WO1986002644A1 - 1,5-benzoxathiepin derivatives and process for their preparation - Google Patents

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WO1986002644A1
WO1986002644A1 PCT/JP1984/000526 JP8400526W WO8602644A1 WO 1986002644 A1 WO1986002644 A1 WO 1986002644A1 JP 8400526 W JP8400526 W JP 8400526W WO 8602644 A1 WO8602644 A1 WO 8602644A1
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methyl
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lower alkyl
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PCT/JP1984/000526
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Japanese (ja)
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Hirosada Sugihara
Minoru Hirata
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Takeda Chemical Industries, Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D327/00—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D327/02—Heterocyclic compounds containing rings having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms one oxygen atom and one sulfur atom
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    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a novel 1,5-benzozochepine derivative useful as a medicine and a method for producing the same.
  • the present inventors have conducted intensive studies to create a compound having a specific serotonin S 2 receptor blocking action. As a result, not only an excellent serotonin S 2 receptor blocking action, but also calcium antagonism and cerebral vasospasm relaxation were achieved. It also has a renal circulation-improving effect, diuretic effect, and antihemolytic effect, such as ischemic heart disease such as angina and myocardial infarction, blood hypertension, cerebral vasospasm, and transient cerebral ischemic attack.
  • the present inventors have succeeded in producing a 1,5-benzoxaxin: pin derivative useful as an agent for preventing or treating cerebral circulatory disorders, and completed the present invention.
  • the present invention uses the formula
  • R t and R 2 are each hydrogen; halogen, hydroxy, lower alkyl or lower alkoxy, and R 3 and R + are each hydrogen or optionally substituted lower alkyl, cycloalkyl or X represents an aralkyl group or forms a ring together with an adjacent nitrogen atom, and X is hydrogen, an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted aryl group, or an esterified or amidated group.
  • examples of the halogen represented by R 2 include fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like.
  • Examples of the lower alkyl group represented by R t or R 2 include alkyl groups having about 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, and tert-butyl.
  • Examples of the lower alkoxy group represented by R 2 include alkoxy groups having about 1 to 4 carbon atoms, such as methoxy, ethoxyquin, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy and tert-butoxy. It is more preferable that one of R and R 2 is hydrogen and the other is lower alkoxy, and it is more preferable that the lower alkoxy group is bonded to the 7-position of the benzoxacepine skeleton.
  • Examples of the lower alkyl group represented by R 3 or R + include an alkyl group having about 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopyl butyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl.
  • the alkyl group example C 3 - 8 cycloalkyl (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, Shikurobe pentyl, cyclohexyl, the cycloalkyl heptyl, Shikurookuchiru), halogen (e.g., off, Seo-containing, chlorine, bromine), human Droxy, lower (C t-J alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butokin), lower (C t - 5 ) alkanoyloxy (eg, acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, bivaloyloxy), mono- or di- lower (C) Arukiruami Bruno (eg, Mechiruamino, dimethyl Amino, Mechiruechiruami Roh), C 3 - 8 consequent opening Arukirua Roh (e.g., cycloalkyl Penchiruamino, Kishiruamino to sik
  • Replacement Mino eg, acetamido, propionamide
  • benzamide lower (d- 4 ) alkylthio (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio), carbamoyl, ⁇ —lower (C 4 ) alkyl rubamoyl ( For example, it may be substituted with methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl), ⁇ , ⁇ -di-lower (C! ⁇ + ) Alkyl rubamoyl (eg, dimethylcarbamoyl, getylcarbamoyl, methylethylcarbamoyl).
  • Examples of the cycloalkyl group represented by R 3 or R 4 include a cycloalkyl group having about 3 to 8 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
  • Cycloalkyl groups include, for example, lower (C + ) alkyl groups (eg, methyl, ethyl, propyl, butyl, etc.), lower (C 4 ) alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, etc.), 5 It may be replaced by a alkanoylamino group (eg, acetoamide), a hydroxy group, or the like.
  • C + alkyl groups eg, methyl, ethyl, propyl, butyl, etc.
  • lower (C 4 ) alkoxy groups eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, etc.
  • 5 It may be replaced by a alkanoylamino group (eg, acetoamide), a hydroxy group, or the like.
  • Examples of the aralkyl group represented by R 3 or R + include, for example, a phenyl-lower (C + ) alkyl group such as benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl, 1-methylbenzyl, 1-methylbenzyl, 1-methylphenyl, 1-methylphenethyl, and ethylphenyl.
  • the phenyl group in the mono-lower alkyl group may be 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) and lower (d-J alkyl groups (eg, methyl, ethyl).
  • phenyl-lower alkyl group examples include, for example, 2- (4 -Chlorophenyl) ethyl, 2- (4-hydroxyphenyl) ethyl, 2- (4-methoxyphenyl) ethyl, 2- (3,4-dimethoxyphene)
  • Examples of the ring formed by R 3 and R 4 together with the adjacent nitrogen atom include a cyclic amino group which may have a hetero atom such as nitrogen, oxygen or sulfur in addition to the nitrogen atom.
  • a cyclic amino group which may have a hetero atom such as nitrogen, oxygen or sulfur in addition to the nitrogen atom.
  • Includes 5- to 7-membered cyclic amino groups such as lysinyl, morpholinyl, piperidyl, piperazinyl, and hopiperazinyl.
  • Cyclic amino group may have a substituent at a substitutable position, as such substituent include lower (C i - 4) alkyl (e.g., methylcarbamoyl _ Le, Echiru, propyl, heptyl), Ariru, Examples include aralkyl, acyl, and heterocycle.
  • aryl group as a substituent examples include a phenyl group, and the phenyl group has 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine).
  • Lower (C t ⁇ + ) alkyl Groups eg, methyl, ethyl, propyl, butyl
  • lower (d- 4 ) alkoxy groups eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isop- ⁇ -oxy, butoxy
  • aralkyl as a substituent may be, for example, a phenyl, lower (C)
  • acyl as a substituent include lower (CJ alkanol (eg, acetyl) (C i- + ) fatty acid residues such as benzoyl, phenyl-lower (C 4 ) alkanol, and phenyl-lower (CJ alkenoyl (eg, cinnamoyl)).
  • the aralkyl group and the phenyl group in the aromatic organic acid residue may have 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), lower (C
  • Alkyl groups eg, methyl, ethyl, propyl, butyl
  • C t -J alkoxy groups eg, methoxy. Ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy
  • the hetero ring as a substituent include a nitrogen atom such as pipalyl, virazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, azepinyl and the like. 5- to 7-membered rings containing 1 to 3 atoms.
  • the Oyopi 1 more preferably when they form a ring in which R 3 and R + are substituted with ⁇ reel together with the adjacent nitrogen atom, further preferably be a piperazinyl substituted with Ariru.
  • Examples of the lower alkyl group represented by X include alkyl groups having about 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, and tert-butyl. May be replaced by, for example, oxo, hydroxy, acyloxy, aryl.
  • Examples of the lower alkyl group substituted by oxo include lower (C 1- + ) alkyl groups such as acetyl, propionyl, and butyryl.
  • Examples of the lower alkyl group substituted with hydroxy include groups such as hydroxymethyl.
  • Examples of the acyl group as the acyloxy group include an acyl group derived from a lower fatty acid such as a lower (C 5 ) alkanol (eg, acetyl, propionyl, butyryl).
  • Examples of the lower alkyl group substituted with the acyloxy group include: Examples include acetyloxymethyl, propionyloxymethyl, and butyryloxymethyl.
  • Examples of the lower alkyl group substituted with aryl include lower (C t ⁇ + ) alkyl substituted with a phenyl group such as benzyl.
  • the group can be one to three halogens (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), lower (C t- + ) alkyl groups (eg, methyl, ethyl, propyl, butyl), lower (C
  • alkoxy group eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy
  • a methylenedioxy group an amino group, a ditro group, a hydroxy group, and the like.
  • Examples of the aryl group represented by X include a phenyl group, and the phenyl group is one to three halogens (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), lower (C t-J alkyl groups (eg, , Methyl, ethyl, propyl, butyl,), lower (C t- + ) alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy), methylenedioxy group, amino group, nitro group, hydroxy It may be substituted by a group or the like.
  • halogens eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • C t-J alkyl groups eg, Methyl, ethyl, propyl, butyl
  • C t- + ) alkoxy groups eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy
  • esterified carboxyl group represented by X examples include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and the like. Low (CJ
  • Examples of the amidated carboxyl group represented by X include a carbamoyl group, and the carbamino group has one or two amino groups.
  • X is preferably an esterified carboxyl group, and more preferably a lower alkoxycarbonyl.
  • the Ashiru group represented by R 5 for example, Asechiru, propionyl, Puchiriru, valeryl, lower alk force Roh I le group number 1 to about 6 carbon atoms, such as pivaloyl, Benzoiru, full We two Ruasechiru, Fang incense such phenylpropionyl Fuweniru lower from family carboxylic acid (C: - 6) and spoon a such as Al force Noiru
  • the aromatic ring in the aromatic carboxylic acid is a phenyl group
  • the phenyl group may be one to three halogens (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), Lower (d- + ) alkyl groups (eg, methyl, ethyl, propyl, butyl), lower (d-J alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy), methylenedioxy, amino It may be substituted by a group, nitro group, hydroxy group and the like.
  • halogens eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • Lower (d- + ) alkyl groups eg, methyl, ethyl, propyl, butyl
  • lower (d-J alkoxy groups eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy
  • methylenedioxy amino It may be substituted by
  • Examples of the optionally substituted carbamoyl group represented by R 5 include carbamoyl, and the amino group of the carbazyl group is a lower (C i + ) alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, heptyl), Fuweniru, phenylene Lou lower (C t - 4) alkyl (e.g., benzyl, Fuwenechiru) may be substituted or the like.
  • the amino group of the carbazyl group is a lower (C i + ) alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, heptyl), Fuweniru, phenylene Lou lower (C t - 4) alkyl (e.g., benzyl, Fuwenechiru) may be substituted or the like.
  • the phenyl group of the phenyl group and the phenyl lower alkyl group may have 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), lower (C t ⁇ + ) alkyl groups (eg, methyl, ethyl). , Propyl, butyl), lower (C 1-) alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy), methylenedioxy, amino, nitro, hydroxy, etc. Is also good.
  • Y is preferably hydroxymethylene.
  • the sulfur atom in the formula (I) forms, for example, sulfide, sulfoxide and sulfone depending on the value of m. In particular, it is preferable that m is 0.
  • the group (CH 2 ) n— in the formula (I) forms, for example, methylene, dimethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, and hexamethylene depending on the value of n. Of these, trimethylene is preferred.
  • salt of compound (I) examples include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate and phosphate, such as acetate, tartrate, citrate, fumarate, and the like.
  • Pharmaceutically acceptable salts such as salts with organic acids such as maleate, toluenesulfonate and methanesulfonate are mentioned.
  • the compound (I) of the present invention is, for example, a compound represented by the formula
  • n, R 3 and R 4 are as defined above, W is halogen or a formula R—
  • a compound (IE) represented by a group represented by S 0 2 -0— (R represents lower (C 1 -J alkyl, phenyl or P-tolyl)) is subjected to a condensation reaction, a reduction reaction after the condensation reaction, It can be produced by subjecting it to a reduction reaction after condensation reaction followed by acylation or carbamoylation reaction .
  • the condensation reaction is usually carried out in the presence of a base.
  • Inorganic bases such as hydrogen carbonate, sodium carbonate, sodium methoxide, sodium hydride, lithium diisopropylamide, triethylamine, pyridine, 1.8-diazabicyclo [5,4,0] -7-decene Organic amines, etc.
  • the reaction can be favorably advanced by using sodium iodide, lithium iodide, or the like as a catalyst.
  • the above reaction is usually carried out in an organic solvent (eg, acetone, -2-butanone, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, benzene, toluene, tetrahydrofuran, dioxane).
  • the temperature can be about 20 to +150, preferably about -20 to + 120 ° C.
  • Reduction with lithium metal hydride such as lithium borohydride, lithium cyanoborohydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, tri-tert-butoxydium aluminum hydride, metal sodium, metal magnesium, etc.
  • Reduction with alcohols catalytic reduction using a mixture of metals such as platinum, palladium, and potassium or their mixtures with any carrier, reduction with metals such as iron and zinc and acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, electrolytic reduction Reaction conditions such as reduction with a reducing enzyme, reduction with a complex of a borohydride compound such as diborane or a borohydride compound such as borane-trimethylamine and an amine can be given.
  • the above reaction is usually carried out in the presence of water or an organic solvent (eg, methanol, ethanol, ethyl ether, dioxane, methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, acetic acid, dimethylformamide, dimethylacetamide).
  • the reaction temperature varies depending on the reducing means, but is generally: about 20 ° (: to 100. (: degree is preferable.)
  • the acylation or rubamoylation reaction after the condensation reduction can be carried out by using the usual means of acylation or rubamoylation of alcoholic conductors.
  • a reactive derivative of an organic acid corresponding to R 5 an acid anhydride, an acid halide, or the like
  • R 5 an acid anhydride, an acid halide, or the like
  • pyridine triethylamine, N, -dimethylaniline, or the like. It can be obtained by reacting in the presence of an inorganic base such as organic base, sodium carbonate, carbonated carbonate, sodium hydrogencarbonate and the like.
  • the above reaction is usually carried out in an organic solvent (eg, methanol, ethanol, ethyl ether, dioxane, methylene chloride, toluene, dimethylformamide, pyridine), and the reaction temperature is generally 120 ° C. It is preferably about + 100 ° C.
  • the force Rubamoiru reaction is the alcohol derivative obtained in example reduction, Isoshianeto acids that corresponds to R 5 (e.g., methyl isobutyl Xia Natick DOO, Echiruisoshiane over preparative, phenylisoserine Xia Natick DOO, .rho. Kurorofuwe two the Ruisoshiane g) in a counter-:: two ⁇
  • reaction temperature is generally between 20 ° C and 150 ° C. C is good
  • the compound (I) of the present invention has, for example, the formula n-W
  • W ′ is halogen or R′— S 0 2 — 0— (where R ′ is lower (d
  • alkyl a group represented by showing a Fuweniru or p- tolyl) compound and the other symbols represented by as defined] and expression '
  • reaction between the compound (RO and the amines (V) can be carried out in a suitable organic solvent (eg, methanol, ethanol, dioxane, acetonitrile, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, dimethyl sulfoxide and In any mixed solvent of a suitable organic solvent (eg, methanol, ethanol, dioxane, acetonitrile, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, dimethyl sulfoxide and In any mixed solvent of a suitable organic solvent (eg, methanol, ethanol, dioxane, acetonitrile, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, dimethyl sulfoxide and In any mixed solvent of a suitable organic solvent (eg, methanol, ethanol, dioxane, acetonitrile, tetrahydr
  • the reaction temperature is preferably about 0 ° C. to + 150 ° C.
  • an organic base such as triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, for example, carbon dioxide or sodium carbonate ,Carbonated water
  • An inorganic base such as sodium phosphate may be used as a catalyst.
  • the compound (I) of the present invention has, for example, the formula
  • Examples of the reducing conditions include catalytic reduction using a catalyst such as a metal such as platinum, palladium, Raney-nickel, and potassium or a mixture thereof with an optional carrier, for example, lithium aluminum hydride, lithium borohydride, shear Reduction with metal hydride compounds such as lithium borohydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, 'metal sodium, metal
  • a catalyst such as a metal such as platinum, palladium, Raney-nickel, and potassium or a mixture thereof with an optional carrier
  • lithium aluminum hydride, lithium borohydride, shear Reduction with metal hydride compounds such as lithium borohydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, 'metal sodium, metal
  • reaction conditions include reduction with magnesium and other alcohols, reduction with metals such as iron and zinc and acids such as hydrochloric acid and acetic acid, electrolytic reduction, and reduction with reductase.
  • the above reaction is usually carried out in the presence of water or an organic solvent (eg, methanol, ethanol, ethyl ether, dioxane, methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, acetic acid, dimethylformamide, dimethylacetamide).
  • the reaction temperature is different depending on the reducing means, but is generally preferably about 120 to +100. This reaction can achieve the purpose of filling at normal pressure, but the reaction may be carried out under increased or reduced pressure depending on circumstances.
  • the compound (I) of the present invention can also be prepared, for example, by a compound of the formula
  • the reduction reaction For example, lithium aluminum hydride, Natoriumu, dimethyl Tokishimechiru Okishiarumi two ⁇ beam, hydrogenated Asetokishihou containing Natoriumu, hydrogenated aluminum two ⁇ beam, diborane.
  • Compounds of sulfoxide and sulfone in which m is 1 or 2 in formula (I) can also be produced by oxidizing the corresponding sulfide compound.
  • the oxidation reaction is carried out, for example, by reacting an organic peracid (eg, metabenzo-perbenzoic acid, peracetic acid) and an inorganic oxidizing agent (eg, hydrogen peroxide, periodic acid).
  • an organic peracid eg, metabenzo-perbenzoic acid, peracetic acid
  • an inorganic oxidizing agent eg, hydrogen peroxide, periodic acid.
  • the above reaction is usually carried out in the presence of water or an organic solvent (eg, methanol, ethanol, dioxane, dichloromethane), and is usually carried out at a temperature in the range of 20 ° C to + 100 ° C.
  • the target compound (I) of the present invention thus obtained is separated from the reaction mixture by a conventional method.
  • difference Isolation can be achieved by using separation and purification means such as oil extraction, concentration, neutralization, filtration, recrystallization, column chromatography, and thin layer chromatography.
  • separation and purification means such as oil extraction, concentration, neutralization, filtration, recrystallization, column chromatography, and thin layer chromatography.
  • ⁇ is> ⁇ ⁇ 1 when one is OR 5, there may be two stereoisomers least. Both of these individual isomers and mixtures thereof are, of course, included in the scope of the present invention, and these isomers can be produced individually if desired.
  • a single optical isomer of the compound (I) can be obtained.
  • the product is a mixture of two or more isomers, this is separated by a conventional separation method, for example, by forming a salt with an optically active acid (eg, camphorsulfonic acid, tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, malic acid, etc.). Or by means of various separation methods such as chromatography and fractional crystallization.
  • an optically active acid eg, camphorsulfonic acid, tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, malic acid, etc.
  • the compound of the present invention ie, the 1,5-benzozochepine derivative represented by the formula (I), is useful for animals, particularly mammals (eg, human, pig, dog, cat, egret, guinea pig, rat).
  • mammals eg, human, pig, dog, cat, egret, guinea pig, rat
  • specific cell opening phosphatonin S 2 receptor blocking action, a force Runumu antagonism, cerebral vasospasm remission action, renal circulation improving action indicates a diuretic and Kochi ⁇ , for example angina pectoris and the like myocardial infarction
  • It is useful as a prophylactic or therapeutic agent for cerebral circulatory disorders such as ischemic heart disease, blood ⁇ ⁇ hypertension, cerebral vasospasm ⁇ transient cerebral ⁇ blood attacks.
  • the compound of the present invention has low toxicity, is well absorbed even when administered orally, and has excellent stability, when it is used as the above-mentioned medicament, it may be used by itself or an appropriate pharmacologically acceptable carrier, excipient, and diluent. It can be safely orally or parenterally administered as a pharmaceutical composition such as powder, granules, tablets, capsules, injections, etc. by mixing with a medicament. The dose varies depending on the target disease state and the route of administration.
  • ischemic heart disease When administered to adult patients for the treatment of illness or hypertension, a single dose is usually about 0.1 to 1 OmgZKg, preferably about 0.3 to 3 mg / Kg for oral administration, and a single dose for intravenous administration. 0.0 3-0.img / Kg, especially 0.1-0.1 mg ZKg is preferable, and these dosages should be administered about 1-3 times a day depending on the symptoms. desirable.
  • Hal represents a halogen (eg, bromine, chlorine), and the other symbols are as defined above.
  • compound 01 is first used as a starting compound. Reacting with compound (IX) in an organic solvent (eg, acetone, acetonitrile, benzene, toluene, methylene chloride, N, N-dimethylformamide) and then reacting with compound (XI) Thus, compound (3 ⁇ 4) can be obtained.
  • an organic solvent eg, acetone, acetonitrile, benzene, toluene, methylene chloride, N, N-dimethylformamide
  • compound (3 ⁇ 4) can be obtained.
  • a base such as carbon dioxide and sodium bicarbonate coexist in order to promote the anti-IS rate.
  • the reaction rate is usually about 0 to + 120 ° C. preferable.
  • the compound wherein m is 1 or 2 can be produced by oxidizing the compound (XI).
  • the oxidation reaction is carried out, for example, by the action of an organic peracid (eg, peroxybenzoic acid, peroxyacid) or an inorganic oxidizing agent (eg, hydrogen peroxide, periodic acid).
  • the above reaction is usually carried out in the presence of water or an organic solvent (eg, methanol, ethanol, dioxane, dichloromethane), usually 120. C-10. It is performed in a temperature range of about C.
  • the compound in which m is 0 can be used for the next reaction without subjecting to the oxidation reaction.
  • the compound (x 'm) is usually subjected to a ring closure reaction to obtain a compound (XE) from an organic solvent (eg, M, N-dimethylformamide, acetonitrile, methanol, dimethyl sulfoxide).
  • an organic solvent eg, M, N-dimethylformamide, acetonitrile, methanol, dimethyl sulfoxide.
  • a base eg, sodium methoxide, It proceeds favorably in the presence of sodium ethoxide, tertiary butoxide, and sodium hydride.
  • the reaction temperature is usually preferably from about 120 ° C to about 100 ° C.
  • the compound (XIV ′) is obtained as an alkali metal salt in the above reaction
  • the compound (XB) can be isolated by a conventional method after neutralization with, for example, lauric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, or the like. .
  • the compound (VI) when X is a lower alkyl which may be substituted, the compound (VI) is reacted with the compound (XI) to obtain a compound (XV), and if necessary, the compound (XV) Is converted to a compound (XYI), subjected to a ring closure reaction, alkylated, and then subjected to a removal reaction of an ester group to obtain a compound (XX).
  • the reaction between compound (VI) and (a) can be carried out in the same manner as the reaction between compound (VI) and (IX).
  • the compound (XV) When the compound (XV) is converted to the compound (XVI), the compound (XV) can be converted to the compound ( ⁇ ) in the same manner as described above.
  • the ring closure reaction of (X vo ⁇ (xvi) can be performed in the same manner as the reaction of (xno ⁇ (x) y).
  • the reaction between compound (XVI) and (X) can be carried out using a suitable organic solvent (eg, acetone, 2-butanone, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, benzene, toluene,
  • a suitable organic solvent eg, acetone, 2-butanone, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, benzene, toluene
  • the reaction can be performed in the presence of a base (eg, sodium carbonate, carbonated carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydride, sodium methoxide, tritylamine, pyridine) in tetrahydrofuran.
  • a base eg, sodium carbonate, carbonated carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydride, sodium methoxide, tritylamine, pyridine
  • an iodine compound such as potassium iodide or sodium io
  • reaction of XDO ⁇ (XX) follows the usual ester group removal reaction, and the compound (XE) is converted to a suitable organic solvent (eg, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide) )
  • a suitable organic solvent eg, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide
  • salt eg, sodium chloride
  • the process proceeds by heating at about + 50 ° C to + 160 ° C in the presence of lithium chloride, calcium chloride, and sodium bromide.
  • compound (XXI) when X is hydrogen, compound (XXI) can be obtained by subjecting compound (XW) to a reaction similar to the reaction of ( ⁇ ) ⁇ ( ⁇ ).
  • Compound (XVI) is obtained by reacting compound 01) as a starting compound with compound ( ⁇ ), and then oxidizing a sulfur atom if necessary to obtain compound (XX1Y), which is subjected to the same ring closure reaction as described above. Further, it can also be produced by subjecting the obtained compound (XXV) to a usual hydrolysis reaction.
  • the reaction between compound (III) and (XXVII) can be carried out in the same manner as the reaction between compound (XW) and (XW).
  • Compound (III) can be obtained by subjecting compound (XXVI) to a reduction reaction.
  • a reduction reaction for example, lithium aluminum hydride, lithium borohydride, lithium cyanoborohydride, sodium borohydride, sodium 'n'anoborohydride, sodium tert-butoxide Reduction with metal hydrides such as lithium aluminum, reduction with metal sodium, metal magnesium, etc. and alcohols, catalytic reduction using a mixture of platinum, palladium, rhodium, etc.
  • reaction conditions such as reduction with a complex of a borohydride such as borane-trimethylamine and amines, etc.
  • the above reaction is usually carried out with water or an organic solvent (eg, methanol / ethanol).
  • an organic solvent eg, methanol / ethanol.
  • the reaction can be carried out by using a means of a rubamoylation reaction.
  • the means of the Ashiru reaction for example, a reactive derivative of an organic acid corresponding to R 5 (e.g., acid anhydride, acid halide) of an organic base (e.g., pyridinium Jin, Toryechiruami down, New, Nyu- Jimechiruaniri down ) Or an inorganic base (eg, sodium carbonate, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate) in the presence of compound (XXIX).
  • an organic base e.g., pyridinium Jin, Toryechiruami down, New, Nyu- Jimechiruaniri down
  • an inorganic base eg, sodium carbonate, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate
  • the above reaction is usually performed in an organic solvent (eg, methanol, ethanol, ethyl ether, dioxane, methylene chloride, toluene, dimethylformamide, pyridine), and the reaction temperature is generally 120 ° C. It is preferably about + 100 ° C.
  • the catalyzed molybmoylation reaction is carried out, for example, by adding an isocyanate (eg, methyl isocyanate, ethyl isocyanate, phenyl isocyanate) corresponding to R 5 to an alcohol derivative (XXIX) obtained by a reduction reaction. , P-chlorophenylisocyanate).
  • reaction temperature is preferably about 120 ° C. to about 110 ° C.
  • reaction between compound (XB and (XX XI) can be carried out in the same manner as the reaction between compound (XVI) and (XVI).
  • Compound (XXX ffi) is obtained by converting compound (XXX n) to a dilute mineral acid (column ⁇ ). , Hydrochloric acid, sulfuric acid).
  • the compound (XXVI) can be obtained by subjecting the compound ( ⁇ ) to a reaction similar to the reaction of () (3 ⁇ 40 ⁇ (1 [[)).
  • the compound used in the reaction may be any one of inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphate, etc., as long as the reaction is not hindered.
  • organic acid salts such as acetate, tartrate, citrate, fumarate, maleate, toluenesulfonate and methanesulfonate
  • metal salts such as sodium, potassium, calcium, and aluminum salts
  • a salt such as a salt with a base such as a triethylamine salt, a guanidine salt, an ammonium salt, a hydrazine salt, a quinine salt or a cinchonine salt.
  • Methyl 7-methoxy-1,3-oxo-3,4-dihydro 2H-1,5-benzobenzoxepin 4-carboxylate 2.0 g, l-chloroacetyl, 4-phenylbiperazine 1.
  • Table 1 shows the results obtained by condensing methyl 3-oxo-1,3,4-dihydro 2H-1,5-benzobenzoxepin-14-carboxylate with halides in the same manner as in Reference Example 9. A compound is obtained.
  • Cis isomer Recrystallized from ethyl acetate to obtain colorless needles. Melting point 2 13-2 15 ° C. Mass vector tn / e: 4 7 2 (M +)
  • Trans isomer hydrochloride Recrystallized from methanol and ether to obtain colorless needles. Melting point 170-180 ° C (decomposition)
  • a mixture of 46 g of potassium chloride, 10 g of potassium iodide, 1.0 g of tetrabutylammonium iodide and 300 ml of acetonitrile is heated to reflux for 4 hours. After cooling, the inorganic substance was removed by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, the resulting residue was dissolved in ethyl ethyl ether, washed with water and dried, and the solvent was removed under reduced pressure.
  • Reference Example 3 4- (3-chloropropyl) -1 7-methoxy 3,4 dihydro 2H-1,5 obtained in 5-5-Benzoxacepine 13-one 0.8 g of tetrahydrofuran Dissolve in a solution of 2 ml and 10 mi of methanol, add 0.1 g of sodium borohydride under ice-cooling, and stir for ⁇ hour. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and water and ethyl acetate are added to the residue and shaken. The organic layer is separated, washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure.
  • a mixture of 9.8 g of chloride, 6.2 g of anhydrous potassium carbonate, 3.0 g of potassium iodide and 150 ml of methyl ethyl ketone is stirred for 25 hours while heating under reflux. After cooling, the inorganic substance is removed by filtration, the filtrate is concentrated under reduced pressure, and the residue is dissolved in ethyl ethyl eluate, washed with water and dried.
  • Example 2-11 The compound obtained in Example 2-11 was reduced with sodium borohydride in the same manner as in Example 12 to obtain the compound shown in Table 4.
  • Reference Example 22 4- (1,3-dioxolan-1-yl) ethyl-7-methoxy-3,4-dihydro-2H-1, 5-benzobenzoxepin-3-one 0.8 obtained in Reference Example 2 0.8 g) in 20 ml of methanol, and add sodium borohydride little by little while stirring. When spots of the raw material disappear on thin layer chromatography, add 1N sodium hydroxide solution and extract with ethyl acetate. The organic layers are combined, washed with water and dried, and the solvent is distilled off under reduced pressure. Dioxane 5 nil, water 2 ml and p-toluenesulfo
  • Cis-1- (2-Jetylaminoethyl) -14-hydroxymethyl-7-methoxy-3,4-dihidro 2H-1, 5-benzobenzoxepin 1-3 obtained in Example 25 Dissolve 0.7 g of all in 10 ml of pyridine, add 6 ml of acetic anhydride, and leave at room temperature for 3 hours. Pour the reaction mixture into ice water and extract with ethyl acetate.
  • Example 27 The compound obtained in Example 12 was acetylated in the same manner as in Example 7 to give methyl cis-3-acetoxy 7-methoxy 41- [3- (4-phenylbiperazine-11-yl)] ⁇ Pill] 1,3,4 dihdro 2 ⁇ — 1,5—Benzoxaxepin 14 1-strength lipoxylate is obtained. Recrystallized from ethyl acetate- ⁇ -hexane to form colorless prism crystals. Melting point: 168—170 ° C The structure of this product can be determined by X-ray crystallography.
  • Example 12 The compound obtained in Example 12 was reduced with lithium aluminum hydride in the same manner as in Example 24 to give cis-14 hydroxymethyl-7-methoxy4-1- [3- (4-phenylpyrazine-1-yl). ) Propyl] —3,4-Dihydro 2H—1,5—Benzoxachebishy 3-ol. Recrystallization from ethyl acetate gives colorless needles. Melting point 1 6 3— 1 6 5 ° C Elemental value C 24 H 32 N 20 + S
  • Example 3 Methyl 3-oxo-1- [3 (4-phenylpiperazin-1-yl) propizole] -1,3,4-dihydro-2H-1,5-benzobenzosapepin-1-carboxylate hydrochloride obtained in Example 2
  • the cis form is obtained from the fraction that elutes after the trans form from the fraction that elutes in the form (1).
  • Methyl 7-chloro-1,3-oxo-1,3,4-dihydro 2H-1, 5-benzobenzoxachepine-4 carboxylate was prepared in the same manner as in Example 1 to give 3- (4-pheno).
  • Nylbiperazine—1—yl) propyl chloride is reacted with methyl 7—chloro-1,3-oxo-1,4- [3- (4-phenylpyrazine-1—yl) propyl] 1,3, 4-dihydro-2H-1,5-benzoxacepine 14-carboxylate is obtained.
  • a white powder is obtained as the hydrochloride.
  • Methyl 7-chloro-1-3-oxo-4-1- [3- (4-phenylbiperazin-1-yl) propyl] -1,3,4-dihydro2H-1, 5-benzobenzosachepin-4-carboxyle was reduced with sodium borohydride in the same manner as in Example 12, and methyl 7-chloro-3-hydroxy-4- [3- (4-phenylpyrazine-1 1-yl) -pulp] -3, The cis and trans isomers of 4-dihydro-1 2 H-1,5 and 5-benzoxacepin 4-carboxylate are obtained.
  • the mixture was reacted with 4-phenylpyrazine and treated with methyl cis-3-hydroxy-7-methyl-4-.
  • Methyl cis-1 7-Chloro 4- (3-Clo-propyl) -1 3-Hydroxy-3,4-Dihydro-2H-1,5-Benzoxachepin-14 4-Ripoxylate 0.15g was reacted with N-methyl-2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethylamine in the same manner as in Example 39 to give methyl cis-17-chloro-13-hydroquinine 4- ⁇ 3- [N —Methyl-2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethylamino] propyl ⁇ —3,4-Dihydro-2H—1,5-benzobenzoxepin—4-carboxylate oil 0.08g
  • the melting point in Reference Examples and Examples is a value measured by a Yanagimoto Micro Melting Point Measuring Device unless otherwise specified.
  • the method of Bevan & 0 sher (Agents Action, 2, 257, 1972 The experiment was performed using a modified method. That is, the pig heart obtained immediately after slaughter at the slaughterhouse was stored under ice cooling, and the left circumflex coronary artery was separated and collected within 3 hours.
  • a ring-shaped blood vessel sample was prepared by cutting the coronary artery into a slice of about 3 mm in width and suspended in a double-walled organ bath containing 20 ml of Krebs-Henseleit solution using a pair of suspension needles. One of the suspension needles was fixed to the bottom of the organ bath, and the other was connected to a strain transformer user, and the contraction of the porcine coronary artery ring specimen was measured isometrically and recorded on a polygraph recorder.
