DE2847623A1 - 4-AMINO-2- (PIPERAZIN-1-YL OR HOMOPIPERAZIN-1-YL) -CHINAZOLINE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THE SAME - Google Patents

Description

PFIZER CORPORATION
Calle 15 1/2, Avenida Santa Isabel, Colon, PanamaPFIZER CORPORATION
Calle 15 1/2, Avenida Santa Isabel, Colon, Panama

4-Amino-2-(piperazin-1-yl oder homopiperazin-1-yl)-chinazolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende4-Amino-2- (piperazin-1-yl or homopiperazin-1-yl) -quinazoline derivatives, Process for their preparation and containing them

Arzneimitteldrug

Die Erfindung betrifft therapeutische Kittel, welche neue Derivate von 4—Amino-2-(piperazin-1-yl oder homopiperazin-1-2/l)-chinazolin sind. Solche Verbindungen sind als Regulatoren des cardiovasculären Systems und insbesondere bei der Behandlung von Hypertension vorteilhaft.The invention relates to therapeutic gowns which contain new derivatives of 4-amino-2- (piperazin-1-yl or homopiperazin-1-2 / l) -quinazoline are. Such compounds are useful as regulators of the cardiovascular system and particularly in the Treatment of hypertension beneficial.

Die neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die folgende allgemeine Formel:The novel compounds of the present invention have the following general formula:

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(I)(I)

worin bedeuten:where mean:

(R) einen 6,7~Di-(niederalkoxy)~ oder 6,7»8-Tri-(niederalkoxy)-(R) a 6,7 ~ di (lower alkoxy) ~ or 6,7 »8-tri- (lower alkoxy) -

rest,rest,

m =1 oder 2,
X den Rest -CHR*¹- oder -CHpCHp-;m = 1 or 2,
X represents the remainder -CHR * ¹ - or -CHpCHp-;

1 C-C- 1 CC

jeder der Reste R , die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest; und und R-^, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, niederen Alkoxyrest, ein Halogenatom, einen niederen Alkar.vylrest, niederen Alkoxycarbonylrest oder einen Rest der Formel -CONR⁴R⁵ oder -SO₂HR⁴R⁵, worin R⁴ und R⁵, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellen.each of the radicals R, which can be the same or different, is a hydrogen atom or a lower alkyl radical; and and R- ^, which can be the same or different, each represent a hydrogen atom, a lower alkyl radical, lower alkoxy radical, a halogen atom, a lower Alkar.vylrest, lower alkoxycarbonyl radical or a radical of the formula -CONR ⁴ R ⁵ or -SO ₂ HR ⁴ R ⁵ , where R ⁴ and R ⁵ , which can be the same or different, each represent a hydrogen atom or a lower alkyl radical.

Die Erfindung betrifft weiterhin die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel (I).The invention further relates to the pharmaceutically acceptable acid addition salts of compounds of formula (I).

In der Beschreibung bedeutet "Halogen" Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Der im Zusammenhang mit einem Alkyl- oder Alkoxyrest verwendete Ausdruck "nieder" bedeutet, daß ein solcher geradkettiger oder verzweigter Rest 1 bis 6 Kohlenstoffatome und vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält. Der im Zusammenhang mit einem Alkanoylrest angewandte Ausdruck "nieder" bedeutet, daß ein solcher geradkettiger oder verzweigter Rest 2 bis 6 Kohlenstoffatome und vorzugsweise 2 bis 4- Kohlenstoffatome enthält.In the specification, "halogen" means fluorine, chlorine, bromine or iodine. The one associated with an alkyl or alkoxy radical The term "lower" as used means that such a straight-chain or branched radical has 1 to 6 carbon atoms and preferably contains 1 to 4 carbon atoms. The related with an alkanoyl radical used the term "lower" means that such a straight-chain or branched radical 2 to 6 carbon atoms and preferably 2 to 4 carbon atoms contains.

Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze, die aus Säuren gebildet werden, welche nicht-toxische Säureadditionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Anionen bilden wie Hydrochlorid-, Hydrobro^id-,Pharmaceutically acceptable acid addition salts of the invention Compounds are salts formed from acids which are non-toxic acid addition salts with pharmaceutical form acceptable anions such as hydrochloride, hydrobro ^ id,

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Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat oder saure Phosphat-, Acetat-, Maleat-, Pumarat-, Succinat-, Lactat-, Tartrat-, Citrat-, Gluconat-, Saccharat- und p-Toluolsulfonatsalze.Sulphate or bisulphate, phosphate or acidic phosphate, acetate, Maleate, pumarat, succinate, lactate, tartrate, citrate, Gluconate, saccharate and p-toluenesulfonate salts.

Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen entspricht der folgenden Pormel·:A preferred group of compounds according to the invention corresponds to the following formula:

(IA)(IA)

worin bedeuten:where mean:

(R) einen 6,7-Di-(niederalkoxy)- oder 6,7»8-Tri-(niederalkoxy)-(R) a 6,7-di (lower alkoxy) - or 6,7 »8-tri- (lower alkoxy) -

rest;
R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest; undrest;
R represents a hydrogen atom or a lower alkyl radical; and

P 7. P 7.

R und R^, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, niederen Alkoxyrest, ein Halogenatom, einen niederen Alkanoylrest oder einen Rest der Pormel -COKR R^ oder -SOpKR R^, worin R und R-⁷, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellen.R and R ^, which can be the same or different, each represent a hydrogen atom, a lower alkyl radical, lower alkoxy radical, a halogen atom, a lower alkanoyl radical or a radical of the formula -COKR R ^ or -SOpKR R ^, in which R and R- ⁷ which may be the same or different each represent a hydrogen atom or a lower alkyl radical.

Zu dieser bevorzugten Gruppe gehören auch die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze von Verbindungen der Pormel (IA).This preferred group also includes pharmaceuticals acceptable acid addition salts of compounds of formula (IA).

Eine weitere bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen besitzt die Pormel (I), worin (R)_n ein 6,7-Dimethoxyrest, 6,7-Diäthoxyrest oder 6,7j8-Trimethoxyrest ist, m die Bedeutung 1 oder 2 besitzt; jeder der Reste R unabhängig vonein-Another preferred group of compounds according to the invention has the formula (I) in which (R) _{n is} a 6,7-dimethoxy radical, 6,7-diethoxy radical or 6,7j8-trimethoxy radical, m is 1 or 2; each of the radicals R independently of one

2 3 ander H oder CH, ist; und R und R^ unabhängig voneinander2 is 3 other H or CH; and R and R ^ independently of one another

ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest, ein Halogenatom, einen niederen Alkanoylrest,a hydrogen atom, a lower alkyl radical, a lower one Alkoxy, halogen, lower alkanoyl,

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einen niederen Alkoxycarbonylrest, den Rest -CONH₂ oder )₂ darstellen.represent a lower alkoxycarbonyl radical, the radical -CONH ₂ or) ₂ .

Die am meisten bevorzugten Verbindungen entsprechen der folgenden Formel:The most preferred compounds correspond to the following formula:

/~Λ/ ~ Λ

(IB)(IB)

NH,NH,

worin R die Bedeutung H oder CH, hat und R und R^ ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest, ein niederer AIkoxyrest, ein Halogenatom oder ein niederer Alkanoylrest sind.wherein R is H or CH, and R and R ^ a Hydrogen atom, a lower alkyl radical, a lower alkoxy radical, are halogen or lower alkanoyl.

Die am meisten bevorzugte Einzelverbindung ist 4~-Amino-2-[4-(1,4-benzodioxan-2-carbonyl)-piperazin-1-yl] -6,7-dimethoxychinazolin. The most preferred single compound is 4 ~ -amino-2- [4- (1,4-benzodioxan-2-carbonyl) -piperazin-1-yl] -6,7-dimethoxyquinazoline.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, welche ein oder mehrere asymmetrische Zentren enthalten, existieren als ein Paar oder mehrere Paare von Enantiomeren, und solche Paare oder einzelne Isomere können nach physikalischen Methoden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation von geeigneten Salzen, gespalten werden. Die Erfindung umfaßt sowohl die gespaltenen Paare als auch Mischungen hiervon, racemische Gemische oder die gespalteten d- und 1-optisch-aktiven Isomerenformen.The compounds of the invention which contain one or more asymmetric centers exist as a pair or more pairs of enantiomers, and such pairs or individual isomers can be determined by physical methods, e.g. B. by fractional crystallization of suitable salts. The invention includes both the split Pairs and mixtures thereof, racemic mixtures or the split d- and 1-optically active isomer forms.

1 1 Wenn X die Bedeutung -CHR -,worin R ein niederer Alkylrest ist, besitzt, ist eis- und trans-Isomerie möglich, und beide Isomeren (und Mischungen hiervon) gehören zu den erfindungsgemäßen Verbindungen.1 1 If X is -CHR -, in which R is a lower alkyl radical is, possesses, cis and trans isomerism is possible, and both Isomers (and mixtures thereof) are among those of the present invention Links.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf einer Reihe von Wegen hergestellt werden, einschließlich der folgenden:The compounds of the invention can be prepared in a number of ways including the following:

(1) Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Umsetzung eines geeignet substituierten Chinazoline der folgenden Formel:(1) The compounds of the present invention can be prepared by reacting an appropriately substituted quinazoline of the following Formula:

— (ii)- (ii)

worin Q eine leicht abspaltende Gruppe wie ein Chlor-, Bromoder Jodatom, einen niederen Alkoxyrest oder einen (Niederalkyl)-thiorest darstellt,
mit einem Piperazin oder Homöpiperazin der folgenden Formel:wherein Q is an easily split off group such as a chlorine, bromine or iodine atom, a lower alkoxy radical or a (lower alkyl) thio radical,
with a piperazine or homopiperazine of the following formula:

— (in)- (in)

mit sich ergebender Abspaltung von HQ hergestellt werden. Q ist vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom.with the resulting spin-off from HQ. Q is preferably a chlorine or bromine atom.

Die Reaktion wird typischerweise durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer, z. B. auf eine Temperatur von 80 ⁰C bis 150 ⁰C, z. B. unter Rückfluß, in einem inerten, organischen Lösungsmittel, 3. B. n-Butanol, durchgeführt. Nach dem praktischen Abschluß der Reaktion kann das Produkt nach konventionellen Arbeitsweisen isoliert und gereinigt werden. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch bei einer typischen ArbeitsweiseThe reaction is typically carried out by heating the reactants, e.g. B. to a temperature of 80 ⁰ C to 150 ⁰ C, z. B. under reflux in an inert organic solvent, 3. B. n-butanol. After the reaction is practically complete, the product can be isolated and purified by conventional procedures. For example, in a typical procedure, the reaction mixture is

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abgekühlt, und das erhaltene, rohe, feste Produkt wird gesammelt, gewaschen, z. B. mit kaltem n-Butanol, und getrocknet. Das rohe Produkt kann in einer typischen Arbeitsweise durch Auflösen hiervon in heißem, wäßrigem Dimethylformamid, Filtrieren und Einengen der filtrierten Lösung, z. B. im Vakuum, gereinigt werden. Die Lösung wird dann abgekühlt und es wird zur Ausfällung des reinen Produktes Äther zugesetzt, das reine Produkt kann filtriert und mit Äther gewaschen werden.cooled, and the obtained, crude, solid product is collected, washed, e.g. B. with cold n-butanol, and dried. The raw product can be processed in a typical way Dissolve this in hot, aqueous dimethylformamide, filter and concentrating the filtered solution, e.g. B. in a vacuum cleaned. The solution is then cooled and it will ether added to precipitate the pure product, the pure Product can be filtered and washed with ether.

Die Zwischenprodukte der Formeln (II) und (III) sind entweder bekannte Verbindungen oder sie können nach dem Stand der Technik analogen Methoden hergestellt werden. Beispielsweise können die Zwischenprodukte der Formel (III) nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:The intermediates of the formulas (II) and (III) are either known compounds or they can be made according to the prior art analog methods can be produced. For example, the intermediates of the formula (III) according to the following Reaction scheme can be prepared:

(V)(V)

(III)(III)

Die Zwischenprodukte der Formel (IV) und (V) sind entweder bekannte Verbindungen oder sie können nach konventionellen Arbeitsweisen hergestellt werden. Wenn X die Bedeutung -CHR -, worin R ein niederer Alkylrest ist, besitzt, sind eis- und trans-Isomere der Verbindung (V) möglich. Ein Gemisch dieser Isomeren kann eingesetzt werden, falls jedoch hauptsächlich das eis- oder trans-Endprodukt gewünscht wird, kann das geeignete eis- oder trans-Ausgangsmaterial im allgemeinen nach einer geeigneten chromatografischen Arbeitsweise an dem entsprechenden Methyl- oder Äthylester und Umwandlung zu dem Säurechlorid hergestellt werden.The intermediates of the formula (IV) and (V) are either known compounds or they can be according to conventional ones Working methods are produced. When X is -CHR -, in which R is a lower alkyl radical, cis and are trans isomers of the compound (V) are possible. A mixture of these isomers can be used, but mainly if so the cis or trans end product is desired, the appropriate cis or trans starting material can generally be selected according to a suitable chromatographic procedure on the corresponding methyl or ethyl ester and conversion to the acid chloride.

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(2) Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls durch Umsetzung eines Chinazoline der folgenden Formel:(2) The compounds according to the invention can also by Implement a quinazoline of the following formula:

NHNH

(VI)(VI)

NHNH

mit einer Carbonsäure der folgenden Formel: ,2with a carboxylic acid of the following formula:, 2

COOHCOOH

(VII)(VII)

oder mit deren funktionellem Äquivalent als Acylierungsmittel, z. B. einem Säurechlorid oder -bromid, einem "aktivierten" Ester oder einem gemischten Anhydrid der Verbindung der Formel (VII) hergestellt werden.or with their functional equivalent as acylating agent, z. B. an acid chloride or bromide, an "activated" Ester or a mixed anhydride of the compound of formula (VII).

Me Säurechloride oder -bromide können nach konventionellen Arbeitsweisen hergestellt werden, z. B. durch Umsetzung der freien Säure mit entweder Thionylchlorid oder -bromid.Me acid chlorides or bromides can be prepared by conventional procedures, e.g. B. by implementing the free acid with either thionyl chloride or bromide.

