DE2550395B2 - 10, ll-dihydro-3-earboxycyproheptadine - Google Patents
10, ll-dihydro-3-earboxycyproheptadineInfo
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Description
(d) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII(d) a compound of the general formula VIII
COOHCOOH
(I)(I)
1515th
COORCOOR
(VIII)(VIII)
2020th
dessen N-Oxid sowie der pharmazeutisch annehmbaren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weiseits N-oxide and the pharmaceutically acceptable salts, characterized in that in in a manner known per se
(a) l-Methyl-4-(3-cyano-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten - 5 - yliden) - piperidin worin R einen Niedrigalkylrest bedeutet, oder das N-Oxidderivat davon verseift.(a) 1-Methyl-4- (3-cyano-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cycloheptene - 5 - yliden) - piperidine in which R is a lower alkyl radical, or the N-oxide derivative thereof is saponified.
3. Arzneimittel,enthaltendeinewirksameMenge der Verbindungen gemäß Anspruch 1.3. Medicinal products containing an effective amount of the compounds according to claim 1.
CNCN
hydrolysiert und gewünschtenfalls Säure zum N-Oxid oxidiert;hydrolyzed and, if desired, oxidized acid to the N-oxide;
(b) 1 -Methyl-4-(3-carboxy-5-dibenzo[a,d]cyclohepta trienyliden)-piperidin(b) 1-methyl-4- (3-carboxy-5-dibenzo [a, d] cyclohepta trienylidene) piperidine
COOHCOOH
30 Die Erfindung betrifft 10,1 l-Dihydro-3-carboxycyproheptadin [1 - Methyl - 4 - (3 - carboxy - 10,11 - di- 30 The invention relates to 10.1 l-dihydro-3-carboxycyproheptadine [1 - methyl - 4 - (3 - carboxy - 10.11 - di-
35 hydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten - 5 - yliden) - piperidin], das appetitanregend und als antihistaminidie freie sches Mittel wirksam ist. Eingeschlossen in die Erfindung sind auch das N-Oxid sowie die pharmazeutisch annehmbaren Salze, niedermoiekularen Ester und die35 hydro - 5 H - dibenzo [a, d] cyclohepten - 5 - ylidene) - piperidine], which is appetizing and effective as an antihistamine free cal agent. Included in the invention are also the N-oxide as well as the pharmaceutically acceptable salts, low molecular esters and the
Amide dieser Verbindungen. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und sie betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese Verbindungen enthalten. 10,1 l-Dihydro-3-carboxycyproheptadin gemäß der Erfindung hat die folgende Strukturformel I:Amides of these compounds. The invention further relates to a process for the preparation of these compounds and it also relates to pharmaceutical compositions containing these compounds. 10.1 l-dihydro-3-carboxycyproheptadine according to the invention has the following structural formula I:
5050
reduziert und gewünschtenfalls das Reduktionsprodukt zum N-Oxid oxidiert;reduced and, if desired, oxidized the reduction product to the N-oxide;
(c) l-Methyl-4-(3-brom-10,l 1-dihydro-5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten - 5 - yliden) - piperidin(c) 1-methyl-4- (3-bromo-10,11 1-dihydro-5 H -dibenzo [a, d] cycloheptene - 5 - ylidene) - piperidine
COOHCOOH
6060
6565
mit Magnesium unter Ausbildung einer Grignard-Verbindung umsetzt, diese anschließend überraschenderweise wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als Appetitstimulatien und Antihistaminika wirksam sind und dabei nicht die anderen pharmakologischen Effekte, wie eine anticholinergische Aktivität, aufweisen, welche charakteristisch für Verbindungen ist, die strukturell verwandt mit Cyproheptadin, einschließlich den Dihydroderivaten davon, sind.with magnesium to form a Grignard compound, then this It has surprisingly been found that the compounds according to the invention can be used as appetite stimulants and antihistamines are effective while not doing the other pharmacological effects like one anticholinergic activity, which is characteristic of compounds that are structurally related with cyproheptadine, including the dihydro derivatives thereof.