  • Serotonin S 2 -selector blocking action was measured in the same manner as in Experimental Example 1.
  • the experiments were performed using male beagle dogs weighing 10-14 kg.
  • a polyethylene tube was previously placed in the femoral artery and the femoral vein for measurement of systemic blood pressure and intravenous administration of the drug. That is, surgery was performed aseptically under anesthesia with vent palpitar sodium (intravenous administration of 3QmgZkg), a polyethylene tube was placed in the femoral artery and the femoral vein, and the tube was stoppered. The other end was guided subcutaneously to the back and then out of the body through the skin.
  • the experiment was performed 2-3 days after the operation. That is, the in-arterial indwelling polyethylene tube was connected to a pressure transducer, and the systemic blood pressure was measured and continuously recorded with a polygraph recorder.
  • a transient pressor response was observed in a dose-dependent manner.For example, 30 g / kg was administered for about 30 minutes.
  • a reproducible pressor reaction was observed. Therefore, 30 zg / kg of serotonin was used to examine the effect of the compound of the present invention after oral administration.
  • a Krebs-Henseleit solution is perfused at a rate of about 4 ml / min from the mesenteric artery while heating at 37 ° C.
  • the perfusion pressure was measured (perfusion pressure: about 40 mmHg :).
  • the inhibitory effect on the perfusion pressure increase response when a KC1OmgZ specimen was injected into the mesenteric artery was used. Compounds were injected intra-arterially for 30 minutes prior to KC1 injection.
  • Example 12 cis-dihydrochloride
  • Example 12 ⁇ of (cis) is 10- 7 ⁇ 3 X10 e M a significant KC 1 dose dependency Boost suppression Shown for production.
  • Spontaneously hypertensive rats (13-week-old, male) were used as 5 animals per group.
  • the drug was suspended in a small amount of gum arabic and saline and administered orally at a volume of 25 ml / kg.
  • the control group received only saline containing gum arabic.
  • the rats were placed in a metabolic cage for urine collection, and urine was collected for 5 hours. Urine volume and urinary Na + K + excretion were measured. Na + and K + were measured with a flame photometer (Hitachi 205 DT).
  • Example 12 shows the results.
  • the compound of Example 12 (cis-dihydrochloride) showed a tendency to promote urinary volume, Na + and K + excretion by oral administration of 3 mg / kg, a significant increase in urine volume at iOmg / kg or higher, and a significant increase at 30 mg / kg. There was a significant increase in urine volume, Na + and K +.
  • the test drug was administered intravenously.
  • the compound of Example 12 suppressed the periodic change of coronary blood flow in a dose-dependent manner at a dose of 1 g / kg or more by intravenous administration (Table 13). That is, the compound of Example 12 (cis-form dihydrochloride) suppressed blood formation caused by impaired intravascular blood flow in vivo.
  • Table 13 Effect of periodic changes in coronary blood flow on frequency
  • the numerical value is the number of cyclic changes in the coronary blood flow for 30 minutes, and the numerical value is the mean soil standard error. : P rather than 0.05, ⁇ ;: '*: > 3 ⁇ 4: ⁇ Ku 0,001 Experimental Example 7
  • angiography a polyethylene nucleus was chronically placed in advance in the right vertebral artery under vent valpital anesthesia (30 mg / kg, intravenous administration). Cerebral angiography is performed by injecting 10 ml of the contrast agent, Yodami-Dogglutamine, from a chronic indwelling power source each time under pentobarbital anesthesia. — 50 U). The subarachnoid hemorrhage was caused by injecting 5 ml of fresh autologous blood collected from the inferior venous vein into the cisternal using a spinal needle under pentoparbital anesthesia 2 days after the instillation of the power nutrient. Brain angiography before subarachnoid hemorrhage and on days 3, 6, and 13 The basilar artery was measured.
  • the animals were divided into two groups of three animals, one group was used as a control, and the other group was administered the compound of Example 39 (-hydrochloride).
  • the compound was orally administered at 30 mg / kg on the day of subarachnoid hemorrhage, 1 mgZkg intravenously immediately after subarachnoid hemorrhage, and thereafter, orally at 30 mg / kg daily until 13 days after subarachnoid hemorrhage.
  • Table 14 shows the basilar artery diameter before subarachnoid hemorrhage and the diameter change after subarachnoid hemorrhage.
  • the basilar artery diameter decreased by about 40 and 60% 3 days and 6 days after subarachnoid hemorrhage, respectively, and cerebral vasospasm was observed.
  • the basilar artery diameter decreased slightly in the compound-treated group, and the degree of the decrease was significantly lower than that in the control group.
  • a beagle dog weighing 9-14 kg (normal blood pressure) was used. Pentobarbital Anesthesia was performed along the abdominal midline under anesthesia. In order to measure renal blood flow, the left renal artery was separated, and a probe for electromagnetic blood flow was mounted. In addition, OMPI replaces URt4 A polyethylene tube was inserted retrograde into the abdominal aorta for measurement and fixed. The lead wire of the blood flow meter probe and the other end of the polyethylene tube were exposed subcutaneously to the back of the neck. One week or more after the operation, the animals were subjected to the experiment under anesthesia. Renal blood flow was measured with an electromagnetic flowmeter, and systemic blood pressure was measured with a pressure transducer. The heart rate was measured by driving a pulse rate tachometer with a blood pressure pulse wave.
  • Example 39 (-hydrochloride) was orally administered, but when repeatedly administered to the same individual, an interval of 3 days or more was given.
  • the compound (I) of the present invention when used, for example, as a therapeutic agent for ischemic heart disease, it can be used, for example, according to the following formulation.
  • Ingredients (1), (2) and 17 g of (3) are mixed and granulated together with 7 g of the paste made from component (3), and 5 g of components (3) and (4) are added to the granules.
  • the mixture is compressed with a compression tablet machine to produce 1000 tablets (7 mm diameter tablets containing 1 Qmg).
  • the 1,5-benzozochepine derivative (I) provided by the present invention has an excellent pharmacological action and is useful as a pharmaceutical.

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Abstract

Novel 1,5-benzoxathiepin derivatives represented by formula (1) (wherein R1 and R2 each represents H, halogen, OH, lower alkyl or lower alkoxy, R3 and R4 each represents H or optionally substituted lower alkyl, cycloalkyl or aralkyl or, taken together with the adjacent nitrogen atom, R3 and R4 form a ring, X represents H, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted aryl or optionally esterified or amidated carboxy, Y represents >C=O or >CH-OR5 (wherein R5 represents H, acyl or optionally substituted carbamoyl), m represents an integer of 0 to 2, and n represents an integer of 1 to 6) and salts thereof have a serotonin S receptor-blocking effect, a calcium-antagonistic effect, a brain blood vessel contraction-relaxing effect, a kidney circulation improving effect, a diuretic effect, and an antithrombotic effect, thus being useful as agents for prophylaxis and treatment of heart diseases, thrombosis, hypertension, and brain circulation troubles.

Description

明 細 書  Specification
1 , 5一べンゾォキサチェピン誘導体およびその製造法 技術分野  1,5 Benzoxacepine derivatives and their production
本発明は医薬として有用な新規 1 , 5—べンゾォキサチェピン誘導体 およびその製造法に関する。  The present invention relates to a novel 1,5-benzozochepine derivative useful as a medicine and a method for producing the same.
背景技術 Background art
本発明者らは特異的なセロ トニン S 2受容体遮断作用を有する化合物 を創製すべく鋭意研究した結果、 優れたセロ トニン S 2受容体遮断作用 のみならず、 カルシウム拮抗作用，脳血管攣縮緩解作用，腎循環改善作用 , 利尿作用および抗血拴作用もも有し、 たとえば狭心症や心筋梗塞等の虚 血性心疾患，血拴ゃ高血圧，脳血管攣縮ゃ一過性脳虚血発作などの脳循環 障害の予防または治療剤として有用な斩規 1 , 5—べンゾォキサチ ¾：ピ ン誘導体の製造に成功し、 本発明を完成した。 The present inventors have conducted intensive studies to create a compound having a specific serotonin S 2 receptor blocking action. As a result, not only an excellent serotonin S 2 receptor blocking action, but also calcium antagonism and cerebral vasospasm relaxation were achieved. It also has a renal circulation-improving effect, diuretic effect, and antihemolytic effect, such as ischemic heart disease such as angina and myocardial infarction, blood hypertension, cerebral vasospasm, and transient cerebral ischemic attack. The present inventors have succeeded in producing a 1,5-benzoxaxin: pin derivative useful as an agent for preventing or treating cerebral circulatory disorders, and completed the present invention.
発明の開示 ' DISCLOSURE OF THE INVENTION ''
本発明は式  The present invention uses the formula
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[式中、 R tおよび R 2はそれぞれ水素.ハロゲン，ヒ ドロキシ，低級アルキ ルまたは低級アルコキシを示し、 R 3および R +はそれぞれ水素または置 換されていてもよい低級アルキル，シク口アルキルもしくはァラルキル 基を示すか、 または隣接する窒素原子とともに環を形成し、 Xは水素， 置換されていてもよい低級アルキル基，置換されていてもよぃァリール 基またはエステル化もしくはアミ ド化されていてもよいカルボキシル基 Wherein R t and R 2 are each hydrogen; halogen, hydroxy, lower alkyl or lower alkoxy, and R 3 and R + are each hydrogen or optionally substituted lower alkyl, cycloalkyl or X represents an aralkyl group or forms a ring together with an adjacent nitrogen atom, and X is hydrogen, an optionally substituted lower alkyl group, an optionally substituted aryl group, or an esterified or amidated group. Good carboxyl group
差換え を示し、 Yは > C = 0または > C H— O R 5 (式中、 R 5は水素，ァシルま たは置換されていてもよい力ルバモイル基を示す）を示し、 mは 0〜 2の 整数を、 nは 1 〜 6の整数を示す]で表わされる新規化合物およびその塩、 ならびにそれらの製造法を提供するものである。 Replacement Are shown, Y is> C = 0 or> CH- OR 5 shows a (wherein, R 5 is hydrogen, Ashiru or represents a good force Rubamoiru group which may be substituted), m is 0-2 integer And n represents an integer of 1 to 6], a salt thereof, and a method for producing the same.
上記式（I )に関し、 または R 2で示されるハロゲンとしてはたとえ ばフッ素，塩素，臭素，ョゥ素などがあげられる。 Regarding the above formula (I), examples of the halogen represented by R 2 include fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like.
R tまたは R 2で示される低級アルキル基としてはメチル，ェチル，プロ ピル，イソプロピル，プチル， sec—プチル， t ert—ブチルなどの炭素数 1 〜 4程度のアルキル基があげられ、 R iまたは R 2で示される低級アルコ キシ基としてはたとえばメ トキシ，エトキン，プロポキシ，イソプロポキ シ，ブトキシ，イソブトキシ， sec—ブトキシ， tert—ブトキシなどの炭素 数 1〜4程度のアルコキシ基があげられる。 および R 2としては、 そ の一方が水素であり、 他方が低級アルコキシである場合がより好ましく、 該低級アルコキシ基がベンゾォキサチェピン骨格の 7位に锆合している 場合がさらに好ましい。 Examples of the lower alkyl group represented by R t or R 2 include alkyl groups having about 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, and tert-butyl. Examples of the lower alkoxy group represented by R 2 include alkoxy groups having about 1 to 4 carbon atoms, such as methoxy, ethoxyquin, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy and tert-butoxy. It is more preferable that one of R and R 2 is hydrogen and the other is lower alkoxy, and it is more preferable that the lower alkoxy group is bonded to the 7-position of the benzoxacepine skeleton.
R 3または R +で示される低級アルキル基としてはメチル，ェチル，プロ ピル，ィソプ口ピル，ブチル，ィソブチル， sec—ブチル， tert—ブチルなど の炭素数 1 〜4程度のアルキル基があげられ、 当該アルキル基はたとえ ば C 3- 8シクロアルキル（例、 シクロプロピル，シクロブチル，シクロべ ンチル，シクロへキシル，シクロへプチル，シクロォクチル），ハロゲン（例、 フ、ソ素，塩素，臭素），ヒ ドロキシ，低級（C t- Jアルコキシ（例、 メ トキシ， ェトキシ，プロボキシ，ブトキン），低級（C t- 5)アルカノィルォキシ（例、 ァセトキシ，プロピオニルォキシ，プチリルォキシ，ビバロイルォキシ）， モノまたはジ低級（C )アルキルァミ ノ（例、 メチルァミノ ，ジメチル ァミノ，メチルェチルァミ ノ）， C 3- 8シク口アルキルァミ ノ（例、 シクロ ペンチルァミノ，シク口へキシルァミノ），低級（C 5)アル力ノィルァ Examples of the lower alkyl group represented by R 3 or R + include an alkyl group having about 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopyl butyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl. the alkyl group example C 3 - 8 cycloalkyl (e.g., cyclopropyl, cyclobutyl, Shikurobe pentyl, cyclohexyl, the cycloalkyl heptyl, Shikurookuchiru), halogen (e.g., off, Seo-containing, chlorine, bromine), human Droxy, lower (C t-J alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butokin), lower (C t - 5 ) alkanoyloxy (eg, acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, bivaloyloxy), mono- or di- lower (C) Arukiruami Bruno (eg, Mechiruamino, dimethyl Amino, Mechiruechiruami Roh), C 3 - 8 consequent opening Arukirua Roh (e.g., cycloalkyl Penchiruamino, Kishiruamino to sik port), a lower (C 5) Al force Noirua
差換え ミノ（例、 ァセ トアミ ド，プロピオンアミ ド），ベンズァミ ド，低級（d - 4) アルキルチオ（例、 メチルチオ，ェチルチオ，プロピルチオ，プチルチオ）， 力ルバモイル，Ν —低級（C 4)アルキル力ルバモイル（例、 メチルカル バモイル，ェチルカルバモイル），Ν , Ν—ジ低級（C ! - +)アルキル力ルバ モイル（例、 ジメチルカルバモイル，ジェチルカルバモイル，メチルェチ ルカルバモイル）などで置換されていてもよい。 Replacement Mino (eg, acetamido, propionamide), benzamide, lower (d- 4 ) alkylthio (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio), carbamoyl, Ν—lower (C 4 ) alkyl rubamoyl ( For example, it may be substituted with methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl), 低, 低 -di-lower (C! − + ) Alkyl rubamoyl (eg, dimethylcarbamoyl, getylcarbamoyl, methylethylcarbamoyl).
R 3または R 4で示されるシクロアルキル基としてはたとえば、 シクロ プロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロへキシル，シクロへプチ ル，シクロォクチルなどの炭素数 3 〜 8程度のシク口アルキル基があげ られ、 該シクロアルキル基はたとえば低級（C +)アルキル基（例、 メ チル，ェチル，プロピル，ブチルなど），低級（C 4)アルコキシ基（例、 メ トキシ，エトキシ，プロボキシ，イソプロボキシ，ブトキシなど）， C 5ァ ルカノィルァミ'ノ基（例、 ァセトアミ ド），ヒ ドロキシ基などによって置 換されていてもよい。 * Examples of the cycloalkyl group represented by R 3 or R 4 include a cycloalkyl group having about 3 to 8 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl. Cycloalkyl groups include, for example, lower (C + ) alkyl groups (eg, methyl, ethyl, propyl, butyl, etc.), lower (C 4 ) alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, etc.), 5 It may be replaced by a alkanoylamino group (eg, acetoamide), a hydroxy group, or the like. *
R 3または R +で示されるァラルキル基としてはたとえばべンジル，フエ ネチル， 3—フヱニルプロピル， 一メチルベンジル， 一ェチルベンジ ル， 一メチルフエネチル， 一メチルフエネチル， ーェチルフヱネチ ルなどのフヱニル一低級（C +)アルキル基があげられ、 該フヱ二ルー 低級アルキル基におけるフヱニル基は 1 ないし 3個のたとえばハロゲン (例、 フッ素，塩素，臭素，ヨウ素など），低級（d - Jアルキル基（例、 メ チル，ェチル，プロピル，ブチルなど），低級（d- Jアルコキシ基（例、 メ トキシ，エトキン，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキシなど），メチレン ジォキシ基，アミ ノ基，ニトロ基，ヒ ドロキシ基などによって置換されて いてもよい。 かかる置換フヱニルー低級アルキル基の例としてはたとえ ば、 2—（4 —クロロフヱニル）ェチル， 2—（4 —ヒ ドロキシフェニル） ェチル， 2—（4ーメ トキシフヱニル）ェチル， 2—（3 ， 4 —ジメ トキシフエ Examples of the aralkyl group represented by R 3 or R + include, for example, a phenyl-lower (C + ) alkyl group such as benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl, 1-methylbenzyl, 1-methylbenzyl, 1-methylphenyl, 1-methylphenethyl, and ethylphenyl. And the phenyl group in the mono-lower alkyl group may be 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) and lower (d-J alkyl groups (eg, methyl, ethyl). , Propyl, butyl, etc.), lower (d-J alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, etc.), methylenedioxy, amino, nitro, hydroxy, etc. Examples of such a substituted phenyl-lower alkyl group include, for example, 2- (4 -Chlorophenyl) ethyl, 2- (4-hydroxyphenyl) ethyl, 2- (4-methoxyphenyl) ethyl, 2- (3,4-dimethoxyphene)
^ ん し O PI ニル）ェチル， 2—（3 , 4 , 5—トリメ トキシフヱニル）ェチル， 2—（3 , ^ OPI Nyl) ethyl, 2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) ethyl, 2- (3,
4 —メチレンジォキシフヱニル）ェチル， 2—（p— トリル）ェチル， 3 , 4 ージメ トキシベンジル， 3 , 4—メチレンジォキシベンジル， 3 , 4 , 5— トリメ トキシベンジル， 4一ェチルベンジル， 4一クロ口ベンジルなどが あげられる。 4-Methylenedioxyphenyl) ethyl, 2- (p-tolyl) ethyl, 3,4 dimethoxybenzyl, 3,4-methylenedioxybenzyl, 3,4,5-trimethoxybenzyl, And ethyl 4-benzyl.
R 3および R 4が隣接する窒素原子とともに形成する環としては該窒素 原子の他に窒素，酸素，硫黄などのへテロ原子を有していてもよい環状ァ ミノ基があげられ、 たとえばピ口リジニル,モリホリニル，ピペリジル， ピペラジニル，ホ乇ピペラジニルなどの 5ないし 7員環の環状ァミノ基 が含まれる。 該環状アミノ基は置換可能な位置に置換基を有していても よく、 かかる置換基としてはたとえば低級（C i - 4)アルキル（例、 メチ _ ル，ェチル，プロピル，プチル），ァリール，ァラルキル，ァシル，ヘテロ環な どがあげられる。 Examples of the ring formed by R 3 and R 4 together with the adjacent nitrogen atom include a cyclic amino group which may have a hetero atom such as nitrogen, oxygen or sulfur in addition to the nitrogen atom. Includes 5- to 7-membered cyclic amino groups such as lysinyl, morpholinyl, piperidyl, piperazinyl, and hopiperazinyl. Cyclic amino group may have a substituent at a substitutable position, as such substituent include lower (C i - 4) alkyl (e.g., methylcarbamoyl _ Le, Echiru, propyl, heptyl), Ariru, Examples include aralkyl, acyl, and heterocycle.
置換基としてのァリール基としてはたとえばフヱニル基があげられ、 該フヱ二ル基は〖 ないし 3個のたとえばハロゲン（例、 フッ素，塩素，臭 素，ヨウ素）.低級（C t - +)アルキル基（例、 メチル，ェチル，プロピル，ブ チル），低級（d - 4)アルコキシ基（例、 メ トキシ，エトキシ，プロポキシ， ィソプ σポキシ，ブトキシ），メチレンジォキシ基，ァミノ基，ニトロ基，ヒ ドロキシ基などによって置換されていてもよい。 また、 置換基としての ァラルキルはたとえば、 ベンジル，フヱネチルなどのフヱ二ルー低級（CExamples of the aryl group as a substituent include a phenyl group, and the phenyl group has 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine). Lower (C t − + ) alkyl Groups (eg, methyl, ethyl, propyl, butyl), lower (d- 4 ) alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isop-σ-oxy, butoxy), methylenedioxy, amino, nitro, hydroxy It may be substituted by a group or the like. In addition, aralkyl as a substituent may be, for example, a phenyl, lower (C)
! - Jアルキル，ベンヅヒ ドリルなどのジフヱ二ルー低級（C i - Jアルキ ルおよびトリフヱニルー低級（C 4)アルキルなどがあげられる。 置換 基としてのァシルとしてはたとえば、 低級（C Jアルカノィル（例、 ァセチル，プロピオニル，プチリル）などの低級（ C i - + )脂肪酸残基，ベン ゾィル，フヱニルー低級（C 4)アルカノィル，フヱニルー低級（C J アルケノィル（例、 シンナモイル）などの芳香族有機酸残基などがあげら ! -Dialkyl lower (C i -J alkyl and triphenyl lower (C 4 ) alkyl) such as J-alkyl and benzylhydryl, etc. Examples of the acyl as a substituent include lower (CJ alkanol (eg, acetyl) (C i- + ) fatty acid residues such as benzoyl, phenyl-lower (C 4 ) alkanol, and phenyl-lower (CJ alkenoyl (eg, cinnamoyl)). La
O PI O PI
一 W1FO 差換え れる。 該ァラルキル基および芳香族有機酸残基におけるフヱニル基は 1 ないし 3個のたとえばハロゲン（例、 フツ素，塩素，臭素，ヨウ素），低級（C One W1FO replacement It is. The aralkyl group and the phenyl group in the aromatic organic acid residue may have 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), lower (C
4 )アルキル基（例、 メチル，ェチル，プロピル，プチル），低級（C t - J アルコキシ基（例、 メ トキシ.エトキシ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブ トキシ），メチレンジォキシ基，アミノ基，ニトロ基，ヒ ドロキシ基などに よって置換されていてもよい。 置換基としてのへテロ環としてはたとえ ばピ口リル，ビラゾリル，イミダゾリル，ピリ ジル，ピリ ミ ジニル，ピリダ ジニル， トリアジニル，ァゼピニルなどの窒素原子を 1 ないし 3個含む 5 ないし 7員環があげられる。 ， 4) Alkyl groups (eg, methyl, ethyl, propyl, butyl), lower (C t -J alkoxy groups (eg, methoxy. Ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy), methylenedioxy, amino, nitro, It may be substituted by a hydroxy group, etc. Examples of the hetero ring as a substituent include a nitrogen atom such as pipalyl, virazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, azepinyl and the like. 5- to 7-membered rings containing 1 to 3 atoms.
1 3ぉょぴ1 4としては、 R 3および R +が隣接する窒素原子とともにァ リールで置換された環を形成する場合がより好ましく、 ァリールで置換 されたピペラジニルである場合がさらに好ましい。 1 3 The Oyopi 1 4, more preferably when they form a ring in which R 3 and R + are substituted with § reel together with the adjacent nitrogen atom, further preferably be a piperazinyl substituted with Ariru.
Xで示される低級アルキル基としてはたとえばメチル，ェチル，プロピ ル，イソプロピル，ブチル，ィソブチル， sec—プチル， t ert—ブチルなどの 炭素数 1〜 4程度のア キル基があげられ、 これらの基はたとえばォキ ソ，ヒ ドロキシ，ァシルォキシ，ァリールなどで置換されていてもよい。  Examples of the lower alkyl group represented by X include alkyl groups having about 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, and tert-butyl. May be replaced by, for example, oxo, hydroxy, acyloxy, aryl.
ォキソで置換されている低級アルキル基としてはたとえば、 ァセチル， プロピオニル，プチリルなどの低級（C 1 - +)アル力ノィルがあげられる。 Examples of the lower alkyl group substituted by oxo include lower (C 1- + ) alkyl groups such as acetyl, propionyl, and butyryl.
ヒ ドロキジで置換されている低級アルキル基としてはたとえば、 ヒ ドロ キシメチルなどの基があげられる。 ァシルォキシ基としてのァシル基は たとえば低級（C 5)アルカノィル（例、 ァセチル，プロピオニル，プチ リル）などの低級脂肪酸由来のァシル基があげられ、 該ァシルォキシ基 で置換された低級アルキル基としてはたとえば、 ァセチルォキシメチル， プロピオニルォキシメチル，プチリルォキシメチルなどがあげられる。 Examples of the lower alkyl group substituted with hydroxy include groups such as hydroxymethyl. Examples of the acyl group as the acyloxy group include an acyl group derived from a lower fatty acid such as a lower (C 5 ) alkanol (eg, acetyl, propionyl, butyryl). Examples of the lower alkyl group substituted with the acyloxy group include: Examples include acetyloxymethyl, propionyloxymethyl, and butyryloxymethyl.
ァリールで置換された低級アルキル基としてはたとえばベンジルなどの フエニル基で置換された低級（C t - +)アルキルがあげられ、 該フヱニル Examples of the lower alkyl group substituted with aryl include lower (C t − + ) alkyl substituted with a phenyl group such as benzyl.
O PI 基は 1 ないし 3個のたとえばハロゲン（例、 フッ素，塩素，臭素，ヨウ素）， 低級（C t- +)アルキル基（例、 メチル，ェチル，プロピル，プチル），低級（CO PI The group can be one to three halogens (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), lower (C t- + ) alkyl groups (eg, methyl, ethyl, propyl, butyl), lower (C
- +)アルコキシ基（例、 メ トキシ，エトキシ，プロボキシ，イソプロポキ シ，ブトキシ），メチレンジォキシ基，アミノ基,二トロ基，ヒ ドロキシ基な どによって置換されていてもよい。 - + ) It may be substituted by an alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy), a methylenedioxy group, an amino group, a ditro group, a hydroxy group, and the like.
Xで示されるァリール基としてはたとえばフヱニル基があげられ、 該 フエ二ル基は 1 ないし 3個のたとえばハロゲン（例、 フッ素，塩素，臭素， ヨウ素），低級（C t- Jアルキル基（例、 メチル，ェチル，プロピル，プチル， ) ,低級（C t- +)アルコキシ基（例、 メ トキシ，エトキシ，プロボキシ，イソ プロポキシ，ブトキシ），メチレンジォキシ基，アミノ基，二ト口基，ヒ ドロ キシ基などによって置換されていてもよい。 Examples of the aryl group represented by X include a phenyl group, and the phenyl group is one to three halogens (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), lower (C t-J alkyl groups (eg, , Methyl, ethyl, propyl, butyl,), lower (C t- + ) alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy), methylenedioxy group, amino group, nitro group, hydroxy It may be substituted by a group or the like.
Xで示されるエステル化されたカルボキシル基としては、 たとえばメ トキシカルボニル，ェ キシカルボニル，プロポキシカルボニル，ィソプ 口ポキシ力ルポニル，ブトキシ力ルボニル，イソブトキシカルボニル， sec ーブトキシカルボニル， tert—ブトキシカルボニルなどの低級（C J  Examples of the esterified carboxyl group represented by X include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and the like. Low (CJ
. アルコキシ.カルボニル，ベンジルォキシカルボニルなどのフヱニルー低 Low phenyl such as alkoxy carbonyl and benzyloxy carbonyl
級（d - +)アルコキシカルボニルなどがあげられる。 Grade (d − + ) alkoxycarbonyl and the like.
Xで示きれるアミ ド化されたカルボキシル基としてはたとえば、 カル バモイル基があげられ、 該カルパ乇ィル基のァミノ基は 1 または 2個の  Examples of the amidated carboxyl group represented by X include a carbamoyl group, and the carbamino group has one or two amino groups.
' 低級（d- 4)アルキル，フヱニル，フヱニルー低級（C Jアルキルなど '' Lower (d- 4 ) alkyl, phenyl, phenyl-lower (CJ alkyl, etc.)
で置換されていてもよい。 Xとしてはエステル化されたカルボキシル基 が好ましく、 低級アルコキシカルボニルである場合がさらに好ましい。  May be substituted. X is preferably an esterified carboxyl group, and more preferably a lower alkoxycarbonyl.
R 5で示されるァシル基としてはたとえば、 ァセチル，プロピオニル， プチリル，バレリル，ピバロイルなどの炭素数 1〜 6程度の低級アル力ノ ィル基，ベンゾィル，フヱ二ルァセチル，フェニルプロピオニルなどの芳 香族カルボン酸に由来するフヱニルー低級（C：- 6)アル力ノィルなどの 匕 AしThe Ashiru group represented by R 5 for example, Asechiru, propionyl, Puchiriru, valeryl, lower alk force Roh I le group number 1 to about 6 carbon atoms, such as pivaloyl, Benzoiru, full We two Ruasechiru, Fang incense such phenylpropionyl Fuweniru lower from family carboxylic acid (C: - 6) and spoon a such as Al force Noiru
OfAPl え ァシル基などがあげられ、 該芳香族カルボン酸において芳香環がフエ二 ル基である場合、 該フヱ二ル基は 1 ないし 3個のたとえばハロゲン（例、 フッ素，塩素，臭素，ヨウ素），低級（d- +)アルキル基（例、 メチル，ェチ ル，プロピル，プチル），低級（d- Jアルコキシ基（例、 メ トキシ，ェトキ シ，プロポキシ，イソプロポキシ，ブトキン），メチレンジォキシ基，ァミノ 基，ニトロ基，ヒ ドロキシ基などによって置換されていてもよい。 OfAPl え When the aromatic ring in the aromatic carboxylic acid is a phenyl group, the phenyl group may be one to three halogens (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), Lower (d- + ) alkyl groups (eg, methyl, ethyl, propyl, butyl), lower (d-J alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy), methylenedioxy, amino It may be substituted by a group, nitro group, hydroxy group and the like.
R 5で示される置換されていてもよい力ルバモイル基としてはたとえ ば、 力ルバモイルがあげられ、 該カルバ乇ィル基のアミノ基は低級（C i - + )アルキル（例、 メチル，ェチル，プロピル，プチル），フヱニル，フエ二 ルー低級（C t- 4)アルキル（例、 ベンジル，フヱネチル）などで置換され ていてもよい。 該フヱニル基およびフヱ二ルー低級アルキル基のフェニ ル基は 1 ないし 3個のたとえばハロゲン（例、 フッ素，塩素，臭素，ヨウ素） ，低級（C t- +)アルキル基（例、 メチル，ェチル，プロピル，プチル），低級（C 1 - )アルコキシ基（例、 メ トキシ，エトキシ，プロボキシ，イソプロポキ シ，ブトキシ），メチレンジォキシ基，アミ ノ基，ニトロ基，ヒ ドロキシ基な どによって置換されていてもよい。 Yとしてはヒ ドロキシメチレンであ る場合が好ましい。 式（I )中の硫黄原子は mの値により、 たとえばス ルフィ ド，スルホキシ ド，スルホンを形成する。 なかでも mが 0である場 合が好ましい。 Examples of the optionally substituted carbamoyl group represented by R 5 include carbamoyl, and the amino group of the carbazyl group is a lower (C i + ) alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, heptyl), Fuweniru, phenylene Lou lower (C t - 4) alkyl (e.g., benzyl, Fuwenechiru) may be substituted or the like. The phenyl group of the phenyl group and the phenyl lower alkyl group may have 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), lower (C t− + ) alkyl groups (eg, methyl, ethyl). , Propyl, butyl), lower (C 1-) alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy), methylenedioxy, amino, nitro, hydroxy, etc. Is also good. Y is preferably hydroxymethylene. The sulfur atom in the formula (I) forms, for example, sulfide, sulfoxide and sulfone depending on the value of m. In particular, it is preferable that m is 0.
式（ I )中の基一（C H 2)n—は nの値により、 たとえばメチレン，ジメチ レン， ト リメチレン，テ トラメチレン，ペンタメチレン，へキサメチレンを 形成する。 なかでも トリメチレンが好ましい。 The group (CH 2 ) n— in the formula (I) forms, for example, methylene, dimethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, and hexamethylene depending on the value of n. Of these, trimethylene is preferred.
化合物（ I )の塩としてはたとえば、 塩酸塩，臭化水素酸塩，硫酸塩，硝 酸塩，燐酸塩などの無機酸塩、 たとえば酢酸塩，酒石酸塩，クェン酸塩，フ マール酸塩，マレイン酸塩， トルエンスルホン酸塩，メタンスルホン酸塩 などの有機酸との塩などの薬理学的に許容されうる塩があげられる。  Examples of the salt of compound (I) include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate and phosphate, such as acetate, tartrate, citrate, fumarate, and the like. Pharmaceutically acceptable salts such as salts with organic acids such as maleate, toluenesulfonate and methanesulfonate are mentioned.
