FI64366B - ANALOGIFICATION OF FRAMSTERING OF ANTIHYPERTENSIVE QUINAZOLINE DERIVATIVES - Google Patents
ANALOGIFICATION OF FRAMSTERING OF ANTIHYPERTENSIVE QUINAZOLINE DERIVATIVES Download PDFInfo
- Publication number
- FI64366B FI64366B FI783347A FI783347A FI64366B FI 64366 B FI64366 B FI 64366B FI 783347 A FI783347 A FI 783347A FI 783347 A FI783347 A FI 783347A FI 64366 B FI64366 B FI 64366B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- benzodioxane
- quinazoline
- chloroform
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
j ra1 .,,. KU ULLTUSJULKAISU SA-7S/· jtfjSfo ^ * UTLÄGG N1NGSSKRI FT 64 366 C Pot :i; Iti ry'i'r.r.V ‘ 1 ·· 1? il 1913 (45) n... ί . , l ^ (51) Kv.lk.^InfcCI.3 C 07 D 405/Ί2 SUOMI —FIN LAND (21) Pwenttlhtktmu* — P«t*ntin*ekplng 7033^7 (22) H»k*ml»pilrt — An»öknlng*dtg 02.11.78 (23) AlkupSlvl — Glltighetidig 02.11-78 (41) Tullut Julkiseksi — Bllvlt offumllg 06.05.79j ra1. ,,. WHICH ISSUANCE SA-7S / · jtfjSfo ^ * UTLÄGG N1NGSSKRI FT 64 366 C Pot: i; Iti ry'i'r.r.V ‘1 ·· 1? il 1913 (45) n ... ί. , l ^ (51) Kv.lk. ^ InfcCI.3 C 07 D 405 / Ί2 FINLAND —FIN LAND (21) Pwenttlhtktmu * - P «t * ntin * ekplng 7033 ^ 7 (22) H» k * ml »pilrt - An »öknlng * dtg 02.11.78 (23) AlkupSlvl - Glltighetidig 02.11-78 (41) Become Public - Bllvlt offumllg 06.05.79
Patentti- ja rekisterihallitus NihtivUcipsnon j. kuuLjuik».™ pvm. -National Board of Patents and Registration NihtivUcipsnon j. month »» ™ date. -
Patent· och rcglsterstyrefsen Antiikin utlagd oeh utUkrlften publlcer»d 29.07.83 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus —Begird prlorltet 05-11.77Patent · och rcglsterstyrefsen Antiikin utlagd oeh utUkrlften publlcer »d 29.07.83 (32) (33) (31) Requested privilege —Begird prlorltet 05-11.77
Englanti-Engiand(GB) 16128/77 (71) Pfizer Corporation, Calle 15 1/2, Avenida Santa Isabel, Colon,English-English (GB) 16128/77 (71) Pfizer Corporation, Calle 15 1/2, Avenida Santa Isabel, Colon,
Panama(PA) (72) Simon Fraser Campbell, Kingsdovn, Deal Kent, Englanti-England(GB) (7*0 Oy Kolster Ab (5M Analogiamenetelmä antihypertensiivisten kinatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi - Analogiförfarande för framställning av antihyper-tensiva .kinazolinderivatPanama (PA) (72) Simon Fraser Campbell, Kingsdovn, Deal Kent, England-England (GB) (7 * 0 Oy Kolster Ab (5M Analogue method for the preparation of antihypertensive quinazoline derivatives - Analogiförfarande för framställning av antihyper-tensiva .kinazolinderivat
Keksintö koskee analogiamenetelmää antihypertensiivisten kinatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (I) 1 R2 ^ < il. (i) T T Ö XR3The invention relates to an analogous process for the preparation of antihypertensive quinazoline derivatives of formula (I). (i) T T Ö XR3
1 N1 N
nk2 jossa m on 1 tai 2, X on -CH2-, -CHiC.H^)- tai -CH2-CH2-, R^ on vety tai alempi alkyyli 2 3 ja R ja R , jotka voivat olla samanlaiset tai erilaiset, tarkoittavat molemmat vetyä, alemnaa alkyyliä, alempaa alkoksia, halogeenia tai alempaa alkanoyyliä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happo-additiosuolojen valmistamiseksi.nk 2 wherein m is 1 or 2, X is -CH 2 -, -CH 2 -C (H 2) - or -CH 2 -CH 2 -, R 1 is hydrogen or lower alkyl 23 and R and R, which may be the same or different, mean both to produce hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, halogen or lower alkanoyl, and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.
2 643662 64366
Valmistettavat kaavan I mukaiset yhdisteet ovat 4-amino-2-(piperatsin-l-yyli tai homopiperatsin-l-yyli)kinatsoliinin uusia johdannaisia. Tällaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia sydänverisuoni-järjestelmän säätelijöinä ja erikoisesti hyoertension käsittelyssä.The compounds of formula I to be prepared are novel derivatives of 4-amino-2- (piperazin-1-yl or homopiperazin-1-yl) quinazoline. Such compounds are useful as regulators of the cardiovascular system and especially in the treatment of hyoertension.
Tässä patenttijulkaisussa "halogeeni” tarkoittaa fluoria, klooria, bromia tai jodia. Termi "alempi" alkyyli- tai alkoksiryhmästä puhuttaessa osoittaa, että tällainen suoraketjuinen tai haarautunut ryhmä sisältää 1-6 hiiliatomia, edullisesti 1-4 hiiliatomia. Termi "alempi" alkanoyyliryhmästä puhuttaessa tarkoittaa, että tällainen suoraketjuinen tai haarautunut ryhmä sisältää 2-6 hiiliatomia, edullisesti 2-4 hiiliatomia.In this patent, "halogen" means fluorine, chlorine, bromine or iodine The term "lower" when referring to an alkyl or alkoxy group indicates that such a straight or branched group contains from 1 to 6 carbon atoms, preferably from 1 to 4 carbon atoms. that such a straight-chain or branched group contains 2 to 6 carbon atoms, preferably 2 to 4 carbon atoms.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ovat sellaiset, jotka on muodostettu happojen kanssa, jotka muodostavat myrkyttömiä, farmaseuttisesti hyväksyttäviä anioneja sisältäviä happoadditiosuoloja, kuten hydrokloridi-, hydrobromidi-, sulfaatti- tai bisulfaatti-, fosfaatti- tai hapan fosfaatti-, asetaatti-, maleaatti-, fumaraatti-, sukkinaatti, laktaatti-, tartraatti-, sitraatti-, glukonaatti-, sakkaraatti-, ja p-tolueeni-sulfonaattisuolat.Pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of the invention are those formed with acids which form non-toxic acid addition salts containing pharmaceutically acceptable anions, such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate or bisulfate, phosphate or acid phosphate, acid phosphate, acid phosphate , fumarate, succinate, lactate, tartrate, citrate, gluconate, saccharate, and p-toluene sulfonate salts.
Erään edullisen yhdisteryhmän muodostavat kaavan I mukaiset yhdisteet, joita kaavassa m on 1, X on tai -CH(CH3)-, on vety.A preferred group of compounds are those compounds of formula I wherein m is 1, X is or -CH (CH 3) - is hydrogen.
Edullisin yhdiste on 4-amino-2-/3-(1,4-bentsodioksaani-2-karbonyyli)piperatsin-l-yyli/-6,7-dimetoksikinatsoliini.The most preferred compound is 4-amino-2- [3- (1,4-benzodioxane-2-carbonyl) piperazin-1-yl] -6,7-dimethoxyquinazoline.
Keksinnön mukaiset yhdisteet, jotka sisältävät yhden tai useampia asymmetrisiä keskuksia, esiintyvät yhtenä tai useampana enen-tiomeeriparina ja tällaiset parit tai yksityiset isomeerit voivat olla erotettavissa fysikaalisilla menetelmillä, esim. sopivien suolojen ja-kokiteytyksellä. Uudet yhdisteet käsittävät sekä erotetut parit että niiden seokset raseemisina seoksina tai erotettuina d- ja 1-optisesti aktiivisina isomeerisina muotoina.Compounds of the invention containing one or more asymmetric centers exist as one or more pairs of enantiomers, and such pairs or individual isomers may be separable by physical methods, e.g., by crystallization of appropriate salts and coconut. The novel compounds comprise both separated pairs and mixtures thereof as racemic mixtures or as separated d- and 1-optically active isomeric forms.
Kun X tarkoittaa ryhmää -CHiCH^)- on cis- ja trans-isomeeria mahdollinen.When X represents a group (CH 1 CH 2) - cis and trans isomers are possible.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukaisten kinat-soliinijohdannaisten valmistamiseksi, on tunnusomaista, että (A) kinatsoliini, jolla on kaava (II) 64 36-6 I I di) ch30 nh2 jossa Q tarkoittaa helposti lähtevää ryhmää, kuten klooria, bromia, jodia, alempaa alkoksia tai alempaa alkyylitioa, saatetaan reagoimaan piperatsiinin tai homopiperatsiinin kanssa, jolla on kaava (III)The process according to the invention for the preparation of quinazoline derivatives of the formula I is characterized in that (A) quinazoline of the formula (II) 64 36-6 II di) ch30 nh2 in which Q represents a leaving group such as chlorine, bromine, iodine, lower alkoxy or lower alkylthio is reacted with piperazine or homopiperazine of formula (III)
Ri r2 x-<Γ X ΤΠ ««>Ri r2 x- <Γ X ΤΠ ««>
«N N-C -JL JL«N N-C -JL JL
(Yp , _/ '1 0 \ r3(Yp, _ / '1 0 \ r3
im 0 Rim 0 R
Ί 2 3 jossa X, R"1", R , R ja m merkitsevät samaa kuin edellä, tai (B) kinatsoliini, jolla on kaava (VI) ^ R1 CH.,0 N x-<Γ (VI)Ί 2 3 wherein X, R "1", R, R and m are as defined above, or (B) a quinazoline of formula (VI) ^ R1 CH., 0 N x- <Γ (VI)
V-N NHV-N NH
L. 1 N (CH2)m-^ ch30 ^ NH2 jossa R^ ja m merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (VII) R2 | (VII)L. 1 N (CH2) m- ^ ch30 ^ NH2 wherein R1 and m are as defined above is reacted with a compound of formula (VII) R2 | (VII)
ys/ / ^ x —— COOHys / / ^ x —— COOH
33
RJRJ
‘l 2 3 4 64366 jossa X, R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen kanssa asy-loivana aineena funktionaalisen ekvivalentin kanssa, ja haluttaessa menetelmiä (A) ja (B) seuraa saadun kaavan (I) mukaisen tuotteen muuttaminen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi reaktiossa myrkyttömän hapon kanssa.1 X 3 4 64366 wherein X, R and R are as defined above, or as an acylating agent with a functional equivalent, and if desired, methods (A) and (B) are followed by conversion of the resulting product of formula (I) into a pharmaceutically acceptable acid addition salt in reaction with a non-toxic acid.
