CH643255A5 - 4-Amino-2-(piperazin-1-yl or homopiperazin-1-yl)quinazoline derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them - Google Patents

Description

Diese Erfindung betrifft 4-Amino-2-(piperazin-l-yl oder homopiperazin-l-yl)-chinazolinderivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die genannten Verbindungen enthalten. Solche Verbindungen sind als Regulatoren des cardiovasculären Systems und insbesondere bei der Behandlung von Hypertension vorteilhaft. This invention relates to 4-amino-2- (piperazin-l-yl or homopiperazin-l-yl) quinazoline derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions which contain the compounds mentioned. Such compounds are advantageous as regulators of the cardiovascular system and in particular in the treatment of hypertension.

Die neuen Verbindungen gehören also zur Klasse der 1,4-Benzodioxan-Derivate. Der Anmelderin sind aus dem Stand der Technik keine analogen Verbindungen bekannt, nicht einmal die entsprechenden 1,4-Dioxan-Derivate. Bekannt sind entsprechende Verbindungen mit Benzofuryl anstelle von 1,4-Benzodioxan The new compounds therefore belong to the class of 1,4-benzodioxane derivatives. The applicant is not aware of any analogous compounds from the prior art, not even the corresponding 1,4-dioxane derivatives. Corresponding compounds with benzofuryl instead of 1,4-benzodioxane are known

IT R IT R

Die neuen, erfindungsgemässen Verbindungen besitzen die folgende allgemeine Formel: The new compounds according to the invention have the following general formula:

,r2 , r2

.1 .1

- d) - d)

worin bedeuten: in which mean:

(R)n einen 6,7-Di-(niederalkoxy)- oder 6,7,8-Tri-(nieder-alkoxy)-rest, (R) n is a 6,7-di (lower alkoxy) or 6,7,8-tri (lower alkoxy) radical,

m = 1 oder 2, m = 1 or 2,

X den Rest -CHR1- oder -CH2CH2-; X is the residue -CHR1- or -CH2CH2-;

jeder der Reste R1, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest; und each of R1, which may be the same or different, is a hydrogen atom or a lower alkyl group; and

R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, niederen Alkoxyrest, ein Halogenatom, einen niederen Alkanoylrest, niederen Alkoxycarbonylrest oder einen Rest der Formel -CONR4R5 oder -S02NR4R5, worin R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellen. R2 and R3, which may be the same or different, each represent a hydrogen atom, a lower alkyl radical, lower alkoxy radical, a halogen atom, a lower alkanoyl radical, lower alkoxycarbonyl radical or a radical of the formula -CONR4R5 or -S02NR4R5, where R4 and R5, which are the same or can be different, each represent a hydrogen atom or a lower alkyl radical.

Die Erfindung betrifft weiterhin die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel (I). The invention further relates to the pharmaceutically acceptable acid addition salts of compounds of formula (I).

In der Beschreibung bedeutet «Halogen» Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Der im Zusammenhang mit einem Alkyl-oder Alkoxyrest verwendete Ausdruck «nieder» bedeutet, dass ein solcher geradkettiger oder verzweigter Rest 1 bis 6 5 Kohlenstoffatome und vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält. Der im Zusammenhang mit einem Alkanoylrest angewandte Ausdruck «nieder» bedeutet, dass ein solcher geradkettiger oder verzweigter Rest 2 bis 6 Kohlenstoffatome und vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome ent-lo hält. In the description, “halogen” means fluorine, chlorine, bromine or iodine. The term "lower" used in connection with an alkyl or alkoxy radical means that such a straight-chain or branched radical contains 1 to 6 5 carbon atoms and preferably 1 to 4 carbon atoms. The term "lower" used in connection with an alkanoyl radical means that such a straight-chain or branched radical contains 2 to 6 carbon atoms and preferably 2 to 4 carbon atoms.

Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der erfindungsgemässen Verbindungen sind Salze, die aus Säuren gebildet werden, welche nicht-toxische Säureadditionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Anionen bilden wie Hy-ìsdrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat oder saure Phosphat-, Acetat-, Maleat-, Fumarat-, Succinat-, Lactat-, Tartrat-, Citrat-, Gluconat-, Saccharat- und p-To-luolsulfonatsalze. Pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds according to the invention are salts which are formed from acids which form non-toxic acid addition salts with pharmaceutically acceptable anions such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate or bisulfate, phosphate or acidic phosphate, acetate, maleate -, fumarate, succinate, lactate, tartrate, citrate, gluconate, saccharate and p-to-toluenesulfonate salts.

Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemässen Ver-20 bindungen entspricht der folgenden Formel: A preferred group of compounds according to the invention corresponds to the following formula:

- (IA) - (IA)

30 worin bedeuten: 30 where:

(R)n einen 6,7-Di-(niederalkoxy)- oder 6,7,8-Tri-(nieder-a!koxy)-rest; (R) n is 6,7-di (lower alkoxy) or 6,7,8-tri (lower a! Koxy) radical;

R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest; und R1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl radical; and

35 R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, niederen Alkoxyrest, ein Halogenatom, einen niederen Alkanoylrest oder einen Rest der Formel -CONR4R5 oder -S02NR4R5, worin R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, 40 jeweils ein Wasserstoff atom oder einen niederen Alkylrest darstellen. 35 R2 and R3, which may be the same or different, each have a hydrogen atom, a lower alkyl radical, lower alkoxy radical, a halogen atom, a lower alkanoyl radical or a radical of the formula -CONR4R5 or -S02NR4R5, where R4 and R5 are the same or different can, 40 each represent a hydrogen atom or a lower alkyl radical.

Zu dieser bevorzugten Gruppe gehören auch die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel (IA). This preferred group also includes the pharmaceutically acceptable acid addition salts of compounds of formula (IA).

45 Eine weitere bevorzugte Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen besitzt die Formel (I), worin (R)n ein. 6,7-Di-methoxyrest, 6,7-Diäthoxyrest oder 6,7,8-Trimethxyrest ist, m die Bedeutung 1 oder 2 besitzt; jeder der Reste R1 unabhängig voneinander H oder CH3 ist; und R2 und R3 unab-50 hängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest, ein Halogenatom, einen niederen Alkanoylrest, einen niederen Alkoxycarbonylrest, den Rest -CONH2 oder S02N(CH3)2 darstellen. 45 Another preferred group of compounds according to the invention has the formula (I), in which (R) n is a. Is 6,7-di-methoxy, 6,7-diethoxy or 6,7,8-trimethoxy, m is 1 or 2; each of R1 is independently H or CH3; and R2 and R3 independently of one another represent a hydrogen atom, a lower alkyl radical, a lower alkoxy radical, a halogen atom, a lower alkanoyl radical, a lower alkoxycarbonyl radical, the radical -CONH2 or S02N (CH3) 2.

Die am meisten bevorzugten Verbindungen entsprechen 55 der folgenden Formel: The most preferred compounds correspond to the following formula:

- (IB) - (IB)

65 worin R1 die Bedeutung H oder CH3 hat und R2 und R3 ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest, ein niederer Alkoxyrest, ein Halogenatom oder ein niederer Alkanoylrest sind. 65 wherein R1 is H or CH3 and R2 and R3 are a hydrogen atom, a lower alkyl radical, a lower alkoxy radical, a halogen atom or a lower alkanoyl radical.

643255 643255

4 4th

Die am meisten bevorzugte Einzelverbindung ist 4-Amino--2-[4-(l,4-benzodioxan-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-6,7-di-methoxychinazolin. The most preferred single compound is 4-amino - 2- [4- (1,4-benzodioxan-2-carbonyl) piperazin-l-yl] -6,7-di-methoxyquinazoline.

Die erfindungsgemässen Verbindungen, welche ein oder mehrere asymmetrische Zentren enthalten, existieren als ein Paar oder mehrere Paare von Enantiomeren, und solche Paare oder einzelne Isomere können nach physikalischen Methoden, z.B. durch fraktionierte Kristallisation von geeigneten Salzen, gespalten werden. Die Erfindung umfasst sowohl die gespaltenen Paare als auch Mischungen hiervon, racemische Gemische oder die gespalteten d- und 1-optisch--aktiven Isomerenformen. The compounds of the invention which contain one or more asymmetric centers exist as one or more pairs of enantiomers, and such pairs or individual isomers can be obtained by physical methods, e.g. by fractional crystallization of suitable salts. The invention encompasses both the cleaved pairs and mixtures thereof, racemic mixtures or the cleaved d- and 1-optically active isomer forms.

Wenn X die Bedeutung -CHR1-, worin R1 ein niederer Alkylrest ist, besitzt, ist eis- und trans-Isomerie möglich, und beide Isomeren (und Mischungen hiervon) gehören zu den erfindungsgemässen Verbindungen. If X has the meaning -CHR1-, in which R1 is a lower alkyl radical, ice and trans isomerism are possible, and both isomers (and mixtures thereof) belong to the compounds according to the invention.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können auf einer Reihe von Wegen hergestellt werden, einschliesslich der folgenden: The compounds of the invention can be prepared in a number of ways, including the following:

(1) Die erfindungsgemässen Verbindungen können durch Umsetzung eines geeignet substituierten Chinazolins der folgenden Formel: (1) The compounds according to the invention can be obtained by reacting a suitably substituted quinazoline of the following formula:

- (II) - (II)

worin Q eine leicht abspaltende Gruppe wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, einen niederen Alkoxyrest oder einen (Niederalkyl)-thiorest darstellt, in which Q represents an easily cleaving group such as a chlorine, bromine or iodine atom, a lower alkoxy radical or a (lower alkyl) thio radical,

mit einem Piperazin oder Homopiperazin der folgenden For-j mei: with a piperazine or homopiperazine of the following For-j mei:

r< r <

io HN, OK HN,

N- N-

- (III) - (III)

i m mit sich ergebender Abspaltung von HQ hergestellt werden. i5 Q ist vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom. i m are produced with the resulting splitting off of HQ. i5 Q is preferably a chlorine or bromine atom.

Die Reaktion wird typischerweise durch Erhitzen der Reaktionsteilnehmer, z.B. auf eine Temperatur von 80°C bis 150°C, z.B. unter Riickfluss, in einem inerten, organischen Lösungsmittel, z.B. n-Butanol, durchgeführt. Nach dem 20 praktischen Abschluss der Reaktion kann das Produkt nach konventionellen Arbeitsweisen isoliert und gereinigt werden. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch bei einer typischen Arbeitsweise abgekühlt, und das erhaltene, rohe, feste Produkt wird gesammelt, gewaschen, z.B. mit kaltem n-Butanol, 25 und getrocknet Das rohe Produkt kann in einer typischen Arbeitsweise durch Auflösen hiervon in heissem, wässrigem Dimethylformamid, Filtrieren und Einengen der filtrierten Lösung, z.B. im Vakuum, gereinigt werden Die Lösung wird dann abgekühlt und es wird zur Ausfällung des reinen Pro-30 duktes Äther zugesetzt, das reine Produkt kann filtriert und mit Äther gewaschen werden. The reaction is typically carried out by heating the reactants, e.g. to a temperature of 80 ° C to 150 ° C, e.g. under reflux, in an inert organic solvent, e.g. n-butanol. After the reaction has been practically completed, the product can be isolated and purified using conventional methods. For example, in a typical procedure, the reaction mixture is cooled and the crude solid product obtained is collected, washed, e.g. with cold n-butanol, 25 and dried. The crude product can be processed in a typical procedure by dissolving it in hot, aqueous dimethylformamide, filtering and concentrating the filtered solution, e.g. The solution is then cooled and ether is added to precipitate the pure product. The pure product can be filtered and washed with ether.

Die Zwischenprodukte der Formeln (II) und (III) sind entweder bekannte Verbindungen oder sie können nach dem Stand der Technik analogen Methoden hergestellt werden. 35 Beispielsweise können die Zwischenprodukte der Formel (III) nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden: The intermediates of the formulas (II) and (III) are either known compounds or they can be prepared by methods analogous to the prior art. 35 For example, the intermediates of formula (III) can be prepared according to the following reaction scheme:

r< r <

HN NH + Cl HN NH + Cl

(IV) (IV)

(V) (V)

(III) (III)

so Die Zwischenprodukte der Formel (IV) und (V) sind entweder bekannte Verbindungen oder sie können nach konventionellen Arbeitsweisen hergestellt werden. Wenn X die Bedeutung -CHR1-, worin R1 ein niederer Alkylrest ist, besitzt, sind eis- und trans-Isomere der Verbindung (V) mög-55 lieh. Ein Gemisch dieser Isomeren kann eingesetzt werden, falls jedoch hauptsächlich das eis- oder trans-Endprodukt gewünscht wird, kann das geeignete eis- oder trans-Ausgangs-material im allgemeinen nach einer geeigneten chromato-grafischen Arbeitsweise an dem entsprechenden Methyl- oder 60 Äthylester und Umwandlung zu dem Säurechlorid hergestellt werden. so The intermediates of formula (IV) and (V) are either known compounds or they can be prepared according to conventional procedures. If X has the meaning -CHR1-, in which R1 is a lower alkyl radical, cis and trans isomers of the compound (V) are possible-55 lent. A mixture of these isomers can be used, but if mainly the ice or trans end product is desired, the suitable ice or trans starting material can generally be according to a suitable chromatographic procedure on the corresponding methyl or 60 ethyl ester and Conversion to which acid chloride is made.

(2) Die erfindungsgemässen Verbindungen können ebenfalls durch Umsetzung eines Chinazolins der folgenden Formel: (2) The compounds according to the invention can also be obtained by reacting a quinazoline of the following formula:

5 5

643255 643255

(r) (r)

n n

N^VN\ /NH N ^ VN \ / NH

J iaW J iaW

- (VI) - (VI)

mit einer Carbonsäure der folgenden Formel: with a carboxylic acid of the following formula:

- (VII) - (VII)

cooh oder mit deren funktionellem Äquivalent als Acylierungs- " mittel, z.B. einem Säurechlorid oder -bromid, einem «aktivierten» Ester oder einem gemischten Anhydrid der Verbindung der Formel (VII) hergestellt werden. cooh or with its functional equivalent as an acylating agent, e.g., an acid chloride or bromide, an "activated" ester or a mixed anhydride of the compound of formula (VII).