差 ぇ 本発明化合物（I)はたとえば、 式 Difference ぇ The compound (I) of the present invention is, for example, a compound represented by the formula
cn)cn)
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0001
[式中、 各記号は前記と同意義」で表わされる化合物と式  Wherein each symbol is as defined above, and a compound represented by the formula
W - (CH2)n- N<R3 (HI) W-(CH 2 ) n- N < R3 (HI)
[式中、 n,R3および R4は前記と同意義、 Wはハロゲンもしくは式 R—Wherein n, R 3 and R 4 are as defined above, W is halogen or a formula R—
S 02- 0—で表わされる基（Rは低級（C 1 - Jアルキル，フヱニルまた は P— トリルを示す）を示す]で表わされる化合物（IE)を縮合反応、 縮合 反応後還元反応または縮合反応後の還元反応に続くァシル化もしくは力 ルバモイル化反応に付すことによって製造することができる。 . 該縮合反応は通常、 塩基の存在下に行なわれ、 塩基としては、 たとえ ば炭酸力リゥム，炭酸水素力リゥム,炭酸ナトリウム，ナトリウムメ トキ シ ド，水素化ナトリウム，リチウムジイソプロピルアミ ドなどの無機塩基， トリェチルアミ ン，ピリジン， 1. 8—ジァザビシクロ [5，4 , 0]— 7— ゥンデセンなどの有機アミ ン類などがあげられる。 この際、 たとえばョ ゥ化ナトリゥム，ヨウ化力リゥムなどを触媒として用いて好都合に反応 を進行させることもできる。 上記反応は通常、 有機溶媒（例、 アセトン， - 2—ブタノ ン，ァセトニトリル， N, N—ジメチルホルムアミ ド，メチレン クロリ ド，ベンゼン， トルェン，テトラヒ ドロフラン，ジォキサン）中で行 なわれ、 反応温度は一 20て〜 + 1 50て，好ましくは ÷ 20て〜 + 1 20 °C程度で行なうことができる。 A compound (IE) represented by a group represented by S 0 2 -0— (R represents lower (C 1 -J alkyl, phenyl or P-tolyl)) is subjected to a condensation reaction, a reduction reaction after the condensation reaction, It can be produced by subjecting it to a reduction reaction after condensation reaction followed by acylation or carbamoylation reaction .. The condensation reaction is usually carried out in the presence of a base. Inorganic bases such as hydrogen carbonate, sodium carbonate, sodium methoxide, sodium hydride, lithium diisopropylamide, triethylamine, pyridine, 1.8-diazabicyclo [5,4,0] -7-decene Organic amines, etc. At this time, for example, the reaction can be favorably advanced by using sodium iodide, lithium iodide, or the like as a catalyst. The above reaction is usually carried out in an organic solvent (eg, acetone, -2-butanone, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, benzene, toluene, tetrahydrofuran, dioxane). The temperature can be about 20 to +150, preferably about -20 to + 120 ° C.
また縮合反応によって得られる式（I )中、 Yが >C = 0である化合物 (I )を還元する手段としては、 たとえば水素化リチウムアルミ二ゥム，  Means for reducing the compound (I) in which Y is> C = 0 in the formula (I) obtained by the condensation reaction include, for example, lithium aluminum hydride,
Figure imgf000010_0002
水素化ホウ素リチウム，シァノ水素化ホウ素リチウム.水素化ホウ素ナト リゥム，シァノ水素化ホウ素ナトリゥム，水素化トリ tert—ブトキシリチ ゥムアルミニウムなどの金属水素化合物による還元、 金属ナ ト リ ウム， 金属マグネシゥムなどとアルコール類による還元、 白金，パラジウム，口 ジゥムなどの金属やそれらの任意の担体との混合物を触媒とする接触還 元、 鉄，亜鉛などの金属と塩酸，舴酸などの酸による還元、 電解還元、 還 元酵素による還元、 ジボランなどの水素化ホウ素化合物またはボラン一 トリメチルァミ ンなどの水素化ホウ素化合物とアミ ン類との複合体によ る還元などの反応条件をあげることができる。 上記反応は通常水または 有機溶媒（例、 メタノ ール，エタノ ール，ェチルエーテル，ジォキサン，メ チレンクロ リ ド，クロ口ホルム，ベンゼン， トルェン，酢酸，ジメチルホル ムアミ ド，ジメチルァセ トアミ ド）の存在下に行なわれ、 反応温度は還元 手段によって異なるが一般に：ま一 2 0 ° (：〜 1 0 0。(：程度が好ましい。
Figure imgf000010_0002
Reduction with lithium metal hydride such as lithium borohydride, lithium cyanoborohydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, tri-tert-butoxydium aluminum hydride, metal sodium, metal magnesium, etc. Reduction with alcohols, catalytic reduction using a mixture of metals such as platinum, palladium, and potassium or their mixtures with any carrier, reduction with metals such as iron and zinc and acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, electrolytic reduction Reaction conditions such as reduction with a reducing enzyme, reduction with a complex of a borohydride compound such as diborane or a borohydride compound such as borane-trimethylamine and an amine can be given. The above reaction is usually carried out in the presence of water or an organic solvent (eg, methanol, ethanol, ethyl ether, dioxane, methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, acetic acid, dimethylformamide, dimethylacetamide). The reaction temperature varies depending on the reducing means, but is generally: about 20 ° (: to 100. (: degree is preferable.)
さらに縮合還元後のァシル化あるいは力ルバモイル化反応としては、 通常のアルコール誇導体のァシル化あるいは力ルバモイル化反応の手段 を用いて行なうことができる。 かかるァシル化反応の手段としてはたと えば、 R 5に対応する有機酸の反応性誘導体（酸無水物，酸ハ口ゲン化物 など）をピリ ジン， ト リェチルァミ ン， N , ―ジメチルァニリ ンなどの有 機塩基，炭酸ナトリゥム，炭酸力リゥム，炭酸水素ナトリゥムなどの無機 塩基の存在下反応させて得ることができる。 上記反応は通常有機溶媒（例 、 メタノ ール，エタノ ール，ェチルエーテル，ジォキサン，メチレンクロ リ ド， トルエン，ジメチルホルムアミ ド，ピリ ジン）中で行なわれ、 反応温度 は一般には一 2 0 °C〜+ 1 0 0 °C程度が好ましい。 また、 力ルバモイル 化反応は、 たとえば還元反応で得られたアルコール誘導体に、 R 5に対 応するィソシァネート類（例、 メチルイソシァネー ト，ェチルイソシァネ ー ト，フェニルイソシァネー ト，ρ—クロロフヱ二ルイソシァネー ト）を反 ：:二 Λ に Furthermore, the acylation or rubamoylation reaction after the condensation reduction can be carried out by using the usual means of acylation or rubamoylation of alcoholic conductors. As a means of such an acylation reaction, for example, a reactive derivative of an organic acid corresponding to R 5 (an acid anhydride, an acid halide, or the like) is used, such as pyridine, triethylamine, N, -dimethylaniline, or the like. It can be obtained by reacting in the presence of an inorganic base such as organic base, sodium carbonate, carbonated carbonate, sodium hydrogencarbonate and the like. The above reaction is usually carried out in an organic solvent (eg, methanol, ethanol, ethyl ether, dioxane, methylene chloride, toluene, dimethylformamide, pyridine), and the reaction temperature is generally 120 ° C. It is preferably about + 100 ° C. Moreover, the force Rubamoiru reaction is the alcohol derivative obtained in example reduction, Isoshianeto acids that corresponds to R 5 (e.g., methyl isobutyl Xia Natick DOO, Echiruisoshiane over preparative, phenylisoserine Xia Natick DOO, .rho. Kurorofuwe two the Ruisoshiane g) in a counter-:: two Λ
ん V k  N V k
' 応させて得ることができる。 上記反応は通常、 適当な有機溶媒（例、 メ ' Can be obtained. The above reaction is usually carried out in a suitable organic solvent (eg,
タノール，エタノール，ァセトニトリル，ジォキサン，テトラヒ ド σフラン， メチレンクロリ ド，クロ口ホルム， トルエン， Ν,Ν—ジメチルホルムアミ ド）中で行なわれ、 反応温度は一般には一 20°C〜十 1 50°C程度が好 Reaction in ethanol, ethanol, acetonitrile, dioxane, tetrahydro sigma furan, methylene chloride, chloroform, toluene, Ν, Ν-dimethylformamide), and the reaction temperature is generally between 20 ° C and 150 ° C. C is good
ましい。 Good.
また、 本発明化合物（I)はたとえば式 n-W  Further, the compound (I) of the present invention has, for example, the formula n-W
(IV)  (IV)
.
Figure imgf000012_0001
.
Figure imgf000012_0001
[式中、 W'はハロゲンまたは式 R'— S 02— 0— (式中、 R'は低級（d Wherein W ′ is halogen or R′— S 0 2 — 0— (where R ′ is lower (d
- 4)アルキル，フヱニルまたは p—トリルを示す）で表わされる基を示し、 他の記号は前記と同意義]で示される化合物と式 ' - 4) alkyl, a group represented by showing a Fuweniru or p- tolyl) compound and the other symbols represented by as defined] and expression '
HN<"3 (V) HN <" 3 (V)
H +  H +
[式中、 R3,R4は前記と同意義]で示されるアミ ン類とを反応させるこ とにより得ることができる。 化合物（ROとアミ ン類（V)との反応は適当 な有機溶媒（例、 メタノール，エタノール，ジォキサン，ァセトニトリル， テトラヒ ドロフラン， N , N—ジメチルホルムアミ ド，メチレンクロリ ド， ジメチルスルホキシ ドおよびこれらの任意の混合溶媒）中で行うことが [Wherein, R 3 and R 4 have the same meanings as described above]. The reaction between the compound (RO and the amines (V) can be carried out in a suitable organic solvent (eg, methanol, ethanol, dioxane, acetonitrile, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, methylene chloride, dimethyl sulfoxide and In any mixed solvent of
できる。 反応温度は 0°C〜+ 1 50°C程度が好ましく、 反応速度を高め るためにはたとえば、 トリェチルァミ ン，ピリジン， N , N—ジメチルァ ニリ ンなどの有機塩基，たとえば炭酸力リゥム，炭酸ナトリゥム，炭酸水 it can. The reaction temperature is preferably about 0 ° C. to + 150 ° C. In order to increase the reaction rate, for example, an organic base such as triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, for example, carbon dioxide or sodium carbonate ,Carbonated water
素ナトリゥムなどの無機塩基を触媒として用いてもよい。 An inorganic base such as sodium phosphate may be used as a catalyst.
反応後、 式（I)中、 Yが >C = 0である化合物を前出の還元方法また は還元反応に続くァシル化あるいは力ルバモイル化反応に付すことによつ  After the reaction, the compound in which Y is> C = 0 in the formula (I) is subjected to the aforementioned reduction method or the acylation or rubamoylation reaction following the reduction reaction.
¾LU:に . ■ '：■ 差換え 、 W1FO " て、 式（I )中、 が>〇1^— 0 11 5でぁる化合物に導く ことができる。 ¾LU: に. ■ ': ■ Replacement, W1FO " Te, In formula (I), but> Rei_1 ^ - 0 11 can lead to 5 Dearu compound.
また、 本発明化合物（ I )は、 たとえば式  Further, the compound (I) of the present invention has, for example, the formula
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[式中、 各記号は前記と同意義]で表わされる化合物に化合物（V )を還元 的条件下に縮合することによつても製造することができる。  [Wherein the symbols have the same meanings as defined above], and can also be produced by condensing compound (V) with a compound represented by the following formula.
該還元的条件としてはたとえば白金，パラジウム，ラネーニッケル，口 ジゥムなどの金属やそれらと任意の担体との混合物を触媒とする接触還 元、 たとえば水素化リチウムアルミニゥム，水素化ホゥ素リチウム，シァ ノ水素化ホウ素リチウム，水素化ホウ素ナトリゥム，シァノ水素化ホウ素 ナトリゥムなどの金属水素化合物による還元、'金属ナトリゥム，金属マ  Examples of the reducing conditions include catalytic reduction using a catalyst such as a metal such as platinum, palladium, Raney-nickel, and potassium or a mixture thereof with an optional carrier, for example, lithium aluminum hydride, lithium borohydride, shear Reduction with metal hydride compounds such as lithium borohydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, 'metal sodium, metal
グネシゥムなどとアルコール類による還元、 鉄，亜鉛などの金属と塩酸， 酢酸などの酸による還元'、 電解還元、 還元酵素による還元などの反応条 件をあげることができる。 上記反応は通常水または有機溶媒（例、 メタ ノ ール，エタノ ール，ェチルエーテル，ジォキサン，メチレンクロ リ ド，ク ロロホルム，ベンゼン， トルエン，酢酸，ジメチルホルムアミ ド，ジメチル ァセ トアミ ド）の存在下に行なわれ、 反応温度は還元手段によって異な るが一般には一 2 0て〜 + 1 0 0て程度が好ましい。 本反応は常圧で充 分目的を達成することができるが、 都合によって加圧あるいは減圧下に 反応を行なつてもよい。 Examples of reaction conditions include reduction with magnesium and other alcohols, reduction with metals such as iron and zinc and acids such as hydrochloric acid and acetic acid, electrolytic reduction, and reduction with reductase. The above reaction is usually carried out in the presence of water or an organic solvent (eg, methanol, ethanol, ethyl ether, dioxane, methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, acetic acid, dimethylformamide, dimethylacetamide). The reaction temperature is different depending on the reducing means, but is generally preferably about 120 to +100. This reaction can achieve the purpose of filling at normal pressure, but the reaction may be carried out under increased or reduced pressure depending on circumstances.
ノ __ΟΛ;ΡΙ 、 ΡΟ - ¾¾え 一 1ト ノ __ΟΛ; ΡΙ, ΡΟ-¾¾ One
本発明化合物（I )はまた、 たとえば式  The compound (I) of the present invention can also be prepared, for example, by a compound of the formula
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[式中、 各記号は前記と同意義]で表わされる化合物をアミ ド基を還元す る反応に付すことによって製造することもできる。 該還元反応はたとえ ば、 水素化リチウムアルミニウム，水素化ナトリゥム，ジメ トキシメチル ォキシアルミ二ゥム，水素化ァセトキシホウ素ナトリゥム，水素化アルミ 二ゥム，ジボラン.アルキルボランなどの還元手段を用いることができる c 上記反応は通常、 有機溶媒（例、 ェチルエーテル，テトラヒ ドロフラン， ジォキサン， トルエン，ベンゼン）の存在下に行なわれ、 反応温度は還元 手段によって異なるが一般には一 2 0 °C〜+ 1 2 0 °C程度が好ましい。 また該還元反応において式（VI)中、 Xがたとえばエステル化もしくはァ ミ ド化された力ルボキシルであり、 および Yが > C = 0である化合物で ある場合においてはこれらの官能基を同時に還元することもできるし、 必要に応じてカルボ二ル基を保護するか、 還元剤を選択することにより、 斩望のアミ ド基のみを還元することもできる。 [Wherein the symbols have the same meanings as described above], and can also be produced by subjecting the compound represented by the formula to a reaction for reducing an amide group. The reduction reaction For example, lithium aluminum hydride, Natoriumu, dimethyl Tokishimechiru Okishiarumi two © beam, hydrogenated Asetokishihou containing Natoriumu, hydrogenated aluminum two © beam, diborane. C capable of using a reducing means such as an alkyl borane The above reaction is usually performed in the presence of an organic solvent (eg, ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, benzene), and the reaction temperature varies depending on the means of reduction, but is generally between 120 ° C and + 120 ° C. The degree is preferred. In the reduction reaction, in the formula (VI), when X is, for example, an esterified or amidated carbonyl, and Y is a compound in which> C = 0, these functional groups are simultaneously reduced. Alternatively, only the desired amide group can be reduced by protecting the carbonyl group or selecting a reducing agent as necessary.
式（ I )において mが 1 あるいは 2であるスルホキシ ド，スルホンである 化合物は、 対応するスルフィ ド化合物を酸化することによつても製造す ることができる。 該酸化反応はたとえば有機過酸（例、 メタクロ口過安 息香酸，過酢酸），無機酸化剤（例、 過酸化水素，過ョード酸）を作用させる ことにより行なわれる。 上記反応は通常水または有機溶媒（例、 メタノ ール，ェタノール，ジォキサン，ジクロロメタン）の存在下に行なわれ、 通 常一 2 0 °C〜+ 1 0 0 °Cの温度範囲で行なわれる。  Compounds of sulfoxide and sulfone in which m is 1 or 2 in formula (I) can also be produced by oxidizing the corresponding sulfide compound. The oxidation reaction is carried out, for example, by reacting an organic peracid (eg, metabenzo-perbenzoic acid, peracetic acid) and an inorganic oxidizing agent (eg, hydrogen peroxide, periodic acid). The above reaction is usually carried out in the presence of water or an organic solvent (eg, methanol, ethanol, dioxane, dichloromethane), and is usually carried out at a temperature in the range of 20 ° C to + 100 ° C.
かく して得られる本発明の目的化合物（I )は反応混合物から通常の分  The target compound (I) of the present invention thus obtained is separated from the reaction mixture by a conventional method.
差 離精製手段、 たとえば油出，濃縮，中和，ろ過，再結晶，カラムクロマトグ ラフィー，薄層クロマトグラフィ一などの手段を甩いることによって単 離することができる。 difference Isolation can be achieved by using separation and purification means such as oil extraction, concentration, neutralization, filtration, recrystallization, column chromatography, and thin layer chromatography.
式（ I )中、 たとえば ¥が>〇^1一 O R 5である場合、 少なく とも 2個 の立体異性体が存在し得る。 これら個々の異性体およびこれら混合物の いずれも当然本発明の範囲に包含されるものであり、 所望によりこれら の異性体を個別に製造することもできる。 たとえば原料化合物（R およ び（VI)のそれぞれ単一の異性体を用いて上記の反応を行なうことに'より、 化合物（I )の単一の光学異性体を得ることができるし、 また生成物が二 種類以上の異性体混合物の場合にはこれを通常の分離方法、 たとえば光 学活性酸（例、 カンファースルホン酸，酒石酸，ジベンゾィル酒石酸，りん ご酸など）との塩を生成させる方法や、 各種のクロマトグラフィー，分別 再锆晶などの'分離手段 よって、 それぞれの異性体に分離することらで さる。 In formula (I), for example ¥ is> 〇 ^ 1 when one is OR 5, there may be two stereoisomers least. Both of these individual isomers and mixtures thereof are, of course, included in the scope of the present invention, and these isomers can be produced individually if desired. For example, by performing the above reaction using a single isomer of each of the starting compounds (R and (VI), a single optical isomer of the compound (I) can be obtained. When the product is a mixture of two or more isomers, this is separated by a conventional separation method, for example, by forming a salt with an optically active acid (eg, camphorsulfonic acid, tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, malic acid, etc.). Or by means of various separation methods such as chromatography and fractional crystallization.
本発明化合物すなわち'式（ I )で示される 1 , 5—べンゾォキサチェピ ン誘導体は、 動物とりわけ哺乳動物（例、 ヒ ト，ブタ，ィヌ，ネコ，ゥサギ， モルモッ ト，ラッ ト）に対して特異的なセ口 トニン S 2受容体遮断作用，力 ルンゥム拮抗作用，脳血管攣縮緩解作用，腎循環改善作用，利尿作用およ び抗血拴作用を示し、 たとえば狭心症や心筋梗塞等の虚血性心疾患，血 拴ゃ高血圧症，脳血管攣縮ゃ一過性脳虛血発作などの脳循環障害の予防 または治療剤として有用である。 本発明化合物は低毒性で経口投与でも 吸収がよく、 安定性にもすぐれているので、 上記の医薬として用いる場 合、 それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、 陚形剤、 希釈 剤と混合し、 粉末、 顆粒、 錠剤、 カプセル剤、 注射剤などの医薬組成物 として経口的または非経口的に安全に投与することができる。 投与量は 対象疾患の状態，投与ルー トによっても異なるが、 たとえば虚血性心疾 患あるいは高血圧症の治療の目的で成人患者に投与する場合、 経口投与 では通常 1回量約 0. 1〜 1 OmgZKgとりわけ 0. 3〜3mg/Kg程度 が好ましく、 静注投与では 1回量約 0. 0 0 3〜0. i mg/Kg,とりわ け 0. ひ 1〜0. 1 mgZKg程度が好ましく、 これらの服用量を症状に 応じて 1 日約 1〜 3回程度投与するのが望ましい。 The compound of the present invention, ie, the 1,5-benzozochepine derivative represented by the formula (I), is useful for animals, particularly mammals (eg, human, pig, dog, cat, egret, guinea pig, rat). specific cell opening phosphatonin S 2 receptor blocking action, a force Runumu antagonism, cerebral vasospasm remission action, renal circulation improving action, indicates a diuretic and Kochi拴作, for example angina pectoris and the like myocardial infarction It is useful as a prophylactic or therapeutic agent for cerebral circulatory disorders such as ischemic heart disease, blood 拴 ゃ hypertension, cerebral vasospasm 虛 transient cerebral 虛 blood attacks. Since the compound of the present invention has low toxicity, is well absorbed even when administered orally, and has excellent stability, when it is used as the above-mentioned medicament, it may be used by itself or an appropriate pharmacologically acceptable carrier, excipient, and diluent. It can be safely orally or parenterally administered as a pharmaceutical composition such as powder, granules, tablets, capsules, injections, etc. by mixing with a medicament. The dose varies depending on the target disease state and the route of administration. For example, ischemic heart disease When administered to adult patients for the treatment of illness or hypertension, a single dose is usually about 0.1 to 1 OmgZKg, preferably about 0.3 to 3 mg / Kg for oral administration, and a single dose for intravenous administration. 0.0 3-0.img / Kg, especially 0.1-0.1 mg ZKg is preferable, and these dosages should be administered about 1-3 times a day depending on the symptoms. desirable.
原料化合物（n),( ), (VI)および（VI)はたとえば次の反応式に示され る方法によって製造することができる。  Starting compounds (n), (), (VI) and (VI) can be produced, for example, by the method shown in the following reaction formula.
(i ) 化合物（n)  (i) Compound (n)
(a) Xが置換されていてもよいァリールまたはエステル化もしくはァ ミ ド化されていてもよいカルボキシルの場合  (a) when X is an aryl which may be substituted or a carboxyl which may be esterified or amidated
ΟΜΡΪ _ 差換え 、 -SH ΟΜΡΪ _ replacement -SH
ノ.、 -OH
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No., -OH
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Figure imgf000017_0002
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(ΧΠΙ) (X )  (ΧΠΙ) (X)
(b) Xが置換されていてもよい低級アルキルの場合 (b) when X is lower alkyl which may be substituted
「ダ 'SH Hal-CH2C00CH3 (XI) , 、^^- CH2C00CH; `` D'SH Hal-CH 2 C00CH 3 (XI),, ^^-CH 2 C00CH ;
\ . ！!  \. !
，.へ ΌΗ 、0-CH2C00CH: , To ΌΗ, 0-CH 2 C00CH:
R2- R2' R 2 -R 2 '
(VI) .  (VI).
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OMPi 差換え VVIFO (c) Xが水素の場合 OMPi replacement VVIFO (c) When X is hydrogen
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(XVI) (XXI) Rv- ハ  (XVI) (XXI) Rv- C
「タ 、 SCH2CN "TA, SCH 2 CN
•OCHaCS • OCHaCS
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000018_0002
αΐ) CXXl) CXXF)  αΐ) CXXl) CXXF)
NaOCH 1) HC1-CH30H ― > 2) H20 NaOCH 1) HC1-CH 3 0H -> 2) H 2 0
Figure imgf000018_0003
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Figure imgf000018_0004
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(XVI)  (XVI)
(ii)化合物（no  (ii) Compound (no
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Figure imgf000018_0006
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(XXIX)  (XXIX)
-¾'υκ し' _ ΟΚΡΙ 差 / "wiFO (iii) 化合物（YI) -¾'υκ し '_ 差 difference / "wiFO (iii) Compound (YI)
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Ri Ri
R2-
Figure imgf000019_0002
R 2-
Figure imgf000019_0002
(X CX XIV")  (X CX XIV ")
. :.:
Figure imgf000019_0003
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(XXXVI)  (XXXVI)
(iv) 化合物（VII) (iv) Compound (VII)
Figure imgf000019_0004
Figure imgf000019_0004
(XIV)  (XIV)
Figure imgf000019_0005
Figure imgf000019_0005
CXXXW) (XXXIX)  CXXXW) (XXXIX)
OiWPJ 差渙ぇ ¾¾AT10^ 〔X L )
Figure imgf000020_0001
上記反応式中、 H alはハロゲン（例、 臭素，塩素）を示し、 他の記号は 前記と同意義である。 OiWPJ difference ¾¾AT10 ^ (XL)
Figure imgf000020_0001
In the above reaction formula, Hal represents a halogen (eg, bromine, chlorine), and the other symbols are as defined above.
式（II )中、 Xが置換されていてもよいァリールまたはエステル化もし くはアミ ド化されていてもよいカルボキシルである化合物を製造する場 合は、 まず化合物 01)を原料化合物として適当な有機溶媒 (例、 ァセト ン，ァセ トニ ト リル，ベンゼン， トルエン，メチレンクロ リ ド， N， N—ジメ チルホルムアミ ド）中、 化合物（IX)と反応させた後、 化合物（XI)と反応 させることによって化合物（¾)を得ることができる。 該反応は通常、 た とえば炭酸力リゥム，炭酸水素ナトリゥムなどの塩基を反 IS速度促進の ために共存させるこ 'とが好ましく、 反応速度は通常、 0て〜 + 1 2 0 °C 程度が好ましい。  In the case of producing a compound in which X is aryl which may be substituted or carboxyl which may be esterified or amidated in the formula (II), compound 01) is first used as a starting compound. Reacting with compound (IX) in an organic solvent (eg, acetone, acetonitrile, benzene, toluene, methylene chloride, N, N-dimethylformamide) and then reacting with compound (XI) Thus, compound (¾) can be obtained. In the reaction, it is usually preferred that a base such as carbon dioxide and sodium bicarbonate coexist in order to promote the anti-IS rate. The reaction rate is usually about 0 to + 120 ° C. preferable.
式（ X ΠΙ )において mが 1 または 2である化合物は化合物（XI )を酸化す ることによって製造することができる。 該酸化反応はたとえば有機過酸 (例、 メタクロ口過安息香酸，過詐酸），無機酸化剤（例、 過酸化水素，過ョ ード酸）を作用させることにより行なわれる。 上記反応は通常水または 有機溶媒（例、 メタノール，エタノール，ジォキサン，ジクロロメタン）の 存在下に行なわれ、 通常一 2 0。C〜十 1 0 0。C程度の温度範囲で行なわ れる。 また、 式（Χ ΠΙ )中、 mが 0である化合物は該酸化反応に付すこと なく次の反応に使用することができる。  In the formula (XΠΙ), the compound wherein m is 1 or 2 can be produced by oxidizing the compound (XI). The oxidation reaction is carried out, for example, by the action of an organic peracid (eg, peroxybenzoic acid, peroxyacid) or an inorganic oxidizing agent (eg, hydrogen peroxide, periodic acid). The above reaction is usually carried out in the presence of water or an organic solvent (eg, methanol, ethanol, dioxane, dichloromethane), usually 120. C-10. It is performed in a temperature range of about C. In the formula (Χ), the compound in which m is 0 can be used for the next reaction without subjecting to the oxidation reaction.
化合物（x' m )から化合物（X E を得るための閉環反応は通常、 有機溶 媒（例、 M， N—ジメチルホルムアミ ド，ァセ トニ ト リル，メタノ ール，ジ メチルスルホキシ ド）中で行なわれ、 塩基（例、 ナトリウムメ トキシ ド， し ナ ト リ ウムェ トキシ ド，力 リ ゥム三級ブトキシ ド，水素化ナ ト リ ゥム）の 存在下に好都合に進行する。 反応温度は通常、 一 20°C〜十 1 00°C程 度が好ましい。 上記反応において化合物（X IV')がアル力リ金属塩として 得られる場合には、 たとえば胙酸，塩酸，硫酸などで中和した後、 通常の 方法で化合物（XB を単離することができる。 The compound (x 'm) is usually subjected to a ring closure reaction to obtain a compound (XE) from an organic solvent (eg, M, N-dimethylformamide, acetonitrile, methanol, dimethyl sulfoxide). In a base (eg, sodium methoxide, It proceeds favorably in the presence of sodium ethoxide, tertiary butoxide, and sodium hydride. The reaction temperature is usually preferably from about 120 ° C to about 100 ° C. When the compound (XIV ′) is obtained as an alkali metal salt in the above reaction, the compound (XB) can be isolated by a conventional method after neutralization with, for example, lauric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, or the like. .
式（Π)中、 Xが置換されていてもよい低級アルキルの場合、 化合物（VI )を化合物（XI)と反応させて化合物（XV)を得た後、 必要に応じて化合 物（XV)を化合物（XYI)に導き、 閉環反応に付し、 アルキル化した後、 エステル基の除去反応に付すことにより化合物（XX)を得ることができ る。  In the formula (II), when X is a lower alkyl which may be substituted, the compound (VI) is reacted with the compound (XI) to obtain a compound (XV), and if necessary, the compound (XV) Is converted to a compound (XYI), subjected to a ring closure reaction, alkylated, and then subjected to a removal reaction of an ester group to obtain a compound (XX).
化合物（VI)と（a)との反応は化合物（VI)と（IX)の反応と同様にして行 うことができる。 化合物（XV)を化合物（XVI)に導く場合は化合物（ ) を化合物（ΧΠ)に導く方法と同様にして行うことができる。 また、 （X vo→(xvi)の閉環反応は（xno→(x]y)の反応と同様にして行うこと ができる。 '  The reaction between compound (VI) and (a) can be carried out in the same manner as the reaction between compound (VI) and (IX). When the compound (XV) is converted to the compound (XVI), the compound (XV) can be converted to the compound (ΧΠ) in the same manner as described above. Also, the ring closure reaction of (X vo → (xvi) can be performed in the same manner as the reaction of (xno → (x) y).
化合物（XVI)と（X )の反応は適当な有機溶媒（例、 アセトン， 2—ブ タノ ン，ァセ トニト リル， N，N—ジメチルホルムァミ ド，ジメチルスルホ キシ ド，ベンゼン， トルエン，テ トラヒ ドロフラン）中で、 塩基（例、 炭酸 ナトリゥム，炭酸力リゥム，炭酸水素ナトリゥム，水素化ナトリウム，ナト リ ウムメ トキシ ド， ト リヱチルァミ ン，ピリ ジン）を共存させて行う こと ができる。 この際、 たとえばヨウ化カ リウム，ヨウ化ナ ト リ ウムなどの ヨウ素化合物を触媒として添加することによって反応を円滑に進めるこ ともできる。 反応は通常一 20°C〜T 1 δ 0°C程度が好ましい。  The reaction between compound (XVI) and (X) can be carried out using a suitable organic solvent (eg, acetone, 2-butanone, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, benzene, toluene, The reaction can be performed in the presence of a base (eg, sodium carbonate, carbonated carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydride, sodium methoxide, tritylamine, pyridine) in tetrahydrofuran. At this time, the reaction can be smoothly carried out by adding an iodine compound such as potassium iodide or sodium iodide as a catalyst. The reaction is usually preferably performed at about 20 ° C. to T 1 δ 0 ° C.
(XDO→(XX)の反応は通常のエステル基の除去反応に従い、 化合物 ( X E)を適当な有機溶媒（例、 ジメチルスルホキシ ド， N， N—ジメチル ホルムアミ ド， Ν,Ν—ジメチルァセ トアミ ド）中で、 塩（例、 塩化ナ ト リ  (The reaction of XDO → (XX) follows the usual ester group removal reaction, and the compound (XE) is converted to a suitable organic solvent (eg, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, Ν, Ν-dimethylacetamide) ) In salt (eg, sodium chloride
差換え ゥム.塩化リチウム，塩化カルシウム，臭化ナト リ ウム）を共存させ、 + 5 0°C〜 + 1 60°C程度で熱することにより進行する。 Replacement The process proceeds by heating at about + 50 ° C to + 160 ° C in the presence of lithium chloride, calcium chloride, and sodium bromide.
式（H)中、 Xが水素の場合、 化合物（XW)を（ΧΙΧ)→(ΧΧ)の反応と 同様な反応に付すことにより化合物（ X XI )を得ることができる。  In formula (H), when X is hydrogen, compound (XXI) can be obtained by subjecting compound (XW) to a reaction similar to the reaction of (ΧΙΧ) → (ΧΧ).
また化合物（XVI)は化合物 01)を原料化合物として化合物（ΧΧΟと反 応させた後、 必要に応じて硫黄原子を酸化させ、 化合物（XX1Y)を得、 前出と同様な閉環反応に付し、 さらに、 得られる化合物（XXV)を通常 の加水分解反応に付すことによつても製造することができる。  Compound (XVI) is obtained by reacting compound 01) as a starting compound with compound (原料), and then oxidizing a sulfur atom if necessary to obtain compound (XX1Y), which is subjected to the same ring closure reaction as described above. Further, it can also be produced by subjecting the obtained compound (XXV) to a usual hydrolysis reaction.
