den Blutzuckerspiegel senkenden Substanz, mittels eines Fermentierungsverfahrens.
Moranolin kann aus roher, weißer Maulbeerrinde extrahiert und isoliert werden, und es wurde festgestellt, daß diese Substanz ein wertvolles Arzneimittel darstellt (vgl. Yagi et al., Journal of the Agricultural Chemical Society of Japan, Bd. 50, Seite 571 (1976) und Japanische Patentanmeldung No. 83951/77).
Nach gründlichen Untersuchungen betreffend die Gewinnung dieser wertvollen blutzuckerspiegelsenkenden Substanz Moranolin nach einem Fermentierungsverfahren wurde gefunden, daß ein der Streptomyces-Familie zugehöriger Stamm Moranolin produziert. Basierend auf dieser Erkenntnis wurde das Verfahren nach der Erfindung entwickelt.
Alle Moranolin erzeugenden Stämme, die zur Streptomyces-Familie gehören, können erfindungsgemäß verwendet werden. Typisch hierfür ist der Stamm SEN-158, der aus in Sapporo (Japan) gesammelten Eöden abgetrennt werden konnte. Als Ergebnis von mykologischen Untersuchungen wurde dieser Stamm SEN-158 als zu Streptomyces lavendulae zugehörig identifiziert und als "Streptomyces lavendulae SEN-158" bezeichnet. Dieser Stamm wurde bereits am Fermentation Research Institute of Agency of Industrial Science and Technology unter der Nummer FERM-No, 4301 und bei American Type Culture Collection (ATCC) unter der Nummer 31434 hinterlegt. Die mikrobiologischen Eigenschaften dieses Stamms werden nachfolgend erläutert.
§09821/0764
Zur Bestimmung der mikrobiologischen Eigenschaften wurden Versuche gemäß den Methoden des International Streptomyces Project (I.S.P.) (vgl. E.B. Shirling et al., Intern. J. Systematic Bacteriol., Bd. 16 (3), 313-340 (1966)) durchgeführt. Es wurden Kulturmedien verwendet, wie sie in dieser Literaturstelle sowie in "Industrial Examination Standards, Applied Microorganism Industry" und S.A. Waksman, The Actinomycetes, Bd. 2, 1961, beschrieben sind. Die Färbungen wurden entsprechend "Color Harmony Manual" dör Container Corporation of America beschrieben, und erforderlichenfalls wurdeiyfeusätzliche Erläuterungen gegeben.
"1. Beschreibung des Moranolin erzeugenden Stammes
a) Morphologische Eigenschaften:
Auf Luftmyzelien wurden unter günstigen Bedingungen sehr reichhaltig Sporen erzeugt. Die Sporen sind zylindrisch [(0,8-1,0),u χ (1,0-1,2) /u] . Die Oberfläche" der Sporen erscheint unter dem Elektronenmikroskop glatt.
Unter dem Mikroskop werden an der Oberseite der langen Lufthyphen verhakte, schlingenförmige und geringelte Sporenketten beobachtet. Der Stamm fällt somit gemäß der I.S.P.-Klassifikation unter den Abschnitt Retinaculiaperti. Es erscheinen mehr als 10 Sporen pro Kette. Gewöhnlich werden wenige Spiralv/indungen und sich weit erstreckende (primitive) Spiralen ebenfalls beobachtet. Fragmente der Substratmyzelien werden nicht beobachtet. Diese Morphologie, wie sie vorstehend beschrie-"b.enist, ist auf Salz-Stärke-Agar, Holzmehl-Agar und Glycerin-Asparagin-Agar zu sehen. Auf Hefe-Malz-Agar treten reichhaltig gerade Sporenketten auf, aber auch Schlingen, Haken und Locken werden beobachtet.
b) Farbe der Kolonie:
Luftmassenfarbe in den roten Farbreihen (Tresner-Backus-Farbscheiben) auf Hefe-Malz-Agar, Glycerin-Asparagin-Agar, SaIz-.fJtärke-Agar und Holzmehl-Agar. 'Zu Beginn der Entwicklung der
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Kultur ist die Luftmassenfarbe weiß und wandelt sich später zu 5ec-6ec (lavendelfarben) bis 5ge (helles grau-rötliches Braun).