Die Säurechloride oder -bromide können nach konventionellen Arbeitsweisen hergestellt werden, z.B. durch Umsetzung der freien Säure mit entweder Thionylchlorid oder -bromid. The acid chlorides or bromides can be made according to conventional procedures, e.g. by reacting the free acid with either thionyl chloride or bromide.

Der bevorzugte «aktivierte» Ester ist der Succinimido-ester der folgenden Formel: The preferred "activated" ester is the succinimido ester of the following formula:

X 0 X 0

>n > n

- (VIII) - (VIII)

der wiederum nach konventionellen Arbeitsweisen hergestellt werden kann, z.B. durch Umsetzung der freien Säure mit N-Hydroxysuccinimid in Anwesenheit eines Dehydrati-sierungsmittel, z.B. von Dicyclohexylcarbodiimid. Ein weiterer bevorzugter «aktivierter Ester» ist der Phthalimido-ester. which in turn can be manufactured using conventional methods, e.g. by reacting the free acid with N-hydroxysuccinimide in the presence of a dehydrating agent, e.g. of dicyclohexylcarbodiimide. Another preferred "activated ester" is the phthalimido ester.

Geeignete, gemischte Anhydride besitzen die folgende Formel: Suitable mixed anhydrides have the following formula:

C - C -

0 0

II II

o - c - y o - c - y

- (ix) - (ix)

worin Y ein Niederalkyl- oder Niederalkoxyrest ist, besonders bevorzugt ein t-Butylrest oder Isobutoxyrest. Sie können nach konventionellen Arbeitsweisen hergestellt werden, z.B. durch Umsetzung der freien Säure mit dem geeigneten Nie-deralkanoylchlorid bzw. Niederalkylchlorformiat, z.B. mit Pivaloylchlorid oder Isobutylchlorformiat, in Anwesenheit einer Base wie von Triäthylamin. wherein Y is a lower alkyl or lower alkoxy radical, particularly preferably a t-butyl radical or isobutoxy radical. They can be made using conventional methods, e.g. by reacting the free acid with the appropriate lower alkanoyl chloride or lower alkyl chloroformate, e.g. with pivaloyl chloride or isobutyl chloroformate, in the presence of a base such as triethylamine.

Wenn die Verbindung (VII) in Form der freien Säure verwendet wird, sollte die Reaktion im allgemeinen in Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels wie von Dicyclohexylcarbodiimid durchgeführt werden. When the compound (VII) is used in the free acid form, the reaction should generally be carried out in the presence of a dehydrating agent such as dicyclohexylcarbodiimide.

Vorzugsweise werden die Verbindungen der Formel (VII) in Form ihrer Säurechloride oder -bromide umgesetzt, s Bei einer typischen Arbeitsweise unter Verwendung eines Säurechlorids der Verbindung (VII) wird das Säurechlorid in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid, tropfenweise zu einer gerührten Suspension des Chinazolins (VI) in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methylen-io chlorid, zugesetzt. Preferably the compounds of formula (VII) are reacted in the form of their acid chlorides or bromides. S In a typical procedure using an acid chloride of compound (VII) the acid chloride is dissolved in a suitable solvent, e.g. Methylene chloride, dropwise to a stirred suspension of quinazoline (VI) in a suitable solvent, e.g. Methylene-io chloride added.

Das Gemisch kann dann für wenige Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und der erhaltene Feststoff dann ab-filtriert und nach konventionellen Arbeitsweisen gereinigt werden. The mixture can then be stirred at room temperature for a few hours and the solid obtained is then filtered off and purified according to conventional procedures.

15 Wenn X die Bedeutung -CHR1-, worin R1 ein Niederalkyl-rest ist, besitzt, ist cis-trans-Isomerie möglich, wie bei dem Weg (1) erwähnt. 15 If X has the meaning -CHR1-, in which R1 is a lower alkyl radical, cis-trans isomerism is possible, as mentioned in route (1).

Die Zwischenprodukte der Formeln (VI) und (VII) können nach konventionellen Arbeitsweisen hergestellt werden. 20 (3) Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze von erfindungsgemässen Verbindungen können nach konventionellen Arbeitsweisen hergestellt werden, z.B. durch Umsetzung der freien Base mit der geeigneten Säure in einem inerten, organischen Lösungsmittel und Sammeln des er-25 haltenen Niederschlages des Salzes durch Filtration. Falls erforderlich kann das Produkt dann zur Reinigung umkristallisiert werden. Das nach den Wegen (1) und (2) erhaltene Produkt liegt jedoch oft bereits in Form des Säureadditionssalzes vor. The intermediates of formulas (VI) and (VII) can be prepared by conventional methods. 20 (3) The pharmaceutically acceptable acid addition salts of compounds according to the invention can be prepared according to conventional procedures, e.g. by reacting the free base with the appropriate acid in an inert organic solvent and collecting the resulting precipitate of the salt by filtration. If necessary, the product can then be recrystallized for cleaning. However, the product obtained according to routes (1) and (2) is often already in the form of the acid addition salt.

30 Die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze können auch in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Biovorläufer vorliegen. The compounds of formula (I) and their salts can also be in the form of their pharmaceutically acceptable bio-precursors.

Der Ausdruck «pharmazeutisch annehmbarer Biovorläufer» wird wie folgt erläutert: In der pharmazeutischen 35 Chemie ist es übliche Praxis, einige unerwünschte physikalische oder chemische Eigenschaften eines Wirkstoffes durch Umwandlung des Wirkstoffes in ein chemisches Derivat, das nicht diese unerwünschte Eigenschaft aufweist, zu überwinden, wobei dieses Derivat jedoch bei der Applika-« tion bei einem Tier oder bei einem Menschen zu dem Ausgangswirkstoff rückumgewandelt wird. The term "pharmaceutically acceptable bio-precursor" is explained as follows: In pharmaceutical chemistry, it is common practice to overcome some undesirable physical or chemical properties of an active ingredient by converting the active ingredient into a chemical derivative that does not have this undesirable property, whereby however, this derivative is converted back to the starting active substance when administered to an animal or a human.

Falls der Wirkstoff beispielsweise bei der Applikation bei einem Tier oder bei einem Patienten auf oralem Weg nicht gut absorbiert wird, ist es möglich, den Wirkstoff in 45 ein chemisches Derivat umzuwandeln, welches gut absorbiert wird und welches im Serum oder in den Geweben zu dem Ausgangswirkstoff rückumgewandelt wird. Falls andererseits ein Wirkstoff in Lösung instabil ist, kann es möglich sein, ein chemisches Derivat des Wirkstoffes herzustellen, das so stabil ist und in Lösung appliziert werden kann, welches jedoch im Körper unter Bildung des Ausgangswirkstoffes rückumgewandelt wird. Dem pharmazeutischen Chemiker sind die Möglichkeiten zur Überwindung dieser einem Wirkstoff eigenen Nachteile durch chemische Modifizierungen, die nur 55 temporär und reversibel bei der Applikation beim Tier oder beim Patienten sind, wohlbekannt. If, for example, the active ingredient is not well absorbed by oral route when administered to an animal or a patient, it is possible to convert the active ingredient into a chemical derivative which is well absorbed and which is the starting active ingredient in serum or in the tissues is converted back. If, on the other hand, an active ingredient is unstable in solution, it may be possible to produce a chemical derivative of the active ingredient which is so stable and can be applied in solution, but which is converted back in the body to form the starting active ingredient. The pharmaceutical chemist is well aware of the possibilities of overcoming these disadvantages inherent in an active ingredient through chemical modifications, which are only temporary and reversible when applied to animals or patients.

Für die Zwecke dieser Beschreibung bedeutet der Ausdruck «pharmazeutisch annehmbarer Biovorläufer» einer Verbindung der Formel (I) eine Verbindung mit einer Struk-60 turformel, die von derjenigen der Verbindungen der Formel (I) verschieden ist, welche jedoch bei der Applikation bei einem Tier oder einem Menschen in dem Körper des Patienten zu einer Verbindung der Formel (I) rückumgewandelt wird. For the purposes of this description, the term "pharmaceutically acceptable bio-precursor" of a compound of formula (I) means a compound having a structural formula which is different from that of the compounds of formula (I), but which is for application to an animal or a human in the patient's body is converted back to a compound of formula (I).

65 Die antihypertensive Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen wird durch ihre Fähigkeit zur Erniedrigung des Blutdruckes von bei Bewusstsein befindlichen, spontan hypertensiven Ratten und bei Bewusstsein befindlichen nie- 65 The antihypertensive activity of the compounds according to the invention is determined by their ability to lower the blood pressure of conscious, spontaneously hypertensive rats and conscious non-conscious rats.

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ren-hypertensiven Hunden bei der oralen Applikation in Dosen bis zu 5 mg/kg gezeigt. Ren hypertensive dogs shown in oral doses up to 5 mg / kg.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können alleine appliziert werden, im allgemeinen werden sie jedoch in Mischung mit einem pharmazeutischen Träger appliziert, der im Hinblick auf den beabsichtigten Applikationsweg und nach üblicher pharmazeutischer Praxis ausgewählt wird. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten, welche solche Verdünnungsmittel wie Stärke oder Lactose enthalten, oder in Kapseln entweder allein oder in Mischungen mit Verdünnungsmitteln oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, welche Aroma- und Farbstoffe enthalten, appliziert werden. Sie können parenteral, z.B. intramuskulär, intravenös oder subkutan appliziert werden. Für die parenterale Applikation werden sie am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendet, welche weitere gelöste Stoffe enthalten kann, z.B. ausreichend Salz oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu machen. The compounds according to the invention can be applied alone, but in general they are applied in a mixture with a pharmaceutical carrier which is selected in view of the intended route of application and according to customary pharmaceutical practice. For example, they can be administered orally in the form of tablets which contain such diluents as starch or lactose, or in capsules either alone or in mixtures with diluents or in the form of elixirs or suspensions which contain flavorings and colorants. You can parenterally, e.g. administered intramuscularly, intravenously or subcutaneously. For parenteral administration, they are best used in the form of a sterile aqueous solution, which may contain other solutes, e.g. enough salt or glucose to make the solution isotonic.

Die Erfindung betrifft daher eine pharmazeutische Zusammensetzung bzw. ein Arzneimittel, welches eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon, gegebenenfalls zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger, enthält. The invention therefore relates to a pharmaceutical composition or a medicament which contains a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, optionally together with a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.

ch3o ch3o

CH. CH.

VoTo^c>-\ VoTo ^ c> - \

Die erfindungsgemässen Verbindungen können beim Menschen zur Behandlung von Hypertension entweder auf oralem oder parenteralem Weg appliziert werden, und sie können oral bei Dosiswerten annähernd innerhalb des Be-5 reiches von 1 bis 20 mg/Tag für einen durchschnittlichen, erwachsenen Patienten (70 kg) appliziert werden, wobei die Dosis als Einzeldosis oder in bis zu drei imterteilten Dosen gegeben wird. Die Dosiswerte für die intravenöse Applikation betragen erwartungsgemäss etwa V5 bis Va„ der täglichen, io oralen Dosis. Daher liegen die oralen Einzeldosen in Tabletten- oder Kapselform für einen durchschnittlichen, erwachsenen Patienten annähernd im Bereich von 1 bis 50 mg an aktiver Verbindung. Selbstverständlich sind Abweichungen hiervon in Abhängigkeit vom Gewicht und dem Zustand des i5 zu behandelnden Patienten und dem besonderen, gewählten Applikationsweg erforderlich, wie dem Fachmann an sich bekannt. The compounds of the invention can be administered to humans for the treatment of hypertension either by the oral or parenteral route, and can be administered orally at dose levels approximately within the range of 1 to 20 mg / day for an average adult patient (70 kg) the dose is given as a single dose or in up to three divided doses. As expected, the dose values for intravenous administration are approximately V5 to Va "of the daily, oral dose. Therefore, the oral single doses in tablet or capsule form for an average adult patient are approximately in the range of 1 to 50 mg of active compound. Of course, deviations from this are necessary depending on the weight and condition of the patient to be treated and the particular application route chosen, as is known per se to the person skilled in the art.

Die Erfindimg wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert. The following examples illustrate the invention.

Beispiel 1 example 1

4-Amino-2-[4-(l,4-benzodioxan-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]--6,7-dimethoxy chinazolin 4-amino-2- [4- (1,4-benzodioxan-2-carbonyl) piperazin-l-yl] - 6,7-dimethoxy quinazoline

NH„ NH "

+ HCl + HCl

140 g 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin und 150 g N-(l,4-Benzodioxan-2-carbonyl)-piperazin wurden unter Rückfluss in 21 n-Butanol für 3,5 Stunden gerührt. Das 40 Gemisch wurde dann auf 80°C abgekühlt, das feste Produkt wurde gesammelt, mit kaltem n-Butanol (2 X 250 ml) gewaschen und getrocknet. Das rohe Produkt wurde in heissen (80°C) 530 ml Dimethylformamid und 130 ml Wasser aufgelöst, filtriert, im Vakuum auf etwa 300 ml konzentriert 45 und dann abgekühlt, anschliessend wurden 1,81 Äther zugesetzt. Der erhaltene Feststoff wurde gesammelt und mit Äther gewaschen, wobei 215 g 4-Amino-2-[4-(l,4-benzo-dioxan-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-6,7-dimethoxychinazolin--hydrochlorid mit F. 289-290°C erhalten wurden. 140 g of 4-amino-2-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline and 150 g of N- (1,4-benzodioxane-2-carbonyl) piperazine were stirred under reflux in 21 n-butanol for 3.5 hours. The mixture was then cooled to 80 ° C, the solid product was collected, washed with cold n-butanol (2 X 250 ml) and dried. The crude product was dissolved in hot (80 ° C) 530 ml dimethylformamide and 130 ml water, filtered, concentrated in vacuo to about 300 ml 45 and then cooled, then 1.81 ether was added. The solid obtained was collected and washed with ether, giving 215 g of 4-amino-2- [4- (1,4-benzo-dioxan-2-carbonyl) piperazin-l-yl] -6,7-dimethoxyquinazoline-- Hydrochloride with mp 289-290 ° C were obtained.