化合物（ΧΒ と（XXVII)の反応は化合物（XW)と（XW)の反応と同様 にして行うことができる。 化合物（ΧΧ )は化合物（XXVI)を還元反応 に付すことによって得ることができる。 該還元反応においては、 たとえ ば水素化リチウムアルミニウム，水素化ホゥ素リチウム，シァノ水素化ホ ゥ素リチウム，水素化ホウ素ナトリゥム， 'ン'ァノ水素'化ホウ素ナトリウム， 水素化ト リ tert—ブトキシリチウムアルミニゥムなどの金属水素化合物 による還元、 金属ナトリゥム，金属マグネシウムなどとアルコール類に よる還元、 白金，パラジウム，ロジウムなどの金鳳やそれらの任意の担体 との混合物を触媒とする接触還元、 鉄.亜鉛などの金属と塩酸， 酸など - の酸による還元、 電解還元、 還元酵素による還元、 ジボランなどの水素 化ホウ素化合物まだはボラン一トリメチルアミ ンなどの水素化ホウ素化 合物とアミ ン類との複合体による還元などの反応条件をあげることがで きる。 上記反応は通常水または有機溶媒（例、 メタノール.エタノール. ェチルエーテル，ジォキサン，メチレンクロリ ド，クロ口ホルム，ベンゼン， トルエン，舴酸，ジメチルホルムァミ ド，ジメチルァセ トァミ ド）の存在下 に行なわれ、 反応温度は還元手段によって異なるが一般には一 20て〜 + 1 00°C程度が好ましい。 '  The reaction between compound (III) and (XXVII) can be carried out in the same manner as the reaction between compound (XW) and (XW). Compound (III) can be obtained by subjecting compound (XXVI) to a reduction reaction. In the reduction reaction, for example, lithium aluminum hydride, lithium borohydride, lithium cyanoborohydride, sodium borohydride, sodium 'n'anoborohydride, sodium tert-butoxide Reduction with metal hydrides such as lithium aluminum, reduction with metal sodium, metal magnesium, etc. and alcohols, catalytic reduction using a mixture of platinum, palladium, rhodium, etc. with gold phoenix or any carrier thereof, Reduction of metals such as iron and zinc with acids such as hydrochloric acid and acid, electrolytic reduction, reduction with reductase, borohydride compounds such as diborane, etc. Reaction conditions such as reduction with a complex of a borohydride such as borane-trimethylamine and amines, etc. The above reaction is usually carried out with water or an organic solvent (eg, methanol / ethanol). (Ethyl ether, dioxane, methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, diacid, dimethylformamide, dimethylacetamide), and the reaction temperature varies depending on the reduction method. It is preferably about + 100 ° C.
(XXDQ→(X XX)の反応は通常のアルコール誘導体のァシル化ある  The reaction of (XXDQ → (X XX) involves the acylation of a normal alcohol derivative
S換え "w^o いは力ルバモイル化反応の手段を用いて行なうことができる。 該ァシル 化反応の手段としてはたとえば、 R5に対応する有機酸の反応性誘導体（例 、 酸無水物，酸ハロゲン化物）を有機塩基（例、 ピリ ジン， トリェチルアミ ン， Ν,Ν—ジメチルァニリ ン）または無機塩基（例、 炭酸ナト リ ウム，炭 酸力リゥム，炭酸水素ナトリウム）の存在下に化合物（XXIX)と反応させ て得ることができる。 S replacement "w ^ o Alternatively, the reaction can be carried out by using a means of a rubamoylation reaction. The means of the Ashiru reaction for example, a reactive derivative of an organic acid corresponding to R 5 (e.g., acid anhydride, acid halide) of an organic base (e.g., pyridinium Jin, Toryechiruami down, New, Nyu- Jimechiruaniri down ) Or an inorganic base (eg, sodium carbonate, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate) in the presence of compound (XXIX).
上記反応は通常有機溶媒（例、 メタノ ール，エタノ ール，ェチルエーテ ル，ジォキサン，メチレンクロリ ド， トルエン，ジメチルホルムアミ ド，ピ リジン）中で行なわれ、 反応温度は一般には一 2 0°C〜+ 1 0 0°C程度 が好ましい。 また、 力ルバモイル化反応は、 たとえば還元反応で得られ たアルコール誘導体（XXIX)に、 R5に対応するイソシァネー ト類（例、 メチルイソシァネー ト，ェチルイソシァネー ト，フェニルイソシァネー ト， p—クロ ίフヱニルイソシァネー ト）を反応させて得ることができる。 上 記反応は通常、 適当な有機溶媒（例、 メタノール,エタノール，ァセトニ ト リル，ジォキサン，テ ト'ラヒ. ドロフラン，メチレンクロ リ ド，クロロホル ム， トルエン， Ν,Ν—ジメチルホルムアミ ド）中で行なわれ、 反応温度は 一般には一 2 0°C〜十 1 δ 0°C程度が好ましい。 The above reaction is usually performed in an organic solvent (eg, methanol, ethanol, ethyl ether, dioxane, methylene chloride, toluene, dimethylformamide, pyridine), and the reaction temperature is generally 120 ° C. It is preferably about + 100 ° C. In addition, the catalyzed molybmoylation reaction is carried out, for example, by adding an isocyanate (eg, methyl isocyanate, ethyl isocyanate, phenyl isocyanate) corresponding to R 5 to an alcohol derivative (XXIX) obtained by a reduction reaction. , P-chlorophenylisocyanate). The above reaction is usually performed in a suitable organic solvent (eg, methanol, ethanol, acetonitrile, dioxane, tetrahydrofuran, drofuran, methylene chloride, chloroform, toluene, Ν, Ν-dimethylformamide). In general, the reaction temperature is preferably about 120 ° C. to about 110 ° C.
化合物（XB と（XX XI)との反応は化合物（XVI)と（XVI)の反応と同 様にして行うことができる。 化合物（X X X ffi )は化合物（X X X n )を希 鉱酸（ί列、 塩酸，硫酸）で加水分解して得ることができる。 化合物（XXX  The reaction between compound (XB and (XX XI) can be carried out in the same manner as the reaction between compound (XVI) and (XVI). Compound (XXX ffi) is obtained by converting compound (XXX n) to a dilute mineral acid (column ί). , Hydrochloric acid, sulfuric acid).
IV)は化合物（XXXI)を（XXVI)→(X XIX)の還元反応と同様にして行 う ことができ、 また、 （χχχπ →(χχχν)の反応は（ΧΧΙΧ)→(Χ IV) can be carried out in the same manner as the reduction reaction of compound (XXXI) from (XXVI) → (X XIX), and the reaction of (χχχπ → (χχχν) is (ΧΧΙΧ) → (Χ
X X)の反応と同様にして行うことができる。 化合物（X X X VI)は化合 物し ¥)を（ ）（¾0→( 1[[)の反応と同様な反応に付すことに よって得ることができる。  XX). The compound (XXVI) can be obtained by subjecting the compound (\) to a reaction similar to the reaction of () (¾0 → (1 [[)).
化合物（Xl^)と（XX XVI)の反応は化合物（XW)と（XVI)の反応と同  The reaction between compound (Xl ^) and (XX XVI) is the same as the reaction between compound (XW) and (XVI).
OMPI 様にして行うことができる。 （ 1)→( 1∑)の反応は（ 1) — (XX Oの反応と同様に、 また（XXX )→(XL)の反応は（XXIX) →(X XX)の反応と同様に行なうことができる。 OMPI It can be performed in the same manner. The reaction of (1) → (1∑) is the same as the reaction of (1) — (XX O, and the reaction of (XXX) → (XL) is the same as the reaction of (XXIX) → (X XX) Can be.
上記の化合物（I )およびその中間体の製造法において、 反応に用いる 化合物は反応に支障のない限り、 たとえば塩酸塩，臭化水素酸塩，硫酸塩， 硝酸塩，燐酸塩などの無機酸塩、 たとえば酢酸塩，酒石酸塩，クェン酸塩， フマール酸塩，マレイン酸塩， トルエンスルホン酸塩.メタンスルホン酸 塩などの有機酸塩、 たとえばナトリウム塩，カリウム塩，カルシウム塩， アルミニゥム塩などの金属塩、 たとえばトリエチルアミ ン塩，グァニジ ン塩，アンモニゥム塩，ヒ ドラジン塩，キニーネ塩，シンコニン塩などの塩 基との塩などの塩の形で用いられてもよい。  In the above process for producing compound (I) and intermediates thereof, the compound used in the reaction may be any one of inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphate, etc., as long as the reaction is not hindered. For example, organic acid salts such as acetate, tartrate, citrate, fumarate, maleate, toluenesulfonate and methanesulfonate, for example, metal salts such as sodium, potassium, calcium, and aluminum salts For example, it may be used in the form of a salt such as a salt with a base such as a triethylamine salt, a guanidine salt, an ammonium salt, a hydrazine salt, a quinine salt or a cinchonine salt.
発明を実施するための最良の形態 BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
参考例 1 ' Reference example 1 '
2—メルカプト一 4ーメ トキシフエノール 4 4. 7g，メチルプロモ *ァ セテー ト 8 8gをァセトン 3 5 O lに溶解し、 無水炭酸力リウム 8 8 gを 加え、 室温で 5時間、 つづいて 5時間加熱還流する。 冷後無機物をろ去 し、 ろ液を減圧下に留去する。 残留物を昨酸ェチルーへキサンから再锆 晶するとメチル 4ーメ トキシー 2—メ トキシカルボ二ルメチルチオフエ ノキシァセテ一トの無色結晶 6 5gを得る。 融点 7 8 °C  Dissolve 44.7 g of 2-mercapto-1-methoxyphenol and 88 g of methylpromo * acetate in 35 Ol of acetone, add 88 g of anhydrous potassium carbonate, and add 5 g at room temperature for 5 hours. Heat to reflux for hours. After cooling, the inorganic substances are removed by filtration, and the filtrate is distilled off under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 65 g of colorless crystals of methyl 4-methoxy-2-methoxycarbonylmethylthiophenoxyacetate. Melting point 7 8 ° C
元素分析値 C 13H 1606 Sとして As Elemental analysis C 13 H 16 0 6 S
計算値： C 51.99; H 5.37  Calculated: C 51.99; H 5.37
実測値： C 52.18; H 5.37  Found: C 52.18; H 5.37
参考例 2 Reference example 2
メチル 4ーメ トキシ一 2—メ トキシカルボ二ルメチルチオフヱノキ シァセテ一 ト 9 4. 4gを Ν,Ν—ジメチルホルムアミ ド 3 0 Omlに溶解 し、 氷冷下、 かき混ぜながら 2 8 %ナトリゥムメ トキシ ド 6 7gを滴下  Dissolve 94.4 g of methyl 4-methoxy-1-methylcarboxymethylthiophenoxide in 30 Oml of Ν, Ν-dimethylformamide and stir under ice-cooling while stirring with 28% sodium methoxide. Drop 6 7g
差換え し _2ίΐΡΐ_ Replace it _2ίΐΡΐ_
0 する。 1時間かき混ぜた後希塩酸を含む氷水中に投入し、 折出物をろ取， 水洗，乾燥後酢酸ェチルーへキサンから再結晶するとメチル 7—メ ト キシー 3—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H— し 5—ベンゾォキサチェ ピン一 4一カルボキシレー トの無色結晶、 5 8. 7gを得る。 融点 7 9 - 8 1 °C 0 I do. After stirring for 1 hour, the mixture is poured into ice water containing dilute hydrochloric acid, and the precipitate is collected by filtration, washed with water, dried and recrystallized from ethyl acetate-hexane to give methyl 7-methoxy 3-oxo-1,3,4-dihydro-2. There are obtained 58.7 g of colorless crystals of H- and 5-benzobenzoxachepine-41-carboxylate. 7 9-8 1 ° C
元素分折値 C12H 1205 Sとして Elemental analysis value C 12 H 12 0 5 S
計算値： C 53.72; H 4.51  Calculated: C 53.72; H 4.51
実測値： C 53.72; H 4.40  Found: C, 53.72; H, 4.40.
参考例 3  Reference example 3
2—メルカプト一 4ーメ トキシフヱノ ール 2 8 g,ク σルジェチルァセ トアミ ド 2 5gをアセ ト ン 3 0 0 mlに溶解し、 無水炭酸力リ ウム 2 5 gを 加え、 .窒素気流中、 室温で 3時間かき混ぜる。 ついでメチル プロモア セテー ト 2 8gおよび無水炭酸力リウム 2 5gを加え、 5'時間加熱還流す * る。 冷後無機物をろ去し、 ろ液を減圧濃縮し、 残留物をシリカゲルの力 ラムクロマ トグラフィ一（溶出液：へキサン： g乍酸ェチル = 1 ： 1：)で精製 すると、 メチル 2—ジェチルカルバモイルメチルチオ一 4一メ トキシ フヱノォキシァセテ一トの無色油伏物 4 5gを得る。  Dissolve 28 g of 2-mercapto-1-methoxyphenol and 25 g of quercetyl acetate amide in 300 ml of acetone, add 25 g of anhydrous carbon dioxide, and add room temperature in a nitrogen stream at room temperature. Stir for 3 hours. Then add 28 g of methylpromore acetate and 25 g of anhydrous potassium carbonate and heat to reflux for 5 '*. After cooling, the inorganic substance was removed by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane: g ethyl acetate = 1: 1: 1) to give methyl 2-diethyl. This gives 45 g of a colorless oily product of rucarbamoylmethylthio41-methoxyphenolate.
元素分沂値 C 16H23N05Sとして ' 計算値： C 56.29; H 6.79; N 4.10 Elemental value as C 16 H 23 N0 5 S 'Calculated: C 56.29; H 6.79; N 4.10
実測値： C 56.23 ; H 6.77; N 4.18  Found: C 56.23; H 6.77; N 4.18
参考例 4  Reference example 4
メチル 2—ジェチルカルバモイルメチルチオ一 4ーメ トキシフエノ ォキシァセテ一ト 4 3 gを N, N—ジメチルホルムァミ ド 1 6 0 mlに溶解 し、 氷冷下、 窒素気流中かき混ぜながら 2 8 %ナ ト リ ウムメ トキシ ド 3 0gを滴下する。 6時間かき混ぜた後、 酢酸 1 5 mlを含む氷水中に投入 し、 詐酸ェチルで抽出する。 有機層を合わせ、 水洗，乾燥後減圧下に溶 媒を留去し、 得られる残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ ー (溶出液：へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 )で精製する。 酢酸ェチルから再 結晶すると 7—メ トキシー 3—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H— 1， 5 —ベンゾォキサチェピン一 4一ジェチルカルボキサミ ドの無色プリズム 晶を得る。 融点 1 1 2— i 1 3 °C Dissolve 43 g of methyl 2-ethyl carbamoylmethylthio-14-methoxyphenoxyacetate in 160 ml of N, N-dimethylformamide, and stir in a nitrogen stream under ice-cooling while stirring under ice cooling. 30 g of lithium methoxide is added dropwise. After stirring for 6 hours, pour into ice water containing 15 ml of acetic acid, and extract with ethyl acetate. The organic layers are combined, washed with water, dried and then dissolved under reduced pressure. The solvent is distilled off, and the obtained residue is purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane: ethyl acetate = 1: 1). When recrystallized from ethyl acetate, colorless prisms of 7-methoxy-3-oxo-1,3,4-dihydro 2H-1,5-benzobenzoxepin-14-ethylethylcarboxamide are obtained. Melting point 1 1 2— i 13 ° C
元素分忻値 C 15H19N C Sとして Elemental Xin value C 15 H 19 As NCS
計算値： C 58.23; H 6.19; N 4.53  Calculated: C 58.23; H 6.19; N 4.53
実測値： C 58.17; H 6.06; 4.54 ,  Found: C 58.17; H 6.06; 4.54,
参考例 5 Reference example 5
2—メルカプトー 4ーメ トキシフエノール 6 0 g,クロルァセトニトリ ル 6 7 gをアセ ト ン 6 0 0 mlに溶解し、 室温で窒素気流中かき混ぜなが ら無水炭酸カリウム 1 2 5gを加える。 3時間室温で、 ついで 5時間加 熟還流下にかき混ぜる。 冷後無機物をろ去し、 ろ液を威圧濃縮し、 残留 物をエタノールから再桔晶すると、 2—シァノメチルチオ一 4ーメ トキ シフヱノォキシァセトニトリルの無色プリズム晶を得る。 収量 6 5 g。 融点 5 3— 5 4て  Dissolve 60 g of 2-mercapto-4-methoxyphenol and 67 g of chloracetonitrile in 600 ml of acetone, and add 125 g of anhydrous potassium carbonate while stirring in a nitrogen stream at room temperature. Stir at room temperature for 3 hours and then reflux for 5 hours. After cooling, the inorganic substance was filtered off, the filtrate was concentrated under pressure, and the residue was recrystallized from ethanol to give colorless prism crystals of 2-cyanomethylthio-14-methoxyphenoxyacetonitrile. Yield 65 g. Melting point 5 3— 5 4
元素分圻値 C nH^NsO sSとして  Elemental Ki value C nH ^ NsO sS
計算値： C 56.39; H 4.30; N 11.96  Calculated: C 56.39; H 4.30; N 11.96
実測値： C 56.57; H 4.32; N 11.78  Found: C 56.57; H 4.32; N 11.78.
参考例 6 Reference example 6
2—シァノメチルチオ一 4ーメ トキシフエノォキシァセトニトリル 3 0gを Ν,Ν—ジメチルホルムアミ ド 1 2 Omlに溶解し、 氷冷下、 窒素気 流中かき混ぜながら 2 8 %ナトリウムメ トキシ ド 3 0gを滴下する。 2 時間かき混ぜた後酢酸 1 2 gを含む氷水中に投入し、 沂出物をろ取，水洗 後クロロホルムから再結晶すると、 3—ァミノ一 7—メ トキシ一 2 H— 1 , 5一べンゾォキサチェピン一 4一カルボ二トリルの無色プリズム晶  Dissolve 30 g of 2-cyanomethylthio-14-methoxyphenoxyacetonitrile in 12 Oml of Ν, Ν-dimethylformamide and stir in a nitrogen stream under ice-cooling and 28% sodium methoxide 30 g is dropped. After stirring for 2 hours, the mixture was poured into ice water containing 12 g of acetic acid, and the precipitate was collected by filtration, washed with water, and recrystallized from chloroform to give 3-amino-17-methoxy-2H-1,5-ben. Colorless prism crystals of 4-zoxachepin 4-carbonitrile
差換え を得る。 収量 1 9. 5g。 融点 2 0 3— 2 0 5 °C Replacement Get. Yield 19.5 g. Melting point 203-205 ° C
参考例 7 ' Reference example 7 '
3—アミ ノー 7—メ トキシー 2 H— 1 , 5—べンゾォキサチェピン一 4一カルボ二トリ'ル 6. Ogをエタノール 6 Omlに懸蘅し濃塩酸 1 8 ml を加え 8 0〜9 0 °Cで 3 0分間かき混ぜる。 冷後圻出する塩化アンモニ ゥムをろ去し、 ろ液を減圧濃縮し、 残留物を酢酸ェチルーへキサンから 再結晶すると 7—メ トキシー 3—ォキソ一 3，4ージヒ ドロー 2 H— 1 , 5一べンゾォキサチェピン一 4一カルボ二トリルの無色プリズム晶を得 る。 収量 5. l g。 融点 1 3 2— 1 3 3て  3-Amino 7-Methoxy 2H-1,5-Benzoxacepine 14-carbonitrile 6. Suspend Og in 6 Oml of ethanol and add 18 ml of concentrated hydrochloric acid. Stir at 90 ° C for 30 minutes. After cooling, the ammonium chloride which elutes is filtered off, the filtrate is concentrated under reduced pressure, and the residue is recrystallized from ethyl acetate-hexane to give 7-methoxy-3-oxo-1,3,4-dihydro 2 H-1, 5 Obtain colorless prism crystals of 1-benzoxacepin-141-carbonitrile. Yield 5. 1 g. Melting point 1 3 2— 1 3 3
元素分折値 C ni NC Sとして  Elemental analysis value C ni NC S
計算値： C 56.16; H 3.86; ¾ 5.95  Calculated: C 56.16; H 3.86; ¾ 5.95
実測値： C 56.08; H 3.79; N 5.85  Found: C 56.08; H 3.79; N 5.85
参考冽 8 ' ' Reference cool 8 ''
7—メ トキシー 3—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H— 1 , 5—ベンゾ * ォキサチェピン一 4一カルボ二トリル 1 5 gもメタノール 2 0 0 mlに溶 解し、 乾燥塩化水素を飽和させ 4 日間室温で放置する。 反応液に水 1 0 . mlを加え一夜放置し、 減圧濃縮する。 残留物をシリカゲルのカラムクロ - マ トグラフィ ー（溶出液：クロ σホルム）で精製し、 原料 6. 0gを回収す るとと もに参考例 2で得たメチル 7—メ トキシー 3—ォキソ一 3 , 4 ージヒ ドロー 2 H— 1 , 5—べンゾォキサチェピン一 4一カルボキシレ ー ト 6. 0 gを得る。  7-Methoxy 3-oxo-1,3,4-dihydro 2H-1, 5-benzo * oxachepine 14-Carbonitrile 15 g was also dissolved in 200 ml of methanol and saturated with dry hydrogen chloride. Leave at room temperature for 4 days. Add 10 ml of water to the reaction solution, leave it overnight, and concentrate under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chroma-form) to recover 6.0 g of the raw material, and to obtain the methyl 7-methoxy-3-oxo obtained in Reference Example 2. , 4 Zihi Draw 2 H-1, 5-Benzoxacepine 14-carboxylate 6.0 g.
参考例 9 Reference Example 9
メチル 7—メ トキシ一 3—ォキソ一 3，4ージヒ ドロー 2 H— 1 , 5 —ベンゾォキサチェピン一 4一カルボキシレート 2. 0g， l一クロロア セチル 4一フヱニルビペラジン 1 . 9 6 g,ヨウ化カ リ ウム 0. 6g，無 水炭酸力 リ ウム 1 . 2 4 gおよぴメチルェチルケ ト ン 3 0 mlの混合物を  Methyl 7-methoxy-1,3-oxo-3,4-dihydro 2H-1,5-benzobenzoxepin 4-carboxylate 2.0 g, l-chloroacetyl, 4-phenylbiperazine 1. A mixture of 96 g, 0.6 g of potassium iodide, 1.24 g of anhydrous carbon dioxide and 30 ml of methylethylketone was prepared.
差換え (Λ かき混ぜながら 3 0分間加熟還流する。 無機物をろ去し、 ろ液を減圧濃 縮し得られる残留物を酢酸ェチルに溶解し、 水洗，乾燥後減圧下に溶媒 を濃縮する。 残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出液： へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1→ 1 : 1 )で精製し、 酸ェチルーへキサン から再結晶し、 メチル 7—メ トキシー 3—ォキソ一 4ー[2—ォキソ 一 2—（ 4—フヱニルピペラジン一 1 —ィル）ェチル ]一 3 , 4—ジヒ ドロ 一 2 H— 1 , 5—ベンゾォキサチェピン一 4一カルボキシレートの無色 結晶 2. 1 gを得る。 融点 1 4 6— 1 4 8 °C Replacement ( Λ Reflux for 30 minutes while stirring. The inorganic substance is removed by filtration, the filtrate is concentrated under reduced pressure, the resulting residue is dissolved in ethyl acetate, washed with water, dried, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane: ethyl acetate = 2: 1 → 1: 1), recrystallized from ethyl hexane, and methyl 7-methoxy-3-oxo-1- [2-oxo-1-2- (4-phenylpiperazine-1 1-yl) ethyl] -1, 3,4-dihydro-1 2H-1, 5-benzoxacepine-1 colorless crystals of 4-carboxylate 2. Get 1 g. Melting point 1 4 6— 1 4 8 ° C
I Rスぺク トル（KBr)cnT1: 1 74 0 , 1 6 4 0 IR spectrum (KBr) cnT 1 : 1 74 0, 1 6 4 0
NMRスペク トル（CD Cl3)5： 4. 7 8 ppm(2H, double doublet, C4CH2C0-) NMR spectrum (CD Cl 3 ) 5: 4.78 ppm (2H, double doublet, C 4 CH 2 C0-)
元素分折値 C24H2eN20eSとして Elemental analysis value C 24 H 2e N 2 0 e S
計算値： C 61.26; H 5.57; If 5.95  Calculated: C 61.26; H 5.57; If 5.95
実測値： C 61.40; H 5.60; N 5.90  Found: C 61.40; H 5.60; N 5.90
参考例 1 0〜 1 9 Reference example 10 to 19
参考例 9と同様の方法によって、 メチル 3—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H— 1， 5—ベンゾォキサチェピン一 4一カルボキシレー ト類 とハロゲン化物とを縮合すると表 1 に示す化合物が得られる。  Table 1 shows the results obtained by condensing methyl 3-oxo-1,3,4-dihydro 2H-1,5-benzobenzoxepin-14-carboxylate with halides in the same manner as in Reference Example 9. A compound is obtained.
fa. 差換え 1fa. Replacement 1
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000029_0002
差換え Replacement
— W1P0~ . 参考例 2 0 — W1P0 ~. Reference Example 20
参考例 1 1で得たメチル 4一ジェチルカルバモイルメチルー 7—メ トキシー 3—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H— 1 , 5—ベンゾォキサチ ェピン一 4一カルボキシレート し 0 gをメタノール 1 5 mlに懸濁させ、 氷冷下かき混ぜながら水素化ホウ素ナトリウム 0. 2gを少しずつ加え る。 T L C上原料のスポヅ トが消失すれば反応液を減圧濃縮し、 残留物 に水を加え胙酸ェチルで抽出する。 有機層を合わせ、 水洗乾燥後减圧下 に溶媒を留去し、 得られる残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ 一（溶出液：へキサンー蚱酸ェチル = 1 ： 1 )で分離精製し、 最初に溶出す る画分からメチル トランス一 4一ジェチルカルバモイルメチルー 3— ヒ ドロキシー 7—メ トキシー 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H— 1 , 5—ベンゾォ キサチェピン一 4一カルボキシレー トの無色針状晶 0. 1 1 7gを得る。 融点 1 2 0— 1 2 3 ° (：。 （再結晶溶媒: 酸ェチル—n—へキサン）  Reference Example 11 Methyl 4-ethylethylcarbamoylmethyl-7-methoxy-3-oxo-1,3,4-dihydro 2H-1, 5-benzobenzoxatipine obtained in 1-11 14-carboxylate and 0 g of methanol 15 Suspend the mixture in ice-cold water, and add 0.2 g of sodium borohydride little by little while stirring under ice-cooling. If the spot of the raw material on the TLC disappears, the reaction solution is concentrated under reduced pressure, water is added to the residue, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic layers are combined, washed with water and dried, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The resulting residue is separated and purified by column chromatography on silica gel (eluent: hexane-ethyl ester = 1: 1), and eluted first. Colorless needles of methyltrans-1-41-ethylethylcarbamoylmethyl-3-hydroxy-7-methoxy3,4-dihydro2H-1, 5-benzobenzoxachepine-14-carboxylate 0.1 Get 17g. Melting point 12 0—1 2 3 ° (: (Recrystallization solvent: ethyl-n-hexane)
元素分忻値 C 18H25NOeSとして Elemental Xin value C 18 H 25 NO e S
計算値： C 56 38； H 6.57; N 3.65  Calculated values: C 56 38; H 6.57; N 3.65
実測値： C 56.50 ; H 6.73; N 3.61  Found: C, 56.50; H, 6.73; N, 3.61.
つづいて溶出してく る画分からメチル シス一 4一ジェチルカルパモ ィルメチルー 3—ヒ ドロキシー 3， 4—ジヒ ドロー 2 H— 1， 5—ベンゾ ォキサチェピン一 4一カルボキシレード 0.5 8 7 gを得る。 酢酸ェチル 一 n —へキサンから再結晶し無色拄状晶を得る。 融点 1 2 0— 1 2 2 °C 元素分折値 C 18H25NOeSとして Then, from the eluted fraction, 0.587 g of methyl cis-41-ethylmethylcarbamoylmethyl-3-hydroxy-3,4-dihydro2H-1,5-benzobenzoxepin-14-carboxylate is obtained. Recrystallization from ethyl n-hexane yields colorless crystals. Melting point 1 2 0 1 2 2 ° C Elemental analysis value C 18 H 25 NO e S
計算値： C 56.38; H 6.57; N 3.65  Calculated: C 56.38; H 6.57; N 3.65
実測値： C 56.54; H 6.71; N 3.65  Found: C 56.54; H 6.71; N 3.65
参考例 2 1 Reference Example 2 1
参考例 2 0と同様の方法で参考例 9で得られた化合物を水素化ホウ素 ナトリウムで還元し、 2種の異性体であるメチル シスおよびトラン  The compound obtained in Reference Example 9 was reduced with sodium borohydride in the same manner as in Reference Example 20 to give two isomers, methyl cis and trans.
差換え スー 3—ヒ ドロキシー 7—メ トキシ一 4一 [2—ォキソ一 2—（4一フエ 二ルビペラジン一 I一ィル）ェチル ]— 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H— 1 , 5 - ベンゾォキサチェピン一 4一カルボキシレー トを得る。 Replacement Sue 3—Hydroxy 7—Methoxy 1 4- [2-Oxo 1 2- (4-Fu 2-rubiperazine-1 I-yl) ethyl] —3,4-Dihydro 2H—1,5-Benzoxa Obtain Chepin-141 carboxylate.
シス異性体： 乍酸ェチルから再結晶し無色針状晶を得る。 融点 2 1 3— 2 1 5 °C。 マススぺク トル tn/e: 4 7 2 (M+ )  Cis isomer: Recrystallized from ethyl acetate to obtain colorless needles. Melting point 2 13-2 15 ° C. Mass vector tn / e: 4 7 2 (M +)
元素分析値 C2 + H28N2OeSとして Elemental analysis value As C 2 + H 28 N 2 O e S
計算値: C 61.00; H 5.97; N 5.93  Calculated: C 61.00; H 5.97; N 5.93
実測値: C 60.87; H 5.84; N 5.86  Found: C 60.87; H 5.84; N 5.86
トランス異性体塩酸塩： メタノール，エーテルから再結晶し無色針状 晶を得る。 融点 1 7 0— 1 8 0 °C (分解）  Trans isomer hydrochloride: Recrystallized from methanol and ether to obtain colorless needles. Melting point 170-180 ° C (decomposition)
元素分圻値 C 24H28N2OeS · H C 1♦ 1/2H20として Element value C 24 H 28 N 2 O e S · HC 1 ♦ 1 / 2H 20
計算値： C 55.64; H 5.83; N 5.40  Calculated: C 55.64; H 5.83; N 5.40
実測値： C 55.38; H 0.73; N 5.44  Found: C 55.38; H 0.73; N 5.44
参考例 2 2 Reference Example 2 2
参考例 1 0で得たメチル 4— (1 , 3—ジォキソラン一 2—ィール） ェチルー 7—メ トキシ一 3—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H— 1 , 5— ベンゾォキサチェピン一 4一カルボキシレー ト 1. Ogを塩化リチウム 2. Og，水 0. 3 mlおよびジメチルスルホキシ ド 2 0 mlとと もに 1 0 0 てで 5時間かき混ぜる。 冷後水を加え詐酸ェチルで抽出する。 有機層を 合わせ水洗乾燥後減圧下に溶媒を留去し、 得られる残留物をシリカゲル のカラムク σマ トグラフィ一（溶出液：へキサン一酢酸ェチル- 2： 1 )で 精製し、 4一（1 , 3—ジォキソラン一 2—ィル）ェチルー 7—メ トキシ 一 3 , 4—ジヒ ドロー 2 Η— 1 , 5—べンゾォキサチェピン一 3—オンの 無色油状物を得る。  Reference Example 10 Methyl 4- (1,3-dioxolan-1-yl) ethyl obtained in 0-ethyl-7-methoxy-3-oxo-1,3,4-dihidro 2 H—1,5-benzobenzoxepine (4) Carboxylate 1. Stir Og with lithium chloride, Og, 0.3 ml of water and 20 ml of dimethylsulfoxide at 100 for 5 hours. After cooling, add water and extract with ethyl acetate. The organic layers are combined, washed with water and dried, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue obtained is purified by column chromatography on silica gel (eluent: ethyl hexyl monoacetate-2: 1), and purified by 4- (1 This gives a colorless oil of, 3-dioxolan-1-yl) ethyl-7-methoxy-1,3,4-dihidro-2 Η-1,5-benzoxacepin-1-one.
I Rスぺク トル（neat)cm ： 1 7 3 0  IR spectrum (neat) cm: 1 7 3 0
NMRスペク トル（CD Cl3)(5： 1 . 6〜2. 3 (4H, mult iplet) , 3. NMR spectrum (CD Cl 3 ) (5: 1.6 to 2.3 (4H, mult iplet), 3.
差換え 7 0 ppm (3H, singlet, 0CH3), 3. 7〜4. 2 (4H,multiplet), 4. 6 0 (2H,do ublet), 4. 6〜5. 0 (2H,multiplet) Replacement 7 0 ppm (3H, singlet, 0CH 3 ), 3.7 to 4.2 (4H, multiplet), 4.60 (2H, do ublet), 4.6 to 5.0 (2H, multiplet)
マススペク トル mZe: 3 1 0 (M+ ) Mass spectrum mZe: 3 1 0 (M + )
参考例 23 Reference Example 23
参考例 1 と同様の方法で 2—メルカプトフヱノ一ルとメチルブ口モア セテートからメチル 2—メ トキシカルボ二ルメチルチオフヱノキシァ セテートを得る。 へキサン一酢酸ェチルから再結晶し無色プリズム晶を 得る。 融点 6 5— 6 6 °C  In the same manner as in Reference Example 1, methyl 2-methoxycarbonylmethylthiophenoxy-acetate is obtained from 2-mercaptophenol and methyl butyral mo-acetate. Recrystallization from hexane monoacetate gives colorless prisms. Melting point 6 5— 6 6 ° C
元素分析値 C12H1 + 05Sとして Elemental analysis value C 12 H 1 + 0 5 S
計算値： C 53.32; H 5.22  Calculated: C 53.32; H 5.22
実測値： C 53.20; H 5.29  Found: C, 53.20; H, 5.29
参考例 24 Reference Example 24
' 参考例 2 3で得たメチル 2—メ トキシカルボ二ルメチルチオフエノ キシアセテートを参考例 2と同様に処理し、 メチル 3—ォキソ一 3 , 4ージヒ ドロー 2 H— 1 , 5—ベンゾォキサチェピン一 4一カルボキシ レートの無色油状物を得る。  '' The methyl 2-methoxycarbonylmethylthiophenoxacetate obtained in Reference Example 23 was treated in the same manner as in Reference Example 2 to give methyl 3-oxo-1,3,4-dihydro 2 H-1,5-benzobenzoxa. A colorless oil of chepin-1-carboxylate is obtained.