c) Kehrseite der Kolonie:
Es wird kein abgegrenztes Pigment produziert. So ist das Wachstum hellbraun auf Hefe-Malz-Agar, farblos bis blaßbraun auf Holzmehl-Agar und farblos bis grauweiß bis glaßgrau auf Salz-Stärke-Agar und Glycerin-Asparagin-Agar. Die Pigmente sind keine pH-Indikatoren.
d) Farbe im Medium (lösliches Pigment):
Melanoidpigment wird in Pepton-Hefeeisen-figar gebildet. Außer einem blassen oder hellbraunen Pigment wird in Hefe-Malz-Agar kein abgegrenztes Pigment beobachtet. Die Pigmente sind keine pH-Indikatoren.
e) Anwendung von Kohlenstoff:
In I.S.P. beschriebene Saccharide:
D- Glukose wird verwendet, aber L^Arabinose, Sukrose, D-Xylose, D-Fruktose, Raffinose, L-Inositol, D-Mannitol und Rhamnose werden nicht verwendet.
Andere Saccharide:
Mannose, Maltose und Salicin werden verwendet, nicht aber Laktose, Galaktose und Inulin.
II. Andere Eigenschaften
a) Kulturcharakteristiken (Inkubation 14 Tage bei 27° Os
IQSI821
Wachs
tum		 - 5 2850467 Luftmyzelien Farbe der
Ausbildung Farbe ^rat-		 weiß farblos,
durchsichtig		 Lösliches
Pigment
Kulturmedium dürftig dürftig- „ . Q farblos bis
weiß blaßbraun		 keines
Sukrose-
Nitrat-Agar		 gut mäßig lavendel farblos
(5ec) bis bis grau
hellgrau
rötliches
Braun(5ge)		 keines
Glycerin-
Nitrat-Agar'		 gut gut lavendel farblos
bis hell- bis
grau-röt- grauweiß
liches
Braun(5ge)		 keines
Glycerin-
Asparagin-
Agar		 gut gut lavendel farblos
bis grau- bis
gelblich- grauweiß
rosa (5dc)		 keines
Glukose-
Asparagin-
Agar		 gut gut grau- grauweiß
gelblich-
rosa		 keines
Salz-
Stärk θ-
Α gar		 gut gut weiß blaßbraun keines
Tyrosin-
Agar		 gut dürftig grau- farblos
rötlich bis
C5dc-5ge) blaßbraun		 blaßbraun
Nährboden-
Agar		 gut gut lavendel braun
bis
graurot		 keines
Ilolzmehl-
Agar		 gut gut rötlich
bräunlich
schwarz		 blaßbraun
Hefe-Malz-
Agar		 gut keines weiß blaßbraun dunkelbraun
bis
schwarz
Pepton-
Hefeeisen-
Agar		 gut dürftig schwärz
lich-		 braun
Emerson-
A gar		 gut keines schwärzlich
braun
Kartoffel
schnitzel
braun
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Kultureigenschaften auf anderen Medien:
Glukose-Pepton-Gäatine-Kulturmedium:
Gutes Vfachstum, lavendelfarbenes Luftmyzelium, blaßbraunes vegetatives Myzelium, braunes bis schwarz-braunes lösliches Pigment, schwache Gelatineverflüssigung.
Cellulose:
Spärliches Wachstum auf Szapek-Nitrat-Lösung oder auf Szapek-Ammoniumchlorid-Lösung.
Trypton-Hefeextrakt-Brühe:
Gutes Wachstum, hellbraunes (oder schwarzbraunes) lösliches Pigment.
b) Biochemische Eigenschaften:
1) Gelatineverflüssigung: Positiv (schwach)
2) Nitratreduktion: positiv (schwach)
3) Stärkehydrolyse: positiv
4) Milchkoagulierung: negativ
5) Milchpeptonisierung: positiv (schwach)
6) Erzeugung von Hydrogensulfid: negativ
7) Erzeugung von Melanoidpigment: positiv
8) Tyrosinase: negativ
9) Wachstumstemperatur:
Die Versuche wurden bei 5, 10, 13, 17, 22, 26, 30, 34, 37-38, 42, 46 und 50° C durchgeführt. Kein Wachstum wurde bei unterhalb 10° C otter oberhalb 42° C beobachtet. Bei 13° C und 37-38° C war das Wachstum dürftig, während bei den anderen Temperaturen ein gutes Wachstum zu beobachten war. Die optimale Temperatur betrug 26° C.