50 Analyse auf: C23H25N505. HCl gef.: C 56,9 H 5,4 N 14,4 ber.: C 56,6 H 5,4 N 14,4 50 Analysis on: C23H25N505. HCl found: C 56.9 H 5.4 N 14.4 calc .: C 56.6 H 5.4 N 14.4

Beispiel 2 Example 2

55 4-Amino-2-[4-(l,4-benzodioxan-2-carbonyl)-piperazin-l-ylJ--6,7,8-trimethoxy chinazolin 55 4-Amino-2- [4- (1,4-benzodioxan-2-carbonyl) piperazin-l-ylJ - 6,7,8-trimethoxy quinazoline

1 g 4-Amino-2-chlor-6,7,8-trimethoxychinazolin und 1,168 g N-(1.4-Benzodioxan-2-carbonyl)-piperazin wurden in 60 67 ml n-Butanol zusammen mit 1,87 g Triäthylamin für 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Dann wurden weitere 0,026 g N-(l,4-Benzodioxan-2-carbonyl)-piperazin zugesetzt, und das Gemisch für weitere 30 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Butanol wurde dann im Vakuum entfernt, und 65 der Rückstand wurde zwischen wässriger Natriumcarbonat-lösung und Chloroform verteilt. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Na^C^ getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 3,4 g Fest 1 g of 4-amino-2-chloro-6,7,8-trimethoxyquinazoline and 1.168 g of N- (1.4-benzodioxane-2-carbonyl) piperazine were dissolved in 60 67 ml of n-butanol together with 1.87 g of triethylamine for 24 Heated under reflux for hours. Then another 0.026 g of N- (1,4-benzodioxane-2-carbonyl) piperazine was added and the mixture was heated under reflux for a further 30 hours. The butanol was then removed in vacuo and the residue was partitioned between aqueous sodium carbonate and chloroform. The combined chloroform extracts were washed with water, dried over Na ^ C ^ and evaporated in vacuo, giving 3.4 g of solid

7 7

643255 643255

stoff zurückblieben. Diese wurden in der Minimalmenge von Dimethylformamid aufgenommen und dann bei 0°C über Nacht stehengelassen. Dann wurde Äther zugesetzt und die trübe Lösung weiter gekühlt, wobei 0,58 g 4-Amino-2-[4--(l,4-benzodioxan-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-6,7,8-tri-methoxychinazolin mit F. 260-271°C erhalten wurden. Analyse auf: C,4H,7N,Ob gef.: C 59,3 H 5,6 N 14,1 ber.: C 59,9 H 5,7 N 14,6 fabric remained. These were taken up in the minimal amount of dimethylformamide and then left to stand at 0 ° C. overnight. Then ether was added and the cloudy solution was cooled further, 0.58 g of 4-amino-2- [4 - (1,4-benzodioxan-2-carbonyl) piperazin-l-yl] -6,7,8 -Tri-methoxyquinazoline with mp 260-271 ° C were obtained. Analysis for: C, 4H, 7N, Ob found: C 59.3 H 5.6 N 14.1 calc .: C 59.9 H 5.7 N 14.6

Beispiel 3 Example 3

4-A mino-2-[4-( 1,4-benzodioxan-2-carbonyl)-piperazin-l -yl]--6,7-diäthoxy chinazolin 4-A mino-2- [4- (1,4-benzodioxan-2-carbonyl) piperazin-l -yl] - 6,7-diethoxy quinazoline

0,33 g 4-Amino-2-chlor-6,7-diäthoxychinazolin und 0,32 g N-(l,4-Benzodioxan-2-carbonyl)-piperazin wurden in 30 ml n-Butanol über Nacht unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde dann im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Natriumcarbonatlösung und Chloroform verteilt. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Na2S04 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde über 70 g Kieselerdegel unter Verwendung von Chloroform/Methanol (0-5%) als Elutionsmittel chromatografiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt, im Vakuum eingedampft, dann in Chloroform/Methanol erneut aufgelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Die Lösung wurde dann im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 0,19 g 4-Amino-2-[4-(l,4-benzodioxan-2--carbonyl)-piperazin- 1-yl] -6,7-diäthoxychinazolin-hydro- 0.33 g of 4-amino-2-chloro-6,7-diethoxyquinazoline and 0.32 g of N- (1,4-benzodioxane-2-carbonyl) piperazine were refluxed in 30 ml of n-butanol overnight. The mixture was then evaporated in vacuo and the residue was partitioned between sodium carbonate solution and chloroform. The combined chloroform extracts were washed with water, dried over Na2SO4 and evaporated in vacuo. The residue was chromatographed over 70 g of silica gel using chloroform / methanol (0-5%) as the eluent. The appropriate fractions were combined, evaporated in vacuo, then redissolved in chloroform / methanol and treated with ethereal hydrogen chloride. The solution was then evaporated in vacuo and the residue was recrystallized from isopropanol, giving 0.19 g of 4-amino-2- [4- (1,4-benzodioxan-2-carbonyl) -piperazin-1-yl] - 6,7-diethoxyquinazoline hydro

chlorid-2,5-hydrat mit F. 180-184°C (Zers.) erhalten wurden. Analyse auf: C2SH29N60S . HCl. 2,5H2.0 gef.: C 53,3 H 5,6 N 12,2 ber.: C 53,5 H 6,3 N 12,5 Chloride-2,5-hydrate with mp 180-184 ° C (dec.) were obtained. Analysis on: C2SH29N60S. HCl. 2.5H2.0 found: C 53.3 H 5.6 N 12.2 calc .: C 53.5 H 6.3 N 12.5

5 5

Beispiel 4 Example 4

4-Amino-3-[4-(l,4-benzodioxan-2-carbonyl)-homopiperazin--1 -yl]-6,7-dimethoxychinazolin io 1,58 g 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazoIin und 2,0 g N-(l,4-Benzodioxan-2-carbonyl)-homopiperazin wurden in 114 ml n-Butanol für 60 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt, das Butanol wurde im Vakuum entfernt und der feste Rückstand wurde mit Äther 4-Amino-3- [4- (1,4-benzodioxan-2-carbonyl) homopiperazin-1-yl] -6,7-dimethoxyquinazoline io 1.58 g of 4-amino-2-chloro-6.7 dimethoxyquinazoline and 2.0 g of N- (1,4-benzodioxane-2-carbonyl) homopiperazine were heated under reflux in 114 ml of n-butanol for 60 hours. The mixture was then cooled, the butanol was removed in vacuo and the solid residue was washed with ether

15 verrieben, in heissem Methanol aufgenommen, filtriert und abgekühlt. Das feste Produkt wurde gesammelt, dann wurde die zurückbleibende Lösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand in heissem Isopropanol aufgenommen, abgekühlt, filtriert und dann im Vakuum erneut eingedampft. 15 triturated, taken up in hot methanol, filtered and cooled. The solid product was collected, then the remaining solution was evaporated in vacuo and the residue taken up in hot isopropanol, cooled, filtered and then evaporated again in vacuo.

20 Der Rückstand wurde mit dem ursprünglichen, festen Produkt vereinigt, mit kaltem Methanol behandelt und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 0,57 g 4-Amino-2-[4-(l,4--benzodioxan-2-carbonyl)-homopiperazin-l-yl]-6,7-dimethoxy-chinazolin-hydrochlorid mit F. 250-251°C erhalten wurden. The residue was combined with the original, solid product, treated with cold methanol and recrystallized from ethanol, 0.57 g of 4-amino-2- [4- (1,4-benzodioxane-2-carbonyl) -homopiperazine- l-yl] -6,7-dimethoxy-quinazoline hydrochloride with mp 250-251 ° C were obtained.

25 Analyse auf: C21H27N505. HCl gef.: C 57,2 H 5,4 N 13,8 ber.: C 57,4 H 5,6 N 14,0 25 Analysis on: C21H27N505. HCl found: C 57.2 H 5.4 N 13.8 calc .: C 57.4 H 5.6 N 14.0

Beispiel 5 Example 5

30 4-Amino-2-[4-(6-methoxy-l,4-benzodioxan-2-carbonyl)--piperazin-1 -yl]-6,7-dimethoxy chinazolin 30 4-Amino-2- [4- (6-methoxy-l, 4-benzodioxane-2-carbonyl) piperazin-1-yl] -6,7-dimethoxy quinazoline

Eine Lösung von 2,17 g 6-Methoxy-l,4-benzodioxan-2--carbonylchlorid (hergestellt aus der Säure und Thionylchlo-rid) in 25 ml Dichlormethan wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 2,48 g 4-Amino-2-piperazin-l-yl-50 -6,7-dimethoxychinazolin in 50 ml Methylenchlorid bei Zimmertemperatur gegeben. Nach dem Abschluss der Zugabe wurde das Gemisch bei Zimmertemperatur für 4 Stunden gerührt, dann wurde filtriert und der Feststoff in wässriger Kaliumcarbonatlösung suspendiert und mit Chloroform 55 extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Na^C^ getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 4,15 g eines festen Rückstandes zurückblieben. Diese wurden über 160 g Kieselerdegel unter Elution mit Chloroform und dann mit Chloroform-Methanol (2,5 %) 60 chromatografiert. A solution of 2.17 g of 6-methoxy-l, 4-benzodioxan-2-carbonyl chloride (prepared from the acid and thionylchloride) in 25 ml of dichloromethane was added dropwise to a stirred suspension of 2.48 g of 4-amino 2-piperazin-l-yl-50 -6,7-dimethoxyquinazoline in 50 ml of methylene chloride at room temperature. After the addition was complete, the mixture was stirred at room temperature for 4 hours, then was filtered, and the solid was suspended in aqueous potassium carbonate solution and extracted with chloroform 55. The combined extracts were washed with water, dried over Na ^ C ^ and evaporated in vacuo, leaving 4.15 g of a solid residue. These were chromatographed over 160 g of silica gel eluting with chloroform and then with chloroform-methanol (2.5%) 60.

Vergleichbare Fraktionen (dünnschichtchromatografisch untersucht, die das gewünschte Produkt enthielten) wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Dann wurde der Rückstand in Äthylacetat-Methanol aufgenommen und mit 65 ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Die Zugabe von weiterem Äther und anschliessendes Abkühlen ergab einen Feststoff, der gesammelt und aus Methanol umkristallisiert wurde, wobei 0,95 g 4-Amino-2-[4-(6-methoxy-l,4-benzodi- Comparable fractions (examined by thin layer chromatography, which contained the desired product) were combined and evaporated in vacuo. Then the residue was taken up in ethyl acetate-methanol and treated with 65 ethereal hydrogen chloride. The addition of further ether and subsequent cooling gave a solid which was collected and recrystallized from methanol, 0.95 g of 4-amino-2- [4- (6-methoxy-l, 4-benzodi-

643 255 643 255

oxan-2-carbonyl)-piperazin-l-yl]-6,7-dimethoxychinazolin--hydrochlorid-hydrat mit F. 220-222°C erhalten wurden. Analyse auf: C24H27N506. HCl. H20 gef.: C 53,3 H 5,5 N 13,4 ber.: C 53,8 H 5,6 N 13,1 oxan-2-carbonyl) -piperazin-l-yl] -6,7-dimethoxyquinazoline - hydrochloride hydrate with mp 220-222 ° C were obtained. Analysis on: C24H27N506. HCl. H20 found: C 53.3 H 5.5 N 13.4 calc .: C 53.8 H 5.6 N 13.1

Beispiele 6 bis 24 Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 5 hergestellt, wobei von 4-Amino-2-piperazin--l-yl-(oder 2-[3-Methyl-piperazin-l-yl])-6,7-dimethoxy-china-5 zolin und dem entsprechend geeigneten Carbonylchlorid ausgegangen wurde. Examples 6 to 24 The following compounds were prepared in a manner similar to Example 5, using 4-amino-2-piperazin-l-yl- (or 2- [3-methyl-piperazin-l-yl]) - 6 , 7-dimethoxy-china-5 zolin and the appropriate carbonyl chloride was assumed.

Bsp. E.g.

R1 R1

isolierte Form und F. (°C) isolated form and F. (° C)

Analysenwerte in % (theor. Werte in Klammern) C H N Analysis values in% (theoretical values in brackets) C H N

0 ^ 0 ^

Gemisch von 8- und 5-Isomeren Mixture of 8 and 5 isomers

H H

Hydrochlorid- Hydrochloride

hemihydrat hemihydrate

238-240 238-240

56,2 (56,4 56.2 (56.4

5,4 5,7 5.4 5.7

13,9 13,7) 13.9 13.7)

ch(ch3)2 ch (ch3) 2

Gemisch von 8- und 5-Isomeren Mixture of 8 and 5 isomers

:h. :H.

H H

H H

Hydrochlorid- Hydrochloride

hemihydrat hemihydrate

225-230 225-230

Hydrochlorid- Hydrochloride

hemihydrat hemihydrate

286-288 286-288

58,0 (57,9 58.0 (57.9

57,5 (57,2 57.5 (57.2

6,2 6,2 6.2 6.2

5,8 6,0 5.8 6.0

13,3 13,0) 13.3 13.0)

13,3 13,3) 13.3 13.3)

10 10th

och. och

H H

H H

Hydrochlorid- Hydrochloride

hemihydrat hemihydrate

268-270 268-270

Hydrochlorid-hydrat 230 (Zers.) Hydrochloride hydrate 230 (dec.)