Der bevorzugte "aktivierte" Ester ist der Succinimidoester der folgenden Formel:The preferred "activated" ester is the succinimido ester of the following formula:

— (viii)- (viii)

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der wiederum nach konventionellen Arbeitsweisen hergestellt werden kann, z. B. durch Umsetzung der freien Säure mit N-HydiOXysuccinimid in Anwesenheit eines Deh.ydratisierungsmittels, z. B. von Dicyclohexylcarbodiimid. Ein weiterer bevorzugter "aktivierter Ester" ist der Phthalimidoester.which in turn can be produced by conventional procedures, e.g. B. by reacting the free acid with N-HydiOXysuccinimide in the presence of a deh. Hydrating agent, z. B. of dicyclohexylcarbodiimide. Another preferred "activated ester" is the phthalimido ester.

Geeignete, gemischte Anhydride besitzen die folgende !FormelSuitable mixed anhydrides have the following formula

— (ix)- (ix)

worin X ein ITiederalkyl- oder Niederalkoxyrest ist, besonders bevorzugt ein t-Butylrest oder Isobutoxyrest. Sie können nac: konventionellen Arbeitsweisen hergestellt werden, z. B. durch Umsetzung der freien Säure mit dem geeigneten Kiederalkanojlchlorid bzw. Niederalkylchlorformiat, z. B. mit Pivaloylchlorid oder Isobutylchlorformiat, in Anwesenlieit einer Base wie von Triäthylamin.wherein X is a lower alkyl or lower alkoxy radical, especially preferably a t-butyl radical or isobutoxy radical. You can: conventional procedures are produced, e.g. B. by reacting the free acid with the appropriate Kiederalkanojlchlorid or lower alkyl chloroformate, e.g. B. with pivaloyl chloride or isobutyl chloroformate, in the presence of a base such as of triethylamine.

Wenn die Verbindung (VII) in Form der freien Säure verwendet wird, sollte die Reaktion im allgemeinen in Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels wie von Dicyclohexylcarbodiimid durchgeführt werden.When the compound (VII) is used in the form of the free acid, the reaction should generally be carried out in the presence of a Dehydrating agent such as performed by dicyclohexylcarbodiimide will.

Vorzugsweise werden die Verbindungen der Formel (VII) in i'orn ihrer Säurechloride oder -bromide umgesetzt.The compounds of the formula (VII) are preferably used in i'orn their acid chlorides or bromides implemented.

Bei einer typischen Arbeitsweise unter Verwendung eines Säurechlorids der Verbindung (VII) wird das Säurechlorid in einer geeigneten Lösungsmittel, z. B. Eethylenchlorid, tropfenweise zu einer gerührten Suspension des Chinazolins (Vi) in einen geeigneten Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, zugesetzt.In a typical procedure using an acid chloride the compound (VII) is the acid chloride in a suitable solvent, e.g. B. ethylene chloride, dropwise to a stirred suspension of the quinazoline (Vi) in a suitable solvent, e.g. B. methylene chloride added.

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Das Gemisch, kann dann für wenige Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und der erhaltene Feststoff dann abfiltriert und nach konventionellen Arbeitsweisen gereinigt werden.The mixture can then be left for a few hours at room temperature stirred and the solid obtained can then be filtered off and purified according to conventional procedures.

Wenn X die Bedeutung -CHR - , worin E ein Mederalkylrest ist, besitzt, ist cis-trans-Isomerie möglich, wie bei dem Weg (1) erwähnt.When X has the meaning -CHR -, in which E is a mederalkyl radical is, possesses, cis-trans isomerism is possible, as mentioned in the case of route (1).

Die Zwischenprodukte der Formeln (VI) und (VII) können nach konventionellen Arbeitsweisen hergestellt werden.The intermediates of the formulas (VI) and (VII) can be prepared by conventional procedures.

(3) Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze von erfindungsgemäßen Verbindungen können nach konventionellen Arbeitsweisen hergestellt werden, z. B. durch Umsetzung der freien Base mit der geeigneten Säure in einem inerten, organischen Lösungsmittel und Sammeln des erhaltenen Niederschlages des Salzes durch Eiltration. Falls erforderlich kann das Produkt dann zur Reinigung umkristallisiert werden. Das nach den Wegen (1) und (2) erhaltene Produkt liegt jedoch oft bereits in Form des Säureadditionssalzes vor.(3) The pharmaceutically acceptable acid addition salts of compounds of the present invention can be prepared according to conventional Working methods are produced, e.g. B. by reacting the free base with the appropriate acid in an inert, organic Solvent and collect the resulting salt precipitate by filtration. If necessary, that can Product can then be recrystallized for purification. However, the product obtained by routes (1) and (2) often lies already in the form of the acid addition salt.

Die Erfindung umfaßt weiterhin die pharmazeutisch annehmbaren Biovorläufer von Verbindungen der Formel (I) und der Salze hiervon.The invention further comprises the pharmaceutically acceptable bio-precursors of compounds of formula (I) and the salts of this.

Der Ausdruck "pharmazeutisch, annehmbarer Biovorläufer" wird wie folgt erläutert: In der pharmazeutischen Chemie ist es übliche Praxis, einige unerwünschte physikalische oder chemische Eigenschaften eines Wirkstoffes durch Umwandlung des Wirkstoffes in ein chemisches Derivat, das nicht diese unerwünschte Eigenschaft aufweist, zu überwinden, wobei dieses Derivat jedoch bei der Applikation bei einem Tier oder bei einem Menschen zu dem Ausgangswirkstoff rückumgewandelt wird.The term "pharmaceutically acceptable bio-precursor" is used explained as follows: In pharmaceutical chemistry it is common practice to include some undesirable physical or chemical Properties of an active ingredient by converting the active ingredient into a chemical derivative that does not make this undesirable Has property to overcome, but this derivative when applied to an animal or at is converted back to the original active ingredient in a human.

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Falls der Wirkstoff beispielsweise "bei der Applikation bei einem Tier oder bei einem Patienten auf oralem Weg nicht gut absorbiert wird, ist es möglich, den Wirkstoff in ein chemisches Derivat umzuwandeln, welches gut absorbiert wird und welches im Serum oder in den Geweben zu dem Ausgangswirkstoff rückumgewandelt wird. Falls andererseits ein Wirkstoff in Lösung instabil ist, kann es möglich sein, ein chemisches Derivat des Wirkstoffes herzustellen, das stabil ist und in Lösung appliziert werden kann, welches jedoch im Lörper unter Bildung des Ausgangswirkstoffes rückumgewandelt wird. Dem pharmazeutischen Chemiker sind die Möglichkeiten zur Überwindung dieser einem Wirkstoff eigenen Nachteile durch chemische Modifizierungen , die nur temporär und reversibel bei der Applikation beim Tier oder beim Patienten sind, wohlbekannt.If the active ingredient is, for example, "in the application is not well absorbed by the oral route in an animal or patient, it is possible to convert the active ingredient into a chemical To convert derivative which is well absorbed and which in the serum or in the tissues to the starting active ingredient is converted back. On the other hand, if an active ingredient is unstable in solution, it may be possible to use a chemical To produce a derivative of the active ingredient that is stable and can be applied in solution, but which is in the body under Formation of the starting active ingredient is converted back. To the Pharmaceutical chemists are able to overcome these disadvantages inherent in an active ingredient through chemical means Modifications that are only temporary and reversible when applied to the animal or patient are well known.

Für die Zwecke dieser Beschreibung bedeutet der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbarer Biovorläufer" einer Verbindung der Formel (I) eine Verbindung mit einer otrukturformel, die vor. derjenigen der Verbindungen der Formel (I) verschieden iüt, welche Jedoch bei der Applikation bei einem Tier oder einen Henschen in dem Körper des Patienten zu einer Verbindung der Formel (I) rückumgewandelt wird.For the purposes of this specification the term "pharmaceutically acceptable bio-precursor" of a compound means the Formula (I) a compound having a structural formula that is above. that of the compounds of the formula (I) is different, However, when applied to an animal or a human in the body of the patient to a compound of the Formula (I) is converted back.

Die antihypertensive Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch ihre Fähigkeit zur Erniedrigung des Blutdruckes von bei Bewußtsein befindlichen, spontan hypertensiven Ratten und bei Bewußtsein befindlichen nieren-hypertensiven Hunden bei der oralen Applikation in Dosen bis zu 5 mg/kg gezeigt.The antihypertensive activity of the compounds according to the invention is characterized by its ability to lower the blood pressure of conscious, spontaneously hypertensive Rats and conscious kidney-hypertensive dogs were administered orally in doses of up to 5 mg / kg shown.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können alleine appliziert werden, im allgemeinen werden sie jedoch in Mischung mit einen pharmazeutischen Träger appliziert, der im Hinblick auf den beabsichtigten Applikationsweg und nach üblicher pharmazeutischer Praxis ausgewählt wird. Beispielsweise können sie cralThe compounds according to the invention can be administered alone, but in general they are mixed with one Pharmaceutical carrier applied, with a view to the intended route of administration and according to the usual pharmaceutical Practice is selected. For example, they can be cral

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in Form von Tabletten, welche solche Verdünnungsmittel wie Stärke oder Lactose enthalten, oder in Kapseln entweder allein oder in Mischungen mit Verdünnungsmitteln oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, welche Aroma- und Farbstoffe enthalten, appliziert werden. Sie können parenteral, z. B. intramuskulär, intravenös oder subkutan appliziert werden. Für die parenterale Applikation werden sie am besten in Form einer sterilen wäßrigen Lösung verwendet, welche weitere gelöste Stoffe enthalten kann, z. B. ausreichend Salz oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu machen.in the form of tablets containing such diluents as starch or lactose, or in capsules either alone or in mixtures with diluents or in the form of elixirs or suspensions, which are flavorings and colorings included, are applied. You can parenterally, e.g. B. be administered intramuscularly, intravenously or subcutaneously. For parenteral administration, they are best used in the form of a sterile aqueous solution, which is further may contain dissolved substances, e.g. B. Sufficient salt or glucose to make the solution isotonic.

Die Erfindung betrifft daher eine pharmazeutische Zusammensetzung bzw. ein Arzneimittel, welches eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthält.The invention therefore relates to a pharmaceutical composition or a medicament which comprises a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, optionally together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können beim Menschen zur Behandlung von Hypertension entweder auf oralem oder parenteralem Weg appliziert werden, und sie können oral bei Dosiswerten annähernd innerhalb des Bereiches von 1 bis 20 mg/Tag für einen durchschnittlichen, erwachsenen Patienten (70 kg) appliziert werden, wobei die Dosis als Einzeldosis oder in bis zu drei unterteilten Dosen gegeben wird. Die Dosiswerte für die intravenöse Applikation betragen erwartungsgemäß etwa 1/5 bis 1/10 der täglichen, oralen Dosis. Daher liegen die oralen Einzeldosen in Tabletten- oder Kapselform für einen durchschnittlichen, erwachsenen Patienten annähernd im Bereich. von 1 bis 50 mg an aktiver Verbindung. Selbstverständlich sind Abweichungen hiervon in Abhängigkeit vom Gewicht und dem Zustand des zu behandelnden Patienten und dem besonderen, gewählten Applikationsweg erforderlich, wie dem Fachmann an sich bekannt.The compounds of the invention can be used in humans to treat hypertension either orally or parenterally They can be administered away, and they can be administered orally at dose levels approximately within the range of 1 to 20 mg / day for an average, adult patient (70 kg), with the dose as a single dose or in is given up to three divided doses. As expected, the dose values for intravenous administration are approximately 1/5 to 1/10 of the daily oral dose. Hence the single oral doses in tablet or capsule form for an average adult patient approximately in the range. from 1 to 50 mg of active compound. Of course are Deviations from this depending on the weight and condition of the patient to be treated and the particular chosen one Application route required, as known per se to the person skilled in the art.

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Die Erfindung "betrifft weiterhin ein Verfahre ti zur Behandlung eines Tieres einschließlich eines Menschen, dac/der an Hypertension leidet, wobei das Verfahren die Applikation einer antihyperbensiv wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wie zuvor definiert, bei dem Tier oder dem Menschen umfaßt.The invention also relates to a method for treatment an animal including a human suffering from hypertension suffers, wherein the method involves the application of an antihyperbeneficently effective amount of a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof or a pharmaceutical composition such as previously defined, included in the animal or human.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert. The invention is illustrated in more detail by means of the following examples.

Beispiel 1example 1

6_a2—imethoxvchinazolin6 _a 2-imethoxv quinazoline

HClHCl

NH,NH,

140 g ^Amino^-chlor-e^-dimethoxychinazolin und 150 g N-(1,4—Benzodioxan-2-carbonyl)-piperazin wurden unter liückfluß in 2 1 n-Butanol für 3»5 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde dann auf 80 ⁰C abgekühlt, das feste Produkt wurde gesammelt, mit kaltem n-Butanol (2 χ 250 ml) gewaschen und getrocknet. Das rohe Produkt wurde in heißen (80 ⁰G) 530 ml Dimethylformamid und 130 ml Wasser aufgelöst, filtriert, im Vakuum auf etwa 300 ml konzentriert und dann abgekühlt, anschließend wurden 1,8 1 Äther zugesetzt. Der erhaltene Peststoff wurde gesammelt und mit Äther gewaschen, wobei 215 g 4—Amino-2-L4—(1,4—benzodioxan-2-carbonyl)-piperazin-1-yll-6,7-dimebhoxychinazolin-hydrochlorid mit F. 289-290 ⁰C erhalten wurden.140 g of amino-chloro-e-dimethoxyquinazoline and 150 g of N- (1,4-benzodioxane-2-carbonyl) piperazine were stirred under reflux in 2 liters of n-butanol for 3.5 hours. The mixture was then ^{cooled to 80 °} C., the solid product was collected, washed with cold n-butanol (2 × 250 ml) and dried. The crude product was dissolved in hot (80 ⁰ G) 530 ml of dimethylformamide and 130 ml of water, filtered, concentrated in vacuo to about 300 ml and then cooled, then 1.8 1 of ether was added. The Peststoff was collected and washed with ether to give 215 g of 4-amino-2-L4- (1,4-benzodioxan-2-carbonyl) -piperazin-1-yll-6,7-dimebhoxychinazolin hydrochloride with F. 289 -290 ⁰ C were obtained.