Menetelmän (A) reaktiosta seuraa HQ:n eliminaatio. Q on edullisesti kloori tai bromi. Tämä reaktio suoritekaan tyypillisesti lämmittämällä reagoivia aineita esim. lämpötilassa välillä 80 - 150°C esim. palautusjäähdyttäen inertissä orgaanisessa liuottimessa esim. n-butanolissa. Kun reaktio on oleellisesti päättynyt, tuote voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisilla menetelmillä. Esimerkiksi tyypillisessä menettelyssä reaktioseos jäähdytetään ja saatu raakatuote kerätään, pestään esim. kylmällä n-butanolilla ja kuivataan. Raakatuote voidaan puhdistaa tyypillisellä menettelyllä liuottamalla se kuumaan dimetyyliformamidin vesiliuokseen, suodattamalla ja väkevöimällä suodatettu liuos esim. tyhjössä. Sitten liuos jäähdytetään ja eetteriä lisätään Duhtaan tuotteen saostamiseksi, joka voidaan suodattaa ja pestä eetterillä.The reaction of method (A) results in the elimination of HQ. Q is preferably chlorine or bromine. This reaction is typically carried out by heating the reactants, e.g. at a temperature between 80 and 150 ° C, e.g. under reflux in an inert organic solvent, e.g. n-butanol. When the reaction is substantially complete, the product can be isolated and purified by conventional methods. For example, in a typical procedure, the reaction mixture is cooled and the crude product obtained is collected, washed with e.g. cold n-butanol and dried. The crude product can be purified by a typical procedure by dissolving it in hot aqueous dimethylformamide, filtering and concentrating the filtered solution, e.g. in vacuo. The solution is then cooled and ether is added to the Duhta to precipitate a product which can be filtered and washed with ether.
Kaavojen (II) ja (III) mukaiset välituotteet ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa alalla aikaisemmin tunnettujen kanssa analogisilla menetelmillä. Esimerkiksi kaavan (III) mukaiset välituotteet voidaan valmistaa seuraavan reaktiomenettelyn mukaisesti : 2 HN MW 1 I ->HN N-c—L Λ \ Nh + Cl - c—\ / 8 , «ay*/ » (CH2)m-/ o R3 (IV) (V) (III)The intermediates of formulas (II) and (III) are either known compounds or can be prepared by methods analogous to those previously known in the art. For example, intermediates of formula (III) can be prepared according to the following reaction procedure: 2 HN MW 1 I -> HN Nc — L Λ \ Nh + Cl - c— \ / 8, «ay * /» (CH2) m- / o R3 ( IV) (V) (III)
Kaavojen (IV) ja (V) mukaiset välituotteet ovat joko tunnettuja yhdisteitä tai ne voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä. Kun X on ryhmä -CHiCH^)-, ovat yhdisteen (V) cis- ja trans-isomeerit mahdollisia. Näiden isomeerien seosta voidaan käyttää, mutta haluttaessa pääasiallisesti cis- tai trans-lopputuotetta, voidaan sopiva cis-tai trans-lähtöaine yleensä valmistaa sopivalla, vastaavan metyyli- tai etyyliesterin kromatografisella käsittelyllä, jota seuraa muuttaminen happokloridiksi.The intermediates of formulas (IV) and (V) are either known compounds or can be prepared by conventional methods. When X is a group -CH (CH 2) -, the cis and trans isomers of compound (V) are possible. A mixture of these isomers may be used, but if a predominantly cis or trans end product is desired, the appropriate cis or trans starting material may generally be prepared by suitable chromatographic treatment of the corresponding methyl or ethyl ester followed by conversion to the acid chloride.
Il i 64366Il i 64366
Menetelmässä (B) kaavan (VII) mukaisen karboksyylihapon kanssa asyloivana aineena funktionaalisena ekvivalenttina on esim. kaavan (VII) mukaisen yhdisteen happokloridi tai -bromidi, "aktivoitu" esteri tai seosanhydridi.In process (B), the functional equivalent of the acylating agent with the carboxylic acid of formula (VII) is, for example, the acid chloride or bromide of the compound of formula (VII), an "activated" ester or a mixed anhydride.
Happokloridit tai bromidit voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä, esim. saattamalla vapaa happo reagoimaan vastaavasti tionyylikloridin tai -bromidin kanssa.Acid chlorides or bromides can be prepared by conventional methods, e.g. by reacting the free acid with thionyl chloride or bromide, respectively.
Edullinen "aktivoitu" esteri on kaavan (VIII)The preferred "activated" ester is of formula (VIII)
Vr0^» y, , I JLc-o-h (viii>Vr0 ^ »y,, I JLc-o-h (viii>
yJy L
R O ' mukainen meripihkahappoimidoesteri, joka jälleen voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä, esim. saattamalla vapaa happo reagoimaan N-hydroksimeripihkahappoimidin kanssa dehydratoivan aineen läsnäollessa, esim. disykloheksyylikarbodi-imidin läsnäollessa. Toinen edullinen "aktivoitu" esteri on ftaalimidoesteri.A succinic imido ester according to R 0 ', which can again be prepared by conventional methods, e.g. by reacting the free acid with N-hydroxysuccinimide in the presence of a dehydrating agent, e.g. in the presence of dicyclohexylcarbodiimide. Another preferred "activated" ester is a phthalimido ester.
Sopivat seosanhydrideillä on kaava (IX) R2 % o i ; ° <ix) - o - C - x R3/ jossa Y on alempi alkyyli- tai alempi alkoksiryhmä, edullisimmin t-bu-tyyli- tai iso-butoksiryhmä. Ne voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä, esim. saattamalla vapaa happo reagoimaan sopivan alemman al-kanoyylikloridin tai alemman alkyyliklooriformiaatin kanssa vastaavasti, esim. pivaloyylikloridi tai iso-butyyliklooriformiaatti, emäksen, kuten trietyyliamiinin läsnäollessa.Suitable mixed anhydrides have the formula (IX) R 2%; ° <ix) - o - C - x R 3 / wherein Y is a lower alkyl or lower alkoxy group, most preferably a t-butyl or iso-butoxy group. They can be prepared by conventional methods, e.g. by reacting the free acid with a suitable lower alkanoyl chloride or lower alkyl chloroformate, e.g. pivaloyl chloride or iso-butyl chloroformate, in the presence of a base such as triethylamine.
6436664366
Kun käytetään yhdisteen (VII) vapaan hapon muotoa, olisi reaktio yleensä suoritettava dehydratoivan aineen, kuten disykloheksyyli-karbodi-imidin läsnäollessa.When the free acid form of the compound (VII) is used, the reaction should generally be carried out in the presence of a dehydrating agent such as dicyclohexylcarbodiimide.
Kaavan (VII) mukaiset yhdisteet saatetaan edullisesti reagoimaan happokloridiensa tai -bromidiensa muodossa.The compounds of formula (VII) are preferably reacted in the form of their acid chlorides or bromides.
Tyypillisessä menettelyssä käytettäessä yhdisteen (VII) happo-kloridia, happokloridi sopivassa liuottimessa, esim. metyleenikloridis-sa, lisätään tipoittain kinatsoliinin (VII) sekoitettuun suspensioon sopivassa liuottimessa, esim. metyleenikloridissa. Seosta voidaan sitten sekoittaa muutaman tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja saatu kiinteä aine suodatetaan sitten pois ja puhdistetaan tavanomaisilla tavoilla.In a typical procedure using the acid chloride of compound (VII), the acid chloride in a suitable solvent, e.g. methylene chloride, is added dropwise to a stirred suspension of quinazoline (VII) in a suitable solvent, e.g. methylene chloride. The mixture can then be stirred for a few hours at room temperature and the resulting solid is then filtered off and purified by conventional means.
Kun X on ryhmä -CH(CH^)-, on cis-trans-isomeeria mahdollinen, kuten menetelmässä (A).When X is a group -CH (CH 2) -, the cis-trans isomer is possible, as in method (A).
Kaavan (VI) ja (VII) mukaiset välituotteet voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä.The intermediates of formula (VI) and (VII) can be prepared by conventional methods.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä, esim. saattamalla vapaa emäs reagoimaan sopivan hapon kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa ja ottamalla saatu suolasakka talteen suodattamalla. Tarvittaessa tuote voidaan sitten puhdistamiseen kiteyttää uudelleen. Usein kuitenkin menetelmissä (A) ja (B) saatu tuote on jo happoadditiosuolan muodossa.The pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula I may be prepared by conventional methods, e.g. by reacting the free base with a suitable acid in an inert organic solvent and recovering the resulting salt precipitate by filtration. If necessary, the product can then be recrystallized for purification. Often, however, the product obtained in methods (A) and (B) is already in the form of an acid addition salt.
Keksintö sisältää myös kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät bioedeltäjät ja mainitut niiden suolat.The invention also includes pharmaceutically acceptable bio-precursors of the compounds of formula (I) and said salts thereof.
Termi "farmaseuttisesti hyväksyttävä bioedeltäjä" vaatii hiukan selitystä. Farmaseuttisessa kemiassa on tietenkin yleinen käytäntö selvittää lääkeaineen jokin haitallinen fysikaalinen tai kemiallinen ominaisuus muuttamalla lääkeaine kemialliseksi johdannaisekseen, jossa tätä haitallista ominaisuutta ei ole, mutta joka annettaessa eläimelle tai ihmiselle muuttuu takaisin emäaineeksi. Esimerkiksi ellei lääkeaine absorboidu hyvin eläimelle tai potilaalle annettaessa suun kautta, voi olla mahdollista muuttaa lääkeaine kemialliseksi johdannaisekseen, joka absorboituu hyvin ja joka seerumissa tai kudoksissa muuttuu takaisin emäaineeksi. Jälleen, jos lääkeaine on epästabiili liuoksessa, voi olla mahdollista valmistaa lääkeaineen kemiallinen johdannainen, joka on stabiili ja voidaan antaa liuoksessa, mutta joka muuttuu ruumiissa emä-ainetta tuottaen. Farmaseuttinen kemisti on hyvin selvillä mahdollisuudesta selvitä luontaisista haitoista lääkeaineessa kemiallisilla muunnoksilla, jotka ovat vain väliaikaisia ja ovat eläimelle tai potilaalle annettaessa palautuvia.The term "pharmaceutically acceptable bio-precursor" requires some explanation. In pharmaceutical chemistry, of course, it is common practice to determine a detrimental physical or chemical property of a drug by converting the drug to a chemical derivative that does not have that detrimental property, but which, upon administration to an animal or human, is converted back to the parent compound. For example, if the drug is not well absorbed when administered orally to an animal or patient, it may be possible to convert the drug to a chemical derivative that is well absorbed and converted back to the parent compound in serum or tissues. Again, if the drug is unstable in solution, it may be possible to prepare a chemical derivative of the drug that is stable and can be administered in solution but that changes in the body to produce the parent substance. The pharmaceutical chemist is well aware of the possibility of overcoming the inherent disadvantages of a drug with chemical modifications that are only temporary and reversible when administered to an animal or patient.