54,1 (54,7 54.1 (54.7

53,4 (53,8 53.4 (53.8

5,5 5,5 5.5 5.5

5,3 5,6 5.3 5.6

13,9 13,3) 13.9 13.3)

12,8 13,1) 12.8 13.1)

och, oh

11 11

H H

Hydrochlorid- Hydrochloride

hydrat hydrate

280-281 280-281

52,3 (52,0 52.3 (52.0

4.8 4.8

4.9 4.9

12,8 13,2) 12.8 13.2)

12 12

Gemisch von 6- und 7-Isomeren 'Cl Mixture of 6- and 7-isomers' Cl

H Hemihydrat 242-243 H hemihydrate 242-243

52,5 (52,2 52.5 (52.2

4,3 4,6 4.3 4.6

13,2 13,2) 13.2 13.2)

9 9

643255 643255

Bsp. E.g.

R1 isolierte Form und F. (°C) R1 isolated form and F. (° C)

Analysenwerte in % (theor. Werte in Klammern) C H N Analysis values in% (theoretical values in brackets) C H N

13 13

14 14

15 15

CH. CH.

eis, trans-Gemisch ice, trans mix

(-) (-)

(+) (+)

H 279-280 H 279-280

aD = -99,3° (0,4% in DMF) aD = -99.3 ° (0.4% in DMF)

H Hydrochlorid 284-286 aD = +95° (0,4% in DMF) H hydrochloride 284-286 aD = + 95 ° (0.4% in DMF)

H Hydrochlorid- H hydrochloride

hydrat 237-240 hydrate 237-240

56,5 (56,6 56.5 (56.6

56,2 (56,6 56.2 (56.6

55,0 (55,4 55.0 (55.4

5,6 5,4 5.6 5.4

5,4 5,4 5.4 5.4

5,5 5,8 5.5 5.8

14,1 14,4) 14.1 14.4)

14,5 14,4) 14.5 14.4)

13,6 13,5) 13.6 13.5)

16 16

17 17th

18 18th

19 19th

eis ice

H Hydrochlorid-hydrat 242-243 H hydrochloride hydrate 242-243

H Hydrochlorid-dihydrat 214-215 H hydrochloride dihydrate 214-215

H Hydrochlorid- H hydrochloride

hydrat 234-237 hydrate 234-237

H Hydrochlorid- H hydrochloride

hemihydrat 272 hemihydrate 272

55,8 (55,4 55.8 (55.4

54,0 (53,6 54.0 (53.6

55,6 (55,4 55.6 (55.4

55,6 (55,7 55.6 (55.7

5.7 5.7

5.8 5.8

5,5 6,0 5.5 6.0

5,4 5,8 5.4 5.8

5,2 5,4 5.2 5.4

13,1 13,5) 13.1 13.5)

12,7 13,0) 12.7 13.0)

13,3 13,5) 13.3 13.5)

13,0 13,0) 13.0 13.0)

20 20th

H Hydrochlorid- H hydrochloride

hydrat 230 hydrate 230

54,4 (54,8 54.4 (54.8

5,2 5,5 5.2 5.5

12,8 12,8) 12.8 12.8)

643255 643255

10 10th

oTdrwï oTdrwï

Bsp. E.g.

R1 isolierte Form und F. (°C) R1 isolated form and F. (° C)

Analysenwerte in % (theor. Werte in Klammern) C H N Analysis values in% (theoretical values in brackets) C H N

21 21st

22 22

Gemisch von 6- und 7-Isomenen Mixture of 6- and 7-isomers

H Hydrochlorid- H hydrochloride

hydrat 48,6 5,3 13,5 hydrate 48.6 5.3 13.5

232-234 (Zers.) (49,0 5,4 13,7) 232-234 (dec.) (49.0 5.4 13.7)

H Hydrochlorid- H hydrochloride

sesqui-methanolat 55,3 6,1 12,9 sesqui methanolate 55.3 6.1 12.9

205-207 (55,7 6,2 12,7) 205-207 (55.7 6.2 12.7)

23 23

CHa CHa

Oxalat-sesqui- Oxalate sesqui-

hydrat hydrate

176-179 176-179

53,8 (53,6 53.8 (53.6

5.4 5.4

5.5 5.5

11,6 12,0) 11.6 12.0)

24 24th

cooc2H5 cooc2H5

H H

Hydrochlorid-dihydrat 208-210 (hygroskopisch) Hydrochloride dihydrate 208-210 (hygroscopic)

52,2 (52,4 52.2 (52.4

5,2 5,8 5.2 5.8

11,4 11,8) 11.4 11.8)

Gemisch von 6- und 7-Isomeren Mixture of 6- and 7-isomers

Beispiel 25 Example 25

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(Mischung von 6- und 7-carbamoyl-1,4-benzodioxan-2-carbonyl)-piperazino]--chinazolin-hydrochlorid 4-Amino-6,7-dimethoxy-2- [4- (mixture of 6- and 7-carbamoyl-1,4-benzodioxane-2-carbonyl) piperazino] quinazoline hydrochloride

2,06 g Dicyclohexylcarbodiimid und 1,15 g N-Hydroxy-succinimid wurden zu einer gerührten Lösung eines Gemisches von 2,23 g 6- und 7-Carbamoyl-l,4-benzodioxan-2-car-bonsäure in 70 ml Dimethylformamid bei 0°C zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt, dann wurden 2,8 g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-piperazino-chinazolin zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert, das Filtrat wurde mit 500 ml Äther verdünnt, und der erhaltene, ölige Niederschlag wurde gesammelt. Das Produkt wurde zwischen Chloroform/Isopropanol/ Natriumbicarbonatlösung verteilt, die Chloroformschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde über Kieselerdegel chromatografiert, und die Elution mit Chloroform-Methanol (3 %) ergab ein rohes Produkt, das bei der Behandlung mit ätherischer Chlorwasserstofflösung und Umkristallisation aus Me-thanol/Wasser/Äther/Dimethylformamid und anschliessend aus Methanol/Wasser/Dimethylformamid 4-Amino-6,7-di-methoxy-2-[4-(6- und 7-(Gemisch)-carbamoyl-l,4-benzo-dioxan-2-carbonyl)-piperazino]-chinazolin-hydrochlorid-hy- 2.06 g of dicyclohexylcarbodiimide and 1.15 g of N-hydroxysuccinimide were added to a stirred solution of a mixture of 2.23 g of 6- and 7-carbamoyl-1,4-benzodioxan-2-car-bonic acid in 70 ml of dimethylformamide 0 ° C added. The mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour, then 2.8 g of 4-amino-6,7-dimethoxy-2-piperazino-quinazoline was added and the resulting mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was then filtered, the filtrate was diluted with 500 ml of ether, and the oily precipitate obtained was collected. The product was partitioned between chloroform / isopropanol / sodium bicarbonate solution, the chloroform layer was separated, washed with water and evaporated in vacuo. The residue was chromatographed on silica gel and elution with chloroform-methanol (3%) gave a crude product which, when treated with ethereal hydrogen chloride solution and recrystallization from methanol / water / ether / dimethylformamide and then from methanol / water / dimethylformamide 4-Amino-6,7-dimethoxy-2- [4- (6- and 7- (mixture) -carbamoyl-l, 4-benzo-dioxane-2-carbonyl) -piperazino] -quinazoline-hydrochloride-hy -

drat mit F. 228-235°C (Zers.) ergab. Eine weitere Umkristallisation ergab eine Analysenprobe mit F. 245-248°C. third with F. 228-235 ° C (dec.). A further recrystallization gave an analytical sample with F. 245-248 ° C.

45 Analyse auf: C24HZ6N606HC1. H20 gef.: C 52,6 H 5,5 N 14,6 ber.: C 52,5 H 5,3 N 15,3 Die Analyse mittels Hochdruckflüssigkeitschromato-grafie zeigte, dass das Produkt ein Gemisch der 6- und 7- 45 Analysis for: C24HZ6N606HC1. H20 found: C 52.6 H 5.5 N 14.6 calc .: C 52.5 H 5.3 N 15.3 Analysis by means of high pressure liquid chromatography showed that the product was a mixture of the 6- and 7-

50 Isomeren im Verhältnis von 7:3 war. 50 isomers in a 7: 3 ratio.

Im folgenden wird die Herstellung von bestimmten Ausgangsmaterialien gezeigt: The production of certain starting materials is shown below:

Präparation 1 Preparation 1

55 (A) N-(l,4-Benzodioxan-2-carbonyl)-piparezin 55 (A) N- (1,4-benzodioxane-2-carbonyl) -piparezine

+ HCl + HCl

Eine Suspension von 11,88 g Piperazin und 20,30 g Na-triumacetat in einem Gemisch aus 70 ml Wasser und 95 ml Aceton wurde bei 10-15°C gerührt, dann wurden etwa 35 ml konzentrierte Salzsäure zugesetzt, bis der pH-Wert der Lö-65 sung 1,5 erreicht hatte. Anschliessend wurden 31,0 g 1,4--Benzodioxan-2-carbonylchlorid und etwa 45 ml 5N Natriumhydroxidlösung portionsweise zugegeben, während die Temperatur auf 10-15°C'gehalten wurde und das Natrium A suspension of 11.88 g of piperazine and 20.30 g of sodium acetate in a mixture of 70 ml of water and 95 ml of acetone was stirred at 10-15 ° C, then about 35 ml of concentrated hydrochloric acid was added until the pH the solution had reached 1.5. Then 31.0 g of 1,4-benzodioxane-2-carbonyl chloride and about 45 ml of 5N sodium hydroxide solution were added in portions, while the temperature was kept at 10-15 ° C. and the sodium

11 11

643255 643255

hydroxid den pH-Wert auf 1,7-2,2 hielt. Nach dem Ab-schluss der Zugabe wurde der pH-Wert auf 2,0 mittels Zugabe von Natriumhydroxidlösung eingestellt, und die Suspension wurde für weitere 30 Minuten gerührt. Dann wurde Wasser zugesetzt, bis eine homogene Lösung erhalten wurde, das Aceton wurde im Vakuum entfernt, und der wässrige Rückstand wurde mit Chloroform (3 X 200 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde auf pH = 8-9 mit 5N Natriumhydroxidlösung basisch gemacht mit Chloroform (3 X 200 ml) rückextrahiert, und die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgS04 getrocknet und im Vakuum eingedampft. hydroxide kept the pH at 1.7-2.2. After the addition was completed, the pH was adjusted to 2.0 by adding sodium hydroxide solution, and the suspension was stirred for another 30 minutes. Then water was added until a homogeneous solution was obtained, the acetone was removed in vacuo and the aqueous residue was extracted with chloroform (3 X 200 ml). The aqueous phase was basified to pH = 8-9 with 5N sodium hydroxide solution with chloroform (3 X 200 ml), and the extracts were washed with water, dried over MgSO4 and evaporated in vacuo.

Der ölige Rückstand wurde in Äthylacetat aufgelöst, mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt, im Vakuum eingedampft, und der feste Rückstand wurde mit Äther verrieben. Anschliessend wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei 4,85 g N-(l,4-Benzodioxan-2-carbonyl)-piperazin-hydrochlo-rid mit F. 265-267°C erhalten wurden. The oily residue was dissolved in ethyl acetate, treated with ethereal hydrogen chloride, evaporated in vacuo and the solid residue was triturated with ether. The mixture was then recrystallized from methanol, 4.85 g of N- (1,4-benzodioxane-2-carbonyl) piperazine hydrochloride having a melting point of 265-267 ° C. were obtained.

Analyse auf: C13H16N20,. HCl gef.: C 54,6 H 5,5 N 9,7 ber.: C 54,8 H 6,0 N 9,8 Analysis on: C13H16N20 ,. HCl found: C 54.6 H 5.5 N 9.7 calc .: C 54.8 H 6.0 N 9.8

Präparation 2 6-Methoxy-l,4-benzodioxan-2-carbonsäure Preparation 2 6-methoxy-l, 4-benzodioxane-2-carboxylic acid

5,02 g fein gemahlenes Kaliumpermanganat wurden in vier Portionen zu einer gerührten Suspension von 4,52 g 2-Hydroxymethyl-6-methoxy-l,4-benzodioxan in einer Kaliumhydroxidlösung von 1,47 g in 42 ml Wasser bei 5°C zugegeben. Während der Reaktion wurde die Temperatur auf 5-15°C gehalten, nach dem Abschluss der Zugabe wurde das Rühren bei Zimmertemperatur für 4 Stunden fortgeführt, dann wurde das Reaktionsgemisch über Nacht beiseite gestellt. 5.02 g of finely ground potassium permanganate was added in four portions to a stirred suspension of 4.52 g of 2-hydroxymethyl-6-methoxy-1,4-benzodioxane in a potassium hydroxide solution of 1.47 g in 42 ml of water at 5 ° C . During the reaction, the temperature was kept at 5-15 ° C, after the addition was completed, stirring was continued at room temperature for 4 hours, then the reaction mixture was set aside overnight.

Das Mangandioxid wurde durch Filtration entfernt, der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und die vereinigte, wässrige Phase wurde auf pH = 1 mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, abgekühlt und dann mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit 5N Natriumhydroxidlösung (2 X 40 ml) gewaschen, dann wurde die basische Phase weiter mit Chloroform gewaschen, abgekühlt, auf pH = 1 mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Chloroform rückextrahiert. Diese letztgenannte Chloroformlösung wurde mit Wasser gewaschen, über Na2S04 getrocknet und unter Zurückbleiben von 2,33 g eines rohen Rückstandes von 6-Methoxy-l,4-benzodioxan-2-car-bonsäure eingedampft. Eine Probe wurde aus Wasser umkristallisiert, F. 120-121 °C. The manganese dioxide was removed by filtration, the solid was washed with water and the combined aqueous phase was acidified to pH = 1 with concentrated hydrochloric acid, cooled and then extracted with chloroform. The combined chloroform extracts were washed with 5N sodium hydroxide solution (2 X 40 ml), then the basic phase was washed further with chloroform, cooled, acidified to pH = 1 with concentrated hydrochloric acid and back extracted with chloroform. This latter chloroform solution was washed with water, dried over Na2SO4 and evaporated to leave 2.33 g of a crude residue of 6-methoxy-1,4-benzodioxan-2-car-bonic acid. A sample was recrystallized from water, mp 120-121 ° C.