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Analyse auf C-^HocirrOq.iiCl:Analysis for C- ^ HocirrOq.iiCl:

gefunden: C = 56,9 Ii = 5,4 N = 14,4 §» berechnet: C = 56,6 Ii = 5,4 N = 14,4 % found: C = 56.9 Ii = 5.4 N = 14.4 § »calculated: C = 56.6 Ii = 5.4 N = 14.4 %

Beispiel 2Example 2

1 s 4-Aiaino-2-chlor-6,7,^-trimethoxycliinazolin und 1,168 g N-(1,4-Bensodioxan-2-carbonyl)-piperazin wurden in 67 nil n-3utanol zusammen mit 1,87 g Triäthylamin für 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurden weitere 0,026 g N-(1,4-3enzodioxan-2-carbonyl)-piperazin zugesetzt, und das Gemisch für weitere 30 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Butanol wurde dann im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde zwischen wäßriger Natriumcarbonatlösung und Chloroform verteilt. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Napoü^i getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 3,4- S feststoff zurückblieben. Diese wurden in der MinimaImenge von Dimethylformamid aufgenommen und dann bei 0 ⁰G über Nacht stehengelassen. Dann wurde Äther zugesetzt und die trübe Lösung weiter gekühlt, wobei 0,58 g 4-Amino-2-[4-(1,4-benzodioxan-2-carbonyl)-piperazin1-yl]-6,7,8-trimethoxychinazolin mit jf. 269-271 ⁰C erhalten wurden.1 s 4-Alaino-2-chloro-6,7, ^ - trimethoxycliinazoline and 1.168 g of N- (1,4-bensodioxane-2-carbonyl) piperazine were in 67 nil of n-3utanol together with 1.87 g of triethylamine for Heated under reflux for 24 hours. A further 0.026 g of N- (1,4-3enzodioxane-2-carbonyl) piperazine was then added and the mixture was refluxed for a further 30 hours. The butanol was then removed in vacuo and the residue partitioned between aqueous sodium carbonate solution and chloroform. The combined chloroform extracts were washed with water, dried over Napoleon and evaporated in vacuo, with 3,4-S solids remaining. They were added to the MinimaImenge of dimethylformamide and then allowed to stand at 0 ⁰ G overnight. Ether was then added and the cloudy solution was cooled further, with 0.58 g of 4-amino-2- [4- (1,4-benzodioxan-2-carbonyl) -piperazin1-yl] -6,7,8-trimethoxyquinazoline with jf. 269-271 ⁰ C were obtained.

Analyse auf C^Ho^NrO^:Analysis on C ^ Ho ^ NrO ^:

gefunden: C = 59,3 H = 5,6 N = 14,1 % berechnet: C = 59,9 H = 5,7 H" = 14,6 % found: C = 59.3 H = 5.6 N = 14.1 % calculated: C = 59.9 H = 5.7 H "= 14.6 %

Beispiel 3Example 3

6^2-diäth.ox^chinazolin6 ^ 2-dieth.ox ^ quinazoline

O»33 g 4-Amino-2-chlor-6,7-diäthoxychinazolin und 0,J-2 g N-(1,4-Benzodioxan-2-carbonyl)-piperazin wurden in 30 ml n-Butfi.'.ol über Nach unter Hückfluß gekocht. Das Gemisch wurde0.23 g of 4-amino-2-chloro-6,7-diethoxyquinazoline and 0.12 g N- (1,4-Benzodioxane-2-carbonyl) -piperazine were in 30 ml n-Butfi. '. ol refluxed over night. The mixture was

0 9 8 2 1/05070 9 8 2 1/0507

dann im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Natriumcarbonat lösung und Chloroform verteilt. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Na₂SO^ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde über 70 g Kieselerdegel unter Verwendung von Chloroform/' Methanol (0-5 %) als Elutionsmittel chromatografiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt, im Vakuum eingedampft, dann in Chloroform/Methanol erneut aufgelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Die Lösung wurde dann im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 0,19 g 4—Amino-2-E4-(i,4-benzodioxan-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-6,7-diäthoxychinasolinhydrochlorid-2,5-hydrat mit P. 180-184- ⁰C (Zers.) erhalten wurden.then evaporated in vacuo, and the residue was partitioned between sodium carbonate solution and chloroform. The combined chloroform extracts were washed with water, _{dried over Na 2} SO ^ and evaporated in vacuo. The residue was chromatographed over 70 g of silica gel using chloroform / methanol (0-5%) as the eluent. The appropriate fractions were combined, evaporated in vacuo, then redissolved in chloroform / methanol and treated with ethereal hydrogen chloride. The solution was then evaporated in vacuo and the residue was recrystallized from isopropanol, yielding 0.19 g of 4-amino-2-E4- (1,4-benzodioxan-2-carbonyl) -piperazin-1-yl] -6, 7-diäthoxychinasolinhydrochlorid-2,5-hydrate with P. 180-184- ⁰ C (dec.) were obtained.

Analyse auf C₂₅H₂QNrOc-HCl.2,5HpO: gefunden: C = 53,3 H = 5,6 N = 12,2 % berechnet: C = 53,5 H = 6,3 N = 12,5 %Analysis for C ₂₅ H ₂ QNrOc-HCl.2,5HpO: found: C = 53.3 H = 5.6 N = 12.2% calculated: C = 53.5 H = 6.3 N = 12.5%

Beispiel 4
^Amino-^-^-^i^^benzodioxan-g^ca^ Example 4
^ Amino - ^ - ^ - ^ i ^^ benzodioxane-g ^ ca ^

1,58 g 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin und 2,0 g N-(1,4-Benzodioxan-2-carbonyl)-homopiperazin wurden in 114 ml n-Butanol für 60 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt, das Butanol wurde im Vakuum entfernt und der feste Rückstand wurde mit Äther verrieben, in heißem Methanol aufgenommen, filtriert und abgekühlt. Das feste Produkt wurde gesammelt, dann wurde die zurückbleibende Lösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand in heißem Isopropanol aufgenommen, abgekühlt, filtriert und dann im Vakuum erneut eingedampft. Der Rückstand wurde mit dem ursprünglichen, festen Produkt vereinigt, mit kaltem Methanol behandelt und aus üthenol1.58 g of 4-amino-2-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline and 2.0 g N- (1,4-Benzodioxane-2-carbonyl) homopiperazine were in 114 ml n-butanol heated under reflux for 60 hours. The mixture was then cooled and the butanol was removed in vacuo and the solid residue was triturated with ether, taken up in hot methanol, filtered and cooled. The solid Product was collected, then the remaining solution became evaporated in vacuo and the residue taken up in hot isopropanol, cooled, filtered and then again in vacuo evaporated. The residue was combined with the original, solid product, treated with cold methanol and removed from ethyleneol

909821/0S07909821 / 0S07

aoao

umkristallisiert, wobei 0,57 £ 4—Amino-2-C4—(1,4—benzodioxan 2-carbonyl)-homopiperazin-1 -yl ]-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid mit F. ,250-251 ⁰C erhalten wurden.recrystallized to give 0.57 £ 4-amino-2-C4- (1,4-benzodioxan-2-carbonyl) homopiperazine-1-yl] -6,7-dimethoxyquinazoline with F., 250-251 ⁰ C were obtained.

Analyse auf CAnalysis on C

gefunden: berechnetfound: calculated

C = 57,2 H = 5,4 N= 13,8 % C = 57,4 H = 5,6 N = 14,0 % C = 57.2 H = 5.4 N = 13.8 % C = 57.4 H = 5.6 N = 14.0 %

Beispiel 5Example 5

CH₃OCH ₃ O

NHNH

S .HCl S .HCl

Eine Lösung von 2,17 E 6-Hethoxy-1,4-benzodioxan-2-carbonylchlorid (hergestellt aus der Säure und Thionylchlorid) in 25 ml Dichlonnethan wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 2,48 g 4-Amino-2-piperazin-1-yl-6,7-dimetho>^ychinazolin in 50 ml Methylenchlorid bei Zimmertemperatur gegeben. Nach dem Abschluß der Zugabe wurde das Gemisch bei Zimmertemperatur für 4 Stunden gerührt, dann wurde filtriert und der Feststoff in wäßriger Ealxumcarbonatlosung suspendiert und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über ^£00^ getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 4,15 g eines festen Rückstandes zurückblieben. Diese wurden über 160 g Kieselerdegel unter Elution mit Chloroform und dann mit Chloroform-Methanol (2,5 %) chromatografiert. A solution of 2.17 U of 6-methoxy-1,4-benzodioxane-2-carbonyl chloride (prepared from the acid and thionyl chloride) in 25 ml of dichloromethane was added dropwise to a stirred suspension of 2.48 g of 4-amino-2-piperazine -1-yl-6,7-dimetho> ^ yquinazolin given in 50 ml of methylene chloride at room temperature. After the addition was complete, the mixture was stirred at room temperature for 4 hours, then filtered, and the solid was suspended in an aqueous aluminum carbonate solution and extracted with chloroform. The combined extracts were washed with water, dried over £ 00 and evaporated in vacuo to leave 4.15 g of a solid residue. These were chromatographed on 160 g of silica gel, eluting with chloroform and then with chloroform-methanol (2.5 %).

909821/0507909821/0507

Vergleichbare Fraktionen (dünnschichtchromatografisch untersucht , die das gewünschte Produkt enthielten), wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Dann wurde der Rückstand in Äthylacetat-Methanol aufgenommen und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Die Zugabe von weiterem Äther und anschließendes Abkühlen ergab einen Feststoff, der gesammelt und aus Methanol umkristallisiert wurde, wobei 0,95 G 4-Amino-2-[4—(6-methoxy-1,4-benzodioxan-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-6,7-dimethoxychinazolin-hydrochlorid-hydrat mit F. 220-222 ⁰C erhalten wurden.Comparable fractions (examined by thin layer chromatography which contained the desired product) were combined and evaporated in vacuo. The residue was then taken up in ethyl acetate-methanol and treated with ethereal hydrogen chloride. Addition of more ether and subsequent cooling gave a solid which was collected and recrystallized from methanol to give 0.95 g of 4-amino-2- [4- (6-methoxy-1,4-benzodioxane-2-carbonyl) - piperazin-1-yl] -6,7-dimethoxyquinazoline hydrochloride hydrate 220-222 ⁰ C were obtained with F..

Analyse auf C^H^lM^.HCl.HgO:Analysis for C ^ H ^ lM ^ .HCl.HgO:

gefunden: c C = 53,3 H = 5,5 N= 13,4 % berechnet: C = 53,8 H = 5,6 N = 13,1 % found: c C = 53.3 H = 5.5 N = 13.4 % calculated: C = 53.8 H = 5.6 N = 13.1 %

Beispiele 6 bis 24Examples 6 to 24

Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 5 hergestellt, wobei von 4—Amino-2-piperazin-i-yl-(oder 2-[3-Methyl-piperazin-1-yl])-6,7-dimethoxy-chinazolin und dem entsprechend geeigneten Carbonylchlorid ausgegangenThe following compounds were prepared in a manner similar to Example 5, except that 4-amino-2-piperazin-i-yl- (or 2- [3-methyl-piperazin-1-yl]) - 6,7-dimethoxy-quinazoline and the correspondingly suitable carbonyl chloride

wurde.became.

909821/0507909821/0507

to ο co coto ο co co

Bsp.E.g.

CHCH

Gemisch von 8- und 5-Isomeren Older mixture of 8- and 5-Isom

Gemisch von 8- und 5-Isomeren Mixture of 8 and 5 isomers

-o-O

isolierte Fora) und P. (⁰C)isolated fora) and P. ( ⁰ C)

Hydrochloridhemihydrat Hydrochloride hemihydrate

238-240238-240

Hydro chiorid-Hydrochloride

hemihydrathemihydrate

225-230225-230

Hydro chlor id-Hydro chlorine id-

hemihydrathemihydrate

286-288286-288

Analysenwerte in % (theor.Werte in Klammern) CHNAnalysis values in% (theoretical values in brackets) CHN

56.2
(56.456.2
(56.4

58.0
(57.958.0
(57.9

57.5
(57.257.5
(57.2

5.4 5.75.4 5.7

6.2 6.26.2 6.2

5.8 6.05.8 6.0

13.9 13.7)13.9 13.7)

13.3 13.0)13.3 13.0)

13.3 13.3)13.3 13.3)

to ο <ο to ο <ο

Bsp.E.g.

1010

1111

CH,CH,

OCH,OCH,

OCH,OCH,

Gemisch, von 6- und 7-Isomeren Mixture of 6- and 7-isomers

isolierte Form und B¹. (⁰C)isolated form and B ¹ . ( ⁰ C)

Hydro chlorid-Hydrochloride

hemihydrathemihydrate

268-270268-270

Hydro chlorid-Hydrochloride

hydrat 230 (Zers.)hydrate 230 (dec.)