64366 Tämän patenttijulkaisun tarkoituksissa termi "farmaseuttisesti hyväksyttävä bioedeltäjä" kaavan (I) mukaiselle yhdisteelle tarkoittaa yhdistettä, jonka rakennekaava on erilainen kuin kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, mutta joka siitä huolimatta annettaessa eläimelle tai ihmiselle muuttuu potilaan ruumiissa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi.64366 For purposes of this patent, the term "pharmaceutically acceptable bio-precursor" for a compound of formula (I) means a compound having a structural formula different from that of the compounds of formula (I) but which nevertheless becomes a compound of formula (I) when administered to an animal or human.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden antihvpertensiivistä aktiivisuutta osoittaa niiden kyky alentaa tajuissaan olevien spontaanisti hynertensiivisten rottien ja tajuissaan olevien renaalisti hyperten-siivisten koirien verenpainetta annettaessa suuhun annoksina enintään 5 mg/kg.The antihypertensive activity of the compounds of the invention is demonstrated by their ability to lower the blood pressure of conscious spontaneously hypertensive rats and conscious renally hypertensive dogs when administered orally at doses up to 5 mg / kg.
Taulukoissa I ja II esitetään terapeuttisia koetuloksia, jotka on saatu keksinnön mukaisille yhdisteille käyttämällä seuraavaa koemenetelmää:Tables I and II show the therapeutic test results obtained for the compounds of the invention using the following test method:
Tutkittavia yhdisteitä annettiin oraalisesti 5,0 mg/kg hypertensiivi-sille rotille, joita oli kussakin ryhmässä kuusi kappaletta. Systolinen paine ja sydämen lyöntitiheys saatiin käyttämällä häntään kiinnitettyä verenpainemittaria ja oskilloskoopoiin liitettyä säädettävän kapasitanssin muutinta. Rottia pidettiin lämpimässä häkissä 33°C:ssa 20-30 minuuttia ennen verenpaineen mittausta. Verenpaine ja sydämen lyönti-tiheys mitattiin ennen tutkittavan yhdisteen antamista ja sitten 1, 2, 4 ja 6 tuntia tutkittavan yhdisteen antamisen jälkeen, kun tutkittava yhdiste annettiin rotille oraalisesti letkulla. Ennen tutkittavan yhdisteen antamista kaikkien koe-eläintsn systolisen paineen vertailuarvo oli yli 160 mmHg. Normaali verenpaine rotalla on 130 mmHg.Test compounds were administered orally at 5.0 mg / kg to six hypertensive rats in each group. Systolic pressure and heart rate were obtained using a blood pressure monitor attached to the tail and an adjustable capacitance transducer connected to oscilloscopes. Rats were kept in a warm cage at 33 ° C for 20-30 minutes before measuring blood pressure. Blood pressure and heart rate were measured before test compound administration and then 1, 2, 4, and 6 hours after test compound administration when test compound was administered orally to rats by gavage. Prior to test compound administration, the reference value for systolic pressure in all experimental animals was greater than 160 mmHg. Normal blood pressure in the rat is 130 mmHg.
Taulukoissa esitetään maksimaalinen prosentuaalinen verenpaineen aleneminen (mmHg) ja se on laskettu seuraavasti: /maksimaalinen todellinen/ verenpaineen aleneminen/ „ * V x 100 %The tables show the maximum percentage reduction in blood pressure (mmHg) and are calculated as follows: / maximum actual / blood pressure reduction / „* V x 100%
Vertailuverenpaine - 130 8Reference blood pressure - 130 8
Taulukko ITable I
64366 ί CH30 n / ^ — c — ^ ^ J (ch2v ; NH264366 and CH30 n / ^ - c - ^ ^ J (ch2v; NH2
Maksimaalinen prosentuaalinen m verenpaineen alenema (mtnHg) 1 77 2 72Maximum percentage m reduction in blood pressure (mtnHg) 1 77 2 72
IIII
6436664366
Taulukko II R1 / \ 7)T - N N —c _ z ^ I r v_y n nh2Table II R1 / \ 7) T - N N —c _ z ^ I r v_y n nh2
Maksimaalinen prosen- R1 z tuaalinen verenpaineen alenema (mmHg) n ^ OCH^ H f VV 119 >sx) ! o x ! f V\)6 (8- ja 5- { H JL J! CH3 ;'-saT,eer;'-eri 81 ! I seos ! 8Maximum percent- R1 z tual reduction in blood pressure (mmHg) n ^ OCH ^ H f VV 119> sx)! o x! f V \) 6 (8- and 5- {H JL J! CH3; '- saT, eer;' - different 81! I mixture! 8
- JOCC- JOCC
CCh3CCH 3
JOOYEAH
-^-1_i 64 36 6 10- ^ - 1_i 64 36 6 10
Taulukko II (jatkuu)Table II (continued)
Maksimaalinen prosen- r1 Z tuaalinen verenpaineen alenema (mmHg) H X I 58 och3 H r°V^l6 (6-ja ΤΙ JJ--Cl isomee- 100 7 rien seos) * ' X°X> h jC (+) 109 Y° · H I f cis, trans- 102 ^ O seos CH _ V°y\ H jtrans ^ 1_j_Maximum prosen- r1 tual reduction in blood pressure (mmHg) HXI 58 och3 H r ° V ^ 16 (mixture of 6 and ΤΙ JJ - Cl isome- 100 7 rien) * 'X ° X> h jC (+) 109 Y ° · HI f cis, trans- 102 ^ O mixture CH _ V ° y \ H jtrans ^ 1_j_
Taulukko II (jatkuu) 11 64366Table II (continued) 11 64366
Maksimaalinen prosen- R1 Z tuaalinen verenpaineen alenema (mmHg) H ] Il cis 90 Λθ coch3Maximum percentage- R1 Z tual reduction in blood pressure (mmHg) H] Il cis 90 Λθ coch3
iXTiXT
<€0<€ 0
xliOxliO
--------- ----------- ------------,j 64 36 6--------- ----------- ------------, j 64 36 6
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa yksin, mutta yleensä niitä annetaan seoksina farmaseuttisen kantaja-aineen kanssa, joka on valittu silmällä pitäen aiottua antotapaa ja tavallista farmaseuttista käytäntöä. Esimerkiksi ne voidaan antaa suuhun tablettien muodossa, jotka sisältävät täyteaineita, kuten tärkkelystä tai laktoosia, tai kapseleissa joko yksin tai seoksina täyteaineiden kanssa tai eliksiirien tai suspensioitten muodossa, jotka sisältävät maku-tai väriaineita. Ne voidaan ruiskuttaa parenteraalisesti esimerkiksi lihakseen, laskimoon tai ihon alle. Parenteraalisesti annettaessa niitä käytetään parhaiten steriilin vesiliuoksen muodossa, joka voi sisältää muita liuenneita aineita, esimerkiksi riittävästi suolaa tai glukoosia tekemään liuoksen isotoniseksi.The compounds of the invention may be administered alone, but will generally be administered in admixture with a pharmaceutical carrier selected with regard to the intended route of administration and standard pharmaceutical practice. For example, they may be administered orally in the form of tablets containing excipients such as starch or lactose, or in capsules either alone or in admixture with excipients, or in the form of elixirs or suspensions containing flavoring or coloring agents. They can be injected parenterally, for example, intramuscularly, intravenously or subcutaneously. For parenteral administration, they are best used in the form of a sterile aqueous solution which may contain other solutes, for example, enough salt or glucose to make the solution isotonic.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa ihmisille hypertension käsittelemiseksi, joko suun kautta tai parenteraalisesti ja suun kautta se voidaan antaa annostasoilla noin alueella 1-20 mg/ päivä keskimääräiselle aikuiselle potilaalle (70 kg), annettuna yhtenä annoksena tai enintään kolmena jaettuna annoksena. Laskimon annettavat annostasot olisivat odotetusti välillä 1/5 - 1/10 päivittäisestä annoksesta suun kautta. Siten keskimääräiselle aikuiselle potilaalle yksittäinen suun kautta otettava annos tabletin tai kapselin muodossa on suunnilleen alueella 1 - 50 mg aktiivista yhdistettä. Käsiteltävän henkilön painosta ja tilasta sekä valitusta antotavasta johtuen näitä annosmääriä voidaan muuttaa.The compounds of the invention may be administered to humans for the treatment of hypertension, either orally or parenterally, and may be administered orally at dose levels in the range of about 1 to 20 mg / day to the average adult patient (70 kg) in a single dose or up to three divided doses. Intravenous dose levels would be expected to be between 1/5 and 1/10 of the daily oral dose. Thus, for the average adult patient, a single oral dose in the form of a tablet or capsule will be in the range of about 1 to 50 mg of active compound. Depending on the weight and condition of the subject being treated and the route of administration chosen, these dosage amounts may be varied.
Seuraavassa kuvataan menetelmässä käytettävien lähtöaineiden valmistusta: II: 13 64366The preparation of the starting materials used in the process is described below: II: 13 64366
Valmistus 1 (A) N- (1,4-bentsodioksaani-2-karbonyyli)piperatsiini /\ [ IJ-^ Γ\ f I! "\_Τ + IVJ1 γ^Ο - ^Preparation 1 (A) N- (1,4-Benzodioxane-2-carbonyl) piperazine "\ _Τ + IVJ1 γ ^ Ο - ^
OO
Piperatsiinin (11,88 g) ja natriumasetaatin (29,30 g) suspensiota veden (70 ml) ja asetonin (95 ml) seoksessa sekoitettiin 10-15°C:ssa, sitten lisättiin väkevää kloorivetyhappoa (noin 35 ml), kunnes liuoksen pH oli 1,5. 1,4-bentsodioksaani-2-karbonyyliklori-dia (31,0 g) ja natriumhydroksidia (5N, noin 45 ml) lisättiin sitten annoksittain pitäen lämpötilan välillä 10 - 15°C, natriumhydrok-sidin pitäessä pH välillä 1,7 - 2,2. Kun lisäys oli täydellinen, pH säädettiin 2,0:ksi lisäämällä natriumhydroksidia ja suspensiota sekoitettiin vielä 30 minuutin ajan. Vettä lisättiin, kunnes saatiin homogeeninen liuos, asetoni poistettiin tyhjössä, ja jäljelle jäänyt vesiliuos uutettiin kloroformilla (3 x 200 ml). Vesifaasi tehtiin emäksiseksi pH:n 8-9 natriumhydroksidilla (5N), uutettiin uudelleen kloroformilla (3 x 200 ml) ja uutteet pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO4) ja haihdutettiin tyhjössä, öljymäinen jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, käsiteltiin kloorivedyn eetteriliuok-sella, haihdutettiin tyhjössä ja kiinteä jäännös jauhettiin eetterin kanssa, jota seurasi uudelleen kiteytys metanolista, jolloin saatiin N- (1,4-bentsodioksaani-2-karbonyyli)piperatsiinihydroklori-dia (4,85 g), sp. 265 - 267°C.A suspension of piperazine (11.88 g) and sodium acetate (29.30 g) in a mixture of water (70 ml) and acetone (95 ml) was stirred at 10-15 ° C, then concentrated hydrochloric acid (about 35 ml) was added until the pH of the solution was 1.5. 1,4-Benzodioxane-2-carbonyl chloride (31.0 g) and sodium hydroxide (5N, about 45 ml) were then added portionwise keeping the temperature between 10 and 15 ° C, with sodium hydroxide maintaining the pH between 1.7 and 2. 2. When the addition was complete, the pH was adjusted to 2.0 by the addition of sodium hydroxide and the suspension was stirred for an additional 30 minutes. Water was added until a homogeneous solution was obtained, the acetone was removed in vacuo, and the remaining aqueous solution was extracted with chloroform (3 x 200 mL). The aqueous phase was basified with pH 8-9 sodium hydroxide (5N), re-extracted with chloroform (3 x 200 ml) and the extracts washed with water, dried (MgSO4) and evaporated in vacuo, the oily residue dissolved in ethyl acetate, treated with ethereal hydrogen chloride and evaporated. the solid residue was triturated with ether followed by recrystallization from methanol to give N- (1,4-benzodioxane-2-carbonyl) piperazine hydrochloride (4.85 g), m.p. 265-267 ° C.