元素分折値
Figure imgf000032_0001
として Element analysis value
Figure imgf000032_0001
As
計算値： C 55.45; H 4.23  Calculated: C 55.45; H 4.23
実測値： C 55.33; H 4.41  Found: C 55.33; H 4.41
参考例 2 5 Reference Example 2 5
メチル 7—メ トキシー 3—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H— 1 , 5 —ベンゾォキサチェピン一 4一カルボキシレート 3 0 g, 1 —プロモー 3 一クロ口プロパン 5 0 g,無水炭酸力リウム 4 6 g,ヨウ化カリウム 1 0 g, ヨウ化テトラプチルアンモニゥム 1. 0 gおよぴァセトニトリル 3 0 0 m 1の混合物を 4時間加熱還流する。 冷後無機物をろ去し、 ろ液を減圧濃 縮し得られる残留物を胙酸ェチルに溶解し、 水洗，乾燥後溶媒を減圧下  Methyl 7-methoxy-3-oxo-1,3,4-dihydro 2H-1,5-benzoxacepine 4-monocarboxylate 30 g, 1-promo 3 mono-propane 50 g, anhydrous carbonic acid A mixture of 46 g of potassium chloride, 10 g of potassium iodide, 1.0 g of tetrabutylammonium iodide and 300 ml of acetonitrile is heated to reflux for 4 hours. After cooling, the inorganic substance was removed by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, the resulting residue was dissolved in ethyl ethyl ether, washed with water and dried, and the solvent was removed under reduced pressure.
差換え に留去する。 残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ一（溶出液： へキサン：舴酸ェチル：塩化メチレン = 1 0 : 1 : 1 0)で精製する。 エタ ノールから再結晶するとメチル 4一（3—クロ口プロピル）一 7—メ ト キシ一 3—ォキソ一 3， 4ージヒ ドロー 2 H— 1 , 5—べンゾォキサチェ ピン一 4一カルボキシレー卜の無色プリズム晶を得る。 収量 1 7g。 融 点 6 4— 6 5 °C Replacement Distilled off. The residue is purified by column chromatography on silica gel (eluent: hexane: ethyl acetate: methylene chloride = 1: 0: 1: 10). When recrystallized from ethanol, methyl 4- (3-chloropropyl) -17-methoxy-3-oxo-3,4-dihydro-2H-1,5-benzoxachepine-141-carboxylate is colorless. Obtain prism crystals. Yield 17 g. Melting point 6 4— 6 5 ° C
元素分忻値 C 15H17C105Sとして As elemental忻値C 15 H 17 C10 5 S
計算値： C 52.2δ; H 4.97  Calculated value: C 52.2δ; H 4.97
実測値： C 52.33; H 5.10  Found: C 52.33; H 5.10
参考例 2 6 Reference Example 2 6
メチル 4一（3—クロ口プロピル）一 7—メ トキシー 3—ォキソ一 3 4ージヒ ドロー 2 H— 1 , 5—べンゾォキサチェピン一 4一カルボキシ レート 1 7 gをテトラヒ ドロフラン 2 0 0 mlに溶解し、 ボラン ' トリメ チルァミ ンコンプレックス 2. 8 gおよびボロン トリフルオライ ド ェ ーテラー ト 1 2 gを加え室温で 2 0時間かき混ぜる。 反応液を減圧濃縮 し、 残留物に氷水および希塩酸を加え胙酸ェチルで油出する。 有機層を 水洗，乾燥後減圧下に溶媒を留去し、 得られる残留物をシリカゲルの力 ラムクロマ トグラフィ一（溶出液：へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 )で精製 し、 メチル シス一 4一（3—クロ口プロピル）一 3—ヒ ドロキシー 7— メ トキシ一 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H— 1 , 5—ベンゾォキサチェピン一 4 一カルボキシレートの無色油状物 1 3gを得る。  Methyl 4- (3-chloropropyl) -1-7-methoxy-3-oxo-3-4-dihydro 2H-1,5-benzoxacepin-14-carboxylate 17 g in tetrahydrofuran 200 After dissolving in 2.8 ml, add 2.8 g of borane 'trimethylamine complex and 12 g of boron trifluoride etherate, and stir at room temperature for 20 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, ice water and diluted hydrochloric acid are added to the residue, and oil is removed with ethyl ethyl acetate. The organic layer is washed with water, dried, and then the solvent is distilled off under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane: ethyl acetate = 1: 1) to give methyl cis-1. (3—Hydroxypropyl) -1-hydroxy-7—methoxy-1,3,4-dihydroxy 2 H—1,5—benzoxacepine 14-carboxylate 13 g of a colorless oil is obtained.
元素分析値 C 15H13C105Sとして Elemental analysis value C 15 H 13 C10 5 S
計算値： C 51.95; H 5.52  Calculated: C 51.95; H 5.52
実測値： C 52.08; H 5.48  Found: C 52.08; H 5.48
マススぺク トル m/e: 3 4 6 , 3 4 8 (M+ )  Mass vector m / e: 3 4 6, 3 4 8 (M +)
参考例 2 7 Reference Example 2 7
ΟΛΡΙ ΟΛΡΙ
V/iPO 参考例 1 と同様の方法で 一メルカプトー 4ーメチルフヱノ一ルとメ チル ブロモアセテートからメチル 2—メ トキシカルボニルメチルチ ォー 4一メチルフエノキシアセテートを得る。 メタノールから再結晶し 無色プリズム晶となる。 融点 4 5— 4 6 °C V / iPO In the same manner as in Reference Example 1, methyl 2-methoxycarbonylmethylthio 4-methylphenoxyacetate is obtained from 1-mercapto-4-methylphenol and methyl bromoacetate. Recrystallized from methanol to form colorless prisms. Melting point 4 5— 4 6 ° C
元素分折値 C13H1605 Sとして Elemental analysis value C 13 H 16 0 5 S
計算値： C 54.92; H 5.67  Calculated: C 54.92; H 5.67
実測値： C 55.10; H 5.70  Found: C 55.10; H 5.70
参考例 2 8 Reference Example 2 8
参考例 1 と同様の方法で 4一クロロー 2—メルカプトフヱノールとメ チル ブロモアセテートとからメチル 4一クロロー 2—メ トキシカル ボニルメチルチオフヱノキシァセテートを得る。 酢酸ェチルーへキサン から再锆晶し、 無色プリズム晶を得る。 融点 7 6— 7 7 °C  In the same manner as in Reference Example 1, methyl 4-chloro-2-mercaptophenol and methyl bromoacetate are used to obtain methyl 4-chloro-2-methoxycarbonylmethylthiophenoxy acetate. Crystallization from ethyl acetate-hexane yields colorless prism crystals. Melting point 7 6— 7 7 ° C
元素分析値 C12H13C105Sとして ' Elemental analysis value as C 12 H 13 C10 5 S ''
計算値： C 47.30; H 4.30  Calculated: C 47.30; H 4.30
実測値： C 47'.40; H 4.29  Found: C 47'.40; H 4.29
参考例 2 9 Reference Example 2 9
メチル 2—メ トキシカルボニルメチルチオ一 4ーメチルフヱノキシ アセテート 8. 9gを参考例 2と同様の方法によりメチル 7—メチル 一 3—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H— 1， 5—ベンゾォキサチェピン 一 4一カルボキシレートの無色油状物として 5. 8gを得る。  8.9 g of methyl 2-methoxycarbonylmethylthio-14-methylphenoxy acetate was prepared in the same manner as in Reference Example 2 to give methyl 7-methyl-13-oxo-13,4-dihydro 2H-1,5- 5.8 g are obtained as a colorless oil of benzoxacepine 14-carboxylate.
M S (m/e)： 2 5 2 (M+ ) MS (m / e): 2 5 2 (M + )
I Rスぺク トル（neat)cnr1: 1 7 3 0〜1 7 5 0 (— C = O) IR spectrum (neat) cnr 1 : 1 7 3 0 to 1 75 0 (— C = O)
NMRスペク トル（CD Cl3)(5： 2. 2 2 (3H, s , C? - CH3) , 3. 8 0 (3H, s.C.-COOCHa), 4. 6 2 (2H,d.d, C2 -H) , 4. 8 0 (1H, s, C4 - H) NMR spectrum (CD Cl 3 ) (5: 2.22 (3H, s, C ? -CH 3 )), 3.80 (3H, sC-COOCHa), 4.62 (2H, dd, C 2 -H), 4.80 (1H, s, C 4 -H)
参考例 3 0 Reference example 30
メチル 4—クロロー 2—メ トキシカルボ二ルメチルチオフヱノキシ  Methyl 4-chloro-2-methoxycarbonylmethylthiophenoxy
'差換え ァセテ一卜から参考例 2と同様の方法でメチル 7—クロロー 3—ォキ ソー 3， 4—ジヒ ドロー 2 H— 1， 5—ベンゾォキサチェピン一 4一カル ボキシレー トの無色針状晶を得る。 融点 9 2— 9 4 °C 'Replacement From the acetate, in the same manner as in Reference Example 2, colorless needle crystals of methyl 7-chloro-3-oxo-3,4-dihydro 2H-1,5-benzobenzoxepin-141-carboxylate Get. Melting point 9 2— 9 4 ° C
元素分圻値 C uHsO + S Ciとして  Elemental Ki value C uHsO + S Ci
計算値： C 48.45; H 3.33  Calculated: C 48.45; H 3.33
実測値： C 48.45; H 3.06  Found: C 48.45; H 3.06
参考例 3 1 Reference example 3 1
メチル 7—メチルー 3—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H— 1 , 5— ベンゾォキサチェピン一 4一カルボキシレート 4. 1 gを参考例 2 5と 同様の方法により、 メチル 4一（3—クロロブ σピル）一 7—メチルー 3—才キソー 3 , 4—ジヒ ドロー 2 Η— 1， 5—べンゾォキサチェピン一 4一カルボキシレートの無色油状物 2. 0gを得る。  Methyl 7-methyl-3-oxo-1,3,4-dihydro 2H—1,5—benzoxacepine-141-carboxylate 4.1 g was obtained in the same manner as in Reference Example 25 to give methyl 4- 3-Chlorobu sigma) 7-methyl-3-isohexo 3,4-dihydro 2Η-1,5-benzoxacepine 14-carboxylate A colorless oil of 2.0 g is obtained.
MS (m/e): 3 2 8 , 3 3 0 ( + ) MS (m / e): 3 2 8, 3 3 0 ( + )
I Rスぺクトル（neat)cm—し.1 7 6 0 , 1 7 3 0 (C = O)  I R spectrum (neat) cm-1 7 6 0, 1 7 3 0 (C = O)
NMRスペク トル（C D C 13)<5： 2. 2 0 (3H, s , C7 -CH3) , 3. 7 0 (3H, s, C4-C00CH3), 4. 6 2 (2H, dd, C2 -H) NMR spectrum (CDC 1 3) <5: 2. 2 0 (3H, s, C 7 -CH 3), 3. 7 0 (3H, s, C4-C00CH 3), 4. 6 2 (2H, dd , C 2 -H)
参考例 3 2 Reference example 3 2
メチル 4一（3—クロ口プロピル）一 7—メチル一 3—ォキソ一 3 , 4ージヒ ドロ一 2 H— 1 , 5—べンゾォキサチェピン一 4一カルボキシ レート 2. 0gを参考例 2 0と同様に反応して、 メチル トランス一 4 一（3—クロ口プロピル）一 3—ヒ ドロキシー 7—メチルー 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H— 1 , 5—ベンゾォキサチェピン一 4一カルボキシレー トの 無色油伏物 0. 7gとメチル シス一 4一（3—クロ口プロピル）一 3— ヒ ドロキシー 7—メチルー 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H— 1 , 5 —ベンゾォキ サチェピン一 4一カルボキシレー 卜の無色油状物 1 . 2gを得る。  Methyl 4- (3-chloropropyl) -1 7-methyl-3-oxo-1,3,4-dihydro-2H-1, 5-benzoxacepine-1 4-carboxylate 2.0 g as reference example 2 Reaction in the same way as in 0, methyl trans-4- 1- (3-chloropropyl) 1-3-hydroxy 7-methyl-3,4-dihydro 2H-1, 5-benzoxacepine 14-carboxy 0.7 g of colorless oily fat of the rate and methyl cis-41- (3-chloropropyl) -1-3-hydroxy-7-methyl-3,4-dihydro 2H-1, 5 —benzoxateppine 4-carboxy This yields 1.2 g of a colorless oil in the rate.
トランス体  Transformer body
差換え ^ ^WJ^ I Rスぺク トル（neat) cnT1: 3 54 0 (0 H), 1 7 2 0 (C - 0) Replacement ^ ^ WJ ^ IR spectrum (neat) cnT 1 : 3 54 0 (0 H), 1 7 2 0 (C-0)
NMRスペク トル（CD C13)S : 2. 24 (3H, s , C7 - CH3) , 3. 5 5 (3H, s,C4-COOCH3) NMR spectrum (CD C1 3) S: 2. 24 (3H, s, C 7 - CH 3), 3. 5 5 (3H, s, C 4 -COOCH 3)
シス体  Cis body
I Rスぺク トル（neat)cnT1: 3 o 2 0 (0 H) , 1 7 3 0 (C = 0 ) IR spectrum (neat) cnT 1 : 3 o 20 (0 H), 173 0 (C = 0)
NMRスペク トル（CD Cl3)(5 : 2. 2 8 (3H, s , C7 -CH3) , 3. 7 8 (3H, s,C,-COOCH3) NMR spectrum (CD Cl 3 ) (5: 2.28 (3H, s, C 7 -CH 3 ), 3.78 (3H, s, C, -COOCH 3 )
参考例 3 3 Reference example 3 3
メチル 7—クロロー 3—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H— 1 , 5— ベンゾォキサチェピン一 4一カルボキシレートから参考例 2 5と同様の 方法により、 メチル 7—クロロー 4一（3—クロ口プロピル）一 3—才 キソ一 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H— 1 , 5—ベンゾォキサチェピン一 4一力 ルポキシレートの無色油状物を得る。  Methyl 7-chloro-3-oxo-3,4-dihydro 2H-1, 5-benzobenzoxepin 4-carboxylate was prepared in the same manner as in Reference Example 25 to give methyl 7-chloro-4- (3 —3,4-Dihidro 2 H—1,5—Benzoxachepine—14 A colorless oil of ropoxylate is obtained.
I Rスぺク トル（neat)cnT1: 1 7 6 0 , 1 73 0 (C-0) IR spectrum (neat) cnT 1 : 1 760, 173 0 (C-0)
NMRスペク トル（CD Cl3)(5： 3. 6 8 (3H, s , C+ - C00^ 3) , 4. 6 2NMR spectrum (CD Cl 3 ) (5: 3.68 (3H, s, C + -C00 ^ 3 ), 4.62)
(2H(dd,C2-H) (2H ( dd, C 2 -H)
参考例 34 Reference example 34
メチル 7—クロロー 4一クロロー 4一（3—ク σ口プロピル）一 3— ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロー 2 Η— 1 , 5—ベンゾォキサチェピン一 4— カルボキシレートを参考例 2 0と同様に処理し、 メチル 7—クロロー 4一（3—クロ口プロピル）一 3—ヒ ドロキシー 3 , 4—ジヒ ドロー 2 Η - 1 , 5一べンゾォキサチェピン一 4一カルボキシレートの トランス体 およびシス体をそれぞれ無色油状物として得る。  Methyl 7-chloro-41-chloro-41- (3-c-methyl propyl) -1-3-oxo-1,3,4-dihydro 2 Η-1,5-benzobenzoxapepine 14-carboxylate Reference Example 20 Transformation of methyl 7-chloro-4- (3-chloropropyl) -1-hydroxy-3,4-dihydro2Η-1,5-benzoxacepin-14-carboxylate And cis isomers are obtained as colorless oils, respectively.
トランス体 無色油状物  Trans form colorless oil
I Rスぺク トル（neat)cnT1: 3 5 2 0 (0 H), 1 7 2 0 (C = 0) IR spectrum (neat) cnT 1 : 3 5 2 0 (0 H), 1 7 2 0 (C = 0)
NMRスぺク トル（CD Cl3)<5： 3. 6 0 (3H, s , C+ -C00CH3) NMR spectrum (CD Cl 3 ) <5: 3.60 (3H, s, C + -C00CH 3 )
"BURE47? シス体 無色油状物 "BURE47? Cis form colorless oil
I Rスぺク トル（neat)cnia1: 3 5 2 0 (0 H) , 1 7 3 0 (C = 0 ) IR spectrum (neat) cnia 1 : 3520 (0H), 1730 (C = 0)
NMRスペク トル（CD C ） (5 : 3. 8 0 (3H, s , C+C00CH3) NMR spectrum (CD C) (5: 3. 8 0 (3H, s, C + C00CH 3)
参考例 3 5 Reference Example 3 5
参考例 2 5で得たメチル 4一（ 3—クロ口プロピル）一 7—メ トキシ 一 3—ォキソ一 3.4—ジヒ ドロー 2 H— 1 .5—ベンゾォキサチェピン 一 4一カルボキシレー ト 5. 0 g,ジメチルスルホキシ ド 3 0 ml,水 0. 3 mlおよび塩化リチウム 1 . 5 gの混合物を 1 0 0 °Cで 5時間かき混ぜ る。 反応液を氷水中に投入し、 S乍酸ェチルで抽出する。 有機層を水洗， 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後溶媒を減圧下に留去する。 残留物をシリカ ゲルのカラムクロマ トグラフィ一（溶出液，へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1 ) で精製し、 4一（3—クロ口プロピル）一 7—メ トキシ一 3.4—ジヒ ド ロー 2 H— 1 , 5—ベンゾォキサチェビン一 3—オンの無色油状物 2. Ogを得る。  Reference Example 25 Methyl 4- (3-chloropropyl) -17-methoxy-13-oxo3.4-dihydro2H-1.5-benzoxoxachepine-14-carboxylate 5 obtained in 5 A mixture of 0.0 g, 30 ml of dimethyl sulfoxide, 0.3 ml of water and 1.5 g of lithium chloride is stirred at 100 ° C for 5 hours. Pour the reaction mixture into ice water and extract with S-ethyl acetate. The organic layer is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on silica gel (eluent, hexane: ethyl acetate = 2: 1), and 4- (3-chloropropyl) -17-methoxy-3.4-dihydro 2H— Colorless oil of 1,5-benzobenzochevin-1-one 2. Og is obtained.
元素分折値 C 13H15C 103Sとして Elemental analysis value C 13 H 15 C 10 3 S
計算値： C 54.45; H 5.27 .  Calculated: C 54.45; H 5.27.
実測値： C 54.60; H 5.20  Found: C 54.60; H 5.20
Massスペク トル（m/e): 2 8 6 , 2 8 8 (M )  Mass spectrum (m / e): 2 8 6, 2 8 8 (M)
参考例 3 6 Reference Example 3 6
参考例 3 5で得た 4一（ 3—クロ口プロピル）一 7—メ トキシー 3 , 4 ージヒ ドロー 2 H— 1 , 5—べンゾォキサチェピン一 3—オン 0. 8gを テトラヒ ドロフラ ン 2 mlおよびメタノール 1 0 miの溶液に溶かし、 氷冷 下、 水素化ホウ素ナト リ ウム 0. 1 gを加え 〖時間かき混ぜる。 反応液 を减圧濃縮し、 残留物に水および酢酸ェチルを加え振り混ぜる。 有機層 を分離し、 水洗，無水硫酸ナトリゥムで乾燥後溶媒を減圧下に留去する。 残留物をシリカゲルのカラムクロマ トグラフィ一（溶出液 =へキサン：詐 酸ェチル = 1 ： 1 )で精製し、 4一（3 —クロ口プロピル）一 7—メ トキシ — 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H— 1 , 5—ベンゾォキサチェピン一 3—オール の無色油状物 0. 6 8gを得る。 Reference Example 3 4- (3-chloropropyl) -1 7-methoxy 3,4 dihydro 2H-1,5 obtained in 5-5-Benzoxacepine 13-one 0.8 g of tetrahydrofuran Dissolve in a solution of 2 ml and 10 mi of methanol, add 0.1 g of sodium borohydride under ice-cooling, and stir for 〖hour. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and water and ethyl acetate are added to the residue and shaken. The organic layer is separated, washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (eluent = hexane: Purification with ethyl ester = 1: 1), colorless 4- (3-chloropropyl) -1 7-methoxy-2,3,4-dihydro 2H-1, 5-benzobenzoxepine-3-ol 0.68 g of an oil is obtained.
元素分忻値 C13H17C103Sとして Elemental Xin value C 13 H 17 C10 3 S
計算値： C 54.03; H 5.93  Calculated value: C 54.03; H 5.93
実測値： C 54.37; H 6.13  Found: C 54.37; H 6.13
実施例 1 Example 1
メチル 7—メ トキシー 3—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H— 1，5 —ベンゾォキサチェピン一 4一カルボキシレート 1 0g, 3— (4—フエ 二ルビペラジン一 1—ィル）プロピルクロライ ド 9. 8 g,無水炭酸カリ ゥム 6. 2 g,ヨウ化カリウム 3. 0 gおよびメチルェチルケトン 1 5 0 m 1の混合物を加熱還流下に 2 5時間かき混ぜる。 冷後無機物をろ去し、 ろ液を減圧濃縮後残留物を胙酸ェチルに溶解し、 水洗ついで乾燥する。 溶媒を減圧下に留去し得られる残留物をシリカゲルのカラムクロマトグ ラフィー（溶出液：へ サン一酢酸ェチル = 3： 1 )で精製し、 メチル 7 ーメ トキシー 3—ォキソ一 4一 [3— (4—フエ二ルビペラジン一 1 ーィ ル）プロピル]— 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H— 1 5—べンゾォキサチェピン 一 4一カルボキシレートを得る。 メタノールから再桔晶し白色結晶とな る。 融点 I 1 0— 1 1 2°C。 収量 2. 1 g  Methyl 7-methoxy-3-oxo-1,3,4-dihydro 2H-1,5-benzoxacepine-41-carboxylate 10 g, 3- (4-phenylbiperazine-1-yl) propyl A mixture of 9.8 g of chloride, 6.2 g of anhydrous potassium carbonate, 3.0 g of potassium iodide and 150 ml of methyl ethyl ketone is stirred for 25 hours while heating under reflux. After cooling, the inorganic substance is removed by filtration, the filtrate is concentrated under reduced pressure, and the residue is dissolved in ethyl ethyl eluate, washed with water and dried. The solvent was evaporated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl hexane monoacetate = 3: 1) to give methyl 7-methoxy-3-oxo-1- [3— (4-Fenrubiperazine-1-yl) propyl] —3,4-dihydro 2H—15—Benzoxacepine 14-carboxylate is obtained. Recrystallize from methanol to form white crystals. Melting point I 10—11 2 ° C. Yield 2.1 g
元素分折値 C25H30N2O5Sとして Elemental analysis value C 25 H 30 N 2 O 5 S
計算値： C 63.81; H 6.43; N 5.95  Calculated: C 63.81; H 6.43; N 5.95
実測値： C 63.50; H 6.37; 5.71  Found: C 63.50; H 6.37; 5.71
実施例 2— 3 Example 2-3
実施例 1 と同様の方法で 7—メ トキシー 3—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ド ロー 2 H— 1 , 5—べンゾォキサチェピン一 4一力ルポキシレートとァ ルキルハロゲン化物とを反応させて表 2に示す化合物を得る。  In the same manner as in Example 1, 7-methoxy-3-oxo-1,3,4-dihydro 2H-1,5-benzoxachepine-14 was reacted with alkoxy halide and alkyl halide. Thus, the compounds shown in Table 2 are obtained.
差 ¾え 2Difference Two
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0002
Figure imgf000039_0002
HJR し.  HJR.
ΟΛ-,Ρ! 実施例 4 ΟΛ-, Ρ! Example 4
参考例 1 3で得たメチル 4一（4 -プロモブチル）一 7—メ トキシー 3—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H— 1 , 5—ベンゾォキサチェピン一 4一力ルポキシレー ト 1 . 7g,N—フエ二ルビペラジン 1 . 3 7g,ヨウ 化カリウム 0. 7 g,無水炭酸カリウム 1 . 2gおよびァセトニトリル 3 Omlの混合物を加熱還流下 1 . 5時間かき混ぜる。 冷後無機物をろ去し、 ろ液を減圧下濃縮し、 残留物に水を加え酢酸ェチルで抽出する。 有機層 を合わせ、 水洗乾燥後減圧下に溶媒を留去し残留物をシリカゲルのカラ ムクロマトグラフィ一（溶出液：へキサン一酢酸ェチル = 2： 1 )で精製し、 メチル 7—メ トキシー 3—ォキソ一 4一 [4ー（4—フエニルピペラジ ンー 1一ィル）プチル]一 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H— 1 , 5—ベンゾォキサ チェピン一 4一カルボキシレートの無色油状物 1 . 0gを得る。 塩酸塩 白色結晶，融点 Γ 5 5〜1 6 5 °C (分解）。  Reference Example 13 Methyl 4- (4-bromobutyl) -1 7-methoxy-3-oxo-1,3,4-dihydro 2H-1, 5-benzobenzoxepin 14-1 monopropyloxylate obtained in 13 1. A mixture of 7 g, 1.3 g of N-phenylbiperazine, 0.7 g of potassium iodide, 1.2 g of anhydrous potassium carbonate and 3 Oml of acetonitrile is stirred for 1.5 hours while heating under reflux. After cooling, the inorganic substance is removed by filtration, the filtrate is concentrated under reduced pressure, water is added to the residue, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic layers are combined, washed with water and dried, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane monoethyl acetate = 2: 1) to give methyl 7-methoxy 3- Oxo 4- [4- (4-phenylpiperazin-11-yl) butyl] -1,3,4-dihydro 2H-1, 5-benzobenzoxacepin-1.4 A carboxylate colorless oil (1.0 g) was obtained. Hydrochloride White crystals, melting point Γ55-165 ° C (decomposition).
元素分折値 C 2sH32N 205 S · 2 H C 1 · 1/2H20として As elemental folding value C 2 sH 32 N 2 0 5 S · 2 HC 1 · 1 / 2H 2 0
計算値： C 55:12; H 6.22; N 4.95  Calculated: C 55:12; H 6.22; N 4.95
実測値： C 55.30; H 6.19; N 4.96  Found: C 55.30; H 6.19; N 4.96
実施例 5— 1 1 Example 5-1
実施例 4と同様の方法によって参考例 1 2〜1 5で得たハロゲン化物 とァミ ン類との置換反応により表 3で示す化合物が得られる。  The compounds shown in Table 3 are obtained by a substitution reaction between the halides obtained in Reference Examples 12 to 15 and amines in the same manner as in Example 4.
ΟΛίΡΙ 3 ΟΛίΡΙ Three
Ω Ω Ω Ω
〇 〇〇 〇
Figure imgf000041_0001
塩酸塩 塩酸塩の元素分析値 マススぺ 実施例
Figure imgf000041_0001
Hydrochloride Elemental analysis value of hydrochloride
口 点 カ ツコ内は計算値 ク トノレ 带 Rl , X ' 融 Calculated values in square brackets クR l, X '
~f=f R2 ~ f = f R 2
( °c ) C H N m e  (° c) C H N m e
2HC1 · ½ H20として2HC1 · as ½ H 2 0
30-150  30-150
5 七。 50~ 1 5 Seven. 5 0 ~ 1
56.00 6.41 4.81  56.00 6.41 4.81
(分解点）  (Decomposition point)
(55.85) (6.42) (4.83)  (55.85) (6.42) (4.83)
2 HC1として 2 As HC1
6 粉 末 57.26 6.70 4.74  6 Powder 57.26 6.70 4.74
(57.42) (6.54) (479)  (57.42) (6.54) (479)
油状物 Oil
7 7-CH30 7 7-CH 30
(遊離塩基）  (Free base)
O O
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0001
実施例 1 2 Example 1 2
実施例 1で得たメチル 7—メ トキシー 3—ォキソ一 4一 [3—（4一 フヱニルピぺラジン一 1一ィル）プロピル]一 3， 4ージヒ ドロー 2 H— 1 , 5一べンゾォキサチェピン一 4一カルボキンレート 3 8 gをテトラヒ ドロフラン 4 0 mlおよぴメタノール 2 0 0 mlの混合溶媒に溶解し氷冷下 かき混ぜながら水素化ホウ素ナトリウム 3. 7gを少しずつ加える。 反 応完锆後溶媒を減圧下に留去し、 水を加え酢酸ェチルで抽出する。 有機 層を合わせ、 水洗乾燥後減圧下に溶媒を留去し、 得られる残留物をシリ 力ゲルの力ラムクロマトグラフィ一（溶出液：へキサン一酢酸ェチルーメ タノール = 2 0 : 1 0 : 1 )で分離精製する。 最初に溶出してく る画分か ら、 メチル トランス一 3—ヒ ドロキシー 7—メ トキシー 4一 [3— (4 一フヱニルビペラジン一 1ーィル）プロピル]一 3， 4ージヒ ドロー 2 H - 1 , 5一べンゾォキサチェピン一 4一カルボキシレー トの無色油状物 1 2gを得る。  Methyl 7-methoxy-3-oxo-1-4-1 [3- (4-phenylpyrazine-11-yl) propyl] -1,3,4-dihydro 2H—1,5-benzo obtained in Example 1 38 g of xachepine-41 carboquinate is dissolved in a mixed solvent of 40 ml of tetrahydrofuran and 200 ml of methanol, and 3.7 g of sodium borohydride is added little by little while stirring under ice-cooling. After the completion of the reaction, the solvent is distilled off under reduced pressure, water is added, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic layers are combined, washed with water and dried, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained residue is subjected to silica gel gel chromatography (eluent: hexane-monoethyl acetate-methanol = 20: 10: 1). Separate and purify. From the fraction eluted first, methyl trans-1-hydroxy 7-methoxy 41- [3- (4-phenylbiperazine-1-yl) propyl] 1-3,4-dihydro 2H -1,5 1 g of benzoxacepine-141-carboxylate as a colorless oil is obtained.
I Rスぺク トル（neat)cnT1: 3 5 2 0 , 1 7 2 0 IR spectrum (neat) cnT 1 : 3 5 2 0, 1 7 2 0
NMRスペク トル（C D C 13)<5： 3. 4 5 (3H, singlet , 0CH3) , 3. 6NMR spectrum (CDC 1 3) <5: 3. 4 5 (3H, singlet, 0CH 3), 3. 6
0 (3H, singlet, 0CH3) 0 (3H, singlet, 0CH 3 )
' 塩酸塩として白色粉末となる。  'White powder as hydrochloride.
元素分折値 C 25H32N 205 S · 2 H C i · 1/2H20として As elemental fold value C 25 H 32 N 2 0 5 S · 2 HC i · 1 / 2H 2 0
計算値： C 54.15; H 6.36; N 5.05  Calculated: C 54.15; H 6.36; N 5.05
実測値： C 54.27; H 6.20; N 4.89  Found: C 54.27; H 6.20; N 4.89
つづいて溶出してく る画分からメチル シス一 3—ヒ ドロキシー 7— メ トキシー 4— [3— (4—フヱ二ルビペラジン一 1一ィル）プロピル]一  Subsequently, methyl cis-1-hydroxy 7- methoxy 4-[3- (4-fluorobiperazine-11-yl) propyl] -one was eluted from the eluted fraction.
3 , 4—ジヒ ドロー 2 H— 1 , 5—ベンゾォキサチェピン一 4一カルボキ シレートの無色油状物 1 8gを得る。  There are obtained 18 g of a colorless oily product of 3,4-dihydro 2H-1,5-benzobenzoxepin 4-carboxylate.
1 Rスぺク トル（neat)cnT1: 3 5 3 0 , 1 74 0 一 OMPI 差換え NMRスペク トル（C D C 13)(5： 3. 6 0 (3H, singlet ,0CH3) .3. 6 2 (3H, singlet, 0CH3) 1 R spectrum (neat) cnT 1 : 3 5 3 0, 1 74 0 1 OMPI replacement NMR spectrum (CDC 1 3) (5: . 3. 6 0 (3H, singlet, 0CH 3) .3 6 2 (3H, singlet, 0CH 3)
塩酸塩として 融点 1 6 5— 1 7 5て (分解）  As a hydrochloride, melting point 1 65-1 75 (decomposition)
元素分析値 C25H32N 205 S · 2 HC1 · 1/2H20として As Elemental analysis C 25 H 32 N 2 0 5 S · 2 HC1 · 1 / 2H 2 0
計算値: C 54.15; H 6.36; N 5.05  Calculated: C 54.15; H 6.36; N 5.05
実測値： C 54.02; H 6.33; N 5.00  Found: C 54.02; H 6.33; N 5.00
実施例 1 3— 2 2 Example 13-2
実施例 1 2と同様の方法で実施例 2— 1 1で得られた化合物を水素化 ホウ素ナトリウムで還元し、 表 4に示す化合物が得られる。 The compound obtained in Example 2-11 was reduced with sodium borohydride in the same manner as in Example 12 to obtain the compound shown in Table 4.