Hydro chlor id-Hydro chlorine id-

hydrat 280-281hydrate 280-281

Analysenwerte in % (theor.Werte in Klammern) CHNAnalysis values in% (theoretical values in brackets) CHN

54.1
(54.754.1
(54.7

53.4
(53.853.4
(53.8

52.3
(52.052.3
(52.0

5.5 5.55.5 5.5

5.3 5.65.3 5.6

4.8 4.94.8 4.9

13.9 13.3)13.9 13.3)

12.8 13.1)12.8 13.1)

12.8 13.2)12.8 13.2)

BspE.g

O CO OOO CO OO

1212th

1313th

1414th

isolierte i'orm und F. (⁰G)isolated i'orm and F. ( ⁰ G)

Hemihydrat 242-243Hemihydrate 242-243

279 - 280 CX₀ =-59.3°279-280 CX ₀ = -59.3 °

(0.4% in DMF)(0.4% in DMF)

Hydrochlorid 284 - 286 <X_D = +95°Hydrochloride 284-286 <X _D = + 95 °

(0.4% in DMP)(0.4% in DMP)

Analysenwerte in % (theor.Werte in Klammern) CHNAnalysis values in% (theoretical values in brackets) CHN

52.5
X52.252.5
X52.2

56.5
(56.656.5
(56.6

56.2
(56.656.2
(56.6

4.3 4.64.3 4.6

5.65.6

5.45.4

5.4 5.45.4 5.4

13.2 13.2)13.2 13.2)

14.1 14.4)14.1 14.4)

14.5 14.4)14.5 14.4)

Bsp. 15 16 17Ex. 15 16 17

CH„CH "

1°1 °

eis,trans-Gemischice, trans mixture

ο transο trans

CHCH

CISCIS

isolierte Form und E. (⁰C)isolated form and E. ( ⁰ C)

Hydrochlorid·Hydrochloride

hydrat 237 - 240hydrate 237-240

Hydrochlorid■Hydrochloride ■

hydrat 242 - 243hydrate 242-243

Hydrochlorid-Hydrochloride

dihydratdihydrate

214 - 215'214 - 215 '

Analysenwerte in % (theor.Werte in Klammern)Analysis values in% (theoretical values in brackets)

C K NC K N

55.0
(55.455.0
(55.4

55.8
(55.455.8
(55.4

54.0
(53.654.0
(53.6

5.5 5.85.5 5.8

5.7 5.85.7 5.8

5.5 6.05.5 6.0

13.6 13.5)13.6 13.5)

13.1 13.5)13.1 13.5)

12.7 13.0)12.7 13.0)

Bsp.E.g.

1818th

1919th

2020th

CHCH

CH_n CH _n

isolierte Form und F. (⁰C)isolated form and F. ( ⁰ C)

Hydrochlorid-Hydrochloride

hydrat 234 - 237hydrate 234-237

Hydrochlorid. hemihydrat 272Hydrochloride. hemihydrate 272

Hydro chi or id hydrat 230Hydro chi or id hydrate 230

Analysenwerte in % (tJaeor.Werte in Klammern)Analysis values in% (tJaeor. Values in brackets)

55.6
(55.455.6
(55.4

55.6
(55.755.6
(55.7

54.4
(54.854.4
(54.8

5.4 5. 85.4 5. 8

5.25.2

5.45.4

5.2 5.55.2 5.5

13.3 13.5)13.3 13.5)

13.0 13.0)13.0 13.0)

12.8 12.8)12.8 12.8)

ο cn οο cn ο

Bsp«E.g"

2121st

2222nd

2323

CH,CH,

Gemisch von 6- und 7-Isomeren Mixture of 6- and 7-isomers

CH.CH.

isolierte Form und F. (⁰C)isolated form and F. ( ⁰ C)

HydrochlorideHydrochloride

hydrat 232 - 234 (Zers-.)hydrate 232 - 234 (decomp.)

Hydrochlorid« sesqui-methano-Hydrochloride " sesqui-methano-

lat 205 - 207lat 205 - 207

Oxalat — sesquiOxalate - sesqui

hydrat 176 - 179hydrate 176-179

Analysenwerte in % (theor.Werte in Klammern)Analysis values in% (theoretical values in brackets)

48.6
(49.048.6
(49.0

55.3
(55.755.3
(55.7

53.8
(53.653.8
(53.6

5.3 5.45.3 5.4

6.1 6.26.1 6.2

5.4 5.55.4 5.5

13.5 13.7)13.5 13.7)

12.9 12.7)12.9 12.7)

11.6 12.0)11.6 12.0)

CHCH

Bsp.E.g. ZZ R¹ R ¹ isolierte Form
und P. (⁰C)isolated shape
and P. ( ⁰ C) Analysenwerte in %
(theor.Werte in Klammern)
CHNAnalysis values in %
(theoretical values in brackets)
CHN 2424 —^ ο-^\^'⁷
Gemisch von 6- und 7~
Isomeren- ^ ο - ^ \ ^ ' ⁷
Mixture of 6- and 7 ~
Isomers HH Hydrochlorid—
dihydrat
208 - 210
(hygrosko
pisch)Hydrochloride-
dihydrate
208-210
(hygrosko
pisch) 52.2 5.2 11.4
(52.4 5.8 11.8)52.2 5.2 11.4
(52.4 5.8 11.8) **

28A762328A7623

Beispiel 25Example 25

2,06 s Dicyclohexylcarbodiimid und 1,15 g N-Hydroxysucciniinid wurden zu einer gerührten Lösung eines Gemisches von 2,23 E 6- und 7-Carbamoyl-1,4—benzodioxaii-2-carbonsäure in 70 ml Dimethylformamid bei 0 ⁰C zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0 ⁰C gerührt, dann vnarden 2,8 g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-piperazino-chinazolin zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert, das Filtrat wurde mit 500 ml Äther verdünnt, und der erhaltene, ölige Niederschlag wurde gesammelt. Das Produkt wurde zwischen Chloroform/Isopropanol/ Natriumbicarbonatlösung verteilt, die Chloroformschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde über Kieselerdegel chromatografiert, und die Elution mit Chloroform-Methanol (3 %) ergab ein rohes Produkt, das bei der Behandlung mit ätherischer Ghlorwasserstofflösung und Umkristallisation aus Methanol/Wasser/Äther/ Dimethylformamid und anschließend aus Nethanol/Wasser/Diniethylformamid 4-Amino-6₁7-dimethoxy-2-[4—(6- und 7-(Gemisch)-carbamoyl-1,4—benzodioxan-2-carbonyl)-piperazinq] -chinazolinhydrochlorid-hydrat mit F. 228-2J5 ⁰C (Zers.) ergab. Eine weitere Umkristallisation ergab eine Analysenprobe mit P. 24-5-248 ⁰C.2.06 seconds of dicyclohexylcarbodiimide and 1.15 g of N-hydroxysucciniinide were added ^{at 0 °} C. to a stirred solution of a mixture of 2.23 E of 6- and 7-carbamoyl-1,4-benzodioxai-2-carboxylic acid in 70 ml of dimethylformamide . The mixture was stirred for 1 hour at 0 ⁰ C, then vnarden 2.8 g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-piperazino-quinazoline is added and the resulting mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was then filtered, the filtrate was diluted with 500 ml of ether, and the resulting oily precipitate was collected. The product was partitioned between chloroform / isopropanol / sodium bicarbonate solution, the chloroform layer was separated, washed with water and evaporated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel, and the elution with chloroform-methanol (3%) gave a crude product, which on treatment with ethereal hydrogen chloride solution and recrystallization from methanol / water / ether / dimethylformamide and then from ethanol / water / diniethylformamide 4- amino-6 ₁ 7-dimethoxy-2- [4- (6- and 7- (mixture) -carbamoyl-1,4-benzodioxan-2-carbonyl) -piperazinq] -quinazoline hydrochloride hydrate with F. 228-2J5 ⁰ C (Dec.). Another recrystallization gave an analysis sample with P. 24-5-248 ⁰ C.

Analyse auf C₂₄H₂₆N₆O₆HCLH₂O:Analysis for C ₂₄ H ₂₆ N ₆ O ₆ HCLH ₂ O:

gefunden: C = 52,6 H = 5,5 N = 14-,6 % berechnet: C = 52,5 H = 5,3 N= 15,3 %found: C = 52.6 H = 5.5 N = 14-, 6 % calculated: C = 52.5 H = 5.3 N = 15.3%

Die Analyse mittels Hochdruckflüssigkeitschromatografie zeigte, daß das Produkt ein Gemisch der 6- und 7-Isomeren im Verhältnis von 7:3 war.Analysis by high pressure liquid chromatography showed that the product was a mixture of the 6- and 7-isomers in the ratio of 7: 3.

909821/0507909821/0507

Im folgenden wird die Herstellung von bestimmten Ausgangsmaterialien gezeigt:The following is the manufacture of certain starting materials shown:

Präparation 1Preparation 1

Eine Suspension von 11,88 g Piperazin und 20,JO g Natriumacetat in einem Gemisch aus 70 ml Wasser und 95 ml Aceton wurde bei 10-15 ⁰C gerührt, dann wurden etwa 35 ml konzentrierte Salzsäure zugesetzt, bis der pH-Wert der Lösung 1,5 erreicht hatte. Anschließend wurden 31>0 S 1,4—Benzodioxan-2-carbonylchlorid und etwa 4-5 ml 5N Natriumhydroxidlösung portionsweise zugegeben, während die Temperatur auf 10-15 ⁰G gehalten wurde und das Natriumhydroxid den pH-Wert auf 1,7-2,2 hielt. Nach dem Abschluß der Zugabe wurde der pH-Wert auf 2,0 mittels Zugabe von Natriumhydroxidlösung eingestellt, und die Suspension wurde für weitere 30 Minuten gerührt. Dann wurde Wasser zugesetzt, bis eine homogene Lösung erhalten wurde, das Aceton wurde im Vakuum entfernt, und der wäßrige Rückstand wurde mit Chloroform (3 x 200 ml^ extrahiert. Die wäßrige Phase wurde auf pH = 8 - 9 mit 5^ Natriumhydroxidlösung basisch gemacht mit Chloroform (3 x 200 ml) rückextrahiert, und die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über KgoO^. getrocknet und im Vakuum eingedampft.A suspension of 11.88 g of piperazine and 20.0 g of sodium acetate in a mixture of 70 ml of water and 95 ml of acetone was ^{stirred at 10-15 °} C., then about 35 ml of concentrated hydrochloric acid were added until the pH of the solution was reached 1.5. Then 31> 0 S 1,4-benzodioxan-2-carbonyl chloride, and about 4-5 ml of 5N sodium hydroxide were added in portions while the temperature was maintained at 10-15 ⁰ G and the sodium hydroxide the pH to 1.7-2 , 2 held. After the addition was complete, the pH was adjusted to 2.0 with the addition of sodium hydroxide solution and the suspension was stirred for an additional 30 minutes. Then water was added until a homogeneous solution was obtained, the acetone was removed in vacuo and the aqueous residue was extracted with chloroform (3 x 200 ml ^. The aqueous phase was basified to pH = 8-9 with 5 ^ sodium hydroxide solution back-extracted with chloroform (3 x 200 ml), and the extracts were washed with water, dried over KgoO ^. and evaporated in vacuo.

909821/0507909821/0507

- 36--- 36--

Der ölige lüicksfcand wurde in Athylacetat auf^elö.st, mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt, im Vakuum eincedanipft, und der feste Rückstand wurde mit Äther verrieben» Anschließend wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei 4,85 G N-(1,4-Benzodioxan-2-carbonyl)-piperazin-hydrochlorid mit F. 265-26? ⁰C erhalten wurden.The oily liquor was dissolved in ethyl acetate, treated with ethereal hydrogen chloride, and the solid residue was triturated with ether. Then, 4.85 g of N- (1,4-benzodioxane 2-carbonyl) piperazine hydrochloride with F. 265-26? ⁰ C were obtained.

Analyse auf CAnalysis on C

gefunden: berechnetfound: calculated

O,.HCl:O, .HCl:

C = 54,6 H = 5,5 C = 54,8 H = 6,0C = 54.6 H = 5.5 C = 54.8 H = 6.0

N =N =

9.7 % 9.7 %

9.8 % 9.8 %

Präparation 2Preparation 2

CH₂OHCH ₂ OH

KMnO_4KMnO_4

5,02 £ fein gemahlenes Kaliumpermanganat wurden in vier Portionen zu einer gerührten Suspension von 4,52 g 2-Hydroxymethyl-6-methoxy-1,4-benzodioxan in einer Kaliumhydroxidlösung von 1,4-7 g in 42 ml Wasser bei 5 ⁰C zugegeben. Während der Reaktion wurde die Temperatur auf 5 - 15 °C gehalten, nach dem Abschluß der Zugabe wurde das Rühren bei Zimmertemperatur für 4 Stunden fortgeführt, dann wurde das Reaktionsgemisch über Nacht beiseite gestellt. 5.02 £ finely ground potassium permanganate was added in four portions to a stirred suspension of 4.52 g of 2-hydroxymethyl-6-methoxy-1,4-benzodioxan in a potassium hydroxide solution of from 1.4 to 7 g in 42 ml water at 5 ⁰ C added. During the reaction, the temperature was kept at 5-15 ° C., after the addition was complete, stirring was continued at room temperature for 4 hours, then the reaction mixture was set aside overnight.

Das Mangandioxid wurde durch filtration entfernt, der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und die vereinigte, wäßrige Phase wurde auf pH = 1 mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, abgekühlt und dann mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit 5N Natriumhydroxidlösung (2 χ 40 ml) gewaschen, dann wurde die basische Phase weiter mitThe manganese dioxide was removed by filtration, the solid was washed with water and the combined, aqueous phase was acidified to pH = 1 with concentrated hydrochloric acid, cooled and then extracted with chloroform. The combined chloroform extracts were washed with 5N sodium hydroxide solution (2 χ 40 ml), then the basic phase was continued with

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Chloroform gewaschen, abgekühlt, auf pH = 1 mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Chloroform rückextraiiiert. Diese letztgenannte Chloroformlösung wurde mit Wasser gewaschen, über Na~SO^ getrocknet und unter Zurückbleiben von 2,33 S eines rohen Rückstandes von 6-Ilethoxy-1,4-benzodioxan-2-carbonsäure eingedampft. Eine Probe wurde aus Wasser umkristallisiert, F. 120-121 ⁰C.Washed chloroform, cooled, acidified to pH = 1 with concentrated hydrochloric acid and back-extracted with chloroform. This last-mentioned chloroform solution was washed with water, dried over Na ~ SO ^ and evaporated to leave 2.33 S of a crude residue of 6-ilethoxy-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid. A sample was recrystallized from water, m.p. 120-121 ⁰ C.