Analyse auf: C10H10O5 Analysis on: C10H10O5

gef.: C 57,1 H 4,8 ber.: C 57,1 H 4,8 found: C 57.1 H 4.8 calc .: C 57.1 H 4.8

Präparation 3 Preparation 3

Gemisch von 8- und 5-lsopropyl-l ,4-benzodioxan-2--carbonsäure Mixture of 8- and 5-isopropyl-l, 4-benzodioxan-2 - carboxylic acid

(A) Eine gerührte Lösung von 23 g 3-Isopropylcatechin in 250 ml Aceton wurde unter Rückfluss erhitzt, dann wurden 28 g Kaliumcarbonat zngesetzt. Das heterogene Gemisch wurde für weitere 15 Minuten unter Rückfluss gekocht, anschliessend wurden 10 g Mëthyl-2,3-dibrompropio- (A) A stirred solution of 23 g of 3-isopropylcatechin in 250 ml of acetone was heated under reflux, then 28 g of potassium carbonate was ignited. The heterogeneous mixture was refluxed for a further 15 minutes, then 10 g of methyl-2,3-dibromopropionate were

nat tropfenweise zugesetzt. Drei weitere Ansätze von 28 g Kaliumcarbonat und 10 g Methyl-2,3-dibrompropionat wurden in gleicher Weise zugesetzt, dann wurde das Gemisch 12 Stunden unter Rückfluss gerührt. Das Gemisch wurde î dann eingedampft, der Rückstand wurde mit 700 ml Wasser verdünnt, mit Chloroform extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgS04 getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde destilliert, wobei 29,3 g Methyl-8(5)-isopropyl-l,4-benzo-10 dioxan-2-carboxylat mit K. 115-120°C/0,5 mm Hg erhalten wurden. Die C13-NMR-Spektroskopie bestätigte, dass das Produkt ein Gemisch des 8-Isomeren (71 %) und des 5-Iso-meren (29%) war. nat added dropwise. Three further batches of 28 g potassium carbonate and 10 g methyl 2,3-dibromopropionate were added in the same way, then the mixture was stirred under reflux for 12 hours. The mixture was then evaporated, the residue was diluted with 700 ml of water, extracted with chloroform, and the combined extracts were washed with water, dried over MgSO4 and evaporated. The remaining oil was distilled to give 29.3 g of methyl 8 (5) isopropyl-l, 4-benzo-10 dioxane-2-carboxylate with K. 115-120 ° C / 0.5 mm Hg. C13 NMR spectroscopy confirmed that the product was a mixture of the 8-isomer (71%) and the 5-isomer (29%).

(B) 29,0 g dieses Produktes in 160 ml 2,5N Natrium-i5 hydroxidlösung wurden 0,5 Stunden auf 100°C erhitzt, dann wurde die erhaltene Lösung abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das Gemisch wurde mit Chloroform (3 X 200 ml) extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden über MgS04 getrocknet und im Vakuum eingedampft, 20 wobei 18 g eines Öles zurückblieben, welche sich beim Stehenlassen verfestigten. Die Umkristallisation aus Methanol ergab ein Gemisch von 8- und 5-Isopropyl-l,4-benzodioxan--2-carbonsäure mit F. 86-88°C. (B) 29.0 g of this product in 160 ml of 2.5N sodium i5 hydroxide solution were heated at 100 ° C. for 0.5 hours, then the solution obtained was cooled and acidified with concentrated hydrochloric acid. The mixture was extracted with chloroform (3 X 200 ml), the combined extracts were dried over MgSO 4 and evaporated in vacuo, leaving 20 g of an oil which solidified on standing. Recrystallization from methanol gave a mixture of 8- and 5-isopropyl-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid with mp 86-88 ° C.

Analyse auf: C12H1404 25 gef.: C 64,7 H 6,3 ber.: C 64,9 H 6,3 Analysis for: C12H1404 25 found: C 64.7 H 6.3 calc .: C 64.9 H 6.3

Die Hochdruckflüssigkeitschromatografie zeigte, dass das Produkt ein Gemisch des 8-Isomeren (86%) und des 5-Iso-30 meren (13 %) war. Zur Analyse wurde ein handelsübliches Gerät (Spectra Physics 3500 es Machine) mit einer Säule von 30 cm X 6,35 mm äusserem Durchmesser, [x Bondapak C-18, Elutionsmittel = Acetonitril (1)/0,15M Kaliumhy-drogenphosphatpuffer, pH = 3,5 (2); Strömungsrate = 35 14 ml/min; Druck 41,6 bar angewandt. High pressure liquid chromatography showed that the product was a mixture of the 8-isomer (86%) and the 5-iso-30 mer (13%). For the analysis, a commercial device (Spectra Physics 3500 es Machine) with a column of 30 cm X 6.35 mm outer diameter, [x Bondapak C-18, eluent = acetonitrile (1) / 0.15M potassium hydrogen phosphate buffer, pH = 3.5 (2); Flow rate = 35 14 ml / min; Pressure 41.6 bar applied.

Präparation 4 Preparation 4

Gemisch von 8- und 5-Methyl-l,4-benzodioxan-2-carbonsäure Mixture of 8- and 5-methyl-l, 4-benzodioxane-2-carboxylic acid

40 40

23,15 g Kaliumpermanganat wurden in drei Portionen zu einer gerührten Suspension von 20 g eines Gemisches von 8- und 5-Methyl-2-hydroxymethyl-l,4-benzodioxan in einer Kaliumhydroxidlösung von 6,5 g in 187 ml H20 bei 5°C zu-45 gesetzt. Die Reaktionstemperatur wurde unter 15°C gehalten, und nach Abschluss der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Mangandioxid wurde durch Filtration entfernt, das Filtrat wurde abgekühlt, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und das so sich beim weiteren Abkühlen abtrennende, ölartige Produkt wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden mit 5N Natriumhydroxidlösung gewaschen, die basische Schicht wurde mit Chloroform gewaschen, dann mit konzentrierter Salzsäure auf pH = 1 angesäuert. Die saure 55 Lösung wurde mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgS04 getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 7,3 g eines Gemisches von 8- und 5-Methyl-l,4-benzodioxan-2-carbon-säure als sirupähnlicher Rückstand mit übereinstimmenden, 6o spektroskopischen Eigenschaften zurückblieben. Eine kîêine Probe wurde mit Diazomethan verestert, und es wurde mittels Gaschromatografie gezeigt, dass es sich um ein Gemisch der Isomeren (5:2) handelte. 23.15 g of potassium permanganate were added in three portions to a stirred suspension of 20 g of a mixture of 8- and 5-methyl-2-hydroxymethyl-1,4-benzodioxane in a potassium hydroxide solution of 6.5 g in 187 ml of H20 at 5 ° C set to -45. The reaction temperature was kept below 15 ° C, and after the addition was complete, the reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The manganese dioxide was removed by filtration, the filtrate was cooled, acidified with concentrated hydrochloric acid and the oily product which separated on further cooling was extracted with chloroform. The chloroform extracts were washed with 5N sodium hydroxide solution, the basic layer was washed with chloroform, then acidified to pH = 1 with concentrated hydrochloric acid. The acidic solution was extracted with chloroform, the combined extracts were washed with brine, dried over MgSO4 and evaporated in vacuo, 7.3 g of a mixture of 8- and 5-methyl-1,4-benzodioxane-2-carbon- acid remained as a syrup-like residue with matching 6o spectroscopic properties. A kine sample was esterified with diazomethane and gas chromatography showed that it was a mixture of the isomers (5: 2).

65 65

643255 12 643255 12

Präparation 5 6,7-DimethyI-l,4-benzodioxan-2-carbonsäure ch3 ch3 Preparation 5 6,7-dimethyl-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid ch3 ch3

Y°2C2"Vy oVc°21 Y ° 2C2 "Vy oVc ° 21

ch3^ oh ch3' ch3 ch3 ^ oh ch3 'ch3

(A) Eine gerührte Lösung von 7,0 g 4,5-Dimethylcate-chin in 45 ml trockenem Aceton wurde unter Rückfluss erhitzt, dann wurden 5 g Kaliumcarbonat zugesetzt, anschliessend erfolgte die tropfenweise Zugabe von 3,5 g Äthyldi-brompropionat. (A) A stirred solution of 7.0 g of 4,5-dimethylcate-chin in 45 ml of dry acetone was heated under reflux, then 5 g of potassium carbonate was added, followed by the dropwise addition of 3.5 g of ethyl di-bromine propionate.

Die Arbeitsweise der Zugabe wurde für weitere drei Male während 1,25 Stunden wiederholt, dann wurde das Reaktionsgemisch unter Rückfluss für weitere 3,75 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch filtriert, die Feststoffe wurden gut mit Aceton gewaschen, und dann wurde das vereinigte Filtrat im Vakuum eingeengt. Es wurden 35 ml Wasser zugesetzt, der erhaltene Feststoff wurde gesammelt, mit Petroläther gewaschen und dann in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über NaaSC^ getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 10,17 g Äthyl-6,7-dimethyl-l,4-benzodioxan-2-carb-oxylatmit F. 70-71°C erhalten wurden. The addition procedure was repeated for a further three times over 1.25 hours, then the reaction mixture was stirred under reflux for an additional 3.75 hours. After cooling, the mixture was filtered, the solids were washed well with acetone, and then the combined filtrate was concentrated in vacuo. 35 ml of water were added, the solid obtained was collected, washed with petroleum ether and then taken up in ether. The ethereal solution was washed with water, dried over NaaSC ^ and evaporated in vacuo to give 10.17 g of ethyl 6,7-dimethyl-1,4-benzodioxane-2-carb-oxylate with mp 70-71 ° C .

Analyse auf: C1,H1604 Analysis for: C1, H1604

gef.: C 65,7 H 6,8 ber.: C 66,1 H 6,8 found: C 65.7 H 6.8 calc .: C 66.1 H 6.8

(B) Die Hydrolyse von 5,0 g des zuvor erhaltenen Esters mit 13 ml 10%iger Natriumhydroxidlösung in 125 ml Äthanol, wie für verwandte Verbindungen in J.A.C.S., 77 (1956), 5374 beschrieben, ergab 4,04 g rohe 6,7-Dimethyl-l,4-benzo-dioxan-2-carbonsäure. Eine Probe wurde aus Wasser umkristallisiert; F. 150-151°C. (B) Hydrolysis of 5.0 g of the ester obtained previously with 13 ml of 10% sodium hydroxide solution in 125 ml of ethanol as described for related compounds in JACS, 77 (1956), 5374 gave 4.04 g of crude 6.7 -Dimethyl-1,4-benzo-dioxane-2-carboxylic acid. A sample was recrystallized from water; F. 150-151 ° C.

Analyse auf: CnH1204 Analysis for: CnH1204

gef.: C 63,9 H 6,0 ber.: C 63,5 H 5,8 found: C 63.9 H 6.0 calc .: C 63.5 H 5.8

Präparation 6 6,7-Dichlor-l ,4-benzodioxan-2-carbonsâure Preparation 6 6,7-dichloro-l, 4-benzodioxan-2-carboxylic acid

Die Hydrolyse von 5,0 g Äthyl-6,7-dichlor-l,4-benzo-dioxan-2-carboxylat mit 10,9 ml 10%iger Natriumhydroxidlösung in 50 ml Äthanol ergab 3,4 g 6,7-Dichlor-l,4-benzo-dioxan-2-carbonsäure mit F. 155-158°C mit einem übereinstimmenden- NMR-Spektrum und identischen Rf-Werten (Dünnschichtchromatografie) mit einer authentischen Probe. Hydrolysis of 5.0 g of ethyl 6,7-dichloro-1,4-benzo-dioxane-2-carboxylate with 10.9 ml of 10% sodium hydroxide solution in 50 ml of ethanol gave 3.4 g of 6,7-dichloro l, 4-benzo-dioxane-2-carboxylic acid with F. 155-158 ° C with a matching NMR spectrum and identical Rf values (thin layer chromatography) with an authentic sample.

Präparation 7 8-Methoxy-l,4-benzodioxan-2-carbonsäure Preparation 7 8-methoxy-l, 4-benzodioxane-2-carboxylic acid

2,41 g 8-Methoxy-l,4-benzodioxan-2-carboxamid in 35 ml 50%iger Salzsäure wurde bei 100°C während 1 Stunde gerührt. Die erhaltene Lösung wurde abgekühlt, mit 200 ml Wasser verdünnt, mit Chloroform (3 X 100 ml) extrahiert, und dann wurden die Extrakte über MgS04 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der feste Rückstand von 1,8 g wurde aus Wasser umkristallisiert; F. 75-78°C, dann aus Äthylacetat/Hexan, wobei 8-Methoxy-l,4-benzodioxan-2--carbonsäure mit F. 131-32°C erhalten wurde. 2.41 g of 8-methoxy-l, 4-benzodioxane-2-carboxamide in 35 ml of 50% hydrochloric acid was stirred at 100 ° C. for 1 hour. The resulting solution was cooled, diluted with 200 ml of water, extracted with chloroform (3 X 100 ml) and then the extracts were dried over MgSO4 and evaporated in vacuo. The solid residue of 1.8 g was recrystallized from water; Mp 75-78 ° C, then from ethyl acetate / hexane to give 8-methoxy-l, 4-benzodioxan-2 - carboxylic acid with mp 131-32 ° C.