lOJl-Dihydro-ß-carboxycyproheptadin wird einfach hergestellt aus 3-Brom-10,l l-dihydro-SH-diben-lOJl-dihydro-ß-carboxycyproheptadine becomes simple made from 3-bromo-10, l l-dihydro-SH-diben-
zo[a,d]cyclohepten-5-on (siehe US-PS 33 06 934 und 30 14911) durch Umsetzung mit 1 -Methyl-4-piperidyI-magnesiumhalogenid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei 00C bis Raumtemperatur unter Ausbildung von l-Methyl-4-(3-brom-10,11 - dihydro - 5 - hydroxy - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepien-5-yl)-piperidin, welches dann dehydratisiert wird durch Behandeln mit einem geeigneten Dehydratisierungsmittel, wie einer Mineralsäure, Carboxylsäure, -chlorid oder -anhydrid entweder allein oder in einem Lösungsmittel, wie Chloroform oder Eisessig, unter Ausbildung von l-Methyl-4-(3-brom-10,11 -dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten - 5 - yliden) - piperidin, welches dann in das 3-Cyanderivate überführt wird durch Behandeln mit Kupfer(I)-cyanid in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Hexamethylenphosphoramid, bei 50 bis 2000C in einem Zeitraum von 2 bis 12 Stunden, worauf sich eine Hydrolyse mte einer starken Mineralsäure unter Rücknußtemperatur anschließt, wobei man in 1 bis 24 Stunden das gewünschte l-Methyl-4-(3-carboxy-10,ll-dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten - 5 - yliden) - piperidin (10,11 - Dihydro - 3 - carboxycyproheptadin) gemäß der Erfindung erhält. Alternativ kann man anschließend an die Grignard-Reaktion die Umsetzung mit Kupfer(I)-cyanid mit dem Keton anschließen, wobei durch die dann folgende Behandlung mit Mineralsäure nicht nur eine Dehydratisierung stattfindet, sondern auch die Überführung der 3-Cyangruppe in die gewünschte 3-Carboxyl-Funktion.zo [a, d] cyclohepten-5-one (see US-PS 33 06 934 and 30 14911) by reaction with 1-methyl-4-piperidyl magnesium halide in a suitable solvent, such as tetrahydrofuran, at 0 ° C. to room temperature Formation of l-methyl-4- (3-bromo-10,11-dihydro-5-hydroxy-5 H-dibenzo [a, d] cyclohepien-5-yl) -piperidine, which is then dehydrated by treatment with a suitable one Dehydrating agents such as a mineral acid, carboxylic acid, chloride or anhydride either alone or in a solvent such as chloroform or glacial acetic acid, with the formation of 1-methyl-4- (3-bromo-10,11-dihydro-5 H -dibenzo [ a, d] cyclohepten-5-ylidene) -piperidine, which is then converted into the 3-cyan derivative by treatment with copper (I) cyanide in a solvent such as dimethylformamide or hexamethylene phosphoramide at 50 to 200 ° C. over a period of 2 to 12 hours, which is followed by hydrolysis with a strong mineral acid at the re-nut temperature, i n 1 to 24 hours the desired l-methyl-4- (3-carboxy-10, ll-dihydro - 5 H - dibenzo [a, d] cyclohepten - 5 - ylidene) - piperidine (10, 11 - dihydro - 3 - carboxycyproheptadine) according to the invention. Alternatively, the Grignard reaction can then be followed by the reaction with copper (I) cyanide with the ketone, whereby the subsequent treatment with mineral acid not only results in dehydration but also the conversion of the 3-cyano group into the desired 3- Carboxyl function.
Das so erhaltene 10,1 l-Dihydro-3-carboxycyproheptadin kann dann zu dem gewünschten N-Oxid gemäß der Erfindung oxidiert werden. Vorzugsweise wird jedoch die Oxidation an einem geeigneten Niedrigalkylester der als Zwischenprodukt gebildeten freien Säure, der in üblicher Weise hergestellt werden kann, vorgenommen. Beispielsweise kann man den Äthylester einfach herstellen durch Umsetzung der freien Säure in Äthanol in Gegenwart vonThe 10.1 l-dihydro-3-carboxycyproheptadine thus obtained can then be oxidized to the desired N-oxide according to the invention. Preferably however, the oxidation on a suitable lower alkyl ester of those formed as an intermediate free acid, which can be prepared in the usual way, made. For example, you can use the Easily produce ethyl ester by reacting the free acid in ethanol in the presence of
BF3(CH3CH2J2O.BF 3 (CH 3 CH 2 J 2 O.
Wasserstoffperoxid ist ein geeignetes Oxidationsmittel und die Umsetzung kann vorgenommen werden in jedem geeigneten inerten protischen Lösungsmittel, wie wäßrigem Methanol oder wäßrigem Äthanol bei Temperaturen im Bereich von 00C bis zur Rückflußtemperatur während eines Zeitraumes von 1 bis 72 Stunden. Die Verbindung I kann auch einfach hergestellt werden durch Reduktion von 3-Carboxycyproheptadin, der Verbindung X, mit Wasserstoff bei einem Druck von 1,5 bis 7 kg/cm2 und bei Raumtemperatur in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium, und insbesondere eines 5% Palladium-auf-Kohle-Katalysators in Gegenwart einer verdünnten Mineralsäure als Lösungsmittel, wie 0,1 n-Chlorwasserstoffsäure. Hydrogen peroxide is a suitable oxidizing agent and the reaction can be carried out in any suitable inert protic solvent such as aqueous methanol or aqueous ethanol at temperatures in the range from 0 0 C to the reflux temperature for a period of 1 to 72 hours. The compound I can also be prepared simply by reducing 3-carboxycyproheptadine, the compound X, with hydrogen at a pressure of 1.5 to 7 kg / cm 2 and at room temperature in the presence of a noble metal catalyst such as palladium, and in particular a 5% Palladium-on-carbon catalyst in the presence of a dilute mineral acid solvent such as 0.1 n-hydrochloric acid.
Eine weitere Verfahrensweise zur Herstellung der Verbindung I besteht in der Bildung der Grignard-Verbindung aus Magnesium und 3-Brom-10,l 1-dihydrocyproheptadin in einem Lösungsmittel, wie es üblicherweise für Grignard-Reaktionen verwendet wird, wie etwa einem Äther oder Tetrahydrofuran, bei etwa —5 bis 20° C, worauf sich dann eine Behandlung mit trockenem Kohlendioxidgas bei der gleichen Temperatur anschließt, bis die Umsetzung vollständig ist.Another method of making compound I is to form the Grignard compound from magnesium and 3-bromo-10, l 1-dihydrocyproheptadine in a solvent such as is commonly used for Grignard reactions, such as an ether or tetrahydrofuran about -5 to 20 ° C, followed by treatment with dry carbon dioxide gas at the same temperature until the implementation is complete.