Analyysi % .Analysis%.
Saatu: C, 54,6; H, 5,5; N, 9,7Found: C, 54.6; H, 5.5; N, 9.7
Laskettu C13H16N203.HC1:lie C, 54,8; H, 6,0; N, 9,8.Calcd for C 13 H 16 N 2 O 3 .HCl C, 54.8; H, 6.0; N, 9.8.
ΐ4 64366ΐ4 64366
Valmistus 2 ; ί 6-metoksi-l,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappo CH?°H ° 'ν' co?" ΛΧ j juu C h3o c:h3o vPreparation 2; ί 6-methoxy-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid CH? ° H ° 'ν' co? "ΛΧ j juu C h3o c: h3o v
Hienoksi jauhettua kaliumpermanganaattia (5,02 g) lisättiin neljässä annoksessa sekoitettuun 2-hydroksimetyyli-6-metoksi-l,4-bentso-dioksaanin (4,52 g) suspensioon kaliumhydroksidiliuoksessa (1,47 g, 42 mlrssa vettä) 5°C:ssa. Reaktion aikana lämpötila pidettiin välillä 5 - 15°C, lisäyksen loputtua sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa 4 tunnin ajan, sitten reaktioseos jätettiin sei somaan yök si.Finely ground potassium permanganate (5.02 g) was added in four portions to a stirred suspension of 2-hydroxymethyl-6-methoxy-1,4-benzodioxane (4.52 g) in potassium hydroxide solution (1.47 g, 42 mL water) at 5 ° C: in. During the reaction, the temperature was maintained between 5 and 15 ° C, after the addition was complete, stirring was continued at room temperature for 4 hours, then the reaction mixture was left to stand overnight.
Mangaanidioksidi poistettiin suodattamalla, kiinteä aine pestiin vedellä ja yhdistetty vesifaasi tehtiin happamaksi (pH 1) väkevällä kloorivetyhapolla, jäähdytettiin, uutettiin sitten kloroformilla. Yhdistetyt kloroformiuutteet pestiin natriumhydroksidi-liuöksella (5N, 2 x 40 ml), sitten emäksinen faasi pestiin edelleen kloroformilla, jäähdytettiin, tehtiin happamaksi (pH 1) väkevällä kloorivetyhapolla ja uutettiin uudelleen kloroformilla. Tämä jälkimmäinen kloroformiliuos pestiin vedellä, kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi raaka jäännös 6-metoksi-l,4-bentso-dioksaani-2-karboksyylihappoa (2,33 g) . Näyte kiteytettiin uudelleen vedestä, sp. 120 - 121°C.The manganese dioxide was removed by filtration, the solid was washed with water and the combined aqueous phase was acidified (pH 1) with concentrated hydrochloric acid, cooled, then extracted with chloroform. The combined chloroform extracts were washed with sodium hydroxide solution (5N, 2 x 40 mL), then the basic phase was further washed with chloroform, cooled, acidified (pH 1) with concentrated hydrochloric acid and re-extracted with chloroform. The latter chloroform solution was washed with water, dried (Na 2 SO 4) and evaporated to leave a crude residue of 6-methoxy-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid (2.33 g). The sample was recrystallized from water, m.p. 120-121 ° C.
Analyysi %;Analysis%;
Saatu C, 57,1; H, 4,8Found C, 57.1; H, 4.8
Laskettu ciqH10^5: He C, 57,1; H, 4,8.Calculated for C 18 H 10 O 5: He C, 57.1; H, 4.8.
Valmistus 3 is 64366 8- ja 5-(seos)-isopropyyli-1,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappo (A) Sekoitettua 3-isopropyylikatekolin (23 g) liuosta asetonissa (250 ml) kuumennettiin palautus jäähdyttäen, sitten lisättiin kalium-karbonaattia (28 g). Heterogeenistä seosta keitettiin palautusjäähdyttäen edelleen 15 minuutin ajan, jota seurasi metyyli-2,3-dibromi-propionaatin (10 g) lisäys tipoittain.Vielä kolme erää kaliumkarbonaattia (28 g) ja metyyli-2,3-dibromipropionaattia (10 g) lisättiin samalla tavalla, sitten seosta sekoitettiin palautusjäähdyttäen 12 tunnin ajan.Sitten seos haihdutettiin, jäännös laimennettiin vedellä (700 ml), uutettiin kloroformilla ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin.Jäijelle jäänyt öljy tislattiin. Saatiin metyyli-3(5)-isopropyyli-1,4-bentsodiok-saani-2-karboksylaattia (29,3 g), kp. 115 - 120°C/0,07 kPa. nmr- spektroskopia vahvisti tuotteen 8-(71 %) ja 5-(29 %) isomeerien seokseksi.Preparation 3 64366 8- and 5- (Mixture) -isopropyl-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid (A) A stirred solution of 3-isopropylcatechol (23 g) in acetone (250 ml) was heated to reflux, then potassium carbonate was added. (28 g). The heterogeneous mixture was further refluxed for 15 minutes, followed by dropwise addition of methyl 2,3-dibromopropionate (10 g). Three more portions of potassium carbonate (28 g) and methyl 2,3-dibromopropionate (10 g) were added in the same manner. , the mixture was stirred at reflux for 12 hours. The mixture was then evaporated, the residue was diluted with water (700 ml), extracted with chloroform and the combined extracts were washed with water, dried (MgSO 4) and evaporated. The residual oil was distilled off. Methyl 3 (5) -isopropyl-1,4-benzodioxane-2-carboxylate (29.3 g) was obtained, b.p. 115-120 ° C / 0.07 kPa. nmr spectroscopy confirmed the product as a mixture of 8- (71%) and 5- (29%) isomers.
(B) Yllä valmistettua tuotetta (29,0 g) natriumhydroksidiliuokses-sa (160 ml, 2,5N) kuumennettiin 100°C:ssa 1/2 tunnin ajan, sitten liuos jäähdytettiin ja tehtiin happamaksi väkevällä kloorivetyha-polla. Seos uutettiin kloroformilla ( 3 x 200 ml),yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin jäljelle jäi öljy (18 g), joka kiinteytyi seisoessaan.Uudelleen kiteytys meta-nolista tuotti 8- ja 5-isopropyyli-l,4-bentsodioksaani-2-karboksyy-lihappojen seoksen, sp. 86 - 88°C.(B) The product prepared above (29.0 g) in sodium hydroxide solution (160 ml, 2.5N) was heated at 100 ° C for 1/2 hour, then the solution was cooled and acidified with concentrated hydrochloric acid. The mixture was extracted with chloroform (3 x 200 ml), the combined extracts dried (MgSO 4) and evaporated in vacuo to leave an oil (18 g) which solidified on standing. Recrystallization from methanol gave 8- and 5-isopropyl-1,4 -benzodioxane-2-carboxylic acids, m.p. 86-88 ° C.
Analyysi % :Analysis%:
Saatu: C, 64,7; H, 6,3Found: C, 64.7; H, 6.3
Laskettu C12H1404:Ile c, 64,9; H, 6,3.Calcd for C 12 H 14 O 4 c, 64.9; H, 6.3.
Korkeapainenestekromatografia osoitti, että tuote oli 8-(86 %) ja 5-(13 %) isomeerien seos.[spektriä Physics 3 500 cs-laite; kolonni, 25,4 mm x 6,35 mm (1' x 1/4") O.O.^a Bondapak C-18; eluentti, asetonitriili (1)/0,15M kaliumvetyfosfaattipuskuri pH 3,5 (2); virtausnopeus, 14 ml/min; paine 4139 kPaT] i6 64366High performance liquid chromatography showed that the product was a mixture of 8- (86%) and 5- (13%) isomers [spectrum Physics 3,500 cs instrument; column, 25.4 mm x 6.35 mm (1 'x 1/4 ") OO ^ a Bondapak C-18; eluent, acetonitrile (1) / 0.15 M potassium hydrogen phosphate buffer pH 3.5 (2); flow rate, 14 ml / min, pressure 4139 kPaT] i6 64366
Valmi stus 4 8- ja 5-metyyii-1,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappojen seosPreparation 4 Mixture of 8- and 5-methyl-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acids
Kaliumpermanganaattia (23,15 g) lisättiin kolnessa annoksessa sekoitettuun 8- ja 5—metyyli-2-hydroksimetyyli-l,4-bentsodioksaa-nien seoksen (20 g) suspensioon kaliumhydroksidiliuoksessa (6,5 g 187 ml H^.-ssa) 5°C:ssa. Reakti olämpötila pidettiin 15°C alla ja kun lisäys oli lopetettu, reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tunnin ajan. Manganidioksidi poistettiin suodattamalla, suodos jäähdytettiin, tehtiin happamaksi väkevällä kloori-vetyhapolla ja öljymäinen tuote, joka eroittui edelleen jäähdytettäessä, uutettiin kloroformilla. Kloroforrr.iuutteet pestiin 5N natriumhydroksidiliuoksella, emäksinen kerros pestiin kloroformilla ja tehtiin sitten happamaksi väkevällä kloorivetyhaoolla pllihon 1. Hapan liuos uutettiin kloroformilla, yhdistetyt uutteet pestiin suolavedellä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin jäljelle jäi 8- ja 5-metyyli-l,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihap-pojen seos (7,3 g) siirappimaisena jäännöksenä, jolla oli yhdenmukaiset spektroskooppiset ominaisuudet. Pieni näyte esteröitiin diatsometaanin kanssa ja se osoittautui kaasukromatografisesti olevan isomeeriseos (5:2) .Potassium permanganate (23.15 g) was added in three portions to a stirred suspension of a mixture of 8- and 5-methyl-2-hydroxymethyl-1,4-benzodioxanes (20 g) in potassium hydroxide solution (6.5 g in 187 ml H 2 O). ° C. The reaction temperature was kept below 15 ° C, and when the addition was complete, the reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The manganese dioxide was removed by filtration, the filtrate was cooled, acidified with concentrated hydrochloric acid, and the oily product which separated on further cooling was extracted with chloroform. The chloroform extracts were washed with 5N sodium hydroxide solution, the basic layer was washed with chloroform and then acidified with concentrated hydrogen chloride to give 1. The acidic solution was extracted with chloroform, the combined extracts were washed with brine, dried (MgSO 4) and evaporated in vacuo. A mixture of 4-benzodioxane-2-carboxylic acids (7.3 g) as a syrupy residue with uniform spectroscopic properties. A small sample was esterified with diazomethane and turned out to be a mixture of isomers by gas chromatography (5: 2).