4 Four
( configurationは 3位 OHと 4位）
Figure imgf000045_0001
C02CH3基との関係 con igu— 塩酸塩元素分析値 (configuration is 3rd OH and 4th)
Figure imgf000045_0001
Relationship to C0 2 CH 3 group con igu— Elemental analysis of hydrochloride
実施例 塩酸塩 Example hydrochloride
¾ 县 Rl »R2 X' カツコ内は計算値 ¾ 县R l » R 2 X 'Values in Katsuko are calculated values
哲 ^ ra 1 on し J Tetsu ^ ra 1 on and J
C H N  C H N
、  ,
C26H33N05S · HCl ·½ H20 cis C 26 H 33 N0 5 S · HCl · ½ H 2 0 cis
13 7-0CH3 そ CH + 粉 末 60.47 6.89 2.64 trans 13 7-0CH 3 CH + powder 60.47 6.89 2.64 trans
(60.39) (6.82) (2.71 )  (60.39) (6.82) (2.71)
C23H29N05S · HCl · 3/4 H20C 23 H 29 N0 5 SHCl3 / 4 H 20
CH3 CH 3
cis  cis
14 7-OCH3 + 粉 末 57.44 6.69 2.71 trans  14 7-OCH3 + powder 57.44 6.69 2.71 trans
(57.37) (6.59) (2.91 )  (57.37) (6.59) (2.91)
C26H34 2O5S · 2HC1 · 1/4 ¾0C 26 H 3 4 2O5S2HC1 1/4 ¾0
15a 7-0CH3 cis 粉 末 55.30 6.41 4.94 15a 7-0CH 3 cis powder 55.30 6.41 4.94
(55.36) (6.52) (4.97) (55.36) (6.52) (4.97)
Figure imgf000046_0001
!
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ip一 ip one
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実施例 2 3 Example 23
参考例 2 1で得たメチル シス一 3—ヒ ドロキシー 7—メ トキシー 4 一 [2—ォキソ一 2—（4ーフヱニルピペラジン一 1一ィル）ェチル]一 3 , 4ージヒ ドロー 2 H— 1 , 5—べンゾォキサチェピン一 4一カルボキシ レー ト 0. 5 gを、 水素化ホウ素ナ ト リ ウム 0. l gをテ トラヒ ドロフラ ン 1 5mlに懸蜀させ、 かき混ぜながら酢酸 0. 1 9gを滴下し調整した 水素化モノ ァセ トキシホウ素ナ ト リ ウムのテ トラヒ ドロフラン溶液に加 え 2 0時間加熱還流する。 反応液を減圧下に濃縮し残留物に水を加え酢 酸ェチルで抽出する。 有機層を水洗、 乾燥後、 溶媒を減圧下に留去し得 られる残留物をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィ一（溶出液：へキサン 一酢酸ェチル = 1 ： 1 )で精製すると、 メチル シス一 3—ヒ ドロキシ一 7—メ トキシー 4一 [2—（4一フエニルピペラジン一 1一ィル）ェチル] 一 3， 4ージヒ ドロー 2 H— 1 , 5—ベンゾォキサヂェピン一 4 カルボ キシレートの無色油状物 0. 2gを得る。 塩酸塩として白色粉末となる。 元素分圻値 C2 + H3。N205S · 2 H C 1 · 1/4H20として Reference Example 21 Methyl cis-3-hydroxy-7-methoxy-4 obtained in 1 4- [2-oxo-2- (4-phenylpiperazine-11-yl) ethyl] -13,4-dihidro 2H — 1,5—Benzoxaxapine 0.5 g of sodium carboxylate, 0.5 g of sodium borohydride in 15 ml of tetrahydrofuran, acetic acid with stirring. Add 19 g dropwise to the adjusted solution of sodium monoacetoxyborohydride in tetrahydrofuran, and heat to reflux for 20 hours. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, water is added to the residue, and the mixture is extracted with ethyl acetate. After washing the organic layer with water and drying, the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue obtained is purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 1: 1) to give methyl cis-3- Hydroxy-1 7-Methoxy 41 [2- (4-phenylpiperazine-1 1-yl) ethyl] 1,3,4-Dihydro 2 H-1, 5-benzobenzodepine 1-4 Carboxylate colorless 0.2 g of oil is obtained. It becomes a white powder as hydrochloride. Elemental Ki value C 2 + H 3 . As N 2 0 5 S · 2 HC 1 · 1 / 4H 2 0
計算値： C 53.77; H 6.11; N 5.23  Calculated: C 53.77; H 6.11; N 5.23
実測値： C 53.67; H 6.19; 5.35  Found: C 53.67; H 6.19; 5.35
実施例 2 4 Example 2 4
参考例 2 1で得たメチル シス一 3—ヒ ドロキシー 7—メ トキシー 4 一 [2—ォキソ一 2—（4—フヱニルピペラジン一 1一ィル）ェチル ]— 3 , 4ージヒ ドロー 2 H— 1 .5—ベンゾォキサチェピン一 4一カルボキシ レー ト 0. 7gを水素化アルミ ニウムリチウム 0. 2 4 gおよびェチルェ 一テル 5 0 mlとの混合物に加え、 2時間加熱還流する。 冷後反応液に水 0. 2 5 ml, 1 5 %水酸化ナトリウム溶液 0. 2 5 ml,水 0. 7 5 mlの順 に加え 3 0分間かき混ぜる。 折出物をろ過し、 舴酸ェチルで洗いろ液を 合わせて減圧濃縮する。 残留物を胙酸ェチルから再結晶すると、 シス一  Reference Example 21 Methyl cis 3-hydroxy 7-methoxy 4-1- [2-oxo-2- (4-phenylpiperazine-11-yl) ethyl] obtained in Reference Example 1—3,4-dihydro 2H — 1.5-Benzoxaxepin-1.4-carboxylate (0.7 g) is added to a mixture of lithium aluminum hydride (0.24 g) and ethyl ether (50 ml), and the mixture is heated under reflux for 2 hours. After cooling, add 0.25 ml of water, 0.25 ml of 15% sodium hydroxide solution and 0.75 ml of water in this order, and stir for 30 minutes. The precipitate is filtered, washed with ethyl acetate, and the filtrates are combined and concentrated under reduced pressure. When the residue was recrystallized from ethyl ethyl,
差換え 4ーヒ ドロキシメチルー 7—メ トキシー 4一 [2— (4—フェニルビペラ ジン一 1一ィル）ェチル]一 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H— 1 , 5—ベンゾォキ サチェピン一 3—オールの無色プリズム晶 0. 5gを得る。 融点 1 5 3 - 1 5 6 °C Replacement 4-Hydroxymethyl-7-methoxy-4-1- [2- (4-Phenylbiperazine-1-11-yl) ethyl] -1,3,4-dihydro 2H-1, 5-benzoxapachepin-3-ol colorless prism crystals 0.5 g is obtained. Melting point 1 5 3-1 5 6 ° C
元素分圻値 C23H30N2O4Sとして Elemental Ki value C 23 H 30 N 2 O 4 S
計算値： C 64.16; H 7.02; N 6.51  Calculated: C 64.16; H 7.02; N 6.51
実測値： C 64.30; H 7.10; N 6.48  Found: C 64.30; H 7.10; N 6.48
実施例 2 5 Example 2 5
参考例 2 0で得たメチル シス一 4一ジェチルカルバモイルメチルー Reference Example 20 Methyl cis-41-ethylethylcarbamoylmethyl obtained in 20
3—ヒ ドロキシー 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H— 1，5—べンゾォキサチェピ ンー 4一力ルポキシレートを実施例 24と同様に処理し、 シス一 4一（2 一ジェチルァミノェチル）一4—ヒ ドロキシメチルー 7—メ トキシー 3 ,3-Hydroxy 3,4-Dihydro 2H-1,5-benzoxachepine-4 One-pot lipoxylate was treated in the same manner as in Example 24 to give cis-4-1 (2-ethylethylaminoethyl) -14. —Hydroxymethyl-7—Methoxy3,
4—ジヒ ドロー 2 H— 1 , 5一ベンゾォキサチェピン一 3—オールの無 色油状物を得る。 4-Dihydro 2H-1, 5-Benzoxaxacepin 1-3-ol is obtained as a colorless oil.
.1 Rスぺク トル（neat)cnT1: 34 0 0 .1 R spectrum (neat) cnT 1 : 34 0 0
NMRスペク トル（CD Cl3)<5： 1. 0 0 ppm(6H, triplet , 2CH3) , 1 . 7 5 (2H,m), 2. 4 5 (6H,m), 3. 5 8 (3H, singlet, 0CH3), 3. 6 0 (2 H, double doublet , CH20H) , 3. 9 0 (2H, singlet , -0-CH2 -C-OH) 実施例 2 6 NMR spectrum (CD Cl 3 ) <5: 1.0 ppm (6H, triplet, 2CH 3 ), 1.75 (2H, m), 2.45 (6H, m), 3.58 ( 3H, singlet, 0CH 3 ), 3.6 0 (2 H, double doublet, CH 2 0H), 3.90 (2H, singlet, -0-CH 2 -C-OH)
参考例 2 2で得た 4一（1 , 3—ジォキソラン一 1一ィル）ェチルー 7 ーメ トキシー 3，4ージヒ ドロー 2 H— 1 , 5—ベンゾォキサチェピン一 3—オン 0. 8 gをメタノール 2 0 mlに溶解し、 かき混ぜながら水素化 ホウ素ナトリゥムを少しずつ添加する。 薄層クロマトグラフィ一上で原 料のスポッ トが消失した時点で 1 N水酸化ナトリウム溶液を加え、 詐酸 ェチルで抽出する。 有機層を合わせ、 水洗乾燦後減圧下に溶媒を留去す る。 得られる残留物にジォキサン 5 nil,水 2 mlおよび p— トルエンスルホ  Reference Example 22 4- (1,3-dioxolan-1-yl) ethyl-7-methoxy-3,4-dihydro-2H-1, 5-benzobenzoxepin-3-one 0.8 obtained in Reference Example 2 0.8 g) in 20 ml of methanol, and add sodium borohydride little by little while stirring. When spots of the raw material disappear on thin layer chromatography, add 1N sodium hydroxide solution and extract with ethyl acetate. The organic layers are combined, washed with water and dried, and the solvent is distilled off under reduced pressure. Dioxane 5 nil, water 2 ml and p-toluenesulfo
差換え ン酸 4 0mgを加え、 室温で 8時間かき混ぜる。 反応液に水を加え、 胙酸 ェチルで抽出する。 有機層を合わせて減圧下に溶媒を留去し、 得られる 残留物にァセ トニト リル 1 0 mlおよび 4ーフェニルビペラジン 4 0 0 mg を加え、 室温で 2 0時間かき混ぜる。 ついでシァノ水素化ホウ素ナトリ ゥム 2 0 0 mgおよびメタノ一ル 5 mlを加え、 さらに 1 0時間かき混ぜる。 Replacement Add 40 mg of acid and stir at room temperature for 8 hours. Water is added to the reaction mixture, and the mixture is extracted with ethyl acetate. The organic layers are combined, the solvent is distilled off under reduced pressure, 10 ml of acetonitrile and 400 mg of 4-phenylbiperazine are added to the obtained residue, and the mixture is stirred at room temperature for 20 hours. Then add 200 mg of sodium cyanoborohydride and 5 ml of methanol, and stir for another 10 hours.
反応液に 1 N水酸化ナトリゥムを加え、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層 を合わせ、 水洗乾燥後減圧下に溶媒を留去する。 得られる残留物をシリ 力ゲルカラムク口マトグラフィ一（溶出液：へキサン一酢酸ェチルーメタ ノ ール = 1 0 : 1 0 : 1 )で分離精製し、 7—メ トキシー 4一 [3—（4— フエ二ルビペラジンー 1一ィル）プロピル]一 3， 4ージヒ ドロー 2 H— Add 1N sodium hydroxide to the reaction mixture and extract with ethyl acetate. The organic layers are combined, washed with water and dried, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl hexane monoacetate-methanol = 10: 10: 1) to give 7-methoxy 4-1-1 [3- (4-Fe). Nilviperazine-1 yl) propyl] -1, 3, 4
1 , 5一べンゾォキサチェピン一 3—オールの無色油状物 2 0 Omgを得  1,5 Benzoxacepine-1-ol as a colorless oily substance 20 Omg
る。 塩酸塩とし τ白色粉末となる。 You. It becomes hydrochloride and becomes τ white powder.
元素分折値 C 23H30N2O3S · 2 H C 1 · 1/2H20として As elemental fold value C 23 H 30 N 2 O 3 S · 2 HC 1 · 1 / 2H 2 0
計算値： C 55.63; H 6.70; N 5.64  Calculated: C 55.63; H 6.70; N 5.64
実測値： C 55.73; H 6.61; N 5.64  Found: C 55.73; H 6.61; N 5.64
実施例 2 7 Example 2 7
実施例 2 5で得たシス一 4一（2—ジェチルァミノェチル）一 4ーヒ ド 口キシメチルー 7—メ トキシー 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H— 1 , 5—ベンゾ ォキサチェピン一 3—オール 0. 7 gをピリジン 1 0 mlに溶解し無水酢 酸 6mlを加え室温で 3時間放置する。 反応液を氷水中に投入し、 酢酸ェ チルで抽出する。 有機層を炭酸水素ナトリゥム水溶液ついで水で洗い乾 燥後减圧下に溶媒も留去し、 シス一 3—ァセトキシー 4ーァセトキシメ チルー 7—メ トキシー 4一（2—ジェチルァミ ノェチル）一 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H— 1， 5—ベンゾォキサチェピンの無色油状物 0. 6 6gを得 る。 塩酸塩をェタノ一ルーェチルエーテルから再結晶すると白色結晶と なる。 融点 1 7 7— 1 7 9 °C  Cis-1- (2-Jetylaminoethyl) -14-hydroxymethyl-7-methoxy-3,4-dihidro 2H-1, 5-benzobenzoxepin 1-3 obtained in Example 25 Dissolve 0.7 g of all in 10 ml of pyridine, add 6 ml of acetic anhydride, and leave at room temperature for 3 hours. Pour the reaction mixture into ice water and extract with ethyl acetate. The organic layer was washed with an aqueous solution of sodium bicarbonate and then with water, dried and evaporated under reduced pressure to remove the solvent, and cis-13-acetoxy-4-acetoxymethyl-7-methoxy41- (2-ethylethylaminoethyl) 13,4-dihydro 0.66 g of a colorless oil of 2H-1,5-benzobenzochepine is obtained. Recrystallization of the hydrochloride from ethanol monoethyl ether gives white crystals. Melting point 1 7 7— 1 7 9 ° C
左;^ん 、< ¾ 元素分析値 C21H31NOeS · HC1 · 1/5H20として Left; ^ n, < ¾ As Elemental analysis C 21 H 31 NO e S · HC1 · 1 / 5H 2 0
計算値： C 54.19; H 7.01; N 3.06  Calculated: C 54.19; H 7.01; N 3.06
実測値： C 54.27; H 7.05; N 3.06  Found: C 54.27; H 7.05; N 3.06
実施例 2 8 Example 2 8
実施例 2 7と同様の方法で実施例 1 2で得た化合物をァセチル化し、 メチル シス一 3—ァセトキシー 7—メ トキシー 4一 [3— (4—フエ二 ルビペラジン一 1一ィル）プ σピル]一 3， 4ージヒ ドロー 2 Η— 1 , 5— ベンゾォキサチェピン一 4一力ルポキシレートを得る。 酢酸ェチルー η 一へキサンから再結晶し無色プリズム晶となる。 融点 1 6 8— 1 7 0°C 本品は X線結晶解析によりその構造を決定できる。  Example 27 The compound obtained in Example 12 was acetylated in the same manner as in Example 7 to give methyl cis-3-acetoxy 7-methoxy 41- [3- (4-phenylbiperazine-11-yl)] σ Pill] 1,3,4 dihdro 2 Η— 1,5—Benzoxaxepin 14 1-strength lipoxylate is obtained. Recrystallized from ethyl acetate-η-hexane to form colorless prism crystals. Melting point: 168—170 ° C The structure of this product can be determined by X-ray crystallography.
元素分析値 C27H35N2OeSとして Elemental analysis value C 27 H 35 N 2 O e S
計算値： C 63.01; H 6.66; N 5.44  Calculated: C 63.01; H 6.66; N 5.44
実測値： C 63.01; H 6.69; N 5.40 '  Found: C 63.01; H 6.69; N 5.40 '
実施例 2 9 Example 2 9
実施例 1 2で得た 合物を実施例 2 4と同様の方法で水素化アルミ二 ゥムリチウムで還元し、 シス一 4 ヒ ドロキシメチルー 7—メ トキシー 4一 [ 3—（ 4ーフヱニルピぺラジン一 1 ーィル）プロピル]— 3 , 4—ジ ヒ ドロー 2 H— 1 , 5—べンゾォキサチェビシー 3—オールを得る。 酢 酸ェチルから再結晶し無色針状晶を得る。 融点 1 6 3— 1 6 5 °C 元素分圻値 C24H32N20 + Sとして The compound obtained in Example 12 was reduced with lithium aluminum hydride in the same manner as in Example 24 to give cis-14 hydroxymethyl-7-methoxy4-1- [3- (4-phenylpyrazine-1-yl). ) Propyl] —3,4-Dihydro 2H—1,5—Benzoxachebishy 3-ol. Recrystallization from ethyl acetate gives colorless needles. Melting point 1 6 3— 1 6 5 ° C Elemental value C 24 H 32 N 20 + S
計算値： C 64.84; H 7.25; N 6.30  Calculated: C 64.84; H 7.25; N 6.30
実測値: C 64.76; H 7.31: N 6.39  Found: C 64.76; H 7.31: N 6.39
実施例 3 0 Example 30
実施例 1 2で得たメチル シス一 3—ヒ ドロキシー 7—メ トキシー 4 一 [ 3— ( 4—フヱニルビペラジン一 1一ィル）プロピル]一 3， 4ージヒ ドロー 2 H— 1 , 5—べンゾォキサチェピン一 4一カルボキシレート 1 6 0 mgをメ タノ ール 5 mlに溶解し、 1 N水酸化ナト リ ウム 3 mlを加え、 Methyl cis 3-hydroxy 7-methoxy 4-1- [3- (4-phenylbiperazine-11-yl) propyl] -1,3,4-dihydro 2H-1 obtained in Example 12 , 5-Benzoxacepine 1-1 Carboxylate 1 60 mg was dissolved in 5 ml of methanol, and 3 ml of 1N sodium hydroxide was added.
6 0 °Cで 1時間かき混ぜる。 反応液を減圧濃縮し、 残留物に水 5 mlを加 え、 1 N塩酸で pH 3〜4に調節し冷却する。 折出物をろ取しアセ ト ン で洗い乾燥すると、 シス一 3—ヒ ドロキシー 7—メ トキシー 4一 [3—（4 —フエニルピペラジン一 1一ィル）プロピル]一 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H Stir at 60 ° C for 1 hour. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, 5 ml of water is added to the residue, and the mixture is adjusted to pH 3 to 4 with 1N hydrochloric acid and cooled. The precipitate is collected by filtration, washed with acetonitrile, and dried to obtain cis-3-hydroxy-7-methoxy4-1- [3- (4-phenylpiperazine-11-yl) propyl] -13,4-dihi Draw 2 H
- 1 , 5一べンゾォキサチェピン一 4一力ルボン酸の白色結晶 0. 1 3g を得る。 融点 2 5 0 ~ 2 6 (TC (分解） -1,5 0.1 Benzoxachepin 14 0.1 g of white crystals of rubonic acid are obtained. Melting point 250 ~ 26 (TC (decomposition)
元素分忻値 C24H30N2O5S · H20と して As the elemental忻値 C 24 H 30 N 2 O 5 S · H 2 0
計算値： C 60.48; H 6.77; N 5.88  Calculated: C 60.48; H 6.77; N 5.88
実測値： C 60.27: H 6.73; N 5.66  Found: C 60.27: H 6.73; N 5.66
実施例 3 1 Example 3 1
実施例 1 2で得たメチル シス一 3—ヒ ドロキシー 7—メ トキシー 4 一： 3'— ( 4—フエ二ルビペラジン一 1一ィル）プロピル]— 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H— I， 5—ベンゾォキサチェピン一 4一カルボキシレー ト 0.  Methyl cis-3-hydroxy-7-methoxy-4 obtained in Example 12-2: 3 '-(4-phenylbiperazine-11-yl) propyl] —3,4-dihydro 2 H—I, 5-Benzoxacepine-41-carboxylate 0.
3 gを Ν,Ν—ジメチルホルムアミ ド 5mUこ溶解し、 フヱニルイソシァネ ー ト 0. 0 8 gと ト リエチルァミ ン 0. 1 mlを加え室温で 3時間かき混 Dissolve 3 g of Ν, Ν-dimethylformamide in 5 mU, add 0.08 g of phenylisocyanate and 0.1 ml of triethylamine and stir at room temperature for 3 hours.
ぜた後、 反応液を水にあけて酢酸ェチルで抽出する。 有機層を水洗，乾 燥後、 減圧留去し、 残留物をシリカゲルカラムク σマ トし、 η—へキサ ン：酢酸ェチル = 3： 〜 1 ： 1の混合溶媒で溶出される部分を集めて減 圧留去し、 メチル シス一 7—メ トキシー 3—フヱニルカルバモイルォ キシー 4一 [ 3— ( 4—フエニルピペラジン一 1一ィル）プロピル]一 3 , After mixing, pour the reaction mixture into water and extract with ethyl acetate. The organic layer is washed with water, dried and evaporated under reduced pressure. The residue is subjected to sigma chromatography on a silica gel column, and the fraction eluted with a mixed solvent of η-hexane: ethyl acetate = 3: to 1: 1 is collected. And depressurizing distillation to remove methyl cis-7-methoxy-3-phenylcarbamoyloxy 4- [3- (4-phenylpiperazine-11-yl) propyl] -1,3,
4ージヒ ドロー 2 Η— 1， 5—ベンゾォキサチェピン一 4一カルボキシ レー トの無色油状物 0. 4gを得る。 塩酸一エタノ ール溶液を加え粉末 状の塩酸塩 0. 3gを得る。 0.4 g of colorless oily product of 4-dihydro-2-4--1,5-benzoxacepine-141-carboxylate is obtained. A monoethanolic hydrochloride solution is added to obtain 0.3 g of a powdered hydrochloride.
元素分圻値 C32H37N308S · 2 HC1 * 丄 /2H20として Element value C 32 H 37 N 3 0 8 S2 HC1 * 丄 / 2H 2 0
計算値： C 57.05; H 5.99; N 6.23  Calculated: C 57.05; H 5.99; N 6.23
Ο:ΛΡΙ 差換え VViPO > 実測値： C 56.78; H 5.96; N 6.37 Ο: ΛΡΙ Replacement VViPO> Found: C, 56.78; H, 5.96; N, 6.37.
実施例 3 2 Example 3 2
参考例 2 4で得たメチル 3—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H— 1， 5—ベンゾォキサチェピン一 4一カルボキシレートに実施例 1 と同様の 方法で 3 -(4一フエ二ルビペラジン一 1一ィル）一プロピルクロリ ドを 縮合させ、 メチル 3—ォキソ一 [3—(4—フヱニルピペラジン一 1一 ィル）プロピル]一 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H— 1 , 5—べンゾォキサチェピ ンー 4一カルボキシレートを塩酸塩として単離する。 メタノールから再 結晶し白色結晶となる。 融点 1 7 6— 1 7 8 °C  Reference Example 24 To the methyl 3-oxo-1,3,4-dihydro 2H-1,5-benzobenzoxepin 14-carboxylate obtained in 4 in the same manner as in Example 1, 3-(4 1 Condensation of 1-yl- (1-yl) -propyl chloride and methyl 3-oxo-1- [3- (4-phenylpiperazine-11-yl) propyl] -1,3,4-dihydro 2 H— 1 , 5-Benzoxacepine 4-carboxylate is isolated as the hydrochloride salt. Recrystallized from methanol to form white crystals. Melting point 1 7 6— 1 7 8 ° C
元素分忻値 C24H28N20 + S · HC1 · 1/2H20として As elemental忻値 C 24 H 28 N 2 0 + S · HC1 · 1 / 2H 2 0
計算値： C 59.67; H 6.26; N 5.80  Calculated: C 59.67; H 6.26; N 5.80
実測値： C 59.49; H 6.33; ^ 5.79  Found: C 59.49; H 6.33; ^ 5.79
実施例 3 3 Example 3 3
実施例 3 2で得たメチル 3—ォキソ一 [3 (4—フエニルピペラジ ンー 1一ィル）プロピゾレ]一 3， 4—ジヒ ドロー 2 H— 1， 5—ベンゾォキ サチェピン一 4一カルボキシレー ト塩酸塩を実.施例 1 2と同様の方法で 水素化ホウ素ナトリゥムで還元し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（溶出液：へキサン一酢酸ェチルーメタノ一ル= 1 0 : 1 0 : 1 )で分離 精製し、 最初に溶出する画分からトランス体つづいて溶出する画分から シス体を得る。  Example 3 Methyl 3-oxo-1- [3 (4-phenylpiperazin-1-yl) propizole] -1,3,4-dihydro-2H-1,5-benzobenzosapepin-1-carboxylate hydrochloride obtained in Example 2 In the same manner as in Example 12, reduction with sodium borohydride, separation and purification by silica gel column chromatography (eluent: ethyl hexane-acetate-methanol = 10: 0: 10: 1) The cis form is obtained from the fraction that elutes after the trans form from the fraction that elutes in the form (1).
メチル シス一 3—ヒ ドロキシー 4一 [3— (4—フエニルピペラジン 一 1一ィル）プロピル]— 3， 4ージヒ ドロー 2 H— 1 , 5—ベンゾォキサ チェピン一 4一カルボキシレート 二塩酸塩。 メタノール一酢酸ェチル から再锆晶し無色扳状晶。 融点 1 9 6— 1 9 8 °C  Methyl cis 3-hydroxy 4- [3- (4-phenylpiperazine-11-yl) propyl]-3,4-dihydro 2H-1, 5-benzoxacepin-14-carboxylate dihydrochloride. Recrystallization from methanol-ethyl acetate gave colorless crystals. Melting point 19 6— 19 8 ° C
元素分折値 C24H30N2O4S · 2 HC1として Elemental analysis value C 24 H 30 N 2 O 4 S
計算値： C 55.92; H 6.26; N 5.43  Calculated: C 55.92; H 6.26; N 5.43
差換え 実測値： C 55.73; H 6.15; N 5.51 Replacement Found: C 55.73; H 6.15; N 5.51
メチル トランス一 3—ヒ ドロキシー 4一 [3— (4—フエ二ルビペラ ジン一 1一ィル）プロピル]一 3， 4ージヒ ドロー 2 H— 1 ， 5—べンゾォ キサチェピン一 4一力ルポキシレー ト 二塩酸塩。  Methyl trans-1-hydroxy-4 [3- (4-phenylbiperazine-1-11-yl) propyl] -1,3,4-dihydro 2 H-1, 5-Venzoxapachepin-1 4-hydroxyloxylate-2 Hydrochloride.
日色粉末 (amorphous powder)0 Amorphous powder 0
元素分折値 C2 + H30N2O + S · 2 HC1 · 1/3H20として As elemental folding value C 2 + H 30 N 2 O + S · 2 HC1 · 1 / 3H 2 0
計算値： C 55.28; H 6.31; N 5.37  Calculated: C 55.28; H 6.31; N 5.37
実測値： C 55.29; H 6.49; N 5.11  Found: C 55.29; H 6.49; N 5.11
実施例 3 4 Example 3 4
実施例 3 0で得たシス一 3—ヒ ドロキシー 7—メ トキシー 4一 [3—（4 ーフヱニルピペラジン一 1 一ィル）プロピル]一 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H  Cis-3-Hydroxy 7-methoxy 4- [3- (4-phenylpiperazine-11-yl) propyl] -13,4-dihydro 2H obtained in Example 30
— 1 ， 5—べンゾォキサチェピン一 4一力ルボン酸 0. 1 2 gをェタノ一 ル 3 ml?こ溶解し、 ジェチル硫酸 5 Omg,炭酸水素ナトリ ウム 1 0 0 mgを — 1,5—Benzoxachepine-1.4 0.1 g of rubonic acid 0.1 ml of ethanol was dissolved in 3 ml of ethanol, and 5 mg of getyl sulfate and 100 mg of sodium hydrogen carbonate were added.
加え 3時間加熱還流する。 反応液を水にあけ酢酸ェチルで抽出する。 有 機層を水洗，乾燥後減圧下に溶媒を留去し、 得られる残留物をシリカゲ Heat and reflux for 3 hours. The reaction solution is poured into water and extracted with ethyl acetate. After washing the organic layer with water and drying, the solvent is distilled off under reduced pressure.
ルのカラムクロマ トグラフィ一（溶出液：へキサン一 g乍酸ェチル = 1 : 1 ) で精製し、 ェチル シス一 3—ヒ ドロキシー 7—メ トキシー 4一 [3— (4 ーフヱニルピぺラジン一 1 一ィル）プロピル]— 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H Purified by column chromatography on silica gel (eluent: hexane 1 g while ethyl acetate = 1: 1), ethyl cis-3-hydroxy-7-methoxy 4-1 [3- (4-phenylpyrazine-1 1) Le) propyl] —3, 4—dihi draw 2H
- 1 , 5一べンゾォキサチェピン一 4一カルボキシレー卜の無色油状物 -1, 5 Colorless oil of benzoxachepine 14-carboxylate
5 0mgを得る。 塩酸塩として白色粉末（amorphous powder)となる。 Obtain 50 mg. It becomes a white powder (amorphous powder) as a hydrochloride.
元素分析値 C2eH34N 205 S ♦ 2 H C1 · 1/4H20として Elemental analysis value C 2e H 34 N 2 0 5 S ♦ 2 H C1 1 / 4H 20
計算値： C 55.36; H 6.52; N 4.97  Calculated: C 55.36; H 6.52; N 4.97
実測値： C 55.30; H 6.64; N 4.94  Found: C 55.30; H 6.64; N 4.94
実施例 3 5— 3 6 Example 3 5— 3 6
参考例 1 2で得た化合物から実施例 4と同様の方法によって表 5に示 す化合物を得る。  The compounds shown in Table 5 are obtained from the compound obtained in Reference Example 12 in the same manner as in Example 4.
Bし'、-. Λひ、 - 0MPI 差換え 、 WiPO ' . 5 B ', -.Phi, -0 MPI replacement, WiPO'. Five
''
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000056_0001
実施例 3 7— 3 8 Example 3 7— 3 8
実施例 1 2と同様の方法で実施例 3 5および 3 6の化合物を還元し、  The compounds of Examples 35 and 36 were reduced in the same manner as in Example 12,
表 6に示す化合物を得る。 The compounds shown in Table 6 are obtained.
ト -G-
Qr\P\Q r \ P \
、 WiPo . 6 , WiPo. 6
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0001
実施例 3 9 Example 3 9
参考例 2 6で得たメチル シス一 4ー（3—クロ口プロピル）一 3—ヒ ドロキシー 7—メ トキシー 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H— 1 , 5—ベンゾォキ サチェピン一 4一カルボキシレート 1 4 gを 4一フヱニルビペラジン 9. Og,無水炭酸カリ ウム 9. Og,ヨウ化カリ ウム 0. 5 gおよびァセ トニ トリル 1 0 0mlとともに 2 0時間加熱還流する。 冷後無機物をろ去し、 ろ液を減圧濃縮し残留物を酢酸ェチルに溶解し、 有機層を水洗，乾燥後 溶媒を減圧下に留去する。 残留物をシリカゲルのカラムクロマ トグラフィ 一（溶出液：へキサン：酢酸ェチル：メタノ 一ル = 1 0 : 1 0 : 1 )で精製し、 得られた油状物を塩酸塩として結晶化すると、 実施例 1 2で得たメチル シス一 3—ヒ ドロキシー 7—メ トキシー 4一 [3— (4—フエ二ルピぺ ラジン一 1一ィル）プロ ピル]一 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H— 1 , 5—べンゾ ォキサチェピン二 4一カルボキシレー ト 二塩酸塩の無色結'晶を得 。 収量 8g。  Reference Example 26 Methyl cis 4- (3-clopropyl) -1 3-hydroxy 7-methoxy 3,4-dihydroxy 2H-1, 5-benzobenzosacepin 14-carboxylate 14 obtained in Reference Example 6 The g was refluxed for 20 hours with 9.4-g of 4-phenylbiperazine, 9.9 g of anhydrous potassium carbonate, 0.5 g of potassium iodide and 100 ml of acetonitrile. After cooling, the inorganic substance is filtered off, the filtrate is concentrated under reduced pressure, the residue is dissolved in ethyl acetate, the organic layer is washed with water, dried and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on silica gel (eluent: hexane: ethyl acetate: methanol = 10: 10: 1), and the obtained oil was crystallized as a hydrochloride to give Example 1. Methyl cis-1—Hydroxy 7—Methoxy 4–1 [3- (4—Fenylpyrazine 1-yl) propyl] -1 3,4—Dihydro 2H—1,5 —Colorless crystals of benzoxacepin 241-carboxylate dihydrochloride were obtained. Yield 8g.