Eine weitere Verfahrensweise zur Herstellung der Verbindung I oder deren niedermolekularer Ester besteht in der Alkoholyse von entweder Verbindung V oder VII mit Schwefelsäure in einem niedermolekularen Alkanol, insbesondere Methanol. Gewünschtenfalls kann der so erhaltene Ester nach üblichen Verfahren mit einer Säure oder mit Alkali verseift werden. Das nachfolgende Formelschema beschreibt die angegebenen Verfahrensweisen.Another procedure for the preparation of the compound I or its low molecular weight ester exists in the alcoholysis of either compound V or VII with sulfuric acid in a low molecular weight Alkanol, especially methanol. If desired, the ester obtained in this way can be prepared by customary processes saponified with an acid or with alkali. The following equation describes the specified Procedures.
Schema IScheme I.
(IV)(IV)
• Mg 2. CO2 • Mg 2. CO 2
Hydrolysehydrolysis
Oxidationoxidation
- I —N-oxid- I —N-oxide
COOHCOOH
HCIHCI
Schema IIScheme II
CuCNCuCN
COOHCOOH
VeresterungEsterification
HClHCl
VerseifungSaponification
CNCN
CH3 CH 3
(VII)(VII)
COORCOOR
ROH H2SO4 ROH H 2 SO 4
R = NiedrigalkylR = lower alkyl
(VIII)(VIII)
Oxidationoxidation
VerseifungSaponification
COORCOOR
COOHCOOH
I — N-oxidI - N-oxide
Geeignete pharmakologische Salze, niedermolekulare Ester und das Amid des 10,1 l-Dihydro-3-carboxycyproheptadins und des N-Oxids gemäß der Erfindung können nach üblichen Verfahren hergestellt werden. Die Säureadditionssalze sind besonders bevorzugt und schließen ein: Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Citrate, Tartrate und Succinate. Soweit Salze hinsichtlich der Carboxyfunktion in Betracht kommen, werden Salze von Alkali- und Erdalkalimetallen, wie Natrium und Kalium, bevorzugt. Diese Salze sind im allgemeinen ebenso wirksam wie die freie Säure, wenn man die jeweils verwendeten stöchiometrischen Mengen berücksichtigt.Suitable pharmacological salts, low molecular weight esters and the amide of 10.1 l-dihydro-3-carboxycyproheptadine and the N-oxide according to the invention can be prepared by conventional methods. The acid addition salts are particularly preferred and include: hydrochlorides, sulfates, phosphates, citrates, Tartrates and succinates. As far as salts come into consideration with regard to the carboxy function, are Salts of alkali and alkaline earth metals such as sodium and potassium are preferred. These salts are generally just as effective as the free acid, given the stoichiometric amounts used considered.
Die für eine Therapie benötigten Mengen und auch die Mengen, die man zur Herstellung von Arzneimitteln benötigt, hängen von der Art des jeweils zu behandelnden Falles ab. Im allgemeinen bewirken die Verbindungen gemäß der Verbindung dem gewünschten Effekt der Appetitanregung, wenn sie in Mengen von 0,01 bis etwa 10,0 mg pro kg Körpergewicht pro Tag eingenommen werden. Die bevorzugte Applikationsform der erfindungsgemäßen Verbindungen als Appetitanreger für Haustiere besteht in Form von Lösungen im Trinkwasser oder in vorbereiteten Futtermitteln. Für die Behandlung von Menschen und von Tieren kann jede der üblichen pharmakologischen Applikationsformen für eine orale Einnahme verwendet werden, das heißt Tabletten, Elexiere oder wäßrige Suspensionen, die 0,01 bis 10,0 mg der Verbindungen gemäß der Erfindung pro kg Körpergewicht pro Tag zur Verfugung stellen. Beispielsweise können für die Behandlung von Menschen Tabletten hergestellt werden, die zwei- bis viermal täglich eingenommen werden und die etwa 0,5 bis etwa 50 mg der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Sterile Lösungen, wie sie typischerweise für die Behandlung von Menschen verwendet werden, zum Injizieren, enthalten etwa 0,1 bis etwa 10 mg der erfindungsgemäßen Verbindungen und können zwei- bis viermal täglich verabreicht werden. Die Antihistaminwirkung kommt gleichfalls in den vorgenannten Dosierungsmengen zum Ausdruck.The quantities required for a therapy and also the quantities used for the manufacture of drugs required depend on the type of case to be treated. In general, the connections effect according to the compound the desired effect of appetite stimulation when used in amounts of 0.01 to about 10.0 mg per kg of body weight per day are taken. The preferred application form of the compounds according to the invention as an appetite stimulant for pets exists in the form of solutions in drinking water or in prepared feed. Any of the customary pharmacological administration forms can be used for the treatment of humans and animals be used for oral ingestion, i.e. tablets, elixirs or aqueous Suspensions containing 0.01 to 10.0 mg of the compounds according to the invention per kg of body weight per day provide. For example, tablets can be produced for the treatment of people, which are taken two to four times a day and the about 0.5 to about 50 mg of the invention Connections included. Sterile solutions typically used for human treatment for injection contain about 0.1 to about 10 mg of the compounds according to the invention and can be administered two to four times a day. The antihistamine effect also comes in the aforementioned dosage amounts expressed.