Analyse auf C₁₀H₁₀O^:Analysis for C ₁₀ H ₁₀ O ^:

gefunden: C = 57,1 H = 4,8 % berechnet: C = 57,1 H = 4,8 % found: C = 57.1 H = 4.8% calculated: C = 57.1 H = 4.8 %

Präparation 3Preparation 3

(A) Eine gerührte Lösung von 23 g 3-Isopropylcatechin in 250 ml Aceton wurde unter Rückfluß erhitzt, dann wurden 28 g Kaliumcarbonat zugesetzt. Das heterogene Gemisch wurde für weitere 15 Minuten unter Rückfluß gekocht, anschließend wurden 10 g Methyl-2,3-dibrompropionat tropfenweise zugesetzt, Drei weitere Ansätze von 28 g Kaliumcarbonat und 10 g Methyl-2,3-dibrompropionat wurden in gleicher Weise zugesetzt, dann wurde das Gemisch 12 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Gemisch wurde dann eingedampft, der Rückstand wurde mit 700 ml Wasser verdünnt, mit Chloroform extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO^ getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende öl wurde destilliert, wobei 29,3 g Methyl-8(5)-isopropyl-1,4-benzodioxan-2-carboxylat mit K. 115-120 °C/o,5 mm Hg erhalten wurden. Die C ^-UKR-Spektroskopie bestätigte, daß das Produkt ein Gemisch des 8-Isomeren (71 %) und dec 5-Isomeren (29 %) war.(A) A stirred solution of 23 g of 3-isopropylcatechol in 250 ml of acetone was refluxed, then 28 g of potassium carbonate was added. The heterogeneous mixture was refluxed for a further 15 minutes, then 10 g of methyl 2,3-dibromopropionate were added dropwise. Three further batches of 28 g of potassium carbonate and 10 g of methyl 2,3-dibromopropionate were added in the same manner, then the mixture was stirred under reflux for 12 hours. The mixture was then evaporated, the residue was diluted with 700 ml of water, extracted with chloroform, and the combined extracts were washed with water, dried over MgSO ^ and evaporated. The remaining oil was distilled, 29.3 g of methyl 8 (5) isopropyl 1,4-benzodioxane-2-carboxylate having a temperature of 115-120 ° C. / 0.5 mm Hg being obtained. The C 1-4 UKR spectroscopy confirmed that the product was a mixture of the 8-isomer (71%) and the 5-isomer (29 %) .

(B) 29,0 g dieses Produktes in 160 ml 2,511 Natriumhydroxidlösung wurden 0,5 Stunden auf 100 ⁰C erhitzt, dann wurd die erhaltene Lösung abgekühlt und mit konzentrierter(B) 29.0 g of this product in 160 ml of 2.511 sodium hydroxide solution were ^{heated to 100 °} C. for 0.5 hours, then the solution obtained was cooled and concentrated with

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— -28 —- -28 -

Salzsäure angesäuert. Das Gemisch wurde mit Chloroform (3 x 200 ml) extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden über MgSO^ getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 18 g eines Öles zurückblieben, welche sich beim Stehenlassen verfestigten. Die Umkristallisation aus Methanol ergab ein Gemisch von 8- und 5-Isopropyl-1,4-benzodioxan-2-carbonsäure mit Έ, 86-88 ⁰C.Acidified hydrochloric acid. The mixture was extracted with chloroform (3 × 200 ml), the combined extracts were dried over MgSO ^ and evaporated in vacuo, leaving 18 g of an oil which solidified on standing. Recrystallization from methanol gave a mixture of 8- and 5-isopropyl-1,4-benzodioxan-2-carboxylic acid with Έ, 86-88 ⁰ C.

Analyse auf C^H^O^:Analysis on C ^ H ^ O ^:

gefunden: C = 64,7 H = 6,3 % berechnet: G = 64,9 H = 6,3 % found: C = 64.7 H = 6.3 % calculated: G = 64.9 H = 6.3 %

Die Hochdruckflüssigkeitschromatografie zeigte, daß das Produkt ein Gemisch des 8-Isomeren (86 %) und des 5-Isomeren (13 %) war. Zur Analyse wurde ein handelsübliches Gerät (Spectra Physics 3500 es Machine) mit einer Säule von 30 cm χ 6,35 nun äußerem Durchmesser, p. Bondapak C-18, Elutionsmittel = Acetonitril (1)/0,15Μ· Kaliumhydrogenphosphatpuffer, pH = 3»5 (2); Strömungsrate = 14 ml/min; Druck 41,6 bar angewandt.High pressure liquid chromatography showed the product to be a mixture of the 8-isomer (86%) and the 5-isomer (13 %) . A commercially available device (Spectra Physics 3500 es Machine) with a column of 30 cm 6.35, now external diameter, was used for the analysis . Bondapak C-18, eluent = acetonitrile (1) / 0.15Μ · potassium hydrogen phosphate buffer, pH = 3 »5 (2); Flow rate = 14 ml / min; Pressure 41.6 bar applied.

Präparation 4Preparation 4

23»15 g Kaliumpermanganat wurden in drei Portionen zu einer gerührten Suspension von 20 g eines Gemisches von 8- und 5-Methyl-2-hydroxymethyl-1,4-benzodioxan in einer Kaliumhydroxidlösung von 6,5 g in 187 ml H₂O bei 5 ⁰C zugesetzt. Die Eeaktionstemperatur wurde unter 15 G gehalten, und nach Abschluß der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Mangandioxid wurde durch Filtration entfernt, das Filtrat wurde abgekühlt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und das sich beim weiteren Abkühlen abtrennende_f ölartige Produkt wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden mit 5& Natriumhydroxidlösung gewaschen, die23 »15 g of potassium permanganate were added in three portions to a stirred suspension of 20 g of a mixture of 8- and 5-methyl-2-hydroxymethyl-1,4-benzodioxane in a potassium hydroxide solution of 6.5 g in 187 ml of H ₂ O. 5 ⁰ C added. The reaction temperature was kept below 15 G and when the addition was complete the reaction mixture was stirred for 4 hours at room temperature. The manganese dioxide was removed by filtration, the filtrate was cooled, acidified with concentrated hydrochloric acid and the separating out during further cooling _f oily product was extracted with chloroform. The chloroform extracts were washed with 5% sodium hydroxide solution

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-JfT--JfT-

basische Schicht wurde mit Chloroform gewaschen, dann mit konzentrierter Salzsäure auf pH = 1 angesäuert. Die saure Lösung wurde mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSCL getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 7»3 g eines Gemisches von 8- und 5-I^viethyl-1,4—benzodioxan-2-carbonsäure als sirupähnlicher Rückstand mit übereinstimmenden, spektroskopischen Eigenschaften zurückblieben. Eine kleine Probe wurde mit Diazomethan verestert, und es wurde mittels Gaschromatografie gezeigt, daß es sich um ein Gemisch der Isomeren (5:2) handelte. basic layer was washed with chloroform, then acidified to pH = 1 with concentrated hydrochloric acid. The acidic solution was extracted with chloroform, the combined extracts were washed with brine, and evaporated dried over MgSCL in vacuo to give 7 »3 g of a mixture of 8- and 5-I ^v iethyl-1,4-benzodioxan-2-carboxylic acid remained as a syrup-like residue with matching, spectroscopic properties. A small sample was esterified with diazomethane and it was shown by gas chromatography to be a mixture of the isomers (5: 2).

Präparation 5 6__l2"5i5ethvl_::1__l4-benzodioxan-2-carboiisäure Preparation 5 _l 6_ 2 "5i5ethvl _:: 1_ _l 4-benzodioxan-2-carboiisäure

(a) Eine gerührte Lösung von y,0 g 4,5-öimethylcatechin in 4-5 icl trockenem Aceton vmrde unter Rückfluß erhitzt, dann wurden 5 g Kaliumcarbonat zugesetzt, anschließend erfolgte die tropfenweise Zugabe von 3,5 g Athyldibrompropionat.(a) A stirred solution of 0.1 g of 4,5-methylcatechol in 4-5 icl dry acetone vmrde heated under reflux, then were 5 g of potassium carbonate were added, followed by the dropwise addition of 3.5 g of ethyl dibromopropionate.

Die Arbeitsweise der Zugabe wurde für weitere drei Male während 1,2^ Stunden wiederholt, dann wurde das Reaktionsgemisch unter Rückfluß für weitere 3»75 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch filtriert, die Feststoffe wurden gut mit Aceton gewaschen, und dann wurde das vereinigte Filtrat im Vakuum eingeengt. Es wurden 35 ml Wasser zugesetzt, der erhaltene Peststoff wurde gesammelt, mit Petroläther gewaschen und dann in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über NaipS(X getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobeiThe addition procedure was repeated three more times for 1.2 hours, then the reaction mixture was stirred under reflux for another 3 hours 75 hours. After cooling, the mixture was filtered, the solids washed well with acetone, and then became the combined filtrate was concentrated in vacuo. 35 ml of water was added, the resulting pesticide became collected, washed with petroleum ether and then taken up in ether. The ethereal solution was washed with water, dried over NaipS (X and evaporated in vacuo, whereby

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10,17 S Athyl-6,7-dimethyl-1,4-benzodiox;^>i:i-2-carboxylat mit P. 70-71 ⁰C erhalten wurden.10.17 S ethyl-6,7-dimethyl-1,4-benzodiox; ^> I: i-2-carboxylate 70 to 71 ⁰ C were obtained with P..

Analyse auf C^H^gO^:Analysis on C ^ H ^ gO ^:

gefunden: G = 65,7 H = 6,8 % berechnet: C = 66,1 H = 6,8 %found: G = 65.7 H = 6.8% calculated: C = 66.1 H = 6.8%

(B) Die Hydrolyse von 5)0 g des zuvor erhaltenen Esters mit 13 ml 10 ?oiger Natriumhydroxidlösung in 125 ml Äthanol, wie für verwandte Verbindungen in J.A.C.G., 22. 0956)» 537^ beschrieben, ergab 4,04 g rohe 6,7-Dimethyl-i,4-benzodioxan-2-carbonsäure. Eine Probe wurde aus Wasser umkristallisiert; IT. 15O-I51 ⁰C.(B) The hydrolysis of 5) 0 g of the ester obtained above with 13 ml of 10% sodium hydroxide solution in 125 ml of ethanol, as described for related compounds in JACG, 22. 0956) »537 ^, gave 4.04 g of crude 6, 7-dimethyl-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid. A sample was recrystallized from water; IT. 15O-I51 ⁰ C.

Analyse auf C^II^O^:Analysis on C ^ II ^ O ^:

gefunden: C = 63,9 H = 6,0 % found: C = 63.9 H = 6.0 %

berechnet: 0 = 63»5 H = 5,8 70 calculated: 0 = 63 »5 H = 5.8 70

Präparation 6Preparation 6

^2Z_-1 ff^benzodioxan-^^carbonsäure Die Hydrolyse von 5,0 g Athyl-6,7-dichlor-1,4-benzodioxan-2-carboxylat mit 10,9 ml 10 %iger Natriumhydroxidlösung in 50 ml Äthanol ergab 3,4· 6 6,7-Dichlor-1,4-benzodioxan-2-carbonsäure mit Ϊ. 155-158 ⁰C mit einem übereinstimmenden NKR-Spektrum und identischen Hf-Werten (Dünnschichtchromatografie) mit einer authentischen Probe.^ 2Z _-1 ff ^ benzodioxane - ^^ carboxylic acid The hydrolysis of 5.0 g of ethyl 6,7-dichloro-1,4-benzodioxane-2-carboxylate with 10.9 ml of 10% sodium hydroxide solution in 50 ml of ethanol gave 3 , 4 · 6 6,7-dichloro-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid with Ϊ. 155-158 ⁰ C with a matching NKR spectrum and identical Hf values (thin layer chromatography) with an authentic sample.

Präparation 7Preparation 7

2,41 g 8-Methoxy-1,4-benzodioxan-2-carboxamid in 35 nil 50 /oiger Salzsäure wurde bei 100 ⁰C während 1 Stunde gerührt. Die erhaltene Lösung wurde abgekühlt, mit 200 ml Wasser verdünnt, mit Chloroform (3 χ 100 ml) extrahiert, und dann wurden die Extrakte über MgSO^. getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der feste2.41 g of 8-methoxy-1,4-benzodioxan-2-carboxamide in 35 nil 50 / cent hydrochloric acid was stirred at 100 ⁰ C for 1 hour. The resulting solution was cooled, diluted with 200 ml of water, extracted with chloroform (3 × 100 ml), and then the extracts were dried over MgSO ^. dried and evaporated in vacuo. The firm one

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Rückstand von 1,8 g wurde aus Wasser umkristallisiert; F. 75-73 "C, dann aus Äthylacetat/Hexan, wobei 8-Methoxy-1,4-benzodioxan-2-carbonsäure mit i\ 13I-I32 ⁰C erhalten wurde.1.8 g residue was recrystallized from water; F. 75-73 "C, then from ethyl acetate / hexane, whereby 8-methoxy-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid with i \ 13I-I32 ⁰ C was obtained.

Analyse auf C₁₀H₁₀O^:Analysis for C ₁₀ H ₁₀ O ^:

gefunden: C = 56,9 H= 4,8 % found: C = 56.9 H = 4.8 %

berechnet: C = 57,1 H= 4,8 % calculated: C = 57.1 H = 4.8 %

Präparation 8Preparation 8

Diese Verbindung wurde entsprechend der Arbeitsweise der Präpa ration 7 unter Verwendung von 5-Methoxy-1,4-benzodioxan-2-carboxamid als Ausgangsmaterial· hergestellt. Das Produkt wurde aus Wasser umkristallisiert, F. 85-87 °C, dann aus Äthylacetat He^an, wobei 5-Kethoxy-1,4-bensodioxan-2-carbonsäure mit Έ. ⁰C erhalten v/urde.This compound was prepared according to the procedure of Preparation 7 using 5-methoxy-1,4-benzodioxane-2-carboxamide as the starting material. The product was recrystallized from water, m.p. 85-87 ° C, then from ethyl acetate He ^ to give 5-Kethoxy-1,4-bensodioxan-2-carboxylic acid with Έ. ⁰ C obtained v / urde.