本品を 5 0 %エタノールから再結晶するとメチル シス一 3—ヒ ドロ キシー 7—メ トキシー 4— [3—（4—フヱニルビペラジン一 1 ーィル） プロピル]一 3 , 4—ジヒ ドロ一 2 H— 1 , 5—ベンゾォキサチェピン一 4一カルボキシレート ♦一塩酸塩の無色プリズム晶を得る。 融点 1 5 4 一 1 5 5°C (柳本ミ クロ融点測定装置で測定）  The product was recrystallized from 50% ethanol to give methyl cis-3-hydroxy 7-methoxy 4- [3- (4-phenylbiperazine-11-yl) propyl] -13,4-dihydro 1 2 H-1,5 -Benzoxacepine 14-carboxylate ♦ Obtain colorless prism crystals of monohydrochloride. Melting point 1 5 4 1 1 5 5 ° C (measured by Yanagimoto Micro Melting Point Analyzer)
融点 1 3 2— 1 3 3 °C (分解）（日本薬局方に記載の融点測定法で測定） 元素分忻値 C 25H32N 205 S · H C 1 · 2 H20として As mp 1 3 2- 1 3 3 ° C ( decomposition) (measured by melting point measurement method described in the Japanese Pharmacopoeia) elemental忻値 C 25 H 32 N 2 0 5 S · HC 1 · 2 H 2 0
計算値： C 55.09; H 6.84; N 5.14  Calculated: C 55.09; H 6.84; N 5.14
実測値： C 55.46; H 6.77; N 5.09  Found: C 55.46; H 6.77; N 5.09
I Rレ cm"1: 3 6 0 0〜 3 3 0 0 , 1 7 3 5 , 1 7 2 0 , 1 6 0 0 , max IR level cm " 1 : 360 0 ~ 3 3 0 0, 1 7 3 5, 1 7 2 0, 1 6 0 0, max
1 4 8 0 , 1 2 5 0 NMR(de-DMS 0)(5： 1. 3〜1. 8ppm(2H), 2. 7〜3. 8 pm (12H), 3. 6 8 ppm(3H, singlet), 3. 7 5 ppm(3H, singlet) , 3. 8〜 4. 3 ppm(3H), 6. 7〜 7. 4 ppm(8H) 1 4 8 0, 1 2 5 0 NMR (de-DMS 0) (5: 1.3 to 1.8 ppm (2H), 2.7 to 3.8 pm (12H), 3.68 ppm (3H, singlet), 3.75 ppm ( 3H, singlet), 3.8 ~ 4.3 ppm (3H), 6.7 ~ 7.4 ppm (8H)
実施例 4 0— 4 8 Example 4 0— 4 8
実施例 3 9と同様の方法でメチル シス一 4一（3—クロ口プロピル） 一 3—ヒ ドロキシ一 7—メ トキシー 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H— 1 , 5—ベ ンゾォキサチェピン一 4一カルボキシレー トと各種アミ ン類との置換反 応により表 7に示す化合物を得る。 In the same manner as in Example 39, methyl cis-1- (3-chloropropyl) -13-hydroxy-7-methoxy-3,4-dihydro 2H-1, 5-benzoxacepin The compounds shown in Table 7 are obtained by the substitution reaction of 14-carboxylate with various amines.
7 7
Figure imgf000061_0001
寧施例 *m 塩酸塩元素分析値
Figure imgf000061_0001
Example * m Hydrochloride elemental analysis value
X"  X "
（ カツコ内は計算値 番 号 融点 )  (Calculated values in Katsuko Number Melting point)
C H N  C H N
C26H33N〇5S'HC1'½¾〇C 26 H 33 N〇 5 S'HC1'½¾〇
40 •00 粉 末 60.14 6.69 2.67 40 • 00 Powder 60.14 6.69 2.67
(60.39) (6.82) (2.71 )  (60.39) (6.82) (2.71)
CH3 OCP3 C26H35NQ7S ·Η〇1·½ ΗοΟCH 3 OCP 3 C 26 H 35 NQ 7 S
41 -NCH2C¾ 0CH3 粉 末 56.68 6.97 2.51 41 -NCH 2 C¾ 0CH 3 powder 56.68 6.97 2.51
(56.67 ) (6.77) (2.54)  (56.67) (6.77) (2.54)
C27H32FN06S-HC1 Η ·ハ½Η20 C 27 H 32 FN0 6 S- HC1 Η · C ½Η 2 0
ι  ι
42 — 粉 末 57.38 5.80 2. Ο 0400 t  42 — Powder 57.38 5.80 2. Ο 0400 t
(57.59) (5.73) (2.49)  (57.59) (5.73) (2.49)
4343
Figure imgf000061_0002
Figure imgf000061_0002
¾5H31¾05SF · 2HC1 ·½Η2〇 ¾5 H 31¾0 5 SF · 2HC1 · ½Η 2 〇
44 140-150 52.71 5.82 4.79 44 140-150 52.71 5.82 4.79
(52.44) ( 5.99) (4.89)
Figure imgf000062_0001
(52.44) (5.99) (4.89)
Figure imgf000062_0001
OMPI 実施例 49 OMPI Example 49
メチル 7—メチル一 3—ォキソ一 3.4—ジヒ ドロ一 2 H— 1 , 5— ベンゾォキサチェピン— 4—カルボキシレー ト 1.7gを実施例 1 と同様な 方法で 3—（4—フエニルピペラジン一 1 —ィル）プロピル クロライ ド と反応させ、 メチル 7—メチルー 3—ォキソ一 4— [3— (4—フエ二 ルビペラジン一 1 一ィル）プロピル]一 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H— 1 , 5— ベンゾォキサチェピン— 4一カルボキシレー トの油状物 0.9gを得る。 マススぺク トル（mZe):454(M+)  Methyl 7-methyl-1-oxo3.4-dihydro-2H-1,5-benzoxacepine-4-4-carboxylate 1.7 g was treated in the same manner as in Example 1 with 3- (4-phenyl). React with piperazine-1- (yl) propyl chloride to give methyl 7-methyl-3-oxo-1-4- [3- (4-phenylbiperazine-1-11-yl) propyl] -13,4-dihidro 2H — 1, 5 — Benzoxacepin — Obtain 0.9 g of 4-carboxylate oil. Mass vector (mZe): 454 (M +)
Neat  Neat
I Rスペク トル リ OR -' i nQO, 1730 (C = O)  IR spectrum OR-'inQO, 1730 (C = O)
max  max
NMRスペク トル（CDC13) δ： 2.22(3H.s,C7- CH3), 3.72(3H, s , C+ - C00CH3), 4.62(2H,dd,C2-H) NMR spectrum (CDC1 3) δ: 2.22 ( 3H.s, C 7 - CH 3), 3.72 (3H, s, C + - C00CH 3), 4.62 (2H, dd, C 2 -H)
塩酸塩として 白色結晶 融点 140—〖5'0て（分解）  White crystals as hydrochloride Melting point 140- 〖5'0 (decomposition)
元素分折値 C25H30N20 + S · 2 H C 1 · i/2 H20として Elemental analysis value C 25 H 30 N 2 0 + S2HC 1i / 2 H 20
計算値： C , 55.96; H.6.20; N ,5.22  Calculated: C, 55.96; H.6.20; N, 5.22
実測値： C ,56.11; H ,6.19; N ,5.11  Found: C, 56.11; H, 6.19; N, 5.11.
実施例 50 Example 50
メチル 7—クロ口 一 3—ォキソ一 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H— 1 , 5— ベンゾォキサチェピン— 4一カルボキシレ— トを実施例 1 と同様の方法 で 3— ( 4—フエ二ルビペラジン— 1 —ィル）プロピルクロライ ドを反応 させ、 メチル 7—クロ口一 3—ォキソ一 4一 [3—（4—フエ二ルピぺ ラジン一 1 —ィル）プロピル]一 3 , 4—ジヒ ドロ一 2 H— 1 , 5—べンゾ ォキサチェピン一 4一カルボキシレー トを得る。 塩酸塩として白色锆 日日となる。  Methyl 7-chloro-1,3-oxo-1,3,4-dihydro 2H-1, 5-benzobenzoxachepine-4 carboxylate was prepared in the same manner as in Example 1 to give 3- (4-pheno). Nylbiperazine—1—yl) propyl chloride is reacted with methyl 7—chloro-1,3-oxo-1,4- [3- (4-phenylpyrazine-1—yl) propyl] 1,3, 4-dihydro-2H-1,5-benzoxacepine 14-carboxylate is obtained. White as the hydrochloride.
融点 197 - 199°C  Melting point 197-199 ° C
元素分析値 C24H27N20 + S C1 · 2 H Cい 1/4H20として As Elemental analysis C 24 H 27 N 2 0 + S C1 · 2 HC Medicine 1 / 4H 2 0
差換え 計算値： C, 52.18; H.5.38; .5.07 Replacement Calculated: C, 52.18; H.5.38; .5.07
実測値： C, 52.11; H.5.11; N.4.98  Found: C, 52.11; H.5.11; N.4.98
実施例 51 Example 51
メチル 7—メチル一 3—ォキソ一 4— [3—（4一フエ二ルビペラジ ン一 1 —ィル）プロピル]— 3 , 4—ジヒ ドロ一 2 H— 1 , 5—ベンゾォキ サチェピン一 4一カルボキシレ— ト 0.9gを実施例 12と同様の方法により 反応処理して、 メチル トランス— 3—ヒ ドロキシ— 7—メチル— 4一  Methyl 7-methyl-3-oxo-4 4- [3- (4-phenylbiperazin-1-yl) propyl] -3,4-dihydro-2H-1, 5-benzobenzosatchin 4-carboxy 0.9 g of the plate was reacted in the same manner as in Example 12 to give methyl trans-3-hydroxy-7-methyl-4-1
[ 3— ( 4—フェニルピぺラジン一 1 一ィル）プロピル ]一 3 , 4—ジヒ ド 口 — 2 H— 1 , 5—ベンゾォキサチェピンー 4一カルボキシレ一 トの無 色油状物 0.3gとメチル シス一 3—ヒ ドロキシ— 7—メチルー 4一 [3 — (4—フェニルピぺラジン一 1 —ィル）プ口ピル]— 3 , 4—ジヒ ドロ一 2 H- 1 , 5一べンゾォキサチェピン一 4一カルボキシレ— トの無色油 状物 0.'43gを得る'。 [3- (4-Phenylpyrazine-1-yl) propyl] -1,3,4-dihydrochloride — 2H-1,5, -benzoxacepin-4 colorless oil of 4-carboxylate 0.3 g and methyl cis-3-hydroxy-7-methyl-4- [3— (4-phenylpyrazin-1-yl) -pyr-pill] —3,4-dihydroxy-1H-1,5 Colorless oily substance of n-oxaxatepine 4-carboxylate 0. '43 g is obtained '.
トランス体  Transformer body
I Rスぺク トル（neat) cm—1: 3550(OH), 1730(-C = O) IR spectrum (neat) cm— 1 : 3550 (OH), 1730 (-C = O)
NMRスぺク トル（CDC13)<5 :2.25(3H,s,C7- CH3), NMR spectrum (CDC1 3) <5: 2.25 (3H, s, C 7 - CH 3),
3.52(3H,s,C4- COO 3) 3.52 (3H, s, C 4 -COO 3 )
塩酸^ iとして白色結晶を得る。 融点 145〜155°C  White crystals are obtained as ^ i. 145-155 ° C
元素分折値 C25H32N204S · 2 H C 1 · i/4H20として As elemental fold value C 25 H 32 N 2 0 4 S · 2 HC 1 · i / 4H 2 0
計算値： C .56.23; H.6.51; N.5.25  Calculated: C .56.23; H.6.51; N.5.25
実測値： C, 56.39; H.6.53; N.5.24  Found: C, 56.39; H.6.53; N.5.24
シス体 Cis body
I Rスペク トル（neaGcnT^S l OH), 1740(C = O)  I R spectrum (neaGcnT ^ S l OH), 1740 (C = O)
NMRスぺク トル（CDC13)S :2.35(3H，s,C7- CH3), NMR spectrum (CDC1 3) S: 2.35 ( 3H, s, C 7 - CH 3),
3.75(3H,s.C4-C00CH3) 3.75 (3H, sC 4 -C00CH 3 )
塩酸塩として白色粉末を得る。  A white powder is obtained as the hydrochloride.
OMPI OMPI
差換え 0 元素分圻値 C 25H32N20 + S · 1.5H C 1として Replacement 0 Elemental Ki value C 25 H 32 N 2 0 + S
計算値： C ,58.73; H.6.60; N.5.48  Calculated: C, 58.73; H.6.60; N.5.48
実測値： C , 58.68: H.6.96; N.5.31  Obtained: C, 58.68: H.6.96; N.5.31
実施例 52 Example 52
メチル 7—クロ口一 3—ォキソ一 4一 [3— (4—フエ二ルビペラジ ンー 1 一ィル）プロピル]一 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H— 1 , 5—ベンゾォキ サチェピン— 4一カルボキシレー トを実施例 12と同様に水素化ホウ素ナ ト リ ウムで還元し、 メチル 7—クロロー 3—ヒ ドロキシー 4— [3— (4ーフェニルピぺラジン一 1 —ィル）プ口ピル]— 3 , 4—ジヒ ドロ一 2 H- 1 , 5一べンゾォキサチェピン一 4—カルボキシレー トのシスおよ びトランス異性体を得る。  Methyl 7-chloro-1-3-oxo-4-1- [3- (4-phenylbiperazin-1-yl) propyl] -1,3,4-dihydro2H-1, 5-benzobenzosachepin-4-carboxyle Was reduced with sodium borohydride in the same manner as in Example 12, and methyl 7-chloro-3-hydroxy-4- [3- (4-phenylpyrazine-1 1-yl) -pulp] -3, The cis and trans isomers of 4-dihydro-1 2 H-1,5 and 5-benzoxacepin 4-carboxylate are obtained.
トランス異性体  Trans isomer
塩酸塩として白色結晶となる。 融点 150— 160°C (分解点）  It becomes white crystals as hydrochloride. Melting point 150-160 ° C (decomposition point)
元素分 f斤値 C 2 + H29N204S C I 2 H C 1として Elemental f value C 2 + H 29 N 2 04S CI 2 HC 1
計算値： C , 52.42: H.5.68; Ν,δ.09  Calculated value: C, 52.42: H.5.68; Ν, δ.09
実測値： C , 52.24; Η.5.76; .4.97  Found: C, 52.24; Η.5.76; .4.97
シス異性体 Cis isomer
塩酸塩として白色桔晶となる。 融点 205— 207°C  It becomes a white bell as a hydrochloride. 205-207 ° C
元素分圻値 C 24H23N'20 + S C 1, 2 H C 1.1/2H20として Element value C 24 H 23 N ' 2 0 + SC 1, 2 HC 1.1 / 2H 20
計算値： C , 51.57; H.5.77; N.5.01  Calculated: C, 51.57; H.5.77; N.5.01
実測値： C .51.77; Η,δ.79; .4.97  Obtained: C .51.77; Η, δ.79; .4.97
実施例 53 Example 53
メチル シス一 4— (3—クロ口プロピル）一 3—ヒ ドロキシ一 7—メ チル一 3 , 4—ジヒ ドロー 2 Η— 1 , 5—ベンゾォキサチェピン一 4一力 ルポキシレー ト 0. を実施例 39と同様の方法により、 4一フエ二ルピぺ ラジンと反応さ仕てメチル シス一 3—ヒ ドロキシ— 7—メチルー 4—  Methyl cis 4- (3-chloropropyl) -1 3-hydroxy-7-methyl 3,4-dihydroxy 2 Η-1,5-benzobenzoxepine 14 In the same manner as in Example 39, the mixture was reacted with 4-phenylpyrazine and treated with methyl cis-3-hydroxy-7-methyl-4-.
{.；, — d - [3—(4一フエ二ルビペリジン一 1 —ィル）プロピル]— 3.4—ジヒ ド 口— 2 H— 1 , 5—べンゾォキサチェピン一 4—カルボキシレー トの無 色油状物 0. を得る。 {.;, — D- [3- (4-phenylbiperidine-1 1-yl) propyl] —3.4—dihydrogen mouth—2H—1,5—benzoxacepin—4-carboxylate colorless oil 0. Get.
I Rスぺク トル（neat cnT SSSO OH), 1740(C = O)  IR spectrum (neat cnT SSSO OH), 1740 (C = O)
NMRスぺク トル（CDC13)<5 :2.22(3H,s，C7- CH3) NMR spectrum (CDC1 3) <5: 2.22 (3H, s, C 7 - CH 3)
3.72(3H,s, C -CQQCH3) 3.72 (3H, s, C -CQQCH 3 )
塩酸塩として白色粉末となる。  It becomes a white powder as hydrochloride.
元素分析値 C28H33N04S ♦ HC1 · 1/2H20として As Elemental analysis C 28 H 33 N0 4 S ♦ HC1 · 1 / 2H 2 0
計算値： C ,62.32: H.7.04; N.2.80  Calculated value: C, 62.32: H.7.04; N.2.80
実測値： C, 62.41; H.7.06; N .2.70  Found: C, 62.41; H.7.06; N 2.70
実施例 54 Example 54
メチル シス一 4一（3—クロ口プロピル）一 3—ヒ ドロキシ一 7—メ チル— 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H— 1 , 5—ベンゾォキサチェピン一 4—力 ルポキシレー 卜から実施例 39と'同様の方法で N—メチルー 2—（3 , 4— ジメ トキシフ ヱニル）ェチルァミ ンを反応させて メチル シス一 3— ヒ ドロキシ一 7—メチルー 4一 {3— [N—メチル一 2—（3 , 4—ジメ ト キシフエニル）ェチルァミノ ]プロピル）一 3 , 4—ジヒ ドロ一 2 H— 1 , 5一べンゾォキサゼピン一 4—カルボキシレー トを得る。  Methyl cis 4- (3-chloropropyl) -3-hydroxy-1 7-methyl-3,4-dihydro 2H-1, 5-benzobenzoxapepine 14-force N-methyl-2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethylamine was reacted in the same manner as in 39 and methyl cis-3-hydroxy-17-methyl-4-1 {3 -— [N-methyl-1-2- (3,4-Dimethoxyphenyl) ethylamino] propyl) 1, 3,4-dihydro-1 2H-1, 5-benzoxazepine-14-carboxylate is obtained.
塩酸塩として白色粉末となる。 ' .  It becomes a white powder as hydrochloride. '.
元素分折値 C28H3 + N08S · H C 1 · 1/2H20として As elemental folding value C 28 H 3 + N0 8 S · HC 1 · 1 / 2H 2 0
計算値： C，58.36; H.6.97; , 2.62  Calculated: C, 58.36; H.6.97;, 2.62
実測値： C.58.21; H.7.21; N.2.49  Found: C.58.21; H.7.21; N.2.49
実施例 55 Example 55
参考例 36で得た 4—(3—クロ口プロピル）一 7—メ トキシー 3 , 4— ジヒ ドロー 2 H— し 5—ベンゾォキサゼピン一 3—オール 500mg,N— フエ二ルビペラジン 500mg.ョゥ化カリゥム 50mg,炭酸力リゥム 400mgおよ び Ν,Ν—ジメチルホルムァミ ド 10mlの混合物を 80°Cで 8時間かき混ぜ る。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を水洗，無水硫 酸ナトリゥムで乾燥後减圧下に溶媒を留去する。 得られる残留物をシリ 力ゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出液 =へキサン：酢酸ェチル：メ タノ —ル = 10:10:1)で精製し、 得られる無色油状物を塩酸塩とし、 メタ ノール—ァセトンから再結晶し実施例 26で得たシス 7—メ トキシー 4 - [3 -(4—フエニルピペラジン一 1 一ィル）プロピル]一 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H— 1 , 5—ベンゾォキサチェピン一 3—オール 2塩酸塩の 白色粉末を得る。 4- (3-chloropropyl) -17-methoxy-3,4-dihydro 2H- and 5-benzoxazepin-1-ol 500 mg, N-phenylbiperazine 500 mg obtained in Reference Example 36. 50 mg of potassium carbonate, 400 mg of carbonated Mix 10 ml of Ν, Ν-dimethylformamide at 80 ° C for 8 hours. Water is added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The resulting residue is purified by silica gel column chromatography (eluent = hexane: ethyl acetate: methanol = 10: 10: 1), and the resulting colorless oil is converted to the hydrochloride, Recrystallized from acetone and obtained in Example 26 as cis 7-methoxy 4- [3- (4-phenylpiperazine-11-yl) propyl] -13,4-dihydro 2 H—1,5-benzo A white powder of oxaxepin-1-ol dihydrochloride is obtained.
元素分折値 C23H3。N 203 S · 2 H C1 · 1/2H20として Elemental analysis value C 23 H 3 . As N 2 0 3 S · 2 H C1 · 1 / 2H 2 0
計算値： C , 55.64; H.6.70; N.5.64  Calculated: C, 55.64; H.6.70; N.5.64
実測値： C , 55.95; H.6.53; .5.47  Found: C, 55.95; H.6.53; .5.47
400MHz N MR'—スぺク トル（d6— DMS0) <5 3.206pptn(lH， multiplet, J = 8.1, 3.8, 4.6Hz,C+— H)， 3.776ppm(lH, double doublet, J = 12.2, 8.5Hz，C2— H), 4.017ppm(lH, double doublet, J = 12.2, 3.8Hz, C2 — H), 4.152pp(n(lH, double triplet , J = 8.5, 3.8, 3.8Hz, C3-H) 。 実施例 5S 400MHz N MR'- spectrum (d 6 - DMS0) <5 3.206pptn (lH, multiplet, J = 8.1, 3.8, 4.6Hz, C + - H), 3.776ppm (lH, double doublet, J = 12.2 , 8.5Hz, C 2 — H), 4.017ppm (lH, double doublet, J = 12.2, 3.8Hz, C 2 — H), 4.152pp (n (lH, double triplet, J = 8.5, 3.8, 3.8Hz, C 3 -H) Example 5S
参考例 4で得た 7—メ トキシー ·3—ォキソ— 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H - 1 , 5一べンゾォキサチェピン一 4―ジェチルカルポキサミ ド 1.8gを ェタノ—ル 15mlに溶解し、 水素化ホウ素ナトリゥム 0.3gを加え 5時間か き混ぜる。 反応液を氷水中に投入し、 希塩酸で酸性とし、 酢酸ェチルで 抽出する。 有機層を飽和食塩水で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶 媒を減圧下に留去する。 得られる残留物をシリカゲルのカラムクロマト グラフィー（溶出液 =酢酸ェチル：へキサン == 1 ： 1 )で精製し、 3—ヒ ド 口キシー 7—メ トキシ一 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H— 1 ， 5—べンゾォキサ チェピン— 4—ジェチルカルボキサミ ドの無色油状物 1.48gを得る。  1.8 g of 7-methoxy-3,3-oxo-3,4-dihidro 2H-1,5 obtained in Reference Example 4 4-benzoxaxerpin-1-getylcarpoxamide 15 ml in ethanol And add 0.3g of sodium borohydride and stir for 5 hours. Pour the reaction mixture into ice water, acidify with dilute hydrochloric acid, and extract with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent = ethyl acetate: hexane = = 1: 1) to give 3-Hydrox 7-Methoxy-13,4-dihydro2H-1 This gives 1.48 g of a colorless oil of, 5-benzoxa cepin-4-getylcarboxamide.
； ^渙； i し 一 OMPI wip neat ; ^ Ly; i shi ichi OMPI wip neat
I R v cm"1:3400, 1635 IR v cm " 1 : 3400, 1635
max  max
本品 300mgをテトラヒ ドロフラン溶液中で実施例 23と同様に水素化モ ノアセトキシホウ素ナトリゥムで還元し、 ついでシリカゲルのカラムク ロマトグラフィー（溶出液 =塩化メチレン：メタノ ール = 10: 1 )で精製す る。 得られる油状物を塩酸塩とし、 メタノール—酢酸ェチルから再結晶 し、 シス 4ージェチルアミノメチルー 7—メ トキシ一 3 , 4—ジヒ ド ロー 2 H— 1 , 5—ベンゾォキサゼピン— 3—オール塩酸塩の淡黄色プ リズム晶 138mgを得る。  300 mg of this product is reduced in monohydrofuran solution with sodium monoacetoxyborohydride in the same manner as in Example 23, and then purified by silica gel column chromatography (eluent = methylene chloride: methanol = 10: 1). You. The resulting oil was converted to the hydrochloride salt, recrystallized from methanol-ethyl acetate, and cis 4-decylaminomethyl-7-methoxy-13,4-dihydro 2H-1,5-benzobenzoazepine. — 138 mg of pale yellow prism crystals of 3-ol hydrochloride are obtained.
融点 160— 162°C  Melting point 160-162 ° C
400MHz NMRスペク トル（de— DMS0)S： 3.719ppm(lH, double doublet, J = 12.5, 8.31Hz, C2 - H), 3.819ρρπι(1Η, double triplet, J-7.8, 3.9, 3.9Hz, C+— H), 4.121ppm(lH, double doublet, J = 12. δ 3.9Hz, C2— H), 4.297ppm(lH, double triplet, J = 8.3, 3.9, 3.9Hz C3-H) 400 MHz NMR spectrum (d e — DMS0) S: 3.719 ppm (lH, double doublet, J = 12.5, 8.31 Hz, C 2 -H), 3.819ρρπι (1Η, double triplet, J-7.8, 3.9, 3.9 Hz, C + — H), 4.121 ppm (lH, double doublet, J = 12.δ 3.9 Hz, C 2 — H), 4.297 ppm (lH, double triplet, J = 8.3, 3.9, 3.9 Hz C 3 -H)
元素 ； !·斤値 C i 5 H 23 N 03 S · H C 1として Element;! · Bain value C i 5 H 23 N 0 3 S · HC 1
計算値： C, 53.96 ; H.7.25; N.4.20  Calculated: C, 53.96; H.7.25; N.4.20
実測値： C , 54.11; H.7.44; N.4.13  Found: C, 54.11; H.7.44; N.4.13
実施例 57 Example 57
メチル シス一 7—クロル一 4— (3—クロ口プロピル）一 3—ヒ ドロ キシー 3 , 4—ジヒ ドロ一 2 H— 1 , 5—べンゾォキサチェピン一 4一力 ルポキシレー ト 0.15gを実施例 39と同様の方法で N—メチルー 2—（3 , 4—ジメ トキシフエ二ル）ェチルァミ ンを反応させて、 メチル シス一 7—クロル一 3—ヒ ドロキン一 4— {3— [N—メチル一 2—（3 , 4—ジ メ トキシフエ二ル）ェチルァミ ノ]プロピル }— 3 , 4—ジヒ ドロ一 2 H— 1 , 5—ベンゾォキサチェピン— 4—カルボキシレー トの油状物 0.08gを  Methyl cis-1 7-Chloro 4- (3-Clo-propyl) -1 3-Hydroxy-3,4-Dihydro-2H-1,5-Benzoxachepin-14 4-Ripoxylate 0.15g Was reacted with N-methyl-2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethylamine in the same manner as in Example 39 to give methyl cis-17-chloro-13-hydroquinine 4- {3- [N —Methyl-2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethylamino] propyl} —3,4-Dihydro-2H—1,5-benzobenzoxepin—4-carboxylate oil 0.08g
差換え 得る。 塩酸塩として白色粉末となる。 Replacement obtain. It becomes a white powder as hydrochloride.
元素分祈値 C25H32NOeS (M,HCl,l/2H20として Elemental prayer value C 25 H 32 NO e S (M, HCl, l / 2H 20
計算値： C, 54.05; H.6.17; N.2.52  Calculated: C, 54.05; H.6.17; N.2.52
実測値： C , 54.05; H.6.04; N.2.57  Found: C, 54.05; H.6.04; N.2.57
実施例 58 Example 58
メチル シス一 3—ヒ ドロキシー— 7—メ トキニン一 [ 一（4—フエ ニルピペラジン一 1 一ィル）プロピル]一 3 , 4—ジヒ ドロ一 2 H— - 1 一べンゾォキサチェピン一 4一カルボキシレー トの光学分割  Methyl cis 3-hydroxy-7-Methoxykinin [1- (4-phenylpiperazine-1-yl) propyl] -1,3,4-dihydro-2H--1 Benzoxacepine 4 Optical resolution of one carboxylate
(土）メチル シス一 3—ヒ ドロキシ一 7—メ トキシー 4— [3— (4—フ ェニルピペラジン一 1 —ィル）プロピル]— 3， 4ージヒ ドロー 2 H— (Sat) Methyl cis-3-hydroxy-1 7-methoxy 4- [3- (4-phenylpiperazine-1-yl) propyl] -3,4-dihydro 2H—
1 , 5一べンゾォキサチェピン一 4一カルボキシレー ト L3 gおよび S— (+ )— 1 , 1 ' ービナフチル一 2 , 2 ' —ジィルハィ ドロジェンホスフエ ー ト l.Ogをメタノ ール 50mlに溶解し、 ついで減圧下に濃縮する。 残留物 もァセ ト ン—メタノールに溶解し、 ，一夜冷蔵庫に放置し、 折出物をろ取 する。 得られた結晶をァセト ン—メタノ —ルから 3回再結晶し白色結晶 を得る。 '  1,5 Benzoxacepine-41-carboxylate L3 g and S-(+)-1,1'-binaphthyl-1,2,2'-diylhydrogen phosphate l.Og in methanol Dissolve in 50 ml and then concentrate under reduced pressure. Dissolve the residue in acetone-methanol, leave it in the refrigerator overnight, and filter off the precipitate. The obtained crystals are recrystallized three times from acetone-methanol to obtain white crystals. '
25  twenty five
[ ] + 175.5CC =1.01,メタノ ール）  [] + 175.5CC = 1.01, methanol)
D  D
本品を塩化メチレンに懸蜀させ、 1 N水酸化ナトリゥムを加え振り混 ぜる。 有機層を 1 N水酸化ナトリウム、 ついで水で洗い、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後減圧下に溶媒を留去する。 得られる無色油状物をェタノ ールに溶解し、 希塩酸を加え、 減圧下に濃縮する。 残留物^メタノール —ェ—テルで処理し（一）メチル シス一 3—ヒ ドロキシ一 7—メ トキシ 一 4一 [3—（4—フエ二ルビペラジン一 1 —ィル）プロピル]— 3 , 4— ジヒ ドロー 2 H— 1 , 5—ベンゾォキサチェピン一 4—カルボキシレー ト · 2塩酸塩の白色粉末を得る。  Suspend this product in methylene chloride, add 1 N sodium hydroxide, and shake. The organic layer is washed with 1N sodium hydroxide and then with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained colorless oil is dissolved in ethanol, diluted hydrochloric acid is added, and the mixture is concentrated under reduced pressure. The residue was treated with methanol-ether. (1) Methyl cis-3-hydroxy-7-methoxy-14- [3- (4-phenylbiperazine-1-1-yl) propyl] -3,4 — White powder of dihydro 2H—1,5-benzobenzoxepine-4-carboxylate dihydrochloride.
OMPI [ ] 102.0° (C =0.54 メタノ ール中） OMPI [] 102.0 ° (C = 0.54 in methanol)
D  D
元素分析値 C25H32N 205 S · 2 H C 1 · 1/2H20として As Elemental analysis C 25 H 32 N 2 0 5 S · 2 HC 1 · 1 / 2H 2 0
計算値： C, 54.15; H.6.36, N.5.05  Calculated: C, 54.15; H.6.36, N.5.05
実測値： C , 53.98, H.6.18; N.4.83  Found: C, 53.98, H.6.18; N.4.83
実施例 59 Example 59
実施例 58と同様に（土）メチル シス一 3 ヒ ドロキシー 7—メ トキシ 一 4一 [ 3—（ 4—フエ二ルビペラジン一 1 ィル）プロピル]— 3 , 4— ジヒ ドロ— 2 H— 1 , 5—べンゾォキサチェピン一 4一カルボキシレー トと R— (― 一ビナフチルー 2 , 2' —ジィルハィ ドロジェン ホスフエ一 トとの塩をァセトン一メタノールから 3回再結晶し  As in Example 58, (Sat) methyl cis-3 hydroxy 7-methoxy 14- [3- (4-phenylbiperazine-11-yl) propyl] -3,4-dihydro-2H-1 The salt of, 5-benzoxacepine and carboxylate and R-(-binaphthyl-2,2'-dilhydrogen phosphonate was recrystallized three times from acetone-methanol.
25  twenty five
[α] —172° (C = 1.03，メタノ—ル）の白色結晶を得る。得られた塩 D  [α]-White crystals of 172 ° (C = 1.03, methanol) are obtained. The resulting salt D
を 1 Ν—水酸化ナトリウムで処理した後、 塩酸塩として（+)メチル シ ス一 3—ヒ ドロキシー 7—メ トキシ一 4一 [3— (4—フェニルピペラジ ン— 1一ィル）プロピル]— 3 , 4—ジヒ ドロ— 2 Η— 1 , 5—ベンゾォキ サチェピン— 4一カルボキシレー ト ·塩酸塩の白色粉末を得る。 Is treated with 1Ν-sodium hydroxide, and the hydrochloride is (+) methyl-cis-3-hydroxy-7-methoxy-4- [3- (4-phenylpiperazin-1-yl) propyl] — A white powder of 3,4-dihydro-2 2-1,5-benzoxatechepine-4-1-carboxylate hydrochloride is obtained.
iaj +110.8° (c = 0.48 メタノ一ル中） iaj + 110.8 ° (c = 0.48 in methanol)
D  D
元素分折値 C25H32N205S · 2 Η01 · 1/2Η20として As elemental fold value C 25 H 32 N 2 0 5 S · 2 Η01 · 1 / 2Η 2 0
計算値： C, 54.15; Η.6.36; Ν.5.05  Calculated: C, 54.15; Η.6.36; Ν.5.05
実測値： C , 54.11; Η.5.93; Ν.4.80  Found: C, 54.11; Η.5.93; Ν.4.80
参考例、 実施例においての融点は他に特定化されていない場合、 柳本 ミ クロ融点測定装置で測定した値を示す。  The melting point in Reference Examples and Examples is a value measured by a Yanagimoto Micro Melting Point Measuring Device unless otherwise specified.