l-Methyl-4-(3-carboxy-10,l 1-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-piperidin 1-Methyl-4- (3-carboxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ylidene) piperidine
Stufe ALevel a
1 -Methyl-4-(3-brom-l 0,11 -dihydro-5 H-dibenzo[a,d> cyclohepten-5-yliden)-piperidin1 -Methyl-4- (3-bromo-l 0,11 -dihydro-5 H -dibenzo [a, d> cyclohepten-5-ylidene) piperidine
Zu einer eisgekühlten Lösung von 15,0 g (0,0523 Mol) von 3 - Brom -10,11 - dihydro - 5 H - dfbenzo[a,d]cyclohepten-5-on in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran werden in einem Zeitraum von 0,5 Stunden tropfenweise 100 ml 0,53 m l-Methyl-4-piperidylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wird 1 Stunde gerührt und dann wird Tetrahydrofuran mittels eines Drehverdampfers entfernt. Der rote, ölige Rückstand wird in Benzol aufgelöst und tropfenweise wird Wasser dazugegeben bis eine klare, benzolische Schicht und eine gelatinöse wäßrige Phase erhalten wird. Das Benzol wird dekantiert und die gelatinöse, wäßrige Phase wird mit zwei 100-ml-Anteilen heißem Benzol extrahiert. Die vereinten Benzolphasen werden mit sechs 200-ml-Anteilen Wasser gewaschen und dann wird die Benzolphase auf einem Dreh verdampfer abgedampft. Der Rückstand wird mit Acetonitril behandelt. Das erhaltene kristalline Produkt wird durch Filtrieren gewonnen, mit zusätzlichem Acetonitril gewaschen, gesammelt und dann bei 600C getrocknet. Man erhält als Produkt l-Methyl-4-(3-brom-l 0,11-dihydro - 5 - hydroxy - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piperidin in einer Menge von 9,66 g (65%), das bei 203 bis 2070C schmilzt.To an ice-cold solution of 15.0 g (0.0523 mol) of 3 - bromine -10.11 - dihydro - 5 H - dfbenzo [a, d] cyclohepten-5-one in 150 ml of dry tetrahydrofuran are added over a period of 100 ml of 0.53 ml of 1-methyl-4-piperidylmagnesium chloride in tetrahydrofuran were added dropwise for 0.5 hours. The solution is stirred for 1 hour and then tetrahydrofuran is removed using a rotary evaporator. The red, oily residue is dissolved in benzene and water is added dropwise until a clear, benzene layer and a gelatinous aqueous phase is obtained. The benzene is decanted and the gelatinous, aqueous phase is extracted with two 100 ml portions of hot benzene. The combined benzene phases are washed with six 200 ml portions of water and then the benzene phase is evaporated on a rotary evaporator. The residue is treated with acetonitrile. The crystalline product obtained is recovered by filtration, washed with additional acetonitrile, collected and then at 60 0 C dried. The product obtained is l-methyl-4- (3-bromo-l 0,11-dihydro-5-hydroxy-5 H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) piperidine in an amount of 9.66 g (65%), melting at 203-207 0 C.
Eine Mischung aus 9,66 g 1 -Methyl-4-(3-brom-10,11 - dihydro - 5 - hydroxy - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piperidin und 130 ml 6n-Chlorwasserstoffsäurc wird gerührt und 0,5 Stunden unter Rückfluß behandelt. Die Hauptmenge der Chlorwasserstoffsäure wird auf einem Drehverdampfer entfernt und der Rückstand wird aufgenommen in 5%iger Natronlauge und Äther. Die Ätherphase wird entfernt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und der Äther wird entfernt, wobei man 9,17 g 1 - Methyl - 4 - (3 - brom -10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-piperidin erhält.A mixture of 9.66 g of 1-methyl-4- (3-bromo-10.11 - dihydro - 5 - hydroxy - 5 H - dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl) piperidine and 130 ml of 6N hydrochloric acid is stirred and refluxed for 0.5 hours. The main amount of hydrochloric acid is removed on a rotary evaporator and the residue is taken up in 5% sodium hydroxide solution and ether. The ether phase is removed, washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and the ether removed, leaving 9.17 g 1 - methyl - 4 - (3 - bromo -10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ylidene) piperidine receives.
Stufe BLevel B.