10) Wachstums-pH-Bereich:
Wachstum wurde bei einem pH-Wert von 4,5 bis 9,0 beobachtet; als Optimum wurde ein Bereich von 6 bis 7,5 festgestellt.
11) Cellulase: negativ.
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Aus den vorstehend erläuterten mikrobiologischen Eigenschaften wurde sichergestellt, daß der erfindungsgemäß verwendete Stamm (SEN-158) zur Familie der Streptomyces gehört. Dieser Stamm ist hauptsächlich dadurch gekennzeichnet, daß er Luftmyzelien der roten Farbreihen (lavendelfarben) und morphologische Eigenschaften des Type retinaculiaperti aufweist; die Sporenoberfläche ist glatt, und die Farbe des Substratmyzels und des löslichen Pigments ist nicht abgegrenzt.
Basierend auf diesen charakteristischen Eigenschaften wurde dieser Stamm gemäß den Literaturstellen E.B. Shirling und
D. Gottlieb, Intern. J. Systematic Bacteriol., 18 (2), 69-189 (1968), 18 (4), 279-392 (1968), 19 (4), 391-512 (1969) und 22 (4), 265-394 (1972), sowie S.A. Waksman, The Actinomycetes, Bd. 2 (1961) geprüft. Als Ergebnis wurde dieser Stamm als Streptomyces lavendulae identifiziert.
Da festgestellt wurde, daß der Stamm SEN-158 die wertvolle Eigenschaft hat, das blutzuckerspiegelsenkende Moranolin zu produzieren, wurde der Stamm als "Streptomyces lavendulae SEN-158" bezeichnet, um ihn von anderen bekannten Stämmen zu unterscheiden.
Aber nicht nur die vorstehend erwähnten Streptomyces lavendulae und deren durch Mutation dieses Stamms gebildete Mutanten können erfindungsgemäß verwendet werden, sondern auch andere zur Streptomyces-Familie gehörende, Moranolin produzierende Stämme.
Bei der praktischen Durchführung des Verfahrens nach der Erfindung werden Streptomyces lavendulae SEN-158 nach den bei Mikroorganismen Üblichen Methoden kultiviert. Als Kohlenstoffquelle kann Glukose, Stärke, Glycerin u«, dgl. und als Stickstoffquelle Sojabohnenpulver, Pepton, Fleischextrakt, Getreideeinweichflüssigkeit ue dgl. verwendet werden. Wenn dem Kulturmedium eine geeignete Menge an Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Ammoniumchloridy Calciumcarbonat od. dgl» zugesetzt wird, können
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gute Ergebnisse erhalten v/erden. Außerdem können winzige Mengen an Sisensulfat, Magnesiumsulfat u. dgl. zugefügt werden. Das Kultivieren kann stationär, durch Rütteln oder nach der einen Tauchrührer und Belüften anwendenden Methode ausgeführt werden. Die letztere Methode ist zu beverzugen. Wenn bei 200 bis 30° C, vorzugsweise bei 25 bis 27° C, und bei einem pH-Wert von 6 bis 8 für 48 bis 72 Stunden kultiviert wird, wird in dem Kulturmedium Moranolin erhalten.
Zum Extrahieren und Isolieren von Moranolin aus der Brühe können verschiedene zum Extrahieren und Reinigen von v/asserlöslichen Substanzen übliche Methoden angewendet werden. Beispielsweise kann die Adsorptionsmethode mit Aktivkohle r die Ionenaustauschmethode, die chromatographische Fraktionierung mit einer Polyamid-, Sephadex-, Cellulose- oder Kieselsäuregelsäule oder die Gegenstromverteilungsmethode zum Extrahieren, Abtrennen und Reinigen des Moranolins angewendet werden. Davon sind die Ionenaustauschmethode oder das Fraktionieren mit Aktivkohle besonders zu bevorzugen.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand eines Beispiels im einzelnen erläutert.