Analyse auf G^qILqCV:Analysis on G ^ qILqCV:

gefunden: C = 56,9 H = 4,8 Yo berechnet: C = 57,1 H = 4,8 %found: C = 56.9 H = 4.8 Yo calculated: C = 57.1 H = 4.8%

Präparation 9Preparation 9

ö-Acetvl-i^^-benzodioxan-^-oarbonsäureö-Acetvl-i ^^ - benzodioxane - ^ - oarboxylic acid

11,6 ml Jones-Eeagens wurden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 4,0 g 6-Acetyl-2-hydroxymethyl-1,4-benzodioxan in 70 ml Aceton bei 10-15 °C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur 18 Stunden gerührt, dann mit Isopropanol/ Wasser/Chloroform verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform erneut aufgelöst, mit gesättigter Natriumcarbonatlösung (2 χ JO ml) extrahiert, und dann wurde die basische Phase mit Chloroform gewaschen, abgekühlt und auf pH = 1 mit konzentrierter Salzsäure angesäuert.11.6 ml of Jones reagent was added dropwise to a stirred solution of 4.0 g of 6-acetyl-2-hydroxymethyl-1,4-benzodioxane in 70 ml of acetone at 10-15 ° C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours, then diluted with isopropanol / water / chloroform. The organic layer was separated and evaporated in vacuo. The residue was redissolved in chloroform, extracted with saturated sodium carbonate solution (2 χ JO ml), and then the basic phase was washed with chloroform, cooled and acidified to pH = 1 with concentrated hydrochloric acid.

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Die saure Lösung wurde mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Extrakte vnxrden mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Na2Ö0^ getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 1,56 G 6-Acetyl-1,4—benzodioxan-2-carbonsäure mit i\ 159-162 '"C erhalten wurden. Eine Probe wurde aus Äthanol/Äthylacetat umkristallisiert; ϊ. 174-175 °c.The acidic solution was extracted with chloroform, the combined extracts were washed with saturated saline solution, dried over Na2O0 ^ and evaporated in vacuo, whereupon 1.56 g of 6-acetyl-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid were added with 1 \ 159-162 '"C. A sample was recrystallized from ethanol / ethyl acetate; ϊ. 174-175 ° c.

Analyse auf C^H^qO^:Analysis on C ^ H ^ qO ^:

gefunden: C = 59,0 H = 4,8 % berechnet: C = 59,5 H = 4,5 % found: C = 59.0 H = 4.8 % calculated: C = 59.5 H = 4.5 %

Präparation 10Preparation 10

(A) Eine Lösung von 13 ml Methyl-2,3-dibrompropionat in 50 ml Aceton wurde tropfenweise während 0,5 Stunden zu einer gerührten Suspension von 15,1 g 3,4-Dihydroxyacetophenon und 28 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 100 ml Aceton, die unter Rückfluß kochte, gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluß gerührt, dann wurde es im "Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Chloroform/Wasser verteilt. Die Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO^ getrocknet und eingedampft, wobei 18 g eines Gemisches von 6- und 7-Acetyl-1,4-benzodioxan-2-carbonsäuremethylester im Verhältnis von 2:1, bestimmt durch C -^-NTiR-Spektroskopie, erhalten wurde. Eine Probe dieses rohen Produktes wurde aus Isopropanol umkristallisiert; F. 68-80 ⁰C.(A) A solution of 13 ml of methyl 2,3-dibromopropionate in 50 ml of acetone was added dropwise over 0.5 hour to a stirred suspension of 15.1 g of 3,4-dihydroxyacetophenone and 28 g of anhydrous potassium carbonate in 100 ml of acetone, which boiled under reflux, given. The mixture was stirred under reflux for 4 hours, then it was evaporated in vacuo and the residue partitioned between chloroform / water. The chloroform extracts were washed with water, dried over MgSO ^ and evaporated to give 18 g of a mixture of 6- and 7- acetyl-1,4-benzodioxan-2-carbonsäuremethylester in the ratio of 2: 1, as determined by C - ^ - NTiR spectroscopy, was obtained a sample of this crude product was recrystallized from isopropanol; ⁰ C. F. 68-80.

Analyse auf ^^o^?^^'' Analysis on ^^ o ^? ^^ ''

gefunden: C = 60,7 H = 4,9 % berechnet: C = 61,0 H= 5,1 % found: C = 60.7 H = 4.9% calculated: C = 61.0 H = 5.1 %

(B) Eine wäßrige Natriumhydroxidlösung von 1,2 g in 5 ml Wasser wurde zu einer gerührten Lösung von 7 g des Produktes von Stufe (A) in 25 ml Äthanol bei 15 ⁰C zugegeben. Die Reaktionstemperatur wurde unterhalb von 25 °C für 0,5 Stunden(B) An aqueous sodium hydroxide solution of 1.2 g in 5 ml of water was added ^{at 15 °} C. to a stirred solution of 7 g of the product from step (A) in 25 ml of ethanol. The reaction temperature was below 25 ° C for 0.5 hour

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gehalten, dann wurde das Gemisch im Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde mit Wasser verrieben, mit konzentriex¹-ter Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über KgoO^, getrocknet, im Vakuum eingedampft und der Rückstand von 1,46 g aus Äthylacetat/Methanol umkristallisiert, wobei 7~Acetyl-1,4-benzodioxaii-2-carbonsäure mit i¹. 167-168 ⁰C erhalten wurde.maintained, then the mixture was evaporated in vacuo, the residue was triturated with water, acidified with ¹ konzentriex -th hydrochloric acid and extracted with chloroform. The combined chloroform extracts were dried over KgoO ^, evaporated in vacuo and the 1.46 g residue was recrystallized from ethyl acetate / methanol, 7 ~ acetyl-1,4-benzodioxai-2-carboxylic acid with i ¹ . 167-168 ⁰ C was obtained.

Analyse auf G^^E^qU^: Analysis on G ^^ E ^ qU ^:

gefunden: C = 59,0 II = 4,5 % berechnet: C = 59,5 H = 4,5 % found: C = 59.0 II = 4.5 % calculated: C = 59.5 H = 4.5 %

Die Eochdruckflüssigkeitschromatografie (HPLC) zeigte die Isomerenreinheit von ^ 96 % (handelsübliches Gerät Spectra Physics 3500 es I-iachine; Säule 30 cm χ 6,35 ™ äußerer Durchmesser, η Bondapak C-18; Elutionsmittel = Acetonitril (1)/0,05K Kaliumhydrogenphospbatpuffer pH = 4,5 (2); Strömungsrate = 0,6 ml/min; Druck = 5^,1 bar).The high pressure liquid chromatography (HPLC) showed the isomer purity of ^ 96% (commercially available device Spectra Physics 3500 es I-iachine; column 30 cm χ 6.35 ™ outer diameter, η Bondapak C-18; eluent = acetonitrile (1) / 0.05K Potassium hydrogen phosphate buffer pH = 4.5 (2); flow rate = 0.6 ml / min; pressure = 5 ^, 1 bar).

Die saure, wäßrige Phase wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde mit Methanol extrahiert, die vereinigten Extrakte im Vakuum eingedampft und die 5»5 g Produkt aus Äthylacetat/Methanol umkristallisiert, wobei 6-Acetyl-1,4— benzodioxan-2-carbonsäure erhalten wurde. Die HPLC zeigte nur eine Komponente, welche einer authentischen Probe, hergestellt in Präparation 9» entspricht.The acidic, aqueous phase was evaporated in vacuo, the residue was extracted with methanol, and the combined Extracts evaporated in vacuo and the 5 »5 g product recrystallized from ethyl acetate / methanol, with 6-acetyl-1,4- benzodioxane-2-carboxylic acid was obtained. HPLC showed only one component, which was an authentic sample, made in preparation 9 »corresponds.

Präparation 11Preparation 11

21,6 g 1,4-Benzodioxan-2-carbonsäure und 3^»26 g (+)-Dehydroabietylamin wurden zusammen in 1000 ml heißem, technischem, vergälltem Äthylalkohol zusammengemischt und dann bei Zimmertemperatur Stunden stehengelassen. Die 20 g gebildeter Niederschlag21.6 g 1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid and 3 ^ »26 g (+) - dehydroabietylamine were mixed together in 1000 ml of hot, technical, denatured ethyl alcohol and then at room temperature Left for hours. The 20 g of precipitate formed

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wurden gesammelt, das Filtrat wurde auf 600 ml eingeengt und 48 Stunden stehengelassen, wobei sich weitere 4 g festes Produkt "bildeten. Das vereinigte Produkt in Form von 24 g mit F. 204-210 ⁰C wurde wiederholt aus technischem, vergälltem Äthylalkohol-Methanol "bis auf einen konstanten Schmelzpunkt von 229-230 ⁰C umkristallisiert (3,0 g), dann wurden die Mutterlaugen aus den beiden letzten Umkristallisationen vereinigt, im Volumen reduziert und 5»6 g festes Produkt gesammelt. Dieses Salz wurde zu 5i5 S freier Garbonsäure mit a.* = + 60,1° (1 % in Chloroform) in üblicher Weise umgewandelt. Dann wurde zweimal aus Toluol umkristallisiert, wobei 0,23 g (+)-1,4-Benzodioxan-2-carbonsäure mit F. 98-99 ⁰C und ^a ₃ = + 62,1° (1 %ige Lösung in Chloroform) erhalten wurden.were collected, the filtrate was concentrated to 600 ml and allowed to stand for 48 hours which were formed for a further 4 g of solid product ". The combined product in the form of 24 g with F. 204-210 ⁰ C was repeated from technical, denatured ethyl alcohol-methanol "up to a constant melting point of 229-230 ⁰ C recrystallized (3.0 g), then the mother liquors were combined from the last two recrystallizations, reduced in volume and collected 5» 6 g solid product. This salt was converted in the usual way to 5% S of free carboxylic acid with a. * = + 60.1 ° (1% in chloroform). Then was recrystallized twice from toluene to give 0.23 g of (+) - 1,4-benzodioxan-2-carboxylic acid with F. 98-99 ⁰ C and ^a ₃ = + 62.1 ° (1% solution in chloroform) were obtained.

Analyse auf CqHnO^:Analysis for CqHnO ^:

gefunden: C = 60,3 H= 4,4 % berechnet: C = 60,0 H = 4,5 %found: C = 60.3 H = 4.4% calculated: C = 60.0 H = 4.5%

Die 600 ml anfänglicher Mutterlaugen aus dem vorhergegangenen Versuch wurden im Vakuum eingedampft, und der ölartige Rückstand wurde in 250 ml Aceton aufgenommen und beiseite gestellt, bis die Kristallisation abgeschlossen war. Es wurden 10,0 g festes Produkt gesammelt und aus Aceton umkristallisiert. Dann wurden 6,0 g des Salzes zur freien Säure in üblicher Weise unter Verwendung von verdünnter Schwefelsäure umgewandelt. Das rohe Produkt wurde in Chloroform aufgenommen, über Kieselerdegel (10 χ 50 mm Säulengröße) unter Elution mit Chloroform chromatografiert, im Vakuum eingedampft und dann aus Toluol umkristallisiert, wobei 0,90 g (-)-1,4-Benzodioxan-2-carbon-The 600 ml of initial mother liquors from the previous experiment were evaporated in vacuo, and the oily residue was taken up in 250 ml of acetone and set aside, until crystallization was complete. 10.0 g of solid product were collected and recrystallized from acetone. then 6.0 g of the salt was converted to the free acid in the conventional manner using dilute sulfuric acid. The crude product was taken up in chloroform, over silica gel (10 50 mm column size) eluting with chloroform chromatographed, evaporated in vacuo and then recrystallized from toluene, whereby 0.90 g of (-) - 1,4-benzodioxane-2-carbon

form) erhalten wurden.form) were obtained.

, g
säure mit F. 98-99 ⁰C und oc^ = - 66,1° (1 %ige Lösung in Chloro, g
acid with a ^{temperature of 98-99 0} C and oc ^ = - 66.1 ° (1% solution in chloro

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Analyse auf CqHqO^:Analysis for CqHqO ^:

gefunden: G = 59,9 H = 4,5 % berechnet: C = 60.,0 H = 4,5 % found: G = 59.9 H = 4.5% calculated: C = 60th, 0 H = 4.5 %

Präparation 12Preparation 12

Diese Verbindung wurde entsprechend der Arbeitsweise von Präparation 1 unter Verwendung von Homopiperazin statt Piperazin hergestellt. Eine Probe des Hydrochloridsalzes wurde aus Methanol umkristallisiert; P. 189 ⁰C.This compound was prepared following the procedure of Preparation 1 using homopiperazine instead of piperazine. A sample of the hydrochloride salt was recrystallized from methanol; P. 189 ⁰ C.

Analyse auf C^^H₁₈N₂O,.HGl:Analysis for C ^^ H ₁₈ N ₂ O, .HGl:

gefunden: C = 56,2 H = 6,2 H = 9,3 % berechnet: C = 56,3 H = 6,4 N = 9,4- %found: C = 56.2 H = 6.2 H = 9.3% calculated: C = 56.3 H = 6.4 N = 9.4-%

Präparation 13
Gemisch_von_6-_und_2-Chlor-1_i4^benzodioxan-2-carbonsäure Preparation 13
Mixture of 6-and 2-chloro-1 _i 4-benzodioxane-2-carboxylic acid

(A) In eine gerührte, eisgekühlte Lösung von 10 g Methyl-1,4-benzodioxan-2-carboxylat in 100 ml Chloroform in Anwesenheit von 0,06 g Aluminiumchlorid wurde Chlorgas eingeleitet. Die Reaktion wurde nach 20 Minuten abgebrochen, dann wurde die Lösung mit Stickstoff gespült, mit Wasser, mit Natriumbicarbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen, über NaoSO. getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 12,0 g eines Gemisches (1:1 gemäß C -^-HMR-Spektroskopie) von I'Iethyl-6- und -7-chlor-1,4-benzodioxan-2-carboxylat erhalten wurden.(A) In a stirred, ice-cold solution of 10 g of methyl 1,4-benzodioxane-2-carboxylate chlorine gas was introduced into 100 ml of chloroform in the presence of 0.06 g of aluminum chloride. The reaction was stopped after 20 minutes, then the solution was flushed with nitrogen, with water, with Sodium bicarbonate solution and washed again with water, via NaoSO. dried and evaporated in vacuo, whereby 12.0 g of a mixture (1: 1 according to C - ^ - HMR spectroscopy) of Iethyl-6- and -7-chloro-1,4-benzodioxane-2-carboxylate were obtained.