1 -Methyl-4-(3-cyano-l 0,11 -dihydro-5 H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-piperidin 1 -Methyl-4- (3-cyano-l 0,11 -dihydro-5 H -dibenzo [a, d] -cyclohepten-5-ylidene) piperidine
Eine Mischung aus 9,17 g (0,0249 Mol) 1-Methyl-4-(3-brom-10,11 -dihydro- 5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-piperidin, 4,58 g (0,0498 Mol) KupferfJO-cyanid und 30 ml trockenes Dimethylformamid wird 6,5 Stunden unter Rückfluß gerührt und erhitzt Zu der abgekühlten Lösung (25° C) werden 54 ml Wasser, 27 ml einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumcyanid und 75 ml Benzol zugegeben. Die Mischung wird gerührt bis man ein Zwei-Phasen-System erhält Die Benzolphase wird entfernt und die wäßrige Phase wird mit zwei 75-ml-Anteflen Benzol extrahiert Die vereinten Benzolphasen werden mit 100 ml wäßrigem 0,1 m Natriumcyanid und dann mit drei 100-ml-Anteilen Wasser gewaschen und über Magnesium-A mixture of 9.17 grams (0.0249 moles) of 1-methyl-4- (3-bromo-10.11 -dihydro- 5H- dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ylidene) piperidine, 4.58 grams (0.0498 moles) of copper-fJO cyanide and 30 ml of dry dimethylformamide is stirred and heated under reflux for 6.5 hours To the cooled solution (25 ° C) 54 ml of water, 27 ml of a saturated aqueous solution of Sodium cyanide and 75 ml of benzene were added. The mixture is stirred until it becomes a two-phase system The benzene phase is removed and the aqueous phase is extracted with two 75 ml portions of benzene The combined benzene phases are mixed with 100 ml of aqueous 0.1 M sodium cyanide and then with three 100 ml portions Water and washed over magnesium
sulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren und dem Abdampfen des Benzols erhält man 7,40 g eines kristallinen Rückstandes. Dieses Material wird in einem kleinen Volumen Chloroform gelöst und über eine Aluminiumoxidsäule (38 cm χ 2,5 cm) gegeben. Die Säule wird mit Chloroform eluiert. Beim Abdampfen des Chloroforms erhält man ein kristallines Produkt, das beim Umkristallisieren aus Isopropylalkohol reines I -Methyl-4-(3-cyano-10,11 -dihydro-5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-piperidin, Schmelzpunkt 152 bis 154°C, ergibt.sulfate dried. After filtration and evaporation of the benzene, 7.40 g of a crystalline one are obtained Residue. This material is dissolved in a small volume of chloroform and poured over a Alumina column (38 cm 2.5 cm) given. The column is eluted with chloroform. When evaporating of the chloroform, a crystalline product is obtained which, on recrystallization from isopropyl alcohol pure I -methyl-4- (3-cyano-10,11-dihydro-5 H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ylidene) piperidine, Melting point 152 to 154 ° C.
Analyse berechnet für C22H22N2:Analysis calculated for C 22 H 22 N 2 :
Berechnet ... C 84,04, H 7,05, N 8,91%;
gefunden ... C 83,87, H 7,41, N 8,73%.Calculated ... C 84.04, H 7.05, N 8.91%;
Found ... C 83.87, H 7.41, N 8.73%.
Stufe CLevel C
1 -Methyl-4-(3-carboxy-10,11 -dihydro-1 -Methyl-4- (3-carboxy-10,11 -dihydro-
5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ylidene) -
piperidinhydrochloridpiperidine hydrochloride
Eine Mischung aus 1,0 g (0,00318 Mol) 1-Methyl-4 - (3 - cyano - 10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yliden)-piperidin und 20 ml 6n-Chlorwasserstoffsäure wird 18 Stunden gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wird die Mischung filtriert und die gesammelten Rückstände werden mit 6 n-Chlorwasserstoffsäure und dann mit Äthanol gewaschen. Das getrocknete Material wiegt 1,03 g (87%). Beim Umkristallisieren aus absolutem Äthanol erhält man reines l-MethyI-4-(3-carboxy-10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten - 5 - yliden)-piperidin-hydrochlorid, das bei 304 bis 307° C schmilzt.A mixture of 1.0 g (0.00318 moles) of 1-methyl-4 - (3 - cyano - 10.11 - dihydro - 5 H - dibenzo [a, d] cyclohepten-5-ylidene) piperidine and 20 ml of 6N hydrochloric acid is stirred for 18 hours and under Heated to reflux. After cooling, the mixture is filtered and the collected residues become washed with 6N hydrochloric acid and then with ethanol. The dried material weighs 1.03 g (87%). When recrystallizing from absolute ethanol, pure l-methyl-4- (3-carboxy-10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo [a, d] cyclohepten - 5 - ylidene) piperidine hydrochloride, which melts at 304 to 307 ° C.
Analyse berechnet Für C22H23NO2 · HCl:Analysis calculated for C 22 H 23 NO 2 · HCl:
Berechnet ... C 71,43, H 6,54, N 3,79, Cl 9,59%; gefunden ... C 71,01, H 6,87, N 3,73, Cl 9,44%.Calculated ... C 71.43, H 6.54, N 3.79, Cl 9.59%; Found ... C 71.01, H 6.87, N 3.73, Cl 9.44%.