Valmistus 5 6,7-dinetyyli-1,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappo α'3ΥΥ"’Ύ“^νγ Υ^ΥϊΤ a.3^0,, ^ ‘ci, ^ (A) Sekoitettua 4,5-dimetyylikatekolin (7,9 g) liuosta kuivassa asetonissa (45 ml) kuumennettiin palautusjäähdyttäen, sitten lisättiin kaliumkarbonaattia (5 g), jota seurasi etyylidibromipropio-naatin (3,5 g) lisäys tipoittain. Sitten lisäystoimitus toistettiin edelleen kolme kertaa 1 1/4 tunnin aikana, sitten reaktioseosta sekoitettiin palautus jäähdyttäen edelleen 3 3/4 tunnin ajan. Jäähdytyksen jälkeen seos suodatettiin»kiinteät aineet pestiin hyvin asetonilla, sitten yhdistetty suodos väkevöitiin tyhjössä. Vettä (35 ml) i7 64 366 lisättiin, saatu kiinteä aine kerättiin, pestiin bensiinillä, otettiin sitten eetteriin.Eetteriliuos pestiin vedellä, kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin etyyli-6,7-dimetyyli-1,4-bentsodioksaani-2-karboksylaattia (10,17 g), sp.Preparation 5 6,7-Dimethyl-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid α'3ΥΥ "'Ύ“ ^ νγ Υ ^ ΥϊΤ a.3 ^ 0 ,, ^' ci, ^ (A) A mixture of 4,5-dimethylcatechol (7.9 g) in dry acetone (45 ml) was heated to reflux, then potassium carbonate (5 g) was added, followed by dropwise addition of ethyl dibromopropionate (3.5 g), then the addition was repeated three more times over 1 1/4 hours. , then the reaction mixture was stirred at reflux with further cooling for 3 3/4 hours.After cooling the mixture was filtered »the solids were washed well with acetone, then the combined filtrate was concentrated in vacuo.Water (35 ml) was added, the resulting solid was collected, washed with petrol, taken up. then to ether. The ether solution was washed with water, dried (Na 2 SO 4) and evaporated in vacuo to give ethyl 6,7-dimethyl-1,4-benzodioxane-2-carboxylate (10.17 g), m.p.
70 - 71°C.70-71 ° C.
Analyysi %Analysis%
Saatu C, 65,7; H, 6,8Found C, 65.7; H, 6.8
Laskettu :-^e C, 66,1; H, 6,8.Calculated: - C, 66.1; H, 6.8.
(B) Yllä valmistetun esterin (5,0 g) hydrolyysi natriumhydroksi- din (10 %, 13 ml) kanssa etanolissa (125 ml) analogisille yhdisteille kuvatulla tavalla suoritettuna (J.A.C.S., 77, (1^56),5374 tuotti raakaa 6,7-dimetyyli- 1,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappoa (4,04 g). Näyte kiteytettiin uudelleen vedestä, sp. 150-151°C. Analyysi %(B) Hydrolysis of the ester prepared above (5.0 g) with sodium hydroxide (10%, 13 mL) in ethanol (125 mL) as described for analogous compounds (JACS, 77, (1 → 56), 5374 afforded crude 6, 7-Dimethyl-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid (4.04 g) The sample was recrystallized from water, mp 150-151 ° C.
Saatu: C, 63,9; H, 6,0Found: C, 63.9; H, 6.0
Laskettu C^H^O^lle C, 63,5; H, 5,8.Calcd for C 18 H 18 N 2 O 2 C, 63.5; H, 5.8.
Valmistus 6 6,7-dikloori-l,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappoPreparation 6 6,7-Dichloro-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid
Etyyli-6,7-dikloori-l,4-bentsodioksaani-2-karboksylaatin (5,0 g) hydrolyysi natriumhydroksidin (10 %, 10,9 ml) kanssa etanolissa (50 ml) tuotti 6,7-dikloori-l,4-bentsodioksaani-2-karbok- o syylihappoa (3,4 g),sp.l55 - 158 C, jolla oli autenttisen näytteen kanssa yhdenmukainen nmr-spektri ja identtinen Rf (ohutkerroskro-matografiässä).Hydrolysis of ethyl 6,7-dichloro-1,4-benzodioxane-2-carboxylate (5.0 g) with sodium hydroxide (10%, 10.9 mL) in ethanol (50 mL) afforded 6,7-dichloro-1,4 -benzodioxane-2-carboxylic acid (3.4 g), mp 155-158 ° C, with a nmr spectrum consistent with the authentic sample and an identical Rf (in thin layer chromatography).
Valmistus 7 8-metoksi-l,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappo 8-metoksi-l,4-bentsodioksaani-2-karboksamidia (2,41 g) 50 % kloorivetyhapossa (35 ml) sekoitettiin 100°C:ssa 1 tunnin ajan. Saatu liuos jäähdytettiin, laimennettiin vedellä (200 ml), uutettiin kloroformilla (3 x 100 ml), sitten uutteet kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin tyhjössä. Kiinteä jäännös (1,8 g) kiteytettiin uudelleen vedestä (sp. 75 - 78°C),sitten etyyliasetaatti/heksaanista, jolloin saatiin 8-metoksi-l,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappoa, sp. 131 - 132°C.Preparation 7 8-Methoxy-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid 8-Methoxy-1,4-benzodioxane-2-carboxamide (2.41 g) in 50% hydrochloric acid (35 ml) was stirred at 100 ° C for 1 hour. . The resulting solution was cooled, diluted with water (200 ml), extracted with chloroform (3 x 100 ml), then the extracts dried (MgSO 4) and evaporated in vacuo. The solid residue (1.8 g) was recrystallized from water (m.p. 75-78 ° C), then ethyl acetate / hexane to give 8-methoxy-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid, m.p. 131-132 ° C.
Analyysi %Analysis%
Saatu: C, 56,9; H, 4,8Found: C, 56.9; H, 4.8
Laskettu C1qH^qO5:lie C, 57,1; H, 4,8.Calcd for C 11 H 11 qO 5 C, 57.1; H, 4.8.
i8 64 3 6 6i8 64 3 6 6
Valmistus 8 5- metoksi-l,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappo Tämä yhdiste valmistettiin valmistuksen 7 menetelmällä lähtien 5-metoksi-l,4-bentsodioksaani-2-karboksamidista. Tuote kiteytettiin vedestä, sp. 85 - 87°C, sitten etyyliasetaatti-heksaanista, jolloin saatiin 5-metoksi-l,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappoa, sp. 139 - 141°C.Preparation 8 5-Methoxy-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid This compound was prepared by the method of Preparation 7 starting from 5-methoxy-1,4-benzodioxane-2-carboxamide. The product was crystallized from water, m.p. 85-87 ° C, then from ethyl acetate-hexane to give 5-methoxy-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid, m.p. 139-141 ° C.
Analyysi % :Analysis%:
Saatu: C, 56,9; H, 4,8Found: C, 56.9; H, 4.8
Laskettu ciohio05: He C, 57,1; H, 4,8.Calculated for C 10 H 10 O 5: He C, 57.1; H, 4.8.
Valmistus 9 6- asetyyli-l,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappoPreparation 9 6-Acetyl-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid
Jones'in reagenssia (11,6 ml) lisättiin tipoittain sekoitettuun 6- asetyyli-2-hydroksimetyyli-l,4-bentsodioksaanin (4,0 g) liuokseen asetonissa (70 ml) 10-15°C:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 18 tunnin ajan, sitten se laimennettiin isopro-panoli/vesi/kloroformilla, orgaaninen kerros erotettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin uudelleen kloroformiin, uutettiin kyllästetyllä natriumkarbonaattiliuoksella (2 x 30 ml), sitten emäksinen faasi pestiin kloroformilla, jäähdytettiin ja tehtiin happamaksi pHthon 1 väkevällä kloorivetyhapolla. Hapan liuos uutettiin kloroformilla, yhdistetyt uuteet pestiin kyllästetyllä suolavedellä, kuivattiin (NajSO^) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 6-asetyyli-l,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappoa (1,56 g)fsp.159 - 162°C. Näyte kiteytettiin uudelleen etanoli/ etyyliasetaatista, sp. 174 - 175°C.Jones' reagent (11.6 mL) was added dropwise to a stirred solution of 6-acetyl-2-hydroxymethyl-1,4-benzodioxane (4.0 g) in acetone (70 mL) at 10-15 ° C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 18 hours, then diluted with isopropanol / water / chloroform, the organic layer separated and evaporated in vacuo. The residue was redissolved in chloroform, extracted with saturated sodium carbonate solution (2 x 30 mL), then the basic phase was washed with chloroform, cooled and acidified to pH 1 with concentrated hydrochloric acid. The acidic solution was extracted with chloroform, the combined extracts washed with saturated brine, dried (Na 2 SO 4) and evaporated in vacuo to give 6-acetyl-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid (1.56 g) mp 159-162 ° C. The sample was recrystallized from ethanol / ethyl acetate, m.p. 174-175 ° C.
Analyysi %:Analysis%:
Saatu: C, 59,0; H, 4,8Found: C, 59.0; H, 4.8
Laskettu C^H^gO^:lle C, 59,5; H, 4,5.Calcd for C 18 H 18 N 2 O 3 C, 59.5; H, 4.5.
Valmistus 10 7- asetyyli-l,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappo (A) Metyyli-2,3-dibromipropionaatin (13 ml) liuos asetonissa (50 ml) lisättiin tipoittain 1/2 tunnin aikana sekoitettiin 3,4-dihydroksi asetofenonin (15,1 g) ja vedettömän kaliumkarbonaatin (28 g) suspensioon asetonissa (100 ml), jota kuumennettiin palautus-jäähdyttäen. Seosta sekoitettiin palautusjäähdyttäen 4 tunnin ajan, sitten se haihdutettiin tyhjössä ja jäännös jaettiin kloroformiin ja veteen. Kloroformiuutteet pestiin vedellä, kuivattiin 19 64366 (MgSO^) ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi 6- ja 7-asetyyli- 1.4- bentsodioksaani-2-karboksyylihappojen metyyliestereitten seos 13 (18 g) suhteessa 2:1 määritettynä C -nmr-spektroskopialla. Tämän raakatuotteen näyte kiteytettiin uudelleen isopropanolista, sp. 68 - 80°C.Preparation 10 7-Acetyl-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid (A) A solution of methyl 2,3-dibromopropionate (13 ml) in acetone (50 ml) was added dropwise over 1/2 hour with stirring of 3,4-dihydroxy acetophenone ( 15.1 g) and a suspension of anhydrous potassium carbonate (28 g) in acetone (100 ml) which was heated to reflux. The mixture was stirred at reflux for 4 hours, then evaporated in vacuo and the residue partitioned between chloroform and water. The chloroform extracts were washed with water, dried (MgSO 4) and evaporated to leave a 2: 1 mixture of methyl esters of 6- and 7-acetyl-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acids in a 2: 1 ratio as determined by C-nmr spectroscopy. A sample of this crude product was recrystallized from isopropanol, m.p. 68-80 ° C.
Analyysi %:Analysis%:
Saatu: C, 60,7; H, 4,9Found: C, 60.7; H, 4.9
Laskettu C12H1205:lle C, 61,0; H, 5,1.Calculated for C 12 H 12 O 5 C, 61.0; H, 5.1.