(B) Eine Probe von 1,4 g des zuvor erhaltenen Produktes in 20 ial Äthanol wurde mit einer Lösung von 0,25 g Natriumhydroxid in 1 ml Wasser bei Zimmertemperatur behandelt, wobei sich eine schwarze Färbung entwickelte. Nach 48 Stunden bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch im Vakuum konzentriert, mit Wasser verdünnt, mit Chloroform extrahiert, und die(B) A sample of 1.4 g of the previously obtained product in 20 ial Ethanol was treated with a solution of 0.25 g of sodium hydroxide in 1 ml of water at room temperature, whereby developed a black color. After 48 hours at room temperature the mixture was concentrated in vacuo, diluted with water, extracted with chloroform, and the

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Chloroformschient wurde verworfen. Die wältige Phase wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, mit Chloroform extrahiert, dann wurden die vereinigten Extrakte über MgSO^ getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 1,0g eines Gemisches von 6- und 7-Chlor-1,4-benzodioxan-2-carbonsäure mit i\ 145-146 ⁰C mit übereinstimmenden, spektroskopxschen Eigenschaften erhalten wurden.Chloroform rail was discarded. The major phase was acidified with concentrated hydrochloric acid, extracted with chloroform, then the combined extracts were dried over MgSO ^ and evaporated in vacuo, 1.0 g of a mixture of 6- and 7-chloro-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid with i \ 145-146 ⁰ C with matching, spectroscopic properties were obtained.

Präparation 14Preparation 14

^-Methjl-i^^benzodioxan-^-carbonsäure^ -Methjl-i ^^ benzodioxane - ^ - carboxylic acid

33»3 ml Jones-Reagens wurden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 5 g 2-Hydroxymethyl-2-methyl-1,4-benzodioxan in 300 ml Aceton bei 5 °C zugesetzt, dann wurde das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur kommen gelassen. Es wurden dann 10 ml Isopropanol und anschließend 200 ml Wasser zugesetzt, die Lösung wurde mit Chloroform extrahiert und die Extrakte wurden im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Cl wurde in 200 ml Chloroform aufgenommen, dann mit verdünnter ITatriumbicarbonatlösung extrahiert, und die wäßrige Phase wurde weiter mit Chloroform gewaschen. Die wäßrige Phase wurde dann mit Salzsäure angesäuert, mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über IlgSü^, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 1,7 g 2-Hethyl-1,4-benzodioxan-2-carbonsäure erhalten wurden. Eine Probe wurde aus Toluol umkristallisiert; i\ 133-134 °C.33 »3 ml of Jones reagent was added dropwise to a stirred solution of 5 g of 2-hydroxymethyl-2-methyl-1,4-benzodioxane in 300 ml of acetone at 5 ° C, then the reaction mixture was allowed to warm to room temperature. 10 ml of isopropanol and then 200 ml of water were then added, the solution was extracted with chloroform and the extracts were evaporated in vacuo. The remaining Cl was taken up in 200 ml of chloroform, then extracted with dilute I sodium bicarbonate solution, and the aqueous phase was washed further with chloroform. The aqueous phase was then acidified with hydrochloric acid, extracted with chloroform, the combined extracts were washed with water, dried over IlgSü ^ and evaporated in vacuo, 1.7 g of 2-methyl-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid being obtained became. A sample was recrystallized from toluene; i \ 133-134 ° C.

Analyse auf C^qH^qO^:Analysis for C ^ qH ^ qO ^:

gefunden: C = 61,8 H = 5»2 %found: C = 61.8 H = 5 »2%

berechnet: C =61,9 H= 5,2 %calculated: C = 61.9 H = 5.2%

Präparation 15Preparation 15

(A) 180 g Catechin wurden in Portionen zu 138,5 ml gerührter Schwefelsäure zugesetzt, so daß die Heaktionstemperatur(A) 180 g of catechin were added in portions to 138.5 ml of stirred sulfuric acid so that the reaction temperature

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unterhalb von 25 C blieb. Nach dem Abschluß der Zugabe wurde das halbfeste Gemisch auf 45 °C während 60 Minuten erhitzt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und in 700 ml Eis-w'asser gegossen. Die Lösung wurde mit festem Bariumcarbonat neutralisiert, das Bariumsulfat wurde gesammelt, das Piltrat wurde auf pH = 1 mit konzentrierter Schwefelsäure angesäuert und dann erneut filtriert. Das Piltrat wurde eingedampft, wobei 182,40 g rohe 3»4-Dihydroxybenzolsulfonsäure zurückblieben, diese wurde ohne weitere Reinigung eingesetzt.stayed below 25 ° C. After the addition is complete the semi-solid mixture was heated to 45 ° C for 60 minutes heated, then cooled to room temperature and poured into 700 ml Poured ice-water. The solution was made with solid barium carbonate neutralized, the barium sulfate was collected, the piltrate was adjusted to pH = 1 with concentrated sulfuric acid acidified and then filtered again. The piltrate was evaporated, leaving 182.40 g of crude 3 »4-dihydroxybenzenesulfonic acid remained, this was used without further purification.

(E) 182,40 g des zuvor erhaltenen Produktes wurden in üblicher V/eise unter Verwendung von 300 ml Essigsäureanhydrid in ml Pyridin acetyliert, und die erhaltenen 302,49 g rohes Diacetoxyprodukt wurden direkt eingesetzt.(E) 182.40 g of the product obtained previously were in usual V / eise using 300 ml of acetic anhydride in ml of pyridine acetylated, and the resulting 302.49 g of crude diacetoxy product were used directly.

(C) 378 g Phosphorpentachlorid wurden portionsweise zu einer gerührten Lösung des Pyridiniumsalzes von 3>4— Diacetoxybenzolsulfonsäure (302,49 g) in 1000 ml Chloroform bei 0 ⁰C zugesetzt, so daß die Reaktionstemperatur nicht über 15 ⁰C anstieg. Nach Abschluß der Zugabe wurde das Reaktionsgemiscli bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt, dann filtriert; die Chloroformlösung wurde im Vakuum eingedampft, und das rückständige öl wurde in Eis-Wasser gegossen. Die wäßrige Phase wurde mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden über NaoSO^ getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein halbfester Rückstand erhalten wurde, der aus Kohlenstofftetrachlorid umkristallisiert wurde. Dieses Produkt, 26,74· g» wurde mit 265 ml 15 %iger wäßriger Dimethylaminlösung bei 20 ⁰C behandelt, das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen, und dann wurde die Lösung im Vakuum eingedampft. Der dunkle Rückstand wurde mit 250 ml Aceton verdünnt, dann dekantiert, die Lösung wurde im Vakuum eingedampft, und das rückständige(C) 378 g of phosphorus pentachloride was added portionwise to a stirred solution of the pyridinium salt of 3> Diacetoxybenzolsulfonsäure 4- (302.49 g) in 1000 ml of chloroform at 0 ⁰ C, so that the reaction temperature did not rise above 15 ⁰ C. After the addition was complete, the reaction mixture was stirred at room temperature overnight, then filtered; the chloroform solution was evaporated in vacuo and the residual oil was poured into ice-water. The aqueous phase was extracted with chloroform, the combined extracts were dried over NaSO ^ and evaporated in vacuo to give a semisolid residue which was recrystallized from carbon tetrachloride. This product was 26.74 g · "was treated with 265 ml of 15% aqueous dimethylamine solution at 20 ⁰ C, the reaction mixture was allowed to stand overnight at room temperature, and then the solution was evaporated in vacuo. The dark residue was diluted with 250 ml of acetone, then decanted, the solution was evaporated in vacuo, and the residue

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öl wurde mit einem gleichen Volumen an Natriumhydroxidlösung "bei Zimmertemperatur für 2 Stunden gerührt.oil was made with an equal volume of sodium hydroxide solution "Stirred at room temperature for 2 hours.

Die Losung wurde dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, und das erhaltene Produkt vnirde aus Wasser umkristallisiert, wobei N,N-Dimethyl-3,4—dihydroxybenzolsulfonamid mit F. 142 ⁰C erhalten wurde.The solution was then acidified with concentrated hydrochloric acid, and the product obtained from water vnirde recrystallized to give N, N-dimethyl-3,4-dihydroxybenzolsulfonamid was obtained with F. 142 ⁰ C.

(D) Eine Lösung von 0,61 g Natriumhydroxid in 5 ml Wasser wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 3,0 g des zuvor erhaltenen Produktes und 1,43 ml Epichlorhydrin in 15 ml Wasser zugesetzt, dann wurde das Reaktionsgemisch für 1,5 Stunden auf 80 ⁰O erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemische mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über NaoSO^, getrocknet und eingedampft, wobei 2,84 g eines Gemisches von 6- und 7-N,N-Dimethylsulfamoyl-2-hydroxymethyl-1,4-benzodioxan als klebriges Öl mit übereinstimmenden, spektroskopischen Eigenschaften erhalten wurden.(D) A solution of 0.61 g of sodium hydroxide in 5 ml of water was added dropwise to a stirred suspension of 3.0 g of the previously obtained product and 1.43 ml of epichlorohydrin in 15 ml of water, then the reaction mixture was stirred for 1.5 Heated to 80 ⁰ O hours. After cooling, the reaction mixture was extracted with methylene chloride, the combined extracts were washed with water, dried over NaoSO ^, and evaporated to give 2.84 g of a mixture of 6- and 7-N, N-dimethylsulfamoyl-2-hydroxymethyl-1 , 4-benzodioxane were obtained as a sticky oil with matching spectroscopic properties.

(E) 2,15 6 Kaliumpermanganat wurden in drei Portionen zu einer gerührten Suspension von 2,8 g des zuvor erhaltenen Alkohols in Kaliumhydroxidlösung von 0,59 g in 20 ml Wasser und 10 ml Aceton bei 5 C zugesetzt, so daß die Eeaktionstemperatur nicht über 10 ⁰C anstieg. Das Heaktionsgemisch wurde 5 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann wurde das Aceton abgedampft, und es wurden weitere 1,5 g Kaliumpermanganat zugesetzt und dann über Nacht gerührt. Schließlich wurden weitere 3,0 g Kaliumpermanganat zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Stickstoff bei 35-40 ⁰C gerührt. Das entstandene Mangandioxid wurde dann gesammelt, mit Wasser gewaschen, die vereinigten Filtrate wurden mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert.(E) 2.15 6 potassium permanganate was added in three portions to a stirred suspension of 2.8 g of the previously obtained alcohol in potassium hydroxide solution of 0.59 g in 20 ml of water and 10 ml of acetone at 5 ° C. so that the reaction temperature would not rose above 10 ⁰ C. The reaction mixture was allowed to stand for 5 hours at room temperature, then the acetone was evaporated and an additional 1.5 g of potassium permanganate was added and then stirred overnight. Finally, an additional 3.0 g of potassium permanganate were added and the reaction mixture was stirred overnight under nitrogen at 35-40 ⁰ C. The resulting manganese dioxide was then collected, washed with water, the combined filtrates acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with chloroform.

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Die vereinigten Extrakte wurden mit 51ϊ Natriuiahydroxidlösung ( 2 χ 40 ml) gewaschen, die alkalische Phase wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, mit Chloroform extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Na-SO^ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das rohe Produkt, 0,46 g, wurde mit 0,21 g ähnlichem Material, welche aus der Reextraktion des ursprünglichen Mangandioxids erhalten worden waren, kombiniert, wobei 0,67 S eines Gemisches von 6- und 7-N>N-Dimethylsulfamoyl-1,4-benzodioxan-2-carbonsäure mit Έ. '156-162 ⁰C erhalten wurden.The combined extracts were washed with 51ϊ sodium hydroxide solution (2χ40 ml), the alkaline phase was acidified with concentrated hydrochloric acid, extracted with chloroform, and the combined extracts were washed with water, dried over NaSO ^ and evaporated in vacuo. The crude product, 0.46 g, was combined with 0.21 g of similar material obtained from re-extraction of the original manganese dioxide, where 0.67 S of a mixture of 6- and 7-N> N-dimethylsulfamoyl- 1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid with Έ. 'Were obtained from 156 to 162 ⁰ C.

Analyse auf C_nILj^NOgS:Analysis on C _n ILj ^ NOgS:

gefunden: C = 45,5 H = 4,6 K = 4,90 % berechnet: C = 46,0 H= 4,6 Ή = 4,9 %found: C = 45.5 H = 4.6 K = 4.90% calculated: C = 46.0 H = 4.6 Ή = 4.9%

Präparation 16Preparation 16

Diese Verbindungen wurden voneinander durch präparative HPLC getrennt und durch HKH-Spektroskopie entsprechend den veröffent lichten V/erten, siehe z. B. J.Med.Chem., IjO (1967), 880, identi fiziert. Jedes Isomere wurde zu der entsprechenden Säure hydrolysiert, diese wurde in das Säurechlorid ohne weitere Charakterisierung umgewandelt.These compounds were separated from one another by preparative HPLC separately and by HKH spectroscopy according to the published clear V / erten, see z. B. J. Med.Chem., IjO (1967), 880, identi fied. Each isomer was hydrolyzed to the corresponding acid; this was converted to the acid chloride without further characterization converted.

Präparation 17Preparation 17

8,05 g ^Amino^-chlor-e^-dimethoxychinazolin und 10 g 2-Hethylpiperazin wurden unter Rückfluß in Butanol für 15 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum eingedampft, und das zurückbleibende Cl wurde in 200 ml Chloroform aufgenommen, mit Wasser (4 χ 50 ml) gewaschen, über ETaoSO^ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Cl₁ 13 g, wurde aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 3jO g 4-Amino-6,7-dimetliox3v-2-(3-methylpiperazin-1-yl)-chinazolin-hemihydx^>at mit I. 185-187 ⁰C erhalten wurden.8.05 g of ^ amino ^ -chlor-e ^ -dimethoxyquinazoline and 10 g of 2-methylpiperazine were heated under reflux in butanol for 15 hours. The reaction mixture was then evaporated in vacuo, and the residual Cl was taken up in 200 ml of chloroform, washed with water (4 × 50 ml), dried over ETaoSO ^ and evaporated in vacuo. The residual Cl ₁ 13 g, was recrystallized from isopropanol to give 3 John g of 4-amino-6,7-dimetliox3v-2- (3-methylpiperazin-1-yl) ^{-quinazolin-hemihydx>} at 185-187 ⁰ C with I. were obtained.