Herstellung von 1 -Methyl-1-oxo-4-(3-carboxy-Production of 1-methyl-1-oxo-4- (3-carboxy-
10,11 -dihydro-5 H-dibenzo[a,d]cyclohepten-10,11 -dihydro-5 H-dibenzo [a, d] cycloheptene-
5-yliden)-piperidin5-ylidene) piperidine
Eine Lösung aus 4,13 g (0,0177MoI) 3-Cyano-10,11 - dihydro - 5 H - dibenzo[a,d]cyclohepten - 5 - on (hergestellt aus dem 3-Bromketon durch Umsetzung mit CuCN nach der in Beispiel 1, Stufe B beschriebenen Methode unter Verwendung der geeigneten Reaktanten) in 40 ml Tetrahydrofuran wird mit 42 ml 0,43 m l-Methyl-4-piperidyIniagnesiumchlorid behandelt Die Lösung wird 1 Stunde gerührt und dann wird Tetrahydrofuran auf einem Drehverdampfer entfernt. Der rote, ölige Rückstand wird in Benzol aufgenommen und dazu wird tropfenweise Wasser gegeben bis man eine klare, benzolische überstehende Lösung und eine gelatinöse wäßrige Phase erhält Das Benzol wird dekantiert und die gelatinöse wäßrige Phase wird mit zwei 100-ml-Anteilen heißem Benzol extrahiert Die vereinten benzolischen Phasen werden mit sechs 200-ml-Anteilen Wasser gewaschen und dann wird die Benzolphase abgedampft auf einem Drehverdampfer. Der zurückbleibende Rückstand wird mit Acetonitril behandelt Das kristalline Produkt wird durch Filtrieren gesammelt, mit zusätzlichem Acetonitril gewaschen und dann bei 60"C getrocknet, wobei man 2,88 g (49%) der kristallinen Verbindung VII (Schemall) erhält, welche dann mit 60 ml 6η Chlorwasserstoffsäure vermischt wird und 24 Stunden unter Rückfluß behandelt wird, wobei sich 2,80 g der Verbindung I (Schema II) bilden. Eine Mischung aus 2,80 g der Verbindung 1 und 2 ml Bortrifluorid-Ätherat in 200 ml absolutem Äthanol wird 8 Stunden unter Rückfluß behandelt. Die Lösung wird bis zur Trockne abgedampft und der Rückstand wird zwischen Äther und einer wäßrigen Natriumcarbonatlösung geteilt. Die Ätherphase wird entfernt, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und der Äther wird abgedampft. Man erhält 2,7 g des Äthylesters VIII (Schema II), der in 100 ml Methanol gelöst wird unter Zugabe von 10 ml Wasser und 10 ml 30%igem Wasserstoffperoxid. Nach 48stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird eine Spatelspitze von 5% Pt/C zugegeben und die Mischung wird weitere 2 Stunden gerührt, um das überschüssige Wasserstoffperoxid zu zersetzen. Die Mischung wird filtriert und das Lösungsmittel wird abgedampft, wobei man das chromatografisch reine Äthylester-N-Oxid IX (Schema II) erhält. 1 g des Äthylester-N-Oxids IX wird in 10 ml Methanol, welches 2 ml 2n-Kaliumhydroxid enthält, gelöst. Die Lösung wird auf einem Dampfbad 2 Stunden erhitzt. Das Methanol wird entfernt, 10 ml Wasser werden zu dem Rückstand gegeben und unter Rühren wird Eisessig tropfenweise zugegeben, bis sich kein weiterer Niederschlag bildet. Der weiße sich bildende Feststoff wird entfernt durch Filtrieren und gründlich mit Wasser gewaschen. Das Produkt wird gesammelt, wobei man I-N-Oxid-Sesquihydrat mit dem Schmelzpunkt 208 bis 2090C (Zersetzung, Schäumen) erhält. Dünnschichtchromatografie zeigt, daß es sich um ein homogenes Produkt handelt.A solution of 4.13 g (0.0177MoI) 3-cyano-10.11 - dihydro - 5 H - dibenzo [a, d] cyclohepten - 5 - one (prepared from the 3-bromoketone by reaction with CuCN according to the in Example 1, step B method described using the appropriate reactants) in 40 ml of tetrahydrofuran is treated with 42 ml of 0.43 ml of 0.43 ml of 1-methyl-4-piperidyl magnesium chloride. The solution is stirred for 1 hour and then the tetrahydrofuran is removed on a rotary evaporator. The red, oily residue is taken up in benzene and water is added dropwise until a clear, benzene supernatant solution and a gelatinous aqueous phase are obtained. The benzene is decanted and the gelatinous aqueous phase is extracted with two 100 ml portions of hot benzene The combined benzene phases are washed with six 200 ml portions of water and then the benzene phase is evaporated on a rotary evaporator. The remaining residue is treated with acetonitrile. The crystalline product is collected by filtration, washed with additional acetonitrile and then dried at 60 "C, giving 2.88 g (49%) of the crystalline compound VII (Schemall), which is then treated with 60 ml of 6η hydrochloric acid is mixed and refluxed for 24 hours to form 2.80 g of compound I (Scheme II), a mixture of 2.80 g of compound 1 and 2 ml of boron trifluoride etherate in 200 ml of absolute ethanol Treated under reflux for 8 hours. The solution is evaporated to dryness and the residue is partitioned between ether and an aqueous sodium carbonate solution. The ether phase is removed, dried over magnesium sulphate and filtered and the ether is evaporated. 2.7 g of ethyl ester VIII are obtained (Scheme II), which is dissolved in 100 ml of methanol with the addition of 10 ml of water and 10 ml of 30% hydrogen peroxide, after stirring for 48 hours at room temperature a spatula tip of 5% Pt / C is added and the mixture is stirred for an additional 2 hours to decompose the excess hydrogen peroxide. The mixture is filtered and the solvent is evaporated to give the chromatographically pure ethyl ester N-oxide IX (Scheme II). 1 g of the ethyl ester N-oxide IX is dissolved in 10 ml of methanol which contains 2 ml of 2N potassium hydroxide. The solution is heated on a steam bath for 2 hours. The methanol is removed, 10 ml of water are added to the residue and glacial acetic acid is added dropwise with stirring until no further precipitate forms. The white solid that forms is removed by filtration and washed thoroughly with water. The product is collected to yield IN-oxide sesquihydrate with the melting point 208-209 0 C (decomposition, foaming). Thin-layer chromatography shows that it is a homogeneous product.