Beispiel
In einen 500 ml-Erlenmeyerkolben wurden 200 ml eines Kulturmediums eingebracht, das 1 % Glukose, 0,5 % Fleischextrakt,. 0,5 % Pepton, 0,5 % Natriumchlorid und 0,3 % Calciumcarbonat enthielt und einen pH-Wert von 7 hatte. Das Kulturmedium wurde auf übliche V/eise sterilisiert und dann mit einigen Platinschlingen Streptomyces lavendulae SEN-158-Sporen, gesammelt von einer Schrägkultur, geimpft. Es wurde 3 Tage lang unter Rütteln bei 200 UpM und 23° C kultiviert. Dann wurden 7 1 eines Kulturmediums, das 2 % Stärke, 1 % Sojabohnenpulver, 0,05 % Kaliumchlorid, 0,03 % Magnesiumsulfat (Heptahydrat), 0,5 % Natriumchlorid, 0,2 % Natriumnitrat und 0,35 % Calciumcarbonat enthielt und sich in einem 14 1-Rüttelfermentierer
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befand, mit dem vorstehend beschriebenen vorkultivierten Medium geimpft. Es wurde 43 bis 72 Stunden lang bei 28° G und einer Belüftungsinenge von ο bis 7 l/min und einer j'lücelrührergeschv/indigkeit von 300 UpM kultiviert.
Dann wurden zu 12 1 des erhaltenen Kulturmediums 3 kg High-Flow-Super-Cell zugesetzt und das Kulturmedium abfiltriert. Das Filtrat wurde mit 4 1 Methanol und mit 500 g Aktivkohle (Aktivkohlepulver besonderer Güte, hergestellt von Wako Junyaku) versetzt und das Gemisch 30 Minuten lang gerührt. Die Aktivkohle wurde abfiltriert und das filtrat durch eine 2 1-Ionenaustauschsäule geschickt (Dowex 1x2, OH~-Typ). Der Auslauf wurde durch eine 500 ml-Ionenaustauschsäuie geschickt (Sowex 50Y/x4, H*-Typ). Die Säule wurde dann mit Wasser gewaschen und die adsorbierte Substanz mit 0,5 tigern wässrigem Ammoniak herausgelöst. Das Sluat wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockne gebracht. Der !Rückstand wurde mit 100 ml Wasser aufgenommen, die Lösung mit 2 g Aktivkohle versetzt und das Gemisch 30 Minuten lang gerührt. Die Aktivkohle wurde abfiltriert und das Filtrat durch eine 200 ml-Säule (Dowex 1x2, OH~-Typ) und der Auslauf durch eine 200 ml-Säule (Dowex 50Wx4, II+-Typ) geschickt. Die Säule wurde mit Wasser gewaschen und die adsorbierte Substanz mit 0,28 %igem wässrigem Ammoniak herausgelöst. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit einer kleinen Menge Methanol aufgenommen. Als die Lösung stehengelassen wurde, schieden sich farblose Kristalle von Moranolin ab. Die Ausbeute betrug 600 mg. Das Moranolin wurde in Form von gegenüber Säuren und Alkalien stabilen farblosen Kristallen gewonnen, die leicht löslich in V/asser, schwer löslich in Alkoholen und unlöslich in Äther, Benzol und Chloroform waren. Der Schmelzpunkt betrug 204 bis 205° C,und die spezifische optische Drehung[0Tj^ betrug 45° (in V/asser).
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Claims (1)

  1. PATENTANWÄLTE ? 8 ^ ! 1 '+ 6
    ferkörner<L
    D-8 MÜNCHEN 22 · WIDENMAYERSTRASSE 49 D-1 BERLIN-DAHLEM 33 · PODBIELSKIALLEE 68
    BERLIN: DIPL.-ING. R. MÜLLER-BÖRN ER
    MÜNCHEN: DIPL.-INQ. HANS-HEINRICH WEY DIPL-INQ. EKKEHARD KÖRNER
    Nippon Shinyaku Co., Ltd.
    Kyoto (Japan)
    30 291
    Patentanspruch :
    Verfahren zur Gewinnung von Moranolin, dadurch gekennzeichnet, daß ein IJoranolin produzierender, zur Familie Streptomyces gehörender Stamm in einem Kulturmedium kultiviert und das Moranolin aus dem Kulturmedium abgetrennt wird.
    909821/0764
    MÜNCHEN: TELEFON (089) 225585 BERLIN: TELEFON (O3O) 8312088
    KABEL: PROPINDUS- TELEX O5 24244 KABEL: PROPINDUS -TELEX 01 84057
    ORIGINAL INSPECTED
DE2850467A 1977-11-21 1978-11-21 Verfahren zur Gewinnung von Moranolin Expired DE2850467C3 (de)

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DE2850467B2 DE2850467B2 (de) 1980-02-21
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