909821/0507909821/0507

Analyse auf C^ ,-H₂₁Nr-O,,. 1/2 H₂O: Gefunden: C = 58,1 H= 6,8 N = 22,8 % berechnet: C = 57,7 H = 7,1 H = 22,4 % Analysis for C ^, -H ₂₁ Nr-O ,,. 1/2 H ₂ O: Found: C = 58.1 H = 6.8 N = 22.8 % Calculated: C = 57.7 H = 7.1 H = 22.4 %

Präparation 18Preparation 18

(A) Natriumhydroxidlösung, 1,94- S in 16 ml Wasser, wurde tropfenweise "bei Zimmertemperatur zu einer gerührten Suspension von 4,6 ml Epichlorhydrin und 8 g Äthyl-3,4— dihydroxybenzoesäure gegeben, bis eine Lösung erhalten wurde. Das Ileaktionsgemisch wurde dann für 1,5 Stunden auf 80 ⁰C erhitzt, abgekühlt und mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Na₂SO^ getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 10,87 g eines Gemisches von 6- und 7-Ca^rt>athoxy-2-hydroxymethyl-1,4—benzodioxan als klebriges öl mit übereinstimmenden, spektroskopischen Eigenschaften erhalten wurden.(A) Sodium hydroxide solution, 1.94-S in 16 ml of water, was added dropwise at room temperature to a stirred suspension of 4.6 ml of epichlorohydrin and 8 g of ethyl 3,4-dihydroxybenzoic acid until a solution was obtained. The reaction mixture was then heated for 1.5 hours to 80 ^° C., cooled and extracted with dichloromethane. The extracts were washed with water, _{dried over Na 2} SO ^ and evaporated in vacuo, 10.87 g of a mixture of 6- and 7- Ca ^r t> athoxy-2-hydroxymethyl-1,4-benzodioxane were obtained as a sticky oil with matching spectroscopic properties.

(B) 5,0 g des zuvor erhaltenen Alkohols wurden mit 12,3 ml Jones-Reagens in 70 ml Aceton, wie zuvor unter Präparation beschrieben, oxidiert, wobei 1,78 g eines Gemisches (2:1 gemäß HPLC) von 6- und 7-Carbäthoxy-1,4-benzodioxan-2-carbonsäure mit übereinstimmenden, spektroskopischen Eigenschaften erhalten wurden.(B) 5.0 g of the alcohol obtained previously was mixed with 12.3 ml of Jones reagent in 70 ml of acetone, as before under Preparation described, oxidized, whereby 1.78 g of a mixture (2: 1 according to HPLC) of 6- and 7-carbethoxy-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid with matching, spectroscopic properties were obtained.

Präparation 19Preparation 19

Gemisch von 6- und 2l2^ar£^a£2£lzlaifc£®ii52£i2£^a2l2l£ä££22§äH£i!Mixture of 6- and 2l2 ^ar £ ^a £ 2 £ lzlaifc £ ®ii52 £ i2 £ ^a 2l2l £ ä ££ 22§äH £ i!

(A) Eine gerührte Suspension von 5j6 g Kaliumcarbonat und 2,7 g 4-Cyanocatechin in 50 ml Aceton wurde für 0,25 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann wurden 4,9 g Methyl-2,5-dibrompropionat tropfenweise zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde für 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann wurde im Vakuum eingedampft, der !Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden(A) A stirred suspension of 56 g potassium carbonate and 2.7 g 4-cyanocatechin in 50 ml of acetone was taking for 0.25 hours Heated to reflux, then 4.9 g of methyl 2,5-dibromopropionate were added added dropwise. The resulting mixture was refluxed for 48 hours, then was in vacuo evaporated, the! residue was diluted with water and extracted with chloroform. The combined extracts were

9 0 9 8 2 1 / 0 S Q1 9 0 9 8 2 1/0 SQ 1

mit Wasser gewaschen, über KgSO^ getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 1,0 g eines Gemisches von Hethyl-6- und -7-cyano-1 ^-benaodioxan^-carboxylat erhalten wurden. Eine Probe wurde aus Isopropanol umkristallisiert; E. 95~96 ⁰G.washed with water, dried over KgSO ^ and evaporated in vacuo, 1.0 g of a mixture of Hethyl-6- and -7-cyano-1 ^ -benaodioxan ^ -carboxylate were obtained. A sample was recrystallized from isopropanol; E. 95 ~ 96 ⁰ G.

Analyse auf G₁₁HgNO^:Analysis for G ₁₁ HgNO ^:

gefunden: C = 60,2 H= 4,2 % found: C = 60.2 H = 4.2 %

berechnet: C = 60,25 H= 4,2 % calculated: C = 60.25 H = 4.2 %

Die HPLC-Analyse des Gemisches des Rohproduktes zeigte ein Gemisch von zwei Komponenten im Verhältnis von 5:2.HPLC analysis of the mixture of the crude product showed a mixture of two components in a ratio of 5: 2.

(B) 0,7 ml 6N Natriumhydroxidlösung und 1 ml 30 %iges Wasserstoffperoxid wurden zu einer gerührten Suspension von 0,5 £ des zuvor erhaltenen Cyanoesters in 4 ml Äthanol bei 15 °G tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde dann für 2 Stunden auf 40-50 ⁰G erwärmt, abgekühlt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, das Produkt wurde gesammelt und aus Netlianol/Äthanol/Wasser uinkristallisiert, wobei ein Gemisch von 6- und 7-Garbamoyl-1,4-benzodioxan-2-carbonsäure mit F. 258-260 ⁰G erhalten wurde.(B) 0.7 ml of 6N sodium hydroxide solution and 1 ml of 30% hydrogen peroxide were added dropwise to a stirred suspension of 0.5 pounds of the previously obtained cyanoester in 4 ml of ethanol at 15 ° G. The mixture was then heated for 2 hours at 40-50 ⁰ G, cooled, acidified with concentrated hydrochloric acid, the product was collected and recrystallised from Netlianol / ethanol / water to give a mixture of 6- and 7-Garbamoyl-1,4- benzodioxan-2-carboxylic acid was obtained with 258-260 F. G ^0.

Analyse auf C^ßliglTO^:Analysis on C ^ ßliglTO ^:

gefunden: C = 53,2 II = 4,1 N = 6,4 % found: C = 53.2 II = 4.1 N = 6.4 %

berechnet: C = 53,8 II = 4,1 N = 6,3 ^c/° calculated: C = 53.8 II = 4.1 N = 6.3 ^c / °

909821/0507909821/0507

Claims (1)

6. Oktober 1978October 6, 1978 plg. ?m plg. ? m (T?, 6013) (T ?, 6013) ratentansprüchepayment entitlements V\J 4—Amino-2-(piperazin-1-yl odei¹ homopiperazin-1-yl)· chinazolinderivate der folgenden allgemeinen jj'ormel: V \ J 4 — Amino-2- (piperazin-1-yl or ¹ homopiperazin-1-yl) quinazoline derivatives of the following general formula: worin bedeuten:where mean: (ic) einen G^-^i-Cni(ic) a G ^ - ^ i-Cni rest;rest; in =1 oder 2,
X den Hest -CHii'¹- oder -in = 1 or 2,
X den Hest -CHii ' ¹ - or - - o-*.sr 6,7,8-Tri-(niederalkoxy)-- o - *. sr 6,7,8-tri- (lower alkoxy) - 909 8 21/0507909 8 21/0507 jeder der Reste R , die gleich odor verschieden sein können,each of the radicals R, which can be the same or different, ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest; unda hydrogen atom or a lower alkyl group; and 2 5
R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, niederen AIkoxyrest, ein Halogenatom, einen niederen Alkanoylrest, niede ren Alkoxycarbonylrest oder einen Rest der Formel -GONR R^ oder -SOoNR R-⁷, worin R und R-% die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellen;2 5
R and R, which can be the same or different, each represent a hydrogen atom, a lower alkyl radical, lower alkoxy radical, a halogen atom, a lower alkanoyl radical, lower alkoxycarbonyl radical or a radical of the formula -GONR R ^ or -SOoNR R- ⁷ , wherein R and R-%, which can be the same or different, each represent a hydrogen atom or a lower alkyl radical; sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze hiervon.as well as the pharmaceutically acceptable acid addition salts of this. P. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest (R) ein 6,7-Dimetlioxyrest, 6,7-Diäthoxyrest oder 6,7,8-J?rimethoxyrest ist, m die Bedeutung 1 oder 2 hat, jeder der Reste R unabhängig voneinander H oder CH₇. P. Compound of the formula (I) according to claim 1, characterized in that the radical (R) is a 6,7-dimetlioxy radical, 6,7-diethoxy radical or 6,7,8-j? Rimethoxy radical, m the meaning 1 or 2, each of the radicals R independently of one another is H or CH ₇ . 2 ⁷I -> 2 ⁷ I -> ist und R und R^ unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylresb, niederen Alkoxyrest, ein Halogenatom, einen niederen Alkanoylrest, niederen Alkoxycarbonylrest, den Rest -COlTH₂ oder -SO₂N(CH^)₂ bedeuten.and R and R ^ independently of one another are a hydrogen atom, a lower alkylresb, lower alkoxy radical, a halogen atom, a lower alkanoyl radical, lower alkoxycarbonyl radical, the radical -COlTH ₂ or -SO ₂ N (CH ^) ₂ . 3. Verbindung der folgenden Formel:3. Compound of the following formula: worin bedeuten:where mean: κ¹ = H oder CH, undκ ¹ = H or CH, and L& und IV ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, niederen Alkoxyrest, ein Halogenatom oder einen niederen Alkanoylrest, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureiidditionssalze hiervon. L & and IV represent a hydrogen atom, a lower alkyl radical, a lower alkoxy radical, a halogen atom or a lower alkanoyl radical, and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof. 309821/0507309821/0507 Verbindung der folgenden Formel:Compound of the following formula: "TW" Si"TW" Si ^{1 λ} ' O R ^{1 λ} 'OR (IA)(IA) worin bedeuten:where mean: (R)_n einen 6,7-Di-(niederalkoxy)- oder 6,7j8-Tri-(niederalkoxy)-rest; (R) _{n is} a 6,7-di (lower alkoxy) or 6,7j8-tri- (lower alkoxy) radical; R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest; undR represents a hydrogen atom or a lower alkyl radical; and 2 *>2 *> R und R , welche gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, niederen Alkoxyrest, ein Halogenatom, einen niederen Alkanoylrest oder einen Rest der Formel -COIiR R^y oder -SOpNR R-³, worin R und R^, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellen;R and R, which can be the same or different, each represent a hydrogen atom, a lower alkyl radical, lower alkoxy radical, a halogen atom, a lower alkanoyl radical or a radical of the formula -COIiR R ^y or -SOpNR R- ³ , in which R and R ^, which may be the same or different, each represent a hydrogen atom or a lower alkyl radical; sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzeas well as the pharmaceutically acceptable acid addition salts hiervon.of this. 5. 4~Amino-2-[4—(1,4—benzodioxan-2-carbonyl)-piperazin-1-yl!- 6,7-d imethoxychina ζ ο1in.5. 4 ~ Amino-2- [4- (1,4-benzodioxan-2-carbonyl) -piperazin-1-yl! - 6,7-d imethoxychina ζ ο1in. 6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Chinazolin der folgenden Formel:6. Process for the preparation of a compound of formula (I) according to claim 1, characterized in that a quinazoline of the following formula: — (ID- (ID worin Q eine leicht austretende Gruppe wie ein Chlor-, Bromoder Jodatom, eine niedere Alkoxygruppe oder eine (Niederalkyl)· thiogruppe bedeutet,wherein Q is an easily leaving group such as a chlorine, bromine or Iodine atom, a lower alkoxy group or a (lower alkyl) thio group, /0B07/ 0B07 mit einem Piperazin oder Homopiperazin der folgenden Formel:with a piperazine or homopiperazine of the following formula: (Ill)(Ill) Λ 2 Zl
worin E , E , E , X und m die in Anspruch 1 angegebene Λ 2 zl
wherein E, E, E, X and m are those given in claim 1 Bedeutung besitzen, umgesetzt wird.Have meaning, is implemented. 7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Chinazolin der folgenden Formel:7. Process for the preparation of a compound of formula (I) according to claim 1, characterized in that a quinazoline of the following formula: R¹ R ¹ (VI)(VI) worin (E) , E und m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutungwherein (E), E and m have the meaning given in claim 1 besitzen,own, mit einer Carbonsäure der folgenden Formel:with a carboxylic acid of the following formula: COOHCOOH (VII)(VII) 12 312 3 worin E , E , E^ und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder mit einem funktioneilen Äquivalent hiervon als Acylierungsmittel umgesetzt wird.wherein E, E, E ^ and Z have the meaning given in claim 1 own, or is reacted with a functional equivalent thereof as an acylating agent. 909821/0507909821/0507 8. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß das funktionelle Äquivalent ein Säurechlorid oder -t>romid, ein aktivierter Ester oder ein gemischtes Anhydrid der Verbindung der Formel (VII) ist.8. The method according to claim 7 »characterized in that the functional equivalent of an acid chloride or acid chloride, an activated ester or a mixed anhydride of the compound of formula (VII). 9· Pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon nach einem der Ansprüche 1 bis 5> gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.9 · Pharmaceutical composition, characterized by a Content of a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof according to a of claims 1 to 5> optionally together with one pharmaceutically acceptable diluents or carriers. ■;0. Pharmazeutisch annehmbarer Biovorläufer einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 .■; 0. Pharmaceutically acceptable bio-precursor of a compound of formula (I) according to claim 1. 90982U0S0790982U0S07