Analyse berechnet für C22H23NO3 -11/2 H2O:
Berechnet ... C 70,19, H 6,96, N 3,72%;
gefunden ... C 70,30, H 6,77, N 3,51%.Analysis calculated for C 22 H 23 NO 3 -11/2 H 2 O:
Calculated ... C 70.19, H 6.96, N 3.72%;
found ... C 70.30, H 6.77, N 3.51%.
VersuchsberichtTest report
Die pharmakologischen Wirkungen von 10,11 -Dihydro - 3 - carboxy - cy proheptadin (erfind ungsgemäße Verbindung) und Cyproheptadin (bekannte Vergleichsverbindung) werden verglichen. The pharmacological effects of 10,11 -Dihydro - 3 - carboxy - cy proheptadine (compound according to the invention) and cyproheptadine (known comparison compound) are compared.
I. Appetitanregende WirkungI. Appetite stimulating effect
Erwachsene männliche Katzen, die einzeln in Käfigen gehalten werden, erhalten Wasser nach Belieben und jeden Tag während einer Zeit von 3 Stunden eine vorgewogene Menge eines Katzenfutters, dessen Menge so gewählt wird, daß jeweils etwas überbleibt Die Futteraufnahme am Tag der Arzneistoffverabfolgung wird mit dem entsprechenden Wert am vorhergehenden Tag verglichen. Die zu untersuchenden Verbindungen werden 30 Minuten vor der Fütterung in Form einer Suspension in 1% Methylcellulose in Wasser verabfolgt Dabei wird jeweils zur Kontrolle auch der reine Träger verabfolgt Die zu untersuchenden Verbindungen werden in jeder Dosierung an eine Gruppe von jeweils 10 Tieren verabfolgtAdult male cats, caged individually, are given water ad libitum and a preweighed amount of cat food, the amount thereof, for a period of 3 hours each day is chosen so that there is always something left over. The feed intake on the day of drug administration is compared with the corresponding value on the previous day. The compounds to be examined be taken 30 minutes before feeding in the form of a suspension in 1% methyl cellulose in water administered The pure vehicle is also administered as a control. The compounds to be investigated are administered in each dose to a group of 10 animals each
Die Ergebnisse sind in nachstehender Tabelle zusammengestellt The results are compiled in the table below
*) signifikanter Anstieg der Futteraufnahme + signifikante Abnahme der Futteraufnahme*) significant increase in feed consumption + significant decrease in feed consumption
1010
1515th
2020th
2525th
3030th
3535
Aus den vorstehenden Werten ergibt sich, daß weder der Träger allein noch eine Dosis von 0,0156 mg/ kg von beiden der zu untersuchenden Verbindungen eine Zunahme der Futteraufnahme bewirkt. Bei beiden Testverbindungen macht sich eine appetitanregende Wirkung bei der nächsthöheren Dosis von 0,0312 mg/ kg bemerkbar, was darauf schließen läßt, daß beide Verbindungen eine ähnliche Schwellendosis aufweisen. Oberhalb von 1 mg/kg verschwindet die appetitanregende Wirkung von Cyproheptadin, während eine derartige Wirkung bei der Verbindung der Erfindung bis zu einer Dosis von 8 mg/kg nicht feststellbar ist. Somit weisen beide Verbindungen etwa die gleiche Schwellendosis auf, während der wirksame Dosisbereich der Verbindung der Erfindung im Vergleich zu Cyproheptadin wesentlich größer ist.From the above values it can be seen that neither the carrier alone nor a dose of 0.0156 mg / kg of both of the compounds to be examined causes an increase in feed consumption. By both Test compounds have an appetite-stimulating effect at the next higher dose of 0.0312 mg / kg noticeable, suggesting that both compounds have a similar threshold dose. Above 1 mg / kg, the appetite-stimulating effect of cyproheptadine disappears while such an effect was not detectable with the compound of the invention up to a dose of 8 mg / kg is. Thus, both compounds have approximately the same threshold dose during the effective dose range of the compound of the invention is significantly larger compared to cyproheptadine.
Beide Verbindungen zeigen bei einer Verabfolgung von 0,5 mg/kg eine mehr als 18stündige Wirkungsdauer. Both compounds show a duration of action of more than 18 hours when administered at 0.5 mg / kg.