(B) Natriumhydroksidin vesiliuos (1,2 g, 5 ml:ssa vettä) lisättiin sekoitettuun kohdan (A) tuotteen (7 g) liuokseen etanolissa (25 ml) 15°C:ssa. Reaktiolämpötila pidettiin 25°C alapuolella 1/2 tunnin ajan, sitten seos haihdutettiin tyhjössä, jäännös jauhettiin vedessä, tehtiin happamaksi väkevällä kloorivetyhapolla ja uutettiin kloroformilla. Yhdistetyt kloroformiuutteet kuivattiin (MgS04), haihdutettiin tyhjössä ja jäännös (1,46 g) kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/metanolista, jolloin saatiin 7-asetyyli- 1.4- bentsodioksaani-2-karboksyylihappoa, sp. 167-168°C.(B) An aqueous solution of sodium hydroxide (1.2 g, in 5 ml of water) was added to a stirred solution of the product of (A) (7 g) in ethanol (25 ml) at 15 ° C. The reaction temperature was kept below 25 ° C for 1/2 hour, then the mixture was evaporated in vacuo, the residue was triturated with water, acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with chloroform. The combined chloroform extracts were dried (MgSO 4), evaporated in vacuo and the residue (1.46 g) recrystallised from ethyl acetate / methanol to give 7-acetyl-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid, m.p. 167-168 ° C.
Analyysi%:Analysis%:
Saatu: C, 59,0; H, 4,5Found: C, 59.0; H, 4.5
Laskettu C^H^O^: lie C, 59,5; H, 4,5.Calcd for C 18 H 18 N 2 O 2 C, 59.5; H, 4.5.
Korkeapainenestekromatografia (HPLC) osoitti <"'-'96 % isomeeri-puhtauden /Spektriä Physics 3 500 CS laite; kolonni 25,4 x 6,4 mm 0.D.yU-Bondapak C-18; eluentti, asetonitriili (1)/0,05M kaliumfos-faattipuskuri pH 4,5 (2); virtausnopeus 0,6 ml/min. paine 5381 kPa_.7 Hapan vesifaasi haihdutettiin tyhjössä jäännös uutettiin metanolilla, yhdistetyt uutteet haihdutettiin tyhjössä ja tuote .High performance liquid chromatography (HPLC) showed <"'-' 96% isomeric purity / Spectrum Physics 3,500 CS instrument; column 25.4 x 6.4 mm 0.D.yU-Bondapak C-18; eluent, acetonitrile (1) / 0.05M potassium phosphate buffer pH 4.5 (2), flow rate 0.6 ml / min pressure 5381 kPa_.7 The acidic aqueous phase was evaporated in vacuo, the residue was extracted with methanol, the combined extracts were evaporated in vacuo and the product.
(5,5 g) kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti/metanolista, jolloin saatiin 6-asetyyli-1,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappoa. HPLC osoitti vain yhden aineosan vastaavan autenttista valmistuksen 9 mukaan valmistettua näytettä.(5.5 g) was recrystallized from ethyl acetate / methanol to give 6-acetyl-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid. HPLC showed only one component to correspond to the authentic sample prepared according to Preparation 9.
Valmistus 11 (A) (+) 1,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappo 1,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappoa (21,6 g) ja (+) dehyd-roabietyyliamiinia (34,26 g) sekoitettiin keskenään kuumassa teollisessa metyloidussa väkiviinassa (1000 ml), sitten sen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 24 tunnin ajan. Muodostunut sakka ~ 64366 20 (20 g) otettiin talteen, suodos väkevöitiin 600 ml:ksi ja jätettiin 48 tunniksi, jolloin muodostui lisää kiinteää ainetta (4 g). Yhdistetty tuote (24 g, sp. 204-210°C) kiteytettiin toistuvasti teollisesta väkiviivasta-metanolista vakiosp:hen 229 - 230°C (3,0 g) , sitten emäliuokset kahdesta viimeisestä uudelleen kiteytyksestä yhdistettiin, tilavuus pienennettiin ja kiinteä tuote (5,6 g) otettiin talteen. Tämä suola muutettiin vapaaksi karboksyylihapoksi (5,5 g), <J\ p+ 60,1°(1 % kloroformissa) tavallisella tavalla, sitten se kiteytettiin kahdesti uudelleen tdueenista,jolloin saatiin (+)l,4-bent-sodioksaani-2-karboksyylihappoa (0,23 g), sp. 98-99°C,^\^ = + 62,1° (1 % liuos kloroformissa).Preparation 11 (A) (+) 1,4-Benzodioxane-2-carboxylic acid 1,4-Benzodioxane-2-carboxylic acid (21.6 g) and (+) dehydroabietylamine (34.26 g) were mixed together in hot industrial methylated in spirits (1000 ml), then allowed to stand at room temperature for 24 hours. The precipitate formed 6464366 2 O (20 g) was collected, the filtrate was concentrated to 600 ml and left for 48 hours to form more solid (4 g). The combined product (24 g, mp 204-210 ° C) was recrystallized from industrial concentrate-methanol to a constant mp 229-230 ° C (3.0 g), then the mother liquors from the last two recrystallizations were combined, reduced in volume and the solid product (5 g). , 6 g) was recovered. This salt was converted to the free carboxylic acid (5.5 g), <+ 1 + 60.1 ° (1% in chloroform) in the usual manner, then recrystallized twice from tdylene to give (+) 1,4-benzodioxane-2- carboxylic acid (0.23 g), m.p. 98-99 ° C, λmax = + 62.1 ° (1% solution in chloroform).
Analyysi %:Analysis%:
Saatu: C, 60,3; H, 4,4Found: C, 60.3; H, 4.4
Laskettu CgHg04:lle C, 60,0; H, 4,5.Calculated for C 9 H 9 O 4 C, 60.0; H, 4.5.
(B) (-) 1,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappo(B) (-) 1,4-Benzodioxane-2-carboxylic acid
Alkuperäiset emäliuokset (600 ml) edellisestä kokeesta haihdutettiin tyhjössä ja öljymäinen jäännös otettiin asetoniin (250 ml), asetettiin sitten sivuun, kunnes kiteytyminen oli täydellinen.The original mother liquors (600 ml) from the previous experiment were evaporated in vacuo and the oily residue was taken up in acetone (250 ml), then set aside until crystallization was complete.
Kiinteä tuote (10,0 g) otettiin talteen, kiteytettiin asetonista, sitten suola (6,0 g) muutettiin vapaaksi hapoksi tavallisella tavalla käyttäen laimeaa rikkihappoa. Raakatuote otettiin kloroformiin, kromatografoitiin silikageelillä (10 x 50 mm pylväskoko), eluoitiin kloroformilla,haihdutettiin tyhjössä, sitten kiteytettiin toluee-nista, jolloin saatiin (-)-1,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappoa (0,90 g), sp. 98 - 99°C,o6 D= -66,1° (1 % liuos kloroformissa.The solid product (10.0 g) was collected, crystallized from acetone, then the salt (6.0 g) was converted to the free acid in the usual manner using dilute sulfuric acid. The crude product was taken up in chloroform, chromatographed on silica gel (10 x 50 mm column size), eluted with chloroform, evaporated in vacuo, then crystallized from toluene to give (-) - 1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid (0.90 g), m.p. 98-99 ° C, 6 D = -66.1 ° (1% solution in chloroform.
Analyysi %:Analysis%:
Saatu: C, 59,9; H, 4,5Found: C, 59.9; H, 4.5
Laskettu CgHgO^rlle C, 60,0; H, 4,5.Calculated for C 9 H 9 O 2 C, 60.0; H, 4.5.
Valmistus 12 N-(1,4-bentsodioksaani-2-karbonyyli)homopiperatsiini Tämä yhdiste valmistettiin kuten valmistuksessa 1 käyttäen homo-piperatsiinia piperatsiinin tilalla. Näyte hydrokloridisuolasta kiteytettiin uudelleen metanolista, sp. 189°C.Preparation 12 N- (1,4-Benzodioxane-2-carbonyl) homopiperazine This compound was prepared as in Preparation 1 using homo-piperazine instead of piperazine. A sample of the hydrochloride salt was recrystallized from methanol, m.p. 189 ° C.
Analyysi %:Analysis%:
Saatu: C, 56,2; H, 6,2; N, 9,3Found: C, 56.2; H, 6.2; N, 9.3
Laskettu cy4H],gN20 3 :Calculated for cy4H], gN2O 3:
Ile C, 56,3; H, 6,4; N, 9,4.Ile C, 56.3; H, 6.4; N, 9.4.
n 2i 64366n 2i 64366
Valmistus 13 6- ja 7-(seos)kloori-1,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappo (A) Kloorikaasua johdettiin sekoitettuun jääkylmään metyyli-1,4-bentsodioksaani-2-karboksylaatin (10 g) liuokseen kloroformissa (100 ml) alumiinikloridin läsnäollessa (0,06 g). Reaktio lopetettiin 20 minuutin kuluttua, sitten liuokseen johdettiin typpeä, se pestiin vedellä, natriumbikarbonaattiliuoksella, sitten jälleen vedellä, kuivattiin (Ν32δΟ^) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin jäljelle jäi metyyli-6- ja 7-kloori-l,4-bentsodioksaani-2-karboksy- •l 3 laattien seos (12 g) (1:1 seos C~ nmr-spektroskopialla).Preparation 13 6- and 7- (Mixture) Chloro-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid (A) Chlorine gas was introduced into a stirred ice-cold solution of methyl 1,4-benzodioxane-2-carboxylate (10 g) in chloroform (100 ml) of aluminum chloride. in the presence of (0.06 g). After 20 minutes the reaction was quenched with nitrogen, washed with water, sodium bicarbonate solution, then again with water, dried (Ν32δΟ ^) and evaporated in vacuo to leave methyl 6- and 7-chloro-1,4-benzodioxane-2- a mixture of carboxyl plates (12 g) (1: 1 mixture by C-nmr spectroscopy).
(B) Yllä valmistetun tuotteen (1,4 g) näyte etanolissa (20 ml) käsiteltiin natriumhydroksidin liuoksella (0,25 g) vedessä (1 ml) huoneen lämpötilassa, jolloin muodostui musta värjääntyminen. 48 tunnin seisotuksen jälkeen huoneen lämpötilassa seos väkevöitiin tyhjössä, laimennettiin vedellä, uutettiin klorofcrmillä ja kloroformi-kerros hävitettiin. Vesifaasi tehtiin happamaksi väkevällä kloorive-tyhapolla, uutettiin kloroformilla, sitten yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 6- ja 7-kloori-1,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappojen seos (1,0 g), sp. 145 - 146°C, jolla oli yhdenmukaiset spektroskopiset ominaisuudet .(B) A sample of the product prepared above (1.4 g) in ethanol (20 ml) was treated with a solution of sodium hydroxide (0.25 g) in water (1 ml) at room temperature to give a black color. After standing for 48 hours at room temperature, the mixture was concentrated in vacuo, diluted with water, extracted with chloroform and the chloroform layer was discarded. The aqueous phase was acidified with concentrated hydrochloric acid, extracted with chloroform, then the combined extracts dried (MgSO 4) and evaporated in vacuo to give a mixture of 6- and 7-chloro-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acids (1.0 g), m.p. . 145-146 ° C with uniform spectroscopic properties.