実験例 1 Experimental example 1
本発明化合物のセロ トニン S 2—セレプター遮断作用（in vitro) [実験方法] Serotonin S 2 -selector blocking effect of the compound of the present invention (in vitro) [Experimental method]
Bevan & 0 sherの方法（Agents Action, 2巻， 257頁， 1972 年）を改変した方法で実験を行った。 すなわち、 屠殺場において屠殺後、 直ちに得られたブタ心臓を氷冷下に保存し、 3時間以内に左冠動脈回旋 枝を分離し採取した。 冠動脈を約 3mm巾に輪切りにしたリ ング状血管標 本を得、 20mlの Krebs - Henseleit液の入った 2重壁臓器浴中に、 一対 の懸垂針を用いて懸垂した。 懸垂針の一方は、 臓器浴の底面に固定し、 他方はひずみトランスヂユーザに接続し、 ブタ冠動脈リ ング標本の収縮 を等尺性に測定し、 ポリグラフレコーダに記録した。 臓器浴は 37てに保 ち、 また Krebs - Henseleit液は 97% 02+ 3 % C 02混合ガスで充分に 飽和させた。 Krebs— Henseleit液の組成は NaC 1 118.3, KC1 4.7, KH2P 0+ 1.2, CaC 12 · 2 H 20 2.58, MgS 04 - 7 H20 1.15, NaH C 03 25, ブドウ糖 U. ImMである。 The method of Bevan & 0 sher (Agents Action, 2, 257, 1972 The experiment was performed using a modified method. That is, the pig heart obtained immediately after slaughter at the slaughterhouse was stored under ice cooling, and the left circumflex coronary artery was separated and collected within 3 hours. A ring-shaped blood vessel sample was prepared by cutting the coronary artery into a slice of about 3 mm in width and suspended in a double-walled organ bath containing 20 ml of Krebs-Henseleit solution using a pair of suspension needles. One of the suspension needles was fixed to the bottom of the organ bath, and the other was connected to a strain transformer user, and the contraction of the porcine coronary artery ring specimen was measured isometrically and recorded on a polygraph recorder. Organ baths Chi coercive 37 hands to Krebs - Henseleit solution was adequately saturated with 97% 0 2 + 3% C 0 2 mixed gas. Krebs Henseleit solution composition of NaC 1 118.3, KC1 4.7, KH 2 P 0 + 1.2, CaC 1 2 · 2 H 2 0 2.58, MgS 0 4 - 7 H 2 0 1.15, NaH C 0 3 25, glucose U. ImM.
標本作製後 1〜2時間経って血管標本の緊張度が安定したのち、 2g の緊張度を与え、 セロ トニン iO_eM (最終濃度）を約 1時間毎に臓器浴中 に添加し収縮をみた。 2〜3回のセロ トニン添加に対する血管反応が安 定した時、 次セロ トニン添加に先立って 10分前に被検化合物を種々の濃 度に添加した。 被検化合物添加前後のセロ トニンによる収縮の大きさか らセロ トニン作用の遮断効果を算出した。 After the tension of the blood vessel specimens passed 1-2 hours after sample preparation was stabilized, given the degree of tension of 2g, seen was added to the organ bath in serotonin iO_ e M (final concentration) to each about 1 hour contraction . When the vascular response to two or three serotonin additions was stable, test compounds were added at various concentrations 10 minutes before the next serotonin addition. The blocking effect of serotonin action was calculated from the magnitude of contraction by serotonin before and after the addition of the test compound.
[実験結果] [Experimental result]
本化合物に関する実験結果は表 8に示す通りである。  The experimental results for this compound are shown in Table 8.
差換え 表 8 Replacement Table 8
ブタ冠動脈標本におけるセロ トニン S 2—セレプタ—遮断効果 Serotonin S 2 -selector blocking effect in porcine coronary artery specimens
Figure imgf000072_0001
実験例 2
Figure imgf000072_0001
Experimental example 2
実験例 1 と同様にセロ トニン S 2—セレプター遮断作甩を測定した。 Serotonin S 2 -selector blocking action was measured in the same manner as in Experimental Example 1.
OMPI OMPI
差換え ,一 W1FO Replacement, one W1FO
、 結果を表 9に示す < , The results are shown in Table 9.
表 9  Table 9
Figure imgf000073_0001
実験例 3
Figure imgf000073_0001
Experiment 3
本発明化合物の経口投与によるセロ トニン昇圧抑制作用  Serotonin antihypertensive effect by oral administration of the compound of the present invention.
[実験方法] [experimental method]
体重 10〜14kgの雄性ビ-グル犬を用いて実験を行った。 実験に先立つ て全身血圧の測定および薬物の静脈内投与の為に予めポリエチレンチュ ーブを大腿動脈および大腿静脈内に留鯉しておいた。 すなわち、 ベン ト パルピタ -ル · ナトリゥム（3QmgZkg静脈内投与）麻酔下に無菌的に手術 を行い、 ポリエチレンチューブを大腿動脈および大腿静脈内に留置し、 同チューブの栓を施した。 他端は皮下を通じて背部に導き、 皮膚を通じ て体外に導出しておいた。  The experiments were performed using male beagle dogs weighing 10-14 kg. Prior to the experiment, a polyethylene tube was previously placed in the femoral artery and the femoral vein for measurement of systemic blood pressure and intravenous administration of the drug. That is, surgery was performed aseptically under anesthesia with vent palpitar sodium (intravenous administration of 3QmgZkg), a polyethylene tube was placed in the femoral artery and the femoral vein, and the tube was stoppered. The other end was guided subcutaneously to the back and then out of the body through the skin.
術後 2〜 3 日経って実験を行った。 すなわち、 動脈内留置ポリェチレ ンチューブを圧トランスジュ—サに接続し全身血圧を測定しポリグラフ レコーダで連続的に記録した。 セロ トニンの 3〜30 g/kgを静脈内留 置ポリエチレンチューブを介して静脈内に投じた時、 用量依存的に一過 性の昇圧反応がみられ、 また例えば 30 g/kgを約 30分毎に繰り返し投 与した時、 再現性のある昇圧反応がみられた。 そこで本発明化合物の経 口投与による作用を調べる為にはセロ トニン 30 zg/kgを用いた。 約 30 分毎に 2〜3回セロ トニンの 30/ g/kgを静脈内投与し、 安定した昇圧 反応が得られることを確かめた後、 本発明化合物（ I ) [実施例 12(cis体 •二塩酸塩）]を 0.1， Q.3 および l.Omg/kg経口投与して、 セロ トニンに  The experiment was performed 2-3 days after the operation. That is, the in-arterial indwelling polyethylene tube was connected to a pressure transducer, and the systemic blood pressure was measured and continuously recorded with a polygraph recorder. When 3 to 30 g / kg of serotonin was injected intravenously through an intravenous indwelling polyethylene tube, a transient pressor response was observed in a dose-dependent manner.For example, 30 g / kg was administered for about 30 minutes. When repeatedly administered each time, a reproducible pressor reaction was observed. Therefore, 30 zg / kg of serotonin was used to examine the effect of the compound of the present invention after oral administration. After intravenously administering 30 / g / kg of serotonin 2-3 times every 30 minutes to confirm that a stable pressor response was obtained, the compound of the present invention (I) [Example 12 (cis 0.1, Q.3 and l.Omg / kg orally to give serotonin
く γミ W K γ Mi W
^•i ^ 対する昇圧反応の大きさを調べた。 ^ • i ^ The magnitude of the pressor response was examined.
[実験結果] [Experimental result]
実験成績は表 10に示した通りである。 実施例 12(cis体 ·二塩酸塩）の 化合物は O.lmg/kg以上の用量で用量依存的にセロ トニン昇圧を持続的 に抑制した。 表 10 無麻酔ビーグル犬におけるセロ トニン昇圧抑制作用  The experimental results are as shown in Table 10. The compound of Example 12 (cis-form dihydrochloride) sustainedly inhibited serotonin pressor in a dose-dependent manner at a dose of 0.1 mg / kg or more. Table 10 Serotonin antihypertensive effect in unanesthetized beagle dogs
Figure imgf000074_0001
実験例 4 カルシウム拮抗作用
Figure imgf000074_0001
Experimental Example 4 Calcium antagonism
[実験方法] [experimental method]
高血圧自然発症ラ、ソ ト（U週令，雄性）の腸間膜を摘出-した後、 37°C加 温下に腸間膜動脈より Krebs— Henseleit 溶液を約 4ml/min の速 度で灌流し、 同時に灌流圧を測定した（灌流圧：約 40mmHg：)。 カルシウム 拮抗作用の指標として KC1 lOmgZ標本を腸間膜動脈内に注入した時の 灌流圧上昇反応に対する抑制作用を用いた。化合物は KC1 注入に先立つ て 30分間動脈内に注入した。  After excision of the mesentery of a spontaneously hypertensive rat or a male (U-weekly, male), a Krebs-Henseleit solution is perfused at a rate of about 4 ml / min from the mesenteric artery while heating at 37 ° C. At the same time, the perfusion pressure was measured (perfusion pressure: about 40 mmHg :). As an indicator of calcium antagonism, the inhibitory effect on the perfusion pressure increase response when a KC1OmgZ specimen was injected into the mesenteric artery was used. Compounds were injected intra-arterially for 30 minutes prior to KC1 injection.
[実験結果] [Experimental result]
結果を表 11に示す。 実施例 12(cis体 ·二塩酸塩）の化合物非処置（対照） 時の KCI による灌流圧の上昇は 73±20(8例の平均） mmHgであった。 この値を 100%とした時の化合物処置後の値（％)を示したが、 実施例 12 (cis)の化佥物は 10—7〜 3 X10 eMで用量依存性の有意な K C 1 昇圧抑 制作用を示した。 Table 11 shows the results. When the compound of Example 12 (cis-dihydrochloride) was not treated (control), the increase in perfusion pressure due to KCI was 73 ± 20 (average of 8 cases) mmHg. Showed compound treatment after the value when the value is 100% (%) Example 12佥物of (cis) is 10- 7 ~ 3 X10 e M a significant KC 1 dose dependency Boost suppression Shown for production.
表 11  Table 11
ラッ ト灌流腸間膜標本におけるカルゥム拮抗作用  Cardiac antagonism in rat perfused mesenteric specimens
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000075_0001
※？く。 S tudent' s t - test 実験例 5 利尿作用  *? Good. S tudent's t-test Experimental example 5 Diuretic effect
[実験方法] [experimental method]
高血圧自然発症ラッ ト（13週令，雄性）を一群 5匹として用いた。 薬物 を少量のアラビアゴムと生理食塩水で懸濁して、 25ml/kgの容量で経口 投与した。 対照群にはアラビアゴム含有生理食塩水のみ投与した。 投与 後、 ラッ トを採尿用代謝ケージに入れ、 5時間尿を採取した。 尿量およ び尿 Na+ K+***量を測定した。 Na+ および K+ の測定は炎光光度計 (日立 205 DT)を測定した。 Spontaneously hypertensive rats (13-week-old, male) were used as 5 animals per group. The drug was suspended in a small amount of gum arabic and saline and administered orally at a volume of 25 ml / kg. The control group received only saline containing gum arabic. After the administration, the rats were placed in a metabolic cage for urine collection, and urine was collected for 5 hours. Urine volume and urinary Na + K + excretion were measured. Na + and K + were measured with a flame photometer (Hitachi 205 DT).
[実験結果] [Experimental result]
結果を表 12に示す。 実施例 12(cis体 ·二塩酸塩）の化合物は 3 mg/kg 経口投与により尿量， Na+ および K+ の***促進傾向を示し、 iOmg/kg 以上では尿量の有意な増加および 30mg/kgでは尿量， Na+ および K+ の 有意な増加を生じた。  Table 12 shows the results. The compound of Example 12 (cis-dihydrochloride) showed a tendency to promote urinary volume, Na + and K + excretion by oral administration of 3 mg / kg, a significant increase in urine volume at iOmg / kg or higher, and a significant increase at 30 mg / kg. There was a significant increase in urine volume, Na + and K +.
OMPI OMPI
WiFO 表 12 高血圧ラ、ソ トにおける利尿作用 WiFO Table 12 Diuretic effect in hypertension
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000076_0001
S tudent' s t - test  S tudent 's t-test
58 P < 0.05, - P <0.01 実験例 6 麻酔犬冠循環における in vivo抗血栓作用 5 8 P <0.05,-P <0.01 Experimental Example 6 In vivo antithrombotic effect on coronary circulation in anesthetized dogs
[実験方法] ' · [experimental method] ' ·
雑種成犬をペントバルビタ -ル麻酔開胸下に用いた。 冠血管内血洤形 成およびその評価は Folts ら [C irculation 54- p - 365 (1976)] の方法にしたがった。 すなわち左冠動脈回旋枝に力二ユレを挿入し、 左 総頸動脈より動脈血を導き循環し、 電磁血流計により冠血流量を測定し た。 また冠動脈回旋枝に内径 1 mm 前後のプラスチック製コンストリク タを装着し、 冠動脈を狭窄した。 血拴の形成は、 周期的にみられる冠血 流量の減少と増加から判定し、 その頻度に及ぼす薬物の影響から抗血栓 作用を評価した。 Adult mongrel dogs were used under pentobarbital anesthesia and thoracotomy. The formation of coronary blood vessels and its evaluation followed the method of Folts et al. [Circulation 54- p -365 (1976)]. In other words, a force pulse was inserted into the circumflex branch of the left coronary artery, arterial blood was guided and circulated from the left common carotid artery, and coronary blood flow was measured using an electromagnetic blood flow meter. A plastic constrictor with an inner diameter of about 1 mm was attached to the coronary artery circumflex to narrow the coronary artery. The formation of blood clots was judged from the periodic decrease and increase in coronary blood flow, and the antithrombotic effect was evaluated from the effect of the drug on the frequency.
被検薬物は静脈内投与した。  The test drug was administered intravenously.
[実験結果] [Experimental result]
冠動脈回旋枝にコンストリクタを装着した時、 冠血流量は徐々に減少 し、 20〜30ml / minから数 ml/minに減少したのち急に増大する。 こ の冠血流の種々の大きさの減少，増大が周期的にみられ、 その頻度は 5  When a constrictor is attached to the circumflex coronary artery, the coronary blood flow gradually decreases, decreases from 20-30 ml / min to several ml / min, and then increases rapidly. The magnitude of this coronary blood flow decreases and increases periodically, with a frequency of 5
ノ _0Λ!ΡΙ 差換え WiP ~ 〜15/15分であつた。 ノ _0Λ! ΡΙ Replacement WiP ~ It took ~ 15/15 minutes.
実施例 12(cis体 ·二塩酸塩）の化合物は 1 g/kg静脈内投与以上の用 量で、 用量依存的に冠血流量の周期的変化を抑制した（表 13)。 すなわち. 実施例 12(cis体 ·二塩酸塩）の化合物は in vivo血管内血流障害により 起される血拴形成を抑制した。 表 13 冠血流の周期的変化の頻度に及ぼす影響  The compound of Example 12 (cis-body dihydrochloride) suppressed the periodic change of coronary blood flow in a dose-dependent manner at a dose of 1 g / kg or more by intravenous administration (Table 13). That is, the compound of Example 12 (cis-form dihydrochloride) suppressed blood formation caused by impaired intravascular blood flow in vivo. Table 13 Effect of periodic changes in coronary blood flow on frequency
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000077_0001
数値は、 30分間の冠血流の周期的変化の回数，数値は平均値土標準誤 差で表す。 ：Pく 0.05, ·;:'*:>¾:Ρく 0,001 実験例 7 The numerical value is the number of cyclic changes in the coronary blood flow for 30 minutes, and the numerical value is the mean soil standard error. : P rather than 0.05, ·;: '*: > ¾: Ρ Ku 0,001 Experimental Example 7
実験的クモ膜下出血後の脳血管攣縮に対する緩解作用  Remission effect on cerebral vasospasm after experimental subarachnoid hemorrhage
[実験方法] [experimental method]
体重 10— Ukgのビーグル犬 6頭を用いた。 fl 血管造影のため、 ベント バルピタ -ル麻酔（30mg/kg、 静脈内投与）下に、 右椎骨動脈に予め、 ポ リエチレン力ニュ ーレを慢性的に留置した。 脳血管造影は、 その都度、 ペン トバルビタール麻酔下に慢性留置力ニュ ーレから造影剤のョーダミ ドグルタミ ン注を 10ml注入し、 注入直後から 2秒間隔で 2回、 X線撮影 装置（MED I X— 50 U)も用いて行った。 ク乇膜下出血は、 力ニュ ーレ 留置 2日後ペントパルビタール麻酔下に、 下技静脈から採血した新鮮自 家血液 5 mlをスパイナル針を用いて大槽内に注入して起こした。 クモ膜 下出血前、 および出血後 3 , 6 ,13日目に脳血管造影を行って X線写真か 差換え ら脳底動脈怪を計測した。 Six beagle dogs weighing 10—Ukg were used. fl For the purpose of angiography, a polyethylene nucleus was chronically placed in advance in the right vertebral artery under vent valpital anesthesia (30 mg / kg, intravenous administration). Cerebral angiography is performed by injecting 10 ml of the contrast agent, Yodami-Dogglutamine, from a chronic indwelling power source each time under pentobarbital anesthesia. — 50 U). The subarachnoid hemorrhage was caused by injecting 5 ml of fresh autologous blood collected from the inferior venous vein into the cisternal using a spinal needle under pentoparbital anesthesia 2 days after the instillation of the power nutrient. Brain angiography before subarachnoid hemorrhage and on days 3, 6, and 13 The basilar artery was measured.
動物は 3頭ずつ 2群に分け、 1群は対照とし、 他群には実施例 39(— 塩酸塩）の化合物を投与した。 該化合物はクモ膜下出血当日 30mg/kg経 口投与、 クモ膜下出血直後 1 mgZkg静脈内投与、 以後、 クモ膜下出血 13 日後まで 30mg/kgを連日経口投与した。 [実験結果]  The animals were divided into two groups of three animals, one group was used as a control, and the other group was administered the compound of Example 39 (-hydrochloride). The compound was orally administered at 30 mg / kg on the day of subarachnoid hemorrhage, 1 mgZkg intravenously immediately after subarachnoid hemorrhage, and thereafter, orally at 30 mg / kg daily until 13 days after subarachnoid hemorrhage. [Experimental result]
クモ膜下出血前の脳底動脈径およびクモ膜下出血後の径変化を表 14に 示す。 対照群ではクモ膜下出血後、 3および 6日後にそれぞれ約 40およ ぴ 60%脳底動脈径が減少し、 脳血管攣縮が認められた。 一方、 化合物処 置群では、 脳底動脈径の減少はわずかであり、 その減少程度は対照群に 比べて有意に低かった。  Table 14 shows the basilar artery diameter before subarachnoid hemorrhage and the diameter change after subarachnoid hemorrhage. In the control group, the basilar artery diameter decreased by about 40 and 60% 3 days and 6 days after subarachnoid hemorrhage, respectively, and cerebral vasospasm was observed. On the other hand, the basilar artery diameter decreased slightly in the compound-treated group, and the degree of the decrease was significantly lower than that in the control group.
表 14 Table 14
Figure imgf000078_0001
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^ :P <0.05 (S tudent t- test)  ^: P <0.05 (Student t-test)
^ :P <0.01  ^: P <0.01
実験例 8 Experiment 8
腎循環改善作用  Improves renal circulation
[実験方法] [experimental method]
体重 9 —14kgのビーグル犬（正常血圧）を用いた。 ペン トバルビタール 麻酔下に腹部正中線に沿って開腹した。 腎血流量を測定するために、 左 腎動脈を剝離し、 電磁血流計用プローブを装着した。 また、 全身血圧を URt4 換ん OMPI 測定するために腹部大動脈内にポリエチレンチューブを逆行性に挿入し、 固定した。 それら血流計用プローブのリ一 ド線およびポリエチレンチュ 一ブの他端は皮下を通して頸背部に露出させた。 手術後 1週間以上経過 したのち、 無麻酔下で実験に供した。 腎血流を電磁流量計により、 また 全身血圧を圧トランスデューサーにより計測した。 また心拍数はパルス レー トタコメ—タを血圧脈波で駆動して測定した。 A beagle dog weighing 9-14 kg (normal blood pressure) was used. Pentobarbital Anesthesia was performed along the abdominal midline under anesthesia. In order to measure renal blood flow, the left renal artery was separated, and a probe for electromagnetic blood flow was mounted. In addition, OMPI replaces URt4 A polyethylene tube was inserted retrograde into the abdominal aorta for measurement and fixed. The lead wire of the blood flow meter probe and the other end of the polyethylene tube were exposed subcutaneously to the back of the neck. One week or more after the operation, the animals were subjected to the experiment under anesthesia. Renal blood flow was measured with an electromagnetic flowmeter, and systemic blood pressure was measured with a pressure transducer. The heart rate was measured by driving a pulse rate tachometer with a blood pressure pulse wave.
薬物 [実施例 39 (—塩酸塩）]は経口投与したが、 同一固体に繰り返し投 与する際は 3 日以上の間隔をおいた。  The drug [Example 39 (-hydrochloride)] was orally administered, but when repeatedly administered to the same individual, an interval of 3 days or more was given.
[実験結果] [Experimental result]
これらの実験系で対照として乳糖（10mg/kg ,例数 7 )を経口投与した 時、 7時間の観察期間中、 全身血圧、 心拍数および腎血流とも変化がな かった。 薬物の 3および 10mg/kg投与では、 用量依存的にわずかに全身 血圧を下降させたが、 心拍数には影響を与えなかった。 しかし腎血流量 をそれらの投与量でそれぞれ最大約 23および 46%と著しく増加させ、 そ の作用は観察した 7時間にわたって持続した。 結果を表 15に示す。 表 15  Oral administration of lactose (10 mg / kg, 7 patients) as a control in these experimental systems showed no change in systemic blood pressure, heart rate, or renal blood flow during the 7-hour observation period. Administration of the drug at 3 and 10 mg / kg slightly reduced systemic blood pressure in a dose-dependent manner, but did not affect heart rate. However, renal blood flow increased significantly at these doses, up to about 23 and 46%, respectively, and the effect persisted for the 7 hours observed. Table 15 shows the results. Table 15
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調 剤 例
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Preparation example
本発明化合物（I )をたとえば虚血性心疾患の治療剤として使用する場 合、 たとえば次のような処方によって用いることができる。  When the compound (I) of the present invention is used, for example, as a therapeutic agent for ischemic heart disease, it can be used, for example, according to the following formulation.
1 . 錠 剤 (1 ) メチル シス一 3—ヒ ドロキシー 7—メ トキシ一 4一 [3— (4 —フヱニルピぺラジン一 1—ィル）プロピル]— 3 , 4—ジヒ ド ロー 2 H— 1 , 5—ベンゾォキサチェピン一 4一カルボキシレ 一 ト ·塩酸塩 10g 1. Tablets (1) Methyl cis 3-hydroxy 7-methoxy 4- [3- (4—Phenylpyrazine-1-yl) propyl] —3,4-dihydroxy 2 H—1,5-benzo Oxacepin 4-carboxylate hydrochloride 10 g
(2) 乳 糖 90g  (2) Lactose 90g
(3) トウモロコシ殺粉 29g  (3) Corn flour 29g
(4) ステアリ ン酸マグネシウム lg_  (4) Magnesium stearate lg_
1000錠 130g  1000 tablets 130g
成分（1 )，（2)および 17gの（3)を混和し、 7 gの成分（3)から作った ペーストとともに顆粒化し、 この顆粒に 5gの成分（3)と成分（4)を加 え、 混合物を圧縮錠剤機で圧縮して錠剤 1錠当り成分（1 Qmgを含有す る直径 7 mmの錠剤 1000個を製造する。 ' 2. 力プセル剤  Ingredients (1), (2) and 17 g of (3) are mixed and granulated together with 7 g of the paste made from component (3), and 5 g of components (3) and (4) are added to the granules. The mixture is compressed with a compression tablet machine to produce 1000 tablets (7 mm diameter tablets containing 1 Qmg).
( 1 ) メチル シス一 3—ヒ ドロキシー 7—メ トキシー 4一 [3—（4  (1) Methyl cis 3-hydroxy-7-methoxy 4- [3- (4
一フエ二ルビペラジン一 1 —ィル）プロピル]一 3 , 4—ジヒ ド 口一 2 H— 1 , 5—ベンゾォキサチェピン一 4—カルボキシレ 一 ト ·塩酸塩 10g  1-phenylbiperazine-1—yl) propyl] -1,3,4-dihydrochloride 2 H—1,5—benzoxacepine—4-carboxylate hydrochloride 10 g
(2) 乳 糖 135g  (2) lactose 135g
(3) セルロース微粉末 70g  (3) Cellulose fine powder 70g
(4) ステアリ ン酸マグネシウム 5g_  (4) Magnesium stearate 5g_
1000カプセル 220g  1000 capsules 220g
全成分を混和し、 ゼラチンカプセル 3号（第 10改正日本薬局方） 1000個 に充«し、 力プセル 1個当り成分（ 1 )10mgを含有する力プセル剤を製造 する。  All the ingredients are mixed and filled into 1,000 gelatin capsules No. 3 (10th revision of the Japanese Pharmacopoeia) to produce a forcepsel containing 10 mg of the ingredient (1) per forcepsell.
3. 注 射 剤  3. Injection
(1 ) メチル シス一 3—ヒ ドロキシ一 7—メ トキシ一 4— [3— (4  (1) Methyl cis-3-hydroxy-1 7-methoxy 4- [3- (4
OMPI— ,. WIPO - —フヱ二ルビペラジン一 1 —ィル）プロピル]— 3 . 4 —ジヒ ド 口一 2 H— 1 ， 5 —べンゾォキサチェピン— 4 —カルボキシレ 一 ト ·酒石酸塩 10g ( 2 ) 塩化ナ ト リ ウム 9g OMPI—,. WIPO- —Phenylbiperazine-1 1 —yl) propyl] — 3.4 —Dihydrochloride 2 H—1,5 —Benzoxacepine—4 —Carboxyle tartrate 10 g (2) Chloride 9g sodium
( 3 ) クロロブタノ ール 5g 全成分を蒸留水 1000mlに溶解し、 褐色アンプル 1000個に 1 mlずつ分注 し、 窒素ガスで置換して封入する。 全工程は無菌状態で行われる。 産業上の利用可能性  (3) 5 g of chlorobutanol Dissolve all components in 1000 ml of distilled water, dispense 1 ml each into 1000 brown ampules, replace with nitrogen gas, and seal. All steps are performed under aseptic conditions. Industrial applicability
本発明によって提供される 1 , 5 —べンゾォキサチェピン誘導体（ I ) は優れた薬理作用を有し、 医薬品として有用である。  The 1,5-benzozochepine derivative (I) provided by the present invention has an excellent pharmacological action and is useful as a pharmaceutical.
差換え Replacement

Claims

求 の 範 囲 Range of request
1 . 式  1 set
"N<ノ ϋ£"N <ノ ϋ £
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000082_0001
[式中、 および R 2はそれぞれ水素ノヽロゲン，ヒ ドロキシ，低級アルキ [Wherein, and R 2 are hydrogen nodogen, hydroxy, lower alkyl, respectively.
ルまたは低級アルコキシを示し、 R 3および R 4はそれぞれ水素または置 R 3 and R 4 are hydrogen or
換されていてもよい低級アルキル，シク口アルキルもしくはァラルキル Optionally substituted lower alkyl, cycloalkyl or aralkyl
基を示すか、 または隣接する窒素原子とともに環を形成し、 Xは水素. Represents a group or forms a ring with an adjacent nitrogen atom, and X is hydrogen.
置換されていてもよい低級アルキル基，置換されていてもよいァリ—ル Optionally substituted lower alkyl group, optionally substituted aryl
基またはエステル化もしくはァミ ド化されていてもよいカルボキシル基 Group or carboxyl group which may be esterified or amidated
を示し、 Yは > C = 0または > C H— 0 R 5 (式中、 R 5は水素.，ァシルま Y is> C = 0 or> CH—0 R 5 (where R 5 is hydrogen.
たは置換されていてもよい力ルバモイル基を示す）を示し、 mは 0 〜 2の Or an optionally substituted carbamoyl group), and m is 0 to 2
整数を、 nは 1 〜 6の整数を示す]で表わされる化合物またはその塩。 And n represents an integer of 1 to 6] or a salt thereof.
2 . および R 2がそれぞれ水素，ハロゲン，低級アルキルまたは低級ァ 2. And R 2 are each hydrogen, halogen, lower alkyl or lower
ルコキシである請求の範囲第 1項記載の化合物。 2. The compound according to claim 1, which is lucoxy.
3 . R 3および R +がそれぞれ水素，低級アルキル. シクロアルキルもし 3. R 3 and R + are each hydrogen, lower alkyl.
くは置換されていてもよいァラルキルであるか、 または隣接する窒素原 Or an optionally substituted aralkyl or an adjacent nitrogen atom
子とともに置換されていてもよいモルホリニル， ピペラジニルもしくは Morpholinyl, piperazinyl or
ピペリジル基を形成している請求の範囲第 1項または第 2項記載の化合 The compound according to claim 1 or 2, wherein the compound forms a piperidyl group.
物。 object.
4 · Xが水素，カルボキシ.低級アルコキシカルボニル，ヒ ドロキシメチ  4 · X is hydrogen, carboxy. Lower alkoxycarbonyl, hydroxymethyl
ルまたは低級アルカノィルォキシメチルである請求の範囲第 1項〜第 3 Or a lower alkanoyloxymethyl.
項記載の化合物。 Item.
5 . Yが〉 C = 0または〉 C H— O R 5 (式中、 R 5は水素，アルカノィル じ へ.5. Y is> C = 0 or> CH—OR 5 (where R 5 is hydrogen, alkanoyl.
OWP1 、' 差換え OWP1, replace
、 p ,cr ノ または置換されていてもよい力ルバモイル基である請求の範囲第 1項〜 , P, cr no Or a substituted or unsubstituted carbamoyl group.
第 4項記載の化合物。 A compound according to item 4.
6 . mが 0である請求の範囲第 1項〜第 5項記載の化合物。  6. The compound according to any one of claims 1 to 5, wherein m is 0.
7 . nが 2 〜 6の整数である請求の範囲第 1項〜第 6項記載の化合物。  7. The compound according to claim 1, wherein n is an integer of 2 to 6.
8 . (a)式  8.Equation (a)
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000083_0001
[式中、 各記号は請求の範囲第 1項と同意義]で表わされる化合物と式  Wherein each symbol is as defined in claim 1, and a compound represented by the formula
R 3 R 3
W - ( C H 2) n - N < W-(CH 2 ) n-N <
[式中、 wはハロゲンまたは式 '[Wherein w is halogen or the formula '
Figure imgf000083_0002
Figure imgf000083_0002
(式中、 Rは低級アルキル，フヱニルまたは p— トリルを示す）で表わされ  (Wherein R represents lower alkyl, phenyl or p-tolyl)
る基を示し、 他の記号は請求の範囲第 1項と同意義]で表わされる化合 And other symbols have the same meanings as in claim 1.
物を縮合反応，縮合反応後還元反応または縮合反応後の還元反応に続く Following the condensation reaction, reduction reaction after condensation reaction or reduction reaction after condensation reaction
ァシル化もしくは力ルバモイル化反応に付すことにより、 またはBy subjecting it to an acylation or levamoylation reaction, or
)式 W*
Figure imgf000083_0003
) Formula W *
Figure imgf000083_0003
[式中、 W'はハロゲンまたは式 [Wherein W 'is halogen or formula
Figure imgf000083_0004
Figure imgf000083_0004
(式中、 FTは低級アルキル，フヱニルまたは P— トリルを示す）で表わさ  (Where FT represents lower alkyl, phenyl or P-tolyl)
差換え 0鹏 Replacement 0 鹏
- れる基を示し、 他の記号は請求の範囲第 1項と同意義]で表わされる化 合物と式 - And other symbols have the same meanings as in claim 1).
R3 R 3
HN<  HN <
R 4.  R 4.
[式中、 R3およぴ11 +は請求の範囲第 1項と同意義]で表わされる化合物 を反応させることにより、 または、 Wherein R 3 and 11 + are the same as defined in claim 1, or
(c)式  Equation (c)
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000084_0001
[式中、 各記号は請求の範囲第 1項と同意義]で表わされる化合物と式  Wherein each symbol is as defined in claim 1, and a compound represented by the formula
R3 'R 3 '
H < H <
R .  R.
[式中、 R3および R4は請求の範囲第 1項と同意義]で表わされる化合物 を反応させることにより、 または、 Wherein R 3 and R 4 are as defined in claim 1, by reacting
( 式  (Expression
Figure imgf000084_0002
Figure imgf000084_0002
[式中、 各記号は請求の範囲第 1項と同意義]で表わされる化合物を還元 反応に付すことにより、 および  Wherein each symbol is as defined in claim 1, by subjecting the compound to a reduction reaction, and
望により、得られる請求の範囲第 1項記載の化合物を塩に変換す ることによる、請求の範囲第 1項記載の化合物またはその塩の製造法。  A method for producing the compound according to claim 1 or a salt thereof by converting the obtained compound according to claim 1 into a salt, if desired.
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