II. Antihistamin-WirkungII. Antihistamine effect
5555
Männliche und weibliche Meerschweinchen vom Duncan-Hartley-Stamm (200 bis 300 g Körpergewicht) erhalten die Testverbindungen auf oralem Wege 30 Minuten bevor sie in Einzelkammern gebracht werden und 3 Minuten lang einem Histamin-Aerosol (0,5% Base) ausgesetzt werden. Anschließend werden die Tiere aus der Kammer genommen und 10 Minuten lang auf Symptome von Atemnot beobachtet. Innerhalb dieser Zeit gehen Tiere ohne Schutzbehandlung ein. Der ED50-Wert wird ermittelt, wobei der Anteil der vom Tod bewahrten Tiere zugrundegelegt wird. Der ED50-WeH für die Verbindung der Erfindung beträgt 0,12 mg/kg und für Cyproheptadin 0,29 mg/kg. Die Verbindung der Erfindung ist also um den Faktor 2,3 wirksamer.Male and female Duncan-Hartley strain guinea pigs (200-300 g body weight) are given the test compounds orally 30 minutes before they are placed in single chambers and exposed to a histamine aerosol (0.5% base) for 3 minutes. The animals are then removed from the chamber and observed for symptoms of shortness of breath for 10 minutes. During this time, animals die without protective treatment. The ED 50 value is determined based on the proportion of animals saved from death. The ED 50 WeH for the compound of the invention is 0.12 mg / kg and for cyproheptadine 0.29 mg / kg. The compound of the invention is thus 2.3 times more effective.
III. Anticholinergische Wirkung
A. Zentrale WirkungIII. Anticholinergic effect
A. Central effect
Weibliche CF1-Mäuse mit einem Körpergewicht von 18 bis 25 g erhalten die Verbindung der Erfindung, Cyproheptadin oder 1 % Methylcellulose auf oralem Wege 1 Stunde vor einer intravenösen Injektion von 1,5 mg/kg Oxotremorin. 5 Minuten nach der Oxotremorin-Gabe wird das Verhalten der Mäuse auf einem sich mit 6 U/min drehenden Holzstab von 2,5 cm Durchmesser untersucht. Kann sich eine Maus 15 Sekunden auf dem sich drehenden Stab halten, so gilt sie als gegen den durch Oxotremorin induzierten Tremor geschützt. Die ED50-Werte werden durch Regressionsanalyse ermittelt. Diese Werte betragen 1,9 mg/kg Tür Cyproheptadin und >80 mg/kg für die Verbindung der Erfindung.Female CF 1 mice weighing 18 to 25 g are given the compound of the invention, cyproheptadine or 1% methyl cellulose orally 1 hour before an intravenous injection of 1.5 mg / kg oxotremorine. 5 minutes after the administration of oxotremorine, the behavior of the mice is examined on a wooden stick 2.5 cm in diameter rotating at 6 rpm. If a mouse can stay on the spinning rod for 15 seconds, it is considered to be protected against the tremor induced by oxotremorine. The ED 50 values are determined by regression analysis. These values are 1.9 mg / kg for cyproheptadine and> 80 mg / kg for the compound of the invention.
B. Periphere WirkungB. Peripheral Effect
Die periphere anticholinergische Wirkung der zu untersuchenden Verbindungen sowie von 1% Methylcellulose wird an weiblichen CFj-Mäusen ermittelt, indem der Pupillendurchmesser 60 Minuten nach der Verabfolgung der Verbindungen mit Hilfe eines Okularmikrometers gemessen wird. Die zu einer Pupillenerweiterung auf 1,5 Mikrometereinheiten erforderliche Dosis (EDi-5) wird durch Regressionsanalyse ermittelt. Für Cyproheptadin ergibt sich ein Wert von 6 mg/kg und für die Verbindung der Erfindung ein Wert von > 80 mg/kg.The peripheral anticholinergic effect of the compounds to be investigated and of 1% methyl cellulose is determined in female CFj mice by measuring the pupil diameter 60 minutes after the compounds have been administered using an ocular micrometer. The dose (EDi -5 ) required to dilate the pupil to 1.5 micrometer units is determined by regression analysis. A value of 6 mg / kg results for cyproheptadine and a value of> 80 mg / kg for the compound of the invention.
Aus den vorstehenden Versuchen ergibt sich, daß die Verbindung der Erfindung etwa eine gleich große appetitanregende Wirkung wie Cyproheptadin aufweist, wobei aber die Dosierungsbreite der Verbindung der Erfindung wesentlich größer ist. Die Antihistamin-Wirkung der Verbindung der Erfindung ist wesentlich größer als die der Vergleichsverbindung, während anticholinergische Wirkungen bei der Verbindung der Erfindung im Gegensatz zur Vergleichsverbindung praktisch vollständig fehlen.From the above experiments it can be seen that the compound of the invention is approximately the same size Has an appetite-stimulating effect like cyproheptadine, but the dosage range of the compound the invention is much larger. The antihistamine activity of the compound of the invention is essential greater than that of the comparative compound, while anticholinergic effects in the compound of the In contrast to the comparative compound, the invention is practically completely absent.
IV. ToxizitätIV. Toxicity
Für die Verbindung der Erfindung beträgt die LD50 bei intraperitonealer Verabfolgung an Mäuse 191 mg/ kg. Der entsprechende Wert für Cyproheptadin liegt bei 55 mg/kg. Für die Verbindung der Erfindung beträgt die entsprechende Dosis bei oraler Verabfolgung 781 mg/kg.For the compound of the invention, the LD 50 when administered intraperitoneally to mice is 191 mg / kg. The corresponding value for cyproheptadine is 55 mg / kg. For the compound of the invention, the corresponding dose when administered orally is 781 mg / kg.
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