Valmistus 14 2-metyyli-l,4-bentsodioksaani-l-karboksyylihappoPreparation 14 2-Methyl-1,4-benzodioxane-1-carboxylic acid
Jones'in reagenssia (33,3 ml) lisättiin tipoittain sekoitettuun 2-hydroksimetyyli-2-metyyli-l, 4-bentsodio.ksaanin (5 g) liuokseen asetonissa (300 ml) 5°C:ssa, sitten reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Isopropanolia (10 ml) lisättiin sitten, jota seurasi vesi (200 ml), sitten uutettiin laimealla natriumbikarbonaattiliuoksella ja vesifaasia pestiin edelleen kloroformilla. Vesifaasi tehtiin sitten happamaksi kloorivetyhapolla, uutettiin kloroformilla, yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 2-metyyli-l,4-bentsodioksaani-2-karboksyylihappoa (1,7 g). Näyte kiteytettiin uudelleen tolueenista, sp. 133-134°c.Jones' reagent (33.3 mL) was added dropwise to a stirred solution of 2-hydroxymethyl-2-methyl-1,4-benzodioxane (5 g) in acetone (300 mL) at 5 ° C, then the reaction mixture was allowed to warm to room temperature. . Isopropanol (10 ml) was then added, followed by water (200 ml), then extracted with dilute sodium bicarbonate solution, and the aqueous phase was further washed with chloroform. The aqueous phase was then acidified with hydrochloric acid, extracted with chloroform, the combined extracts washed with water, dried (MgSO 4) and evaporated in vacuo to give 2-methyl-1,4-benzodioxane-2-carboxylic acid (1.7 g). The sample was recrystallized from toluene, m.p. 133-134 ° C.
Analyysi %:Analysis%:
Saatu C, 61,8; H, 5,2Found C, 61.8; H, 5.2
Laskettu C^H^O^lle C, 61,9; H, 5,2.Calcd for C 18 H 18 N 2 O 2 C, 61.9; H, 5.2.
22 6436622 64366
Valmistus 15 cis-ja trans-etyyli-3-metyylj-l,4-bentsodioksaani-2-karboksylaatti Nämä yhdisteet erotettiin toisistaan preparatiivisen HPLC:n avulla ja tunnistettiin nmr-spektroskopisesti julkaistujen tietojen mukaan (katso esim. J.Med.Chem., 10,(1967), 880. Kukin isomeeri hydrolysoitiin vastaavaksi hapoksi, joka muutettiin happokloridiksi enempää tunnistamatta.Preparation 15 cis- and trans-ethyl-3-methyl-1,4-benzodioxane-2-carboxylate These compounds were separated by preparative HPLC and identified by NMR spectroscopy according to published data (see e.g. J. Med. Chem., 10, (1967), 880. Each isomer was hydrolyzed to the corresponding acid, which was converted to the acid chloride without further identification.
Valmistus 16 4-amino-6,7-dimetoksi~2-(3-metyylipiperatsin-l-yyli)kinatsoliini 4-amino-2-kloori-6,7-dimetoksikinatsoliinia (8,05 g) ja 2-metyylipiperatsiinia (10 g) kuumennettiin palautusjäähdyttäen bu-tanolissa 15 tunnin ajan.Reaktioseos haihdutettiin sitten tyhjössä ja jäljelle jäänyt öljy otettiin kloroformiin (200 ml), pestiin vedellä (4 x 50 ml), kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin tyhjössä. Jäljelle jäänyt öljy (13 g) kiteytettiin uudelleen isopropanolista, jolloin saatiin 4-amino-6,7-dimetoksi-2-(3-metyylipiperatsin-l-yyli ) kinatsoliinihemihydraattia (3,0 g), sp. 185-187°C.Preparation 16 4-Amino-6,7-dimethoxy-2- (3-methylpiperazin-1-yl) quinazoline 4-Amino-2-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline (8.05 g) and 2-methylpiperazine (10 g ) was heated at reflux in butanol for 15 hours. The reaction mixture was then evaporated in vacuo and the residual oil was taken up in chloroform (200 ml), washed with water (4 x 50 ml), dried (Na 2 SO 4) and evaporated in vacuo. The residual oil (13 g) was recrystallized from isopropanol to give 4-amino-6,7-dimethoxy-2- (3-methylpiperazin-1-yl) quinazoline hemihydrate (3.0 g), m.p. 185-187 ° C.
Analyysi %:Analysis%:
Saatu: C, 58,1; H, 6,8; N, 22,8Found: C, 58.1; H, 6.8; N, 22.8
Laskettu ^2^2^^021/21120:116 C, 57,7; H, 7,1; N, 22,4.Calcd. H, 7.1; N, 22.4.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.The following examples illustrate the invention.
Esimerkki 1 23 64366 4-amino-2-/4- (1,4-bentsodioksaani-2-karbonyyli) piperatsin-l-yyli7_ 6,7-dimetoksikinatsoliini cha /-λ r vsriv >λ r V>Vy 1'^°^, «A--V · NHp ° CH30 NH2 4-amino-2-kloori-6,7-dimetoksikinatsoliinia (140 g) jaN-(l,4-bentsodioksaani-2-karbonyyli)piperatsiinia (150 g) sekoitettiin keskenään palautusjäähdyttäen n-butanolissa (2 1) 3 1/2 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin sitten 80°C:een, kiinteä tuote otettiin talteen, pestiin kylmällä n-butanolilla (2 x 250 ml) ja kuivattiin. Raaktuote liuotettiin kuumaan (80°C) dimetyyliformamidiin (530 ml) ja veteen (130 ml), suodatettiin, väkevöitiin tyhjössä noin 300 ml:ksi, jäähdytettiin sitten ja lisättiin eetteriä (1,8 1) . Näin saatu kiinteä tuote otettiin talteen ja pestiin eetterillä, jolloin saatiin 4-amino-2-/4-(1,4-bentsodioksaani-2-karbonyyli)piperatsin-l-yyli7-6,7-dimetoksikinatsoliinihydrokloridia (215 g), sp.Example 1 23 64366 4-Amino-2- [4- (1,4-benzodioxane-2-carbonyl) piperazin-1-yl] -6,7-dimethoxyquinazoline Cha / -λ r vsriv> λ r V> Vy 1 '^ ° 4-Amino-2-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline (140 g) and N- (1,4-benzodioxane-2-carbonyl) piperazine (150 g) were stirred at reflux. in n-butanol (2 L) for 3 1/2 hours. The mixture was then cooled to 80 ° C, the solid product was collected, washed with cold n-butanol (2 x 250 ml) and dried. The crude product was dissolved in hot (80 ° C) dimethylformamide (530 mL) and water (130 mL), filtered, concentrated in vacuo to about 300 mL, then cooled and ether (1.8 L) was added. The solid product thus obtained was collected and washed with ether to give 4-amino-2- [4- (1,4-benzodioxane-2-carbonyl) piperazin-1-yl] -6,7-dimethoxyquinazoline hydrochloride (215 g), m.p.
289 - 290°C.289-290 ° C.
Analyysi %:Analysis%:
Saatu C, 56,9} H, 5,4; N, 14,4Found C, 56.9} H, 5.4; N, 14.4
Laskettu C23H25N5°5‘HCl:lleC' 56'6f H' 5'4* N' 14'4* 24 64366Calculated for C23H25N5 ° 5'HClC '56'6f H' 5'4 * N '14'4 * 24 64366
Esimerkki 2 4-amino-2-/4-(1,4-bentsodioksaani-2-karbonyyli)homopiperatsin-1-yyli/-6,7-dimetoksikinatsoliini 4-amino-2-kloori-6,7-dimetoksikinatsoliinia (1,58 g) ja N-(l,4-bentsodioksaani-2-karbonyyli)homopipertasiinia (2,0 g) kuumennettiin palautusjäähdyttäen n-butanolissa (114 ml) 60 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin sitten,butanoli poistettiin tyhjössä ja kiinteä jäännös jauhettiin eetterin kanssa, otettiin kuumaan metanoliin, suodatettiin ja jäähdytettiin. Kiinteä tuote otettiin talteen, sitten jäljelle jäänyt liuos haihdutettiin tyhjössä ja jäännös otettiin kuumaanisopropanoliin, jäähdytettiin,suodatettiin, sitten haihdutettiin uudelleen tyhjössä. Jäännös yhdistettiin alkuperäiseen kiinteään tuotteeseen, käsiteltiin kylmällä metanolilla ja kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 4-amino-2-^4-(l,4-bentsodiok-saani-2-karbonyyli)homopiperatsin-l-yyli7-6,7-dimetoksikinätsoliini-hydrokloridia (0,57 g), sp. 250 - 251°C.Example 2 4-Amino-2- [4- (1,4-benzodioxane-2-carbonyl) homopiperazin-1-yl] -6,7-dimethoxyquinazoline 4-Amino-2-chloro-6,7-dimethoxyquinazoline (1, 58 g) and N- (1,4-benzodioxane-2-carbonyl) homopipertazine (2.0 g) were heated at reflux in n-butanol (114 ml) for 60 hours. The mixture was then cooled, the butanol removed in vacuo and the solid residue triturated with ether, taken up in hot methanol, filtered and cooled. The solid product was collected, then the remaining solution was evaporated in vacuo and the residue taken up in hot isopropanol, cooled, filtered, then re-evaporated in vacuo. The residue was combined with the original solid, treated with cold methanol and recrystallized from ethanol to give 4-amino-2- [4- (1,4-benzodioxane-2-carbonyl) homopiperazin-1-yl] -6,7-dimethoxyquinazoline. hydrochloride (0.57 g), m.p. 250-251 ° C.