Analyse auf: C10H10O5 Analysis on: C10H10O5

gef.: C 56,9 H 4,8 ber.: C 57,1 H 4,8 found: C 56.9 H 4.8 calc .: C 57.1 H 4.8

Präparation 8 5-Methoxy-l,4-benzodioxan-2-carbonsäure i5 Diese Verbindung wurde entsprechend der Arbeitsweise der Präparation 7 unter Verwendung von 5-Methoxy-l,4--benzodioxan-2-carboxamid als Ausgangsmaterial hergestellt. Das Produkt wurde aus Wasser umkristallisiert, F. 85-87°C, dann aus Äthylacetat-Hexan, wobei 5-Methoxy-l,4-benzo-20 dioxan-2-carbonsäure mit F. 139-141°C erhalten wurde. Analyse auf: CjoH1005 Preparation 8 5-methoxy-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid i5 This compound was prepared according to the procedure of Preparation 7 using 5-methoxy-1,4-benzodioxane-2-carboxamide as the starting material. The product was recrystallized from water, mp 85-87 ° C, then from ethyl acetate-hexane to give 5-methoxy-l, 4-benzo-20 dioxane-2-carboxylic acid with mp 139-141 ° C. Analysis on: CjoH1005

gef.: C 56,9 H 4,8 ber.: C 57,1 H 4,8 found: C 56.9 H 4.8 calc .: C 57.1 H 4.8

25 Präparation 9 25 preparation 9

6-Acetyl-l,4-benzodioxan-2-carbonsäure 6-acetyl-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid

11,6 ml Jones-Reagens wurden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 4,0 g 6-Acetyl-2-hydroxymethyl-l,4-30 -benzodioxan in 70 ml Aceton bei 10-15°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Zimmertemperatur 18 Stunden gerührt, denn mit Isopropanol/Wasser/Chloroform verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform er-35 neut aufgelöst, mit gesättigter Natriumcarbonatlösung (2 X 30 ml) extrahiert, und dann wurde die basische Phase mit Chloroform gewaschen, abgekühlt und auf pH = 1 mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. 11.6 ml of Jones reagent was added dropwise to a stirred solution of 4.0 g of 6-acetyl-2-hydroxymethyl-1,4-30-benzodioxane in 70 ml of acetone at 10-15 ° C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours because it was diluted with isopropanol / water / chloroform. The organic layer was separated and evaporated in vacuo. The residue was redissolved in chloroform, extracted with saturated sodium carbonate solution (2 X 30 ml), and then the basic phase was washed with chloroform, cooled and acidified to pH = 1 with concentrated hydrochloric acid.

Die saure Lösung wurde mit Chloroform extrahiert, die 40 vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über NajS04 getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 1,56 g 6-Acetyl-l,4-benzodioxan-2-carbon-säure mit F. 159-162°C erhalten wurden. Eine Probe wurde aus Äthanol/Äthylacetat umkristallisiert; F. 174-175°C. 45 Analyse auf: CiiH10O5 The acidic solution was extracted with chloroform, the 40 combined extracts were washed with saturated saline, dried over NaSO4 and evaporated in vacuo, giving 1.56 g of 6-acetyl-l, 4-benzodioxane-2-carbon acid with F. 159 -162 ° C were obtained. A sample was recrystallized from ethanol / ethyl acetate; M. 174-175 ° C. 45 Analysis for: CiiH10O5

gef.: C 59,0 H 4,8 ber.: C 59,5 H 4,5 found: C 59.0 H 4.8 calc .: C 59.5 H 4.5

Präparation 10 50 7-Acetyl-l ,4-benzodioxan-2-carbonsäure Preparation 10 50 7-acetyl-l, 4-benzodioxane-2-carboxylic acid

(A) Eine Lösung von 13 ml Methyl-2,3-dibrompropio-nat in 50 ml Aceton wurde tropfenweise während 0,5 Stunden zu einer gerührten Suspension von 15,1 g 3,4-Dihydroxy-55 acetophenon und 28 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 100 ml Aceton, die unter Rückfluss kochte, gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluss gerührt, dann wurde es im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Chloroform/Wasser verteilt. Die Chloroformextrakte 6o wurden mit Wasser gewaschen, über MgS04 getrocknet und eingedampft, wobei 18 g eines Gemisches von 6- und 7-Ace-tyl-l,4-benzodioxan-2-carbonsäuremethylester im Verhältnis von 2:1, bestimmt durch C13-NMR-Spektroskopie, erhalten wurde. Eine Probe dieses rohen Produktes wurde aus Iso-65 propanol umkristallisiert; F. 68-80°C. (A) A solution of 13 ml of methyl 2,3-dibromopropionate in 50 ml of acetone was added dropwise over 0.5 hours to a stirred suspension of 15.1 g of 3,4-dihydroxy-55 acetophenone and 28 g of anhydrous potassium carbonate in 100 ml of acetone, which boiled under reflux. The mixture was stirred under reflux for 4 hours, then it was evaporated in vacuo and the residue partitioned between chloroform / water. The chloroform extracts 6o were washed with water, dried over MgSO4 and evaporated, 18 g of a mixture of 6- and 7-acyl-1, 4-benzodioxane-2-carboxylic acid methyl ester in a ratio of 2: 1, determined by C13-NMR Spectroscopy. A sample of this crude product was recrystallized from iso-65 propanol; F. 68-80 ° C.

Analyse auf: C^H^Og gef.: C 60,7 H 4,9 ber.: C 61,0 H 5,1 Analysis for: C ^ H ^ Og found: C 60.7 H 4.9 calc .: C 61.0 H 5.1

13 13

643 255 643 255

(B) Eine wässrige Natriumhydroxidlösung von 1,2 g in 5 ml Wasser wurde zu einer gerührten Lösung von 7 g des Produktes von Stufe (A) in 25 ml Äthanol bei 15°C zugegeben. Die Reaktionstemperatur wurde unterhalb von 25°C für 0,5 Stunden gehalten, dann wurde das Gemisch im Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde mit Wasser verrieben, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über MgS04 getrocknet, im Vakuum eingedampft und der Rückstand von 1,46 g aus Äthylacetat/Methanol umkristallisiert, wobei 7-Acetyl-l,4-benzodioxan-2-carbonsäure mit F. 167-168°C erhalten wurde. (B) A 1.2 g aqueous solution of sodium hydroxide in 5 ml of water was added to a stirred solution of 7 g of the product of step (A) in 25 ml of ethanol at 15 ° C. The reaction temperature was kept below 25 ° C for 0.5 hours, then the mixture was evaporated in vacuo, the residue was triturated with water, acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with chloroform. The combined chloroform extracts were dried over MgSO4, evaporated in vacuo and the residue of 1.46 g was recrystallized from ethyl acetate / methanol, 7-acetyl-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid having a melting point of 167-168 ° C. was obtained.

Analyse auf: CuH10O5 gel: C 59,0 H 4,5 ber.: C 59,5 H 4,5 Analysis for: CuH10O5 gel: C 59.0 H 4.5 calc .: C 59.5 H 4.5

Die Hochdruckflüssigkeitschromatografie (HPLC) zeigte die Isomerenreinheit von — 96% (handelsübliches Gerät Spectra Physics 3500 es Machine; Säule 30 cm X 6,35 mm äusserer Durchmesser, ji Bondapak C-18; Elutionsmittel = Acetonitril (1)/0,05M Kaliumhydrogenphosphatpuffer pH = 4,5 (2); Strömungsrate = 0,6 ml/min; Druck = 54,1 bar). High pressure liquid chromatography (HPLC) showed the isomeric purity of - 96% (commercially available Spectra Physics 3500 es Machine; column 30 cm X 6.35 mm outer diameter, ji Bondapak C-18; eluent = acetonitrile (1) / 0.05M potassium hydrogen phosphate buffer pH = 4.5 (2); flow rate = 0.6 ml / min; pressure = 54.1 bar).

Die saure, wässrige Phase wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde mit Methanol extrahiert, die vereinigten Extrakte im Vakuum eingedampft und die 5,5 g Produkt aus Äthylacetat/Methanol umkristallisiert, wobei 6-Ace-tyl-l,4-benzodioxan-2-carbonsäure erhalten wurde. Die HPLC zeigte nur eine Komponente, welche einer authentischen Probe, hergestellt in Präparation 9, entspricht. The acidic, aqueous phase was evaporated in vacuo, the residue was extracted with methanol, the combined extracts were evaporated in vacuo and the 5.5 g of product were recrystallized from ethyl acetate / methanol, 6-acetyl-1,4-benzodioxan-2 -carboxylic acid was obtained. HPLC showed only one component, which corresponds to an authentic sample, prepared in preparation 9.

Präparation 11 Preparation 11

(A) (+)-l ,4-Benzodioxan-2-carbonsäure (A) (+) - 1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid

21,6 g l,4-Benzodioxan-2-carbonsäure und 34,26 g (+)-Dehydroabietylamin wurden zusammen in 1000 ml heissem, technischem, vergälltem Äthylalkohol zusammengemischt und dann bei Zimmertemperatur 24 Stunden stehengelassen. Die 20 g gebildeter Niederschlag wurden gesammelt, das Filtrat wurde auf 600 ml eingeengt und 48 Stunden stehengelassen, wobei sich weitere 4 g festes Produkt bildeten. Das vereinigte Produkt in Form von 24 g mit F. 204-210°C wurde wiederholt aus technischem, vergälltem Äthylalkohol-Methanol bis auf einen konstanten Schmelzpunkt von 229-230°C umkristallisiert (3,0 g), dann wurden die Mutterlaugen aus den beiden letzten Umkristallisationen vereinigt, im Volumen reduziert und 5,6 g festes Produkt gesammelt. Dieses Salz wurde zu 5,5 g freier Carbonsäure mit «D = +60,1° (1 % in Chloroform) in üblicher Weise umgewandelt. Dann wurde zweimal aus Toluol umkristallisiert, wobei 0,23 g (+)-l,4-Benzodioxan-2-carbonsäure mit F. 98-99°C und an = +62,1° (1 %ige Lösung in Chloroform) erhalten wurden. 21.6 g l, 4-benzodioxane-2-carboxylic acid and 34.26 g (+) - dehydroabietylamine were mixed together in 1000 ml hot, technical, denatured ethyl alcohol and then left to stand at room temperature for 24 hours. The 20 g of precipitate formed was collected, the filtrate was concentrated to 600 ml and allowed to stand for 48 hours, during which a further 4 g of solid product formed. The combined product in the form of 24 g with F. 204-210 ° C was repeatedly recrystallized from technical, denatured ethyl alcohol-methanol to a constant melting point of 229-230 ° C (3.0 g), then the mother liquors from the combined the last two recrystallizations, reduced in volume and collected 5.6 g of solid product. This salt was converted to 5.5 g of free carboxylic acid with “D = + 60.1 ° (1% in chloroform) in the usual way. The mixture was then recrystallized twice from toluene, giving 0.23 g of (+) - 1, 4-benzodioxane-2-carboxylic acid with mp 98-99 ° C and an = + 62.1 ° (1% solution in chloroform) were.

Analyse auf: C9Ha04 Analysis on: C9Ha04

gef.: C 60,3 H 4,4 ber.: C 60,0 H 4,5 found: C 60.3 H 4.4 calc .: C 60.0 H 4.5

(B) (-)-l,4-Benzodioxan-2-carbonsäure (B) (-) - 1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid

Die 600 ml anfänglicher Mutterlaugen aus dem vorhergegangenen Versuch wurden im Vakuum eingedampft, und der ölartige Rückstand wurde in 250 ml Aceton aufgenommen und beiseite gestellt, bie die Kristallisation abgeschlossen war. Es wurden 10,0 g festes Produkt gesammelt und aus Aceton umkristallisiert. Dann wurden 6,0 g des Salzes zur freien Säure in üblicher Weise unter Verwendung von verdünnter Schwefelsäure umgewandelt. Das rohe Produkt wurde in Chloroform aufgenommen, über Kieselerdegel (10 X 50 mm Säulengrösse) unter Elution mit Chloroform chromatografiert, im Vakuum eingedampft und dann aus The 600 ml of initial mother liquors from the previous experiment were evaporated in vacuo and the oily residue was taken up in 250 ml of acetone and set aside until crystallization was complete. 10.0 g of solid product were collected and recrystallized from acetone. Then 6.0 g of the salt was converted to free acid in the usual manner using dilute sulfuric acid. The crude product was taken up in chloroform, chromatographed on silica gel (10 × 50 mm column size) eluting with chloroform, evaporated in vacuo and then out

Toluol umkristallisiert, wobei 0,90 g (—)-l,4-Benzodioxan-2--carbonsäure mit F. 98-99°C und aD = —66,1° (l%ige Lösung in Chloroform) erhalten wurden. Toluene recrystallized, whereby 0.90 g of (-) - 1, 4-benzodioxane-2 - carboxylic acid with mp 98-99 ° C and aD = -66.1 ° (1% solution in chloroform) were obtained.

Analyse auf: C9Ha04 s gef.: C 59,9 H 4,5 ber.: C 60,0 H 4,5 Analysis for: C9Ha04 s found: C 59.9 H 4.5 calc .: C 60.0 H 4.5

Präparation 12 N-(l,4-Benzodioxan-2-carbonyl)-homopiperazìn io Preparation 12 N- (1,4-benzodioxane-2-carbonyl) homopiperazìn io

Diese Verbindung wurde entsprechend der Arbeitsweise von Präparation 1 unter Verwendung von Homopiperazin statt Piperazin hergestellt. Eine Probe des Hydrochlorid-salzes wurde aus Methanol umkristallisiert; F. 189°C. i5 Analyse auf: C14H18N203. HCl gef.: C 56,2 H 6,2 N 9,3 ber.: C 56,3 H 6,4 N 9,4 This compound was prepared according to the procedure of Preparation 1 using homopiperazine instead of piperazine. A sample of the hydrochloride salt was recrystallized from methanol; F. 189 ° C. i5 Analysis for: C14H18N203. HCl found: C 56.2 H 6.2 N 9.3 calc .: C 56.3 H 6.4 N 9.4

Präparation 13 Preparation 13

20 Gemisch von 6- und 7-Chlor-l,4-benzodioxan-2-carbonsäure 20 mixture of 6- and 7-chloro-l, 4-benzodioxane-2-carboxylic acid

(A) In eine gerührte, eisgekühlte Lösung von 10 g Me-thyl-l,4-benzodioxan-2-carboxyIat in 100 ml Chloroform in Anwesenheit von 0,06 g Aluminiumchlorid wurde Chlorgas (A) Chlorine gas was added to a stirred, ice-cooled solution of 10 g of methyl 1, 4-benzodioxane-2-carboxylate in 100 ml of chloroform in the presence of 0.06 g of aluminum chloride

25 eingeleitet. Die Reaktion wurde nach 20 Minuten abgebrochen, dann wurde die Lösung mit Stickstoff gespült, mit Wasser, mit Natriumbicarbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen, über Na2S04 getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 12,0 g eines Gemisches (1:1 gemäss C13-30 -NMR-Spektroskopie) von Methyl-6- und -7-chlor-l,4-benzo-dioxan-2-carboxylat erhalten wurden. 25 initiated. The reaction was stopped after 20 minutes, then the solution was flushed with nitrogen, washed with water, with sodium bicarbonate solution and again with water, dried over Na2S04 and evaporated in vacuo, 12.0 g of a mixture (1: 1 according to C13-30 -NMR spectroscopy) of methyl 6- and -7-chloro-1,4-benzo-dioxane-2-carboxylate were obtained.

(B) Eine Probe von 1,4 g des zuvor erhaltenen Produktes in 20 ml Äthanol wurde mit einer Lösung von 0,25 g (B) A sample of 1.4 g of the product obtained previously in 20 ml of ethanol was mixed with a solution of 0.25 g

35 Natriumhydroxid in 1 ml Wasser bei Zimmertemperatur behandelt, wobei sich eine schwarze Färbung entwickelte. Nach 48 Stunden bei Zimmertemperatur wurde das Gemisch im Vakuum konzentriert, mit Wasser verdünnt, mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformschicht wurde verworfen. Die 40 wässrige Phase wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, mit Chloroform extrahiert, dann wurden die vereinigten Extrakte über MgS04 getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 1,0 g eines Gemisches von 6- und 7-Chlor-l,4-benzo-dioxan-2-carbonsäure mit F. 145-146°C mit übereinstim-45 menden, spektroskopischen Eigenschaften erhalten wurden. Treated 35 sodium hydroxide in 1 ml of water at room temperature, whereby a black color developed. After 48 hours at room temperature the mixture was concentrated in vacuo, diluted with water, extracted with chloroform and the chloroform layer was discarded. The aqueous phase was acidified with concentrated hydrochloric acid, extracted with chloroform, then the combined extracts were dried over MgSO 4 and evaporated in vacuo, 1.0 g of a mixture of 6- and 7-chloro-1,4-benzo-dioxane 2-carboxylic acid with F. 145-146 ° C with matching 45 spectroscopic properties were obtained.

Präparation 14 2-Methyl-l,4-benzodioxan-2-carbonsäure so 33,3 ml Jones-Reagens wurden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 5 g 2-Hydroxymethyl-2-methy 1-1,4--benzodioxan in 300 ml Aceton bei 5°C zugesetzt, dann wurde das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur kommen gelassen. Es wurden dann 10 ml Isopropanol und anschlies-55 send 200 ml Wasser zugesetzt, die Lösung wurde mit Chloroform extrahiert und die Extrakte wurden im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Öl wurde in 200 ml Chloroform aufgenommen, dann mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung extrahiert, und die wässrige Phase wurde weiter mit 60 Chloroform gewaschen. Die wässrige Phase wurde dann mit Salzsäure angesäuert, mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über MgS04 getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 1,7 g 2-Me-thyl-l,4-benzodioxan-2-carbonsäure erhalten wurden. Eine 65 Probe wurde aus Toluol umkristallisiert; F. 133-134°C. Analyse auf: CioH1004 Preparation 14 2-methyl-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid and 33.3 ml of Jones reagent were added dropwise to a stirred solution of 5 g of 2-hydroxymethyl-2-methy 1-1,4-benzodioxane in 300 ml Acetone was added at 5 ° C, then the reaction mixture was allowed to come to room temperature. 10 ml of isopropanol and then 55 ml of 200 ml of water were then added, the solution was extracted with chloroform and the extracts were evaporated in vacuo. The remaining oil was taken up in 200 ml of chloroform, then extracted with dilute sodium bicarbonate solution, and the aqueous phase was further washed with 60 chloroform. The aqueous phase was then acidified with hydrochloric acid, extracted with chloroform, the combined extracts were washed with water, dried over MgSO4 and evaporated in vacuo to give 1.7 g of 2-methyl-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid were. A 65 sample was recrystallized from toluene; Mp 133-134 ° C. Analysis on: CioH1004

gef.: C 61,8 H 5,2 ber.: C 61,9 H 5,2 found: C 61.8 H 5.2 calc .: C 61.9 H 5.2

643255 643255

14 14

Präparation 15 Preparation 15

Gemisch von 6- und 7-N,N-Dimethylsulfamoyl-l,4--benzodioxan-2-carbonsäure Mixture of 6- and 7-N, N-dimethylsulfamoyl-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid

(A) 180 g Catechin wurden in Portionen zu 138,5 ml gerührter Schwefelsäure zugesetzt, so dass die Reaktionstemperatur unterhalb von 25 °C blieb. Nach dem Abschluss der Zugabe wurde das halbfeste Gemisch auf 45°C während 60 Minuten erhitzt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und in 700 ml Eis-Wasser gegossen. Die Lösung wurde mit festem Bariumcarbonat neutralisiert, das Bariumsulfat wurde gesammelt, das Filtrat wurde auf pH — 1 mit konzentrierter Schwefelsäure angesäuert und dann erneut filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, wobei 182,40 g rohe 3,4-Dihydroxy-benzolsulfonsäure zurückblieben, diese wurde ohne weitere Peinigung eingesetzt. (A) 180 g of catechin was added in portions to 138.5 ml of stirred sulfuric acid so that the reaction temperature remained below 25 ° C. After the addition was complete, the semi-solid mixture was heated to 45 ° C for 60 minutes, then cooled to room temperature and poured into 700 ml of ice-water. The solution was neutralized with solid barium carbonate, the barium sulfate was collected, the filtrate was acidified to pH - 1 with concentrated sulfuric acid and then filtered again. The filtrate was evaporated, leaving 182.40 g of crude 3,4-dihydroxy-benzenesulfonic acid, which was used without further purification.

(B) 182,40 g des zuvor erhaltenen Produktes wurden in üblicher Weise unter Verwendung von 300 ml Essigsäureanhydrid in 800 ml Pyridin acetyliert, und die erhaltenen 302,49 g rohes Diacetoxyprodukt wurden direkt eingesetzt. (B) 182.40 g of the product obtained above was acetylated in a conventional manner using 300 ml of acetic anhydride in 800 ml of pyridine, and the obtained 302.49 g of crude diacetoxy product was used directly.

(C) 378 g Phosphorpentachlorid wurden portionsweise zu einer gerührten Lösung des Pyridiniumsalzes von 3,4-Di-acetoxybenzolsulfonsäure (302,49 g) in 1000 ml Chloroform bei 0°C zugesetzt, so dass die Reaktionstemperatur nicht über 15°C anstieg. Nach Abschluss der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt, dann filtriert; die Chloroformlösung wurde im Vakuum eingedampft, und das rückständige Öl wurde in Eis-Wasser gegossen. Die wässrige Phase wurde mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden über Na^C^ getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein halbfester Rückstand erhalten wurde, der aus Kohlenstofftetra-chlorid umkristallisiert wurde. Dieses Produkt, 26,74 g, (C) 378 g of phosphorus pentachloride were added portionwise to a stirred solution of the pyridinium salt of 3,4-di-acetoxybenzenesulfonic acid (302.49 g) in 1000 ml of chloroform at 0 ° C so that the reaction temperature did not rise above 15 ° C. After the addition was complete, the reaction mixture was stirred at room temperature overnight, then filtered; the chloroform solution was evaporated in vacuo and the residual oil was poured into ice-water. The aqueous phase was extracted with chloroform, the combined extracts were dried over Na ^ C ^ and evaporated in vacuo to give a semi-solid residue which was recrystallized from carbon tetrachloride. This product, 26.74 g,

wurde mit 265 ml 15%iger wässriger Dimethylaminlösung bei 20°C behandelt, das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen, und dann wurde die Lösung im Vakuum eingedampft. Der dunkle Rückstand wurde mit 250 ml Aceton verdünnt, dann dekantiert, die Lösung wurde im Vakuum eingedampft, und das rückständige 01 wurde mit einem gleichen Volumen an Natriumhydroxid-lösung bei Zimmertemperatur für 2 Stunden gerührt. was treated with 265 ml of 15% aqueous dimethylamine solution at 20 ° C, the reaction mixture was left overnight at room temperature, and then the solution was evaporated in vacuo. The dark residue was diluted with 250 ml of acetone, then decanted, the solution was evaporated in vacuo and the residue 01 was stirred with an equal volume of sodium hydroxide solution at room temperature for 2 hours.

Die Lösimg wurde dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, und das erhaltene Produkt wurde aus Wasser umkristallisiert, wobei N,N-Dimethyl-3,4-dihydroxybenzol-sulfonamid mit F. 142°C erhalten wurde. The solution was then acidified with concentrated hydrochloric acid and the product obtained was recrystallized from water to give N, N-dimethyl-3,4-dihydroxybenzenesulfonamide at mp 142 ° C.

(D) Eine Lösung von 0,61 g Natriumhydroxid in 5 ml Wasser wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 3,0 g des zuvor erhaltenen Produktes und 1,43 ml Epi-chlorhydrin in 15 ml Wasser zugesetzt, dann wurde das Reaktionsgemisch für 1,5 Stunden auf 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Na2S04 getrocknet und eingedampft, wobei 2,84 g eines Gemisches von 6- und 7-N,N-Dimethylsulfamoyl--2-hydroxymethyl-l,4-benzodioxan als klebriges Öl mit übereinstimmenden, spektroskopischen Eigenschaften erhalten wurden. (D) A solution of 0.61 g sodium hydroxide in 5 ml water was added dropwise to a stirred suspension of 3.0 g of the product obtained previously and 1.43 ml epichlorohydrin in 15 ml water, then the reaction mixture was added for 1 , Heated to 80 ° C for 5 hours. After cooling, the reaction mixture was extracted with methylene chloride, the combined extracts were washed with water, dried over Na2SO4 and evaporated, 2.84 g of a mixture of 6- and 7-N, N-dimethylsulfamoyl - 2-hydroxymethyl-l, 4-benzodioxane was obtained as a sticky oil with the same spectroscopic properties.

(E) 2,15 g Kaliumpermanganat wurden in drei Portionen zu einer gerührten Suspension von 2,8 g des zuvor erhaltenen Alkohols in Kaliumhydroxidlösung von 0,59 g in 20 ml Wasser und 10 ml Aceton bei 5°C zugesetzt, so dass die Reaktionstemperatur nicht über 10°C anstieg. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann wurde das Aceton abgedampft, und es wurden weitere 1,5 g Kaliumpermanganat zugesetzt und dann über Nacht gerührt. Schliesslich wurden weitere 3,0 g Kaliumpermanganat zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter Stickstoff bei 35-40°C gerührt Das ent-5 standene Mangandioxid wurde dann gesammelt, mit Wasser gewaschen, die vereinigten Filtrate wurden mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. (E) 2.15 g of potassium permanganate was added in three portions to a stirred suspension of 2.8 g of the alcohol obtained previously in potassium hydroxide solution of 0.59 g in 20 ml of water and 10 ml of acetone at 5 ° C, so that the reaction temperature not rise above 10 ° C. The reaction mixture was allowed to stand at room temperature for 3 hours, then the acetone was evaporated and an additional 1.5 g of potassium permanganate was added and then stirred overnight. Finally a further 3.0 g of potassium permanganate was added and the reaction mixture was stirred overnight under nitrogen at 35-40 ° C. The manganese dioxide formed was then collected, washed with water, the combined filtrates were acidified with concentrated hydrochloric acid and with chloroform extracted.

Die vereinigten Extrakte wurden mit 5N Natriumhydroxidlösung (2 X 40 ml) gewaschen, die alkalische Phase io wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, mit Chloroform extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Na^C^ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das rohe Produkt, 0,46 g, wurde mit 0,21 g ähnlichem Material, welche aus der Reextraktion des ur-15 sprünglichen Mangandioxids erhalten worden waren, kombiniert, wobei 0,67 g eines Gemisches von 6- und 7-N,N-Di-methylsulfamoyl-l,4-benzodioxan-2-carbonsäure mit F. 156-162°C erhalten wurden. The combined extracts were washed with 5N sodium hydroxide solution (2 X 40 ml), the alkaline phase io was acidified with concentrated hydrochloric acid, extracted with chloroform, and the combined extracts were washed with water, dried over Na ^ C ^ and evaporated in vacuo. The crude product, 0.46 g, was combined with 0.21 g of similar material obtained from the re-extraction of the original 15 manganese dioxide, whereby 0.67 g of a mixture of 6- and 7-N, N -Di-methylsulfamoyl-l, 4-benzodioxan-2-carboxylic acid with mp 156-162 ° C were obtained.

Analyse auf: QuH^NOgS 20 gef.: C 45,5 H 4,6 N 4,90 ber.: C 46,0 H 4,6 N 4,9 Analysis for: QuH ^ NOgS 20 found: C 45.5 H 4.6 N 4.90 calc .: C 46.0 H 4.6 N 4.9

Präparation 16 eis- und trans-Äthyl-3-methyl-l,4-benzodioxan-2-carboxylat Preparation 16 ice and trans-ethyl-3-methyl-l, 4-benzodioxane-2-carboxylate

25 25th

Diese Verbindungen wurden voneinander durch präpara-tive HPCL getrennt und durch NMR-Spektroskopie entsprechend den veröffentlichten Werten, siehe z.B. J. Med. Chem,. 10 (1967), 880, identifiziert. Jedes Isomere wurde zu der ent-30 sprechenden Säure hydrolysiert, diese wurde in das Säurechlorid ohne weitere Charakterisierung umgewandelt. These compounds were separated from each other by preparative HPCL and by NMR spectroscopy according to the published values, see e.g. J. Med. Chem. 10 (1967), 880. Each isomer was hydrolyzed to the corresponding acid, which was converted to the acid chloride without further characterization.

Präparation 17 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(3-methylpiperazin-l-yl)-chinazolin Preparation 17 4-amino-6,7-dimethoxy-2- (3-methylpiperazin-l-yl) quinazoline

8,05 g 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin und 10 g 2-Methylpiperazin wurden unter Rückfluss in Butanol für 15 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum eingedampft, und das zurückbleibende Öl wurde in 40 200 ml Chloroform aufgenommen, mit Wasser (4 X 50 ml) gewaschen, über NajSC^ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Öl, 13 g, wurde aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 3,0 g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(3--methyIpiperazin-l-yl)-chinazolin-hemihydrat mit F. 185-45 187°C erhalten wurden. 8.05 g of 4-amino-2-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline and 10 g of 2-methylpiperazine were heated under reflux in butanol for 15 hours. The reaction mixture was then evaporated in vacuo, and the remaining oil was taken up in 40-200 ml of chloroform, washed with water (4 × 50 ml), dried over NajSC ^ and evaporated in vacuo. The remaining oil, 13 g, was recrystallized from isopropanol, whereby 3.0 g of 4-amino-6,7-dimethoxy-2- (3-methyipiperazin-l-yl) -quinazoline hemihydrate with F. 185-45 187 ° C were obtained.

Analyse auf: C^H^NA . Y% H20 gef.: C 58,1 H 6,8 N 22,8 ber.: C 57,7 H 7,1 N 22,4 Analysis on: C ^ H ^ NA. Y% H20 found: C 58.1 H 6.8 N 22.8 calc .: C 57.7 H 7.1 N 22.4

so Präparation 18 see preparation 18

Gemisch von 6- und 7-Carbäthoxy-1,4-benzodioxan-2--carbonsäure Mixture of 6- and 7-carbäthoxy-1,4-benzodioxan-2 - carboxylic acid

(A) Natriumhydroxidlösung, 1,94 g in 6 ml Wasser, (A) sodium hydroxide solution, 1.94 g in 6 ml of water,

55 wurde tropfenweise bei Zimmertemperatur zu einer gerührten Suspension von 4,6 ml Epichlorhydrin und 8 g Äthyl--3,4-dihydroxybenzoesäure gegeben, bis eine Lösung erhalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann für 1,5 Stunden auf 80 °C erhitzt, abgekühlt und mit Dichlormethan 6o extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Na^C^ getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 10,87 g eines Gemisches von 6- und 7-Carbäthoxy-2-hy-droxymethyl-l,4-benzodioxan als klebriges Öl mit übereinstimmenden, spektroskopischen Eigenschaften erhalten wur-65 den. 55 was added dropwise at room temperature to a stirred suspension of 4.6 ml epichlorohydrin and 8 g ethyl 3,4-dihydroxybenzoic acid until a solution was obtained. The reaction mixture was then heated to 80 ° C. for 1.5 hours, cooled and extracted with dichloromethane 6o. The extracts were washed with water, dried over Na ^ C ^ and evaporated in vacuo, 10.87 g of a mixture of 6- and 7-carbäthoxy-2-hy-hydroxymethyl-l, 4-benzodioxane as a sticky oil with matching, spectroscopic properties were obtained.

(B) 5,0 g des zuvor erhaltenen Alkohols wurden mit 12,3 ml Jones-Reagens in 70 ml Aceton, wie zuvor unter (B) 5.0 g of the alcohol obtained previously was mixed with 12.3 ml of Jones' reagent in 70 ml of acetone as before

15 15

643255 643255

Präparation 9 beschrieben, oxidiert, wobei 1,78 g eines Gemisches (2:1 gemäss HPLC) von 6- und 7-Carbäthoxy-l,4--benzodioxan-2-carbonsäure mit übereinstimmenden, spektroskopischen Eigenschaften erhalten wurden. Preparation 9 described, oxidized, 1.78 g of a mixture (2: 1 according to HPLC) of 6- and 7-carbethoxy-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid having identical spectroscopic properties being obtained.

Präparation 19 Preparation 19

Gemisch von 6- und 7-Carbamoyl-l,4-benzodioxan-2--carbonsäure Mixture of 6- and 7-carbamoyl-l, 4-benzodioxan-2 - carboxylic acid

(A) Eine gerührte Suspension von 5,6 g Kaliumcarbonat und 2,7 g 4-Cyanocatechin in 50 ml Aceton wurde für 0,25 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann wurden 4,9 g Methyl-2,3-dibrompropionat tropfenweise zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde für 48 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann wurde im Vakuum eingedampft, der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewascherf, (A) A stirred suspension of 5.6 g of potassium carbonate and 2.7 g of 4-cyanocatechin in 50 ml of acetone was heated under reflux for 0.25 hours, then 4.9 g of methyl 2,3-dibromopropionate was added dropwise. The resulting mixture was refluxed for 48 hours, then evaporated in vacuo, the residue was diluted with water and extracted with chloroform. The combined extracts were washed with water,

über MgS.04 getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 1,0 g eines Gemisches von Methyl-6- und -7-cyano-l,4-benzo-dioxan-2-carboxylat erhalten wurden. Eine Probe wurde aus Dried over MgS.04 and evaporated in vacuo to give 1.0 g of a mixture of methyl 6- and -7-cyano-l, 4-benzo-dioxane-2-carboxylate. A sample was made

Isopropanol umkristallisiert; F. 95-96°C. Recrystallized isopropanol; F. 95-96 ° C.

Analyse auf: CuH9N04 Analysis for: CuH9N04

gef.: C 60,2 H 4,2 ber.: C 60,25 H 4,2 found: C 60.2 H 4.2 calc .: C 60.25 H 4.2

i i

Die HPLC-Analyse des Gemisches des Rohproduktes zeigte ein Gemisch von zwei Komponenten im Verhältnis von 5:2. HPLC analysis of the mixture of the crude product showed a mixture of two components in a ratio of 5: 2.

io (B) 0,7 ml 6N Natriumhydroxidlösung und 1 ml 30%-iges Wasserstoffperoxid wurden zu einer gerührten Suspension von 0,5 g des zuvor erhaltenen Cyanoesters in 4 ml Äthanol bei 15°C tropfenweise zugesetzt. Das Gemisch wurde dann für 2 Stunden auf 40-50°C erwärmt, abgekühlt, mit i5 konzentrierter Salzsäure angesäuert, das Produkt wurde gesammelt und aus Methanol/Äthanol/Wasser umkristallisiert, wobei ein Gemisch von 6- und 7-Carbamoyl-l,4-benzodi-oxan-2-carbonsäure mit F. 258-260°C erhalten wurde. Analyse auf: C10H8NO6 20 gef.: C 53,2 H 4,1 N 6,4 ber.: C 53,8 H 4,1 N 6,3 io (B) 0.7 ml of 6N sodium hydroxide solution and 1 ml of 30% hydrogen peroxide were added dropwise to a stirred suspension of 0.5 g of the cyanoester previously obtained in 4 ml of ethanol at 15 ° C. The mixture was then heated to 40-50 ° C. for 2 hours, cooled, acidified with 15 concentrated hydrochloric acid, the product was collected and recrystallized from methanol / ethanol / water, a mixture of 6- and 7-carbamoyl-1,4 -benzodi-oxane-2-carboxylic acid with mp 258-260 ° C was obtained. Analysis for: C10H8NO6 20 found: C 53.2 H 4.1 N 6.4 calc .: C 53.8 H 4.1 N 6.3

v v

Claims (9)

643 255643 255 1 1 - (VI) - (VI) NH, NH, worin (R)n, R1 und m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, wherein (R) n, R1 and m have the meaning given in claim 1, 60 mit einer Carbonsäure der folgenden Formel: 60 with a carboxylic acid of the following formula: worin bedeuten: in which mean: (R)n einen 6,7-Di-(niederalkoxy)- oder 6,7,8-Tri-(nieder-alkoxy)-rest; (R) n is a 6,7-di (lower alkoxy) or 6,7,8-tri (lower alkoxy) radical; r3>C/^° -V r3> C / ^ ° -V « p «P -- (VII) - (VII) COOH COOH 2 m 2 m (CH (CH (HD (HD 40 worin R1, R2, R4, X und m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, 40 wherein R1, R2, R4, X and m have the meaning given in claim 1, umgesetzt wird. is implemented. 2. Verbindung gemäss Patentanspruch 1 der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass der Rest (R)n ein 6,7-Di-methoxyrest, 6,7-Diäthoxyrest oder 6,7,8-Trimethoxyrest ist, m die Bedeutung 1 oder 2 hat, jeder der Reste R1 unabhängig voneinander H oder CH3 ist und R2 und R3 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, niederen Alkoxyrest, ein Halogenatom, einen niederen Alkanoylrest, niederen Alkoxycarbonylrest, den Rest -CONH2 oder -S02N(CH3)2 bedeuten. 2. Compound according to claim 1 of the formula (I), characterized in that the radical (R) n is a 6,7-dimethoxy radical, 6,7-diethoxy radical or 6,7,8-trimethoxy radical, m is 1 or 2, each of the radicals R1 is independently H or CH3 and R2 and R3 are independently a hydrogen atom, a lower alkyl radical, lower alkoxy radical, a halogen atom, a lower alkanoyl radical, lower alkoxycarbonyl radical, the radical -CONH2 or -S02N (CH3) 2 mean. 2 2nd (I) (I) worin bedeuten: in which mean: (R)n einen 6,7-Di-(niederalkoxy)- oder 6,7,8-Tri-(nieder-alkoxy)-rest; (R) n is a 6,7-di (lower alkoxy) or 6,7,8-tri (lower alkoxy) radical; m = 1 oder 2, m = 1 or 2, X den Rest -CHR1- oder -CH2CH2-; X is the residue -CHR1- or -CH2CH2-; jeder der Reste R1, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest; und R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, niederen Alkoxyrest, ein Halogenatom, einen niederen Alkanoylrest, niederen Alkoxycarbonylrest oder einen Rest der Formel -CONR4R5 oder -S02NR4R5, worin R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellen; each of R1, which may be the same or different, is a hydrogen atom or a lower alkyl group; and R2 and R3, which may be the same or different, each represent a hydrogen atom, a lower alkyl radical, lower alkoxy radical, a halogen atom, a lower alkanoyl radical, lower alkoxycarbonyl radical or a radical of the formula -CONR4R5 or -S02NR4R5, in which R4 and R5 are the same or may be different, each represents a hydrogen atom or a lower alkyl radical; sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze hiervon. as well as the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof. 2 2nd PATENTANSPRÜCHE 1. 4-Amino-2-(piperaziti-l-yl oder homopiperazin-l-yl)--chinazolinderivate der folgenden Formel (I) 1. 4-Amino-2- (piperaziti-l-yl or homopiperazin-l-yl) quinazoline derivatives of the following formula (I) 3 3rd 643 255 643 255 worin. R1, R2, R3 und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder mit einem funktionellen Äquivalent hiervon als Acylierungsmittel umgesetzt wird. wherein. R1, R2, R3 and X have the meaning given in claim 1, or is reacted with a functional equivalent thereof as an acylating agent. 3. Verbindung gemäss Patentanspruch 1 der Formel (IB) 3. Compound according to claim 1 of formula (IB) - m - m R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest; und R1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl radical; and R1 und R2, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, nie- R1 and R2, which can be the same or different, each represent a hydrogen atom, a lower alkyl radical, never 4. Verbindung gemäss Patentanspruch 1 der Formel (IA) 4. Compound according to claim 1 of the formula (IA) (IA) (IA) A A 5. 4-Amino-2-[4-(l,4-benzodioxan-2-carbonyl)-piperazin--l-yl]-6,7-dimethoxychinazolin, als Verbindung gemäss Patentanspruch 1 der Formel (I). 5. 4-amino-2- [4- (1,4-benzodioxan-2-carbonyl) -piperazin-l-yl] -6,7-dimethoxyquinazoline, as a compound according to claim 1 of formula (I). 1515 6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Patentanspruch 1 der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass ein Chinazolin der Formel (II) 6. A process for the preparation of a compound according to claim 1 of the formula (I), characterized in that a quinazoline of the formula (II) - (II) - (II) worin Q eine leicht austretende Gruppe wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine niedere Alkoxygruppe oder eine (Niederalkyl)-thiogruppe bedeutet, in which Q denotes an easily leaving group such as a chlorine, bromine or iodine atom, a lower alkoxy group or a (lower alkyl) thio group, 30 mit einem Piperazin oder Homopiperazin der Formel (III): 30 with a piperazine or homopiperazine of the formula (III): worin bedeuten: in which mean: R1 = H oder CH3 und R1 = H or CH3 and R2 und R3 ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, niederen Alkoxyrest, ein Halogenatom oder einen niederen Alkanoylrest, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze hiervon. R2 and R3 represent a hydrogen atom, a lower alkyl radical, a lower alkoxy radical, a halogen atom or a lower alkanoyl radical, and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof. 5 deren Alkoxyrest, ein Halogenatom, einen niederen Alkanoylrest oder einen Rest der Formel-CONR4R5 oder -S02NR4R5, worin R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellen; 5 whose alkoxy radical, a halogen atom, a lower alkanoyl radical or a radical of the formula-CONR4R5 or -S02NR4R5, in which R4 and R5, which may be the same or different, each represent a hydrogen atom or a lower alkyl radical; io sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze hiervon. io and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof. 7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Patentanspruch 1 der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, 45 dass ein Chinazolin der folgenden Formel: 7. A process for the preparation of a compound according to claim 1 of the formula (I), characterized in that 45 a quinazoline of the following formula: 8. Verfahren gemäss Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das funktionelle Äquivalent ein Säurechlorid oder -bromid, ein aktivierter Ester oder ein gemischtes Anhydrid der Verbindung der Formel (VII) ist. 8. The method according to claim 7, characterized in that the functional equivalent is an acid chloride or bromide, an activated ester or a mixed anhydride of the compound of formula (VII). 9. Pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel (I) 9. Pharmaceutical composition, characterized by a content of a compound of formula (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon gemäss Patentanspruch 1. or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof according to claim 1.