Analyysi %;Analysis%;
Saatu C, 57,2; H, 5,4; N, 13,8Found C, 57.2; H, 5.4; N, 13.8
Laskettu C24H27N5°5’HC1:lle C' 57'4; H' 5'6j N' 14'°Calculated for C24H27N5O5'HCl C'57'4; H '5'6j N' 14 '°
IIII
Esimerkki 3 25 64366 4-amino-2-^4-(6-metoksi-l,4-bentsodioksaani-2-karbonyyli) piperatsin-l-yyli/-6,7-dimetoksikinatsoliini o, rVr”3 ^r°rT'’3 Γιί -t l f[ “ Ί Ν-7 £ ϊ * -Hei Π o I Jj ^ 0 CH_0 NH. J ΝΠ Λ / 6-metoksi-l,4-bentsodioksaani-2-karbonyylikloridin (2,17 g) (valmistettu haposta ja tionyylikloridista) liuos dikloorimetaanissa (25 ml) lisättiin tipoittaan sekoitettuun 4-amino-2-piperatsin-l-yyli-6,7-dimetoksi-kinatsoliinin (2,48 g) suspensioon metyleenikl»»radassa (50 ml) huoneen lämpötilassa.Kun lisäys oli päättynyt, seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tunnin ajan, sitten se suodatettiin ja kiinteä aine suspendoitain kaliumkarbonaatin vesiliuokseen ja uutettiin kloroformilla.Yhdistetyt uutteet pe-stiin vedellä, kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin kiinteä jäännös (4,15 g) joka kromatografoitiin pii hapolla (160 g) ja eluoitiin kloroformilla, sitten kloroformi-metanolilla(2 1/2 %). Samanlaiset fraktiot (ohutkerroskromatograflasta) yhdistettiin, haihdutettiin tyhjössä, sitten jäännös otettiin etyylaasetaatti-me-tanoliin ja sitä käsiteltiin kloorivedyn eetteriliuokseila. Eetterin lisäys, jota seurasi jäähdytys, tuotti kiinteän aineen, joka otettiin talteen ja kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 4-amino-2-/4- (6-metoksi-l, 4-bentsodioksaani.-2-karbonyyli) piperatsin-l-yyli?-6,7-dimetoksikinatsoliinihydrokloridihydraattia (0,95 g), sp. 220 - 222°C.Example 3 64366 4-Amino-2- [4- (6-methoxy-1,4-benzodioxane-2-carbonyl) piperazin-1-yl] -6,7-dimethoxyquinazoline? '3 Γιί -tlf [“Ί Ν-7 £ ϊ * -Hei Π o I Jj ^ 0 CH_0 NH. A solution of N, N-methoxy-1,4-benzodioxane-2-carbonyl chloride (2.17 g) (prepared from acid and thionyl chloride) in dichloromethane (25 ml) was added dropwise to a stirred 4-amino-2-piperazin-1-yl mixture. To a suspension of 6,7-dimethoxyquinazoline (2.48 g) in methylene chloride (50 ml) at room temperature. After the addition was complete, the mixture was stirred at room temperature for 4 hours, then filtered and the solid suspended in aqueous potassium carbonate and extracted with chloroform. The combined extracts were washed with water, dried (Na 2 SO 4) and evaporated in vacuo to give a solid residue (4.15 g) which was chromatographed on silica (160 g) and eluted with chloroform, then chloroform-methanol (2 1/2%). . Similar fractions (from thin layer chromatography) were combined, evaporated in vacuo, then the residue taken up in ethyl acetate-methanol and treated with ethereal hydrogen chloride. Addition of ether followed by cooling afforded a solid which was collected and crystallized from methanol to give 4-amino-2- / 4- (6-methoxy-1,4-benzodioxane-2-carbonyl) piperazin-1-yl Β-6,7-dimethoxyquinazoline hydrochloride hydrate (0.95 g), m.p. 220-222 ° C.
Analyysi %:Analysis%:
Saatu C, 53,3; H, 5,5; N, 13,4Found C, 53.3; H, 5.5; N, 13.4
Laskettu C24H27N506.HC1.H20;He C, 53,8; H, 5,6; N, 13,1.Calcd for C 24 H 27 N 5 O 6 .HCl.H 2 O; He C, 53.8; H, 5.6; N, 13.1.
Esimerkit 4-19 26 64366Examples 4-19 26 64366
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkissä 3 kuvatulla tavalla lähtien 4-amino-2-piperatsin-l-yyli (tai 2-/3-netyylipiperat-sin-l-yyli/)-6,7-dimetoksi-kinatsoliinista ja sopivasta karbonyy-likloridista.The following compounds were prepared as described in Example 3 starting from 4-amino-2-piperazin-1-yl (or 2- (3-methylpiperazin-1-yl)) - 6,7-dimethoxyquinazoline and the appropriate carbonyl chloride.
27 6 4 3 6 6 <y\ r-P ro o ro ro « * * *. » ·* * " j ro ro i ro ro ro ro27 6 4 3 6 6 <y \ r-P ro o ro ro «* * *. »· * *" J ro ro i ro ro ro ro
H H rlrt '—' '—IH H rlrt '-' '—I
o? !No? !
03 I03 I
•H I• H I
^ i ,q ** r- rsi cm oo o^ i, q ** r- rsi cm oo o
<*> g =! UOUO VO SO UOVD<*> g =! UOUO VO SO UOVD
|s S| s S
PT-5 | (0 P | <j In cm ^ ocr sn cmPT-5 | (0 P | <j In cm ^ ocr sn cm
8 u SS SE' EE8 and SS SE 'EE
'S'S
! s»—^ ! I !! s »- ^! I!
I II I
3 -i-j Q *H P v Ή v Ή3 -i-j Q * H P v Ή v Ή
3 03 4-1 -HP -HP3 03 4-1 -HP -HP
E -H (0 03 P Ό p *—. ; M ίυ Ή ITJ -H Π3 «N >i O O MO M (Ö M ro Λ N_ 0 J? O p-9o o U o o M oE -H (0 03 P Ό p * -.; M ίυ Ή ITJ -H Π3 «N> i O O MO M (Ö M ro Λ N_ 0 J? O p-9o o U o o M o
y^- u p -— Λί>ι^ i-Η rQ O COy ^ - u p -— Λί> ι ^ i-Η rQ O CO
' <U · 0£N 44 >i ro X >1 to'<U · 0 £ N 44> i ro X> 1 to
^ \ -P Cb M 9 I p Λ <N pi (N^ \ -P Cb M 9 I p Λ <N pi (N
Ί " ” %S” tl a tl AΊ "”% S ”tl a tl A
l J aa x*0· ? ja #S s M2 ^ / 2 fsj K * ® ^l J aa x * 0 ·? and #S s M2 ^ / 2 fsj K * ® ^
# h---h—H# h --- h — H
(O) _ ry/-V ro 8 3 8(O) _ ry / -V ro 8 3 8
% r 5 " a ” n aM% r 5 "a” n aM
υ υ I § υ S G /u ·| ^ - ·π Λ_/ 6 \ t / \ E / \ \ o o _ o o V/ » v_/ A w I I ^υ υ I § υ S G / u · | ^ - · π Λ_ / 6 \ t / \ E / \ \ o o _ o o V / »v_ / A w I I ^
00 CO00 CO
! i e o ; .S r. ^ uo vo! i e o; .S r. ^ uo vo
! 03 G! 03 G
u I i ‘ 1 28 64366 - — I ju I i ‘1 28 64366 - - I j
I II I
t it i
σι Γ0 ! 00 H CO (Nσι Γ0! 00 H CO (N
« ·>·> I ' - - ^ ro ro cn ro oj ro '—1 I—I I—il—f j —il—i«·> ·> I '- - ^ ro ro cn ro oj ro' —1 I — I I — il — f j —il — i
”r5 I”R5 I
S i ^ in in ro to j oo en 'jjj 'Λ 33 m m in lo i o· ^ δ i iS i ^ in in ro to j oo en 'jjj' Λ 33 m m in lo i o · ^ δ i i
-H C I-H C I
s 2 ! ?) H *r oo I ro o ! £ - - > - | - » ! i ori O' ^ I roro n) n! i δ ^ lo lo lo tn ; tn tn : ^ ^ i i------i_! ( ~ I 1 ί ou i ~wr S' -H Xl vH | H jj >, -d -l> τ v ί in) -H (8 T> -o ! -r ,s 2! ?) H * r oo I ro o! £ - -> - | - »! i ori O '^ I roro n) n! i δ ^ lo lo lo tn; tn tn: ^ ^ i i ------ i_! (~ I 1 ί ou i ~ wr S '-H Xl vH | H jj>, -d -l> τ v ί in) -H (8 T> -o! -R,
Cf, M Jj -1-1 m rö M +j -n ! MCf, M Jj -1-1 m rö M + j -n! M
V- O 0) & M O Q 4J <Ö j O +J OV- O 0) & M O Q 4J <Ö j O + J O
s~L -PO »H 'u o h -p i Tji;^s ~ L -PO »H 'u o h -p i Tji; ^
^ rn ji v4 *“>- r- iij ^ I CO^ rn ji v4 * “> - r- iij ^ I CO
3 1 112 13 s i 1 3 2 ^ I ~"3 1 112 13 s i 1 3 2 ^ I ~ "
rH SI K KrH SI K K
t..." « - μ---j-; I _ i ! w - S ’ ro ro U io 3 u ie; ro _. _ ro ! .j) O' ν j/^Vis O O O ] / o 7t ... "« - μ --- j-; I _ i! w - S 'ro ro U io 3 u ie; ro _. _ ro! .j) O' ν j / ^ Vis OOO] / o 7
M W |^(AM W | ^ (A
LO i g o- oo σ> U o V) ·· W eLO i g o- oo σ> U o V) ·· W e
-ί --------- _. 'Ui ->.. ... ,. I...·,..,·., , ........— ,.J-ί --------- _. 'Ui -> .. ...,. I ... ·, .., ·.,, ........—, .J
IIII
29 6436629 64366
1 ~~ I I1 ~~ I I
I _ jI _ j
CvJ CN] j r—i LO ^ ICvJ CN] j r — i LO ^ I
23 ** ·* , ^ ·* ·» v j ro ro , ^ rr ^ j rH rH t T”H Γ-^ r·H r—^ i 1 i fö ! tn ; 5 I j ; H j (η ^ ιχ) I ' «—r XJ I W ^ I ^ % ] Ή CO "!f ^ LD Lfl LTi LO '23 ** · *, ^ · * · »v j ro ro, ^ rr ^ j rH rH t T” H Γ- ^ r · H r— ^ i 1 i fö! tn; 5 I j; H j (η ^ ιχ) I '«—r XJ I W ^ I ^%] Ή CO"! F ^ LD Lfl LTi LO'
CO ICO I
S' ί ! !S 'ί! !
03 ·η J I03 · η J I
IS I IIS I I
QJ LD <N ΙΠ CD j °ί. V£2.QJ LD <N ΙΠ CD j ° ί. V £ 2.
^ , ) ** * *► * '< <0 '\0 O U CM (N V£> ! lOlT» ί LD LO in LD 1 ' 1 i 1 _ I . _„J_1-! 5 oo«: ^ :ΰ !^,) ** * * ► * '<<0' \ 0 OU CM (NV £>! LOlT »ί LD LO in LD 1 '1 i 1 _ I. _„ J_1-! 5 oo «: ^: ΰ !
Q -h o on m \ oo co IQ -h o is m \ oo co I
3 1 *H CO · LC . *H CNJO tC3 1 * H CO · LC. * H CNJO tC
5 «Μ I rQ rvj o .. f nj if) _*· \ >i cj $ x > s ' u g i5 «Μ I rQ rvj o .. f nj if) _ * · \> i cj $ x> s' u g i
05 n J-fc ij o o _ I α I o + p I05 n J-fc ij o o _ I α I o + p I
\— O -H "—' Tjon H O' ΉΰΟ i\ - O -H "- 'Tjon H O' ΉΰΟ i
/ _* >1 ^ Λ f' p ; (NM # I/ _ *> 1 ^ Λ f 'p; (NM # I
_ u a si cn o ^ #io *r_ u a si cn o ^ #io * r
^ \ w to -d I ,5 : M O * I^ \ w to -d I, 5: M O * I
I W -on Knj ^ ^ II W -on Knj ^ ^ I
—j—*--—r--—, (o)^_____—J - * --— r --—, (o) ^ _____
' y ! 0! Q'y! 0! Q
O p I o o j o oO p I o o j o o
^-( '—i. M^ - ('—i. M
i Π””" ; ( I ! 1 ; O rH (N j S rH rH *H ! Π o ! cn m c 1_,_ 30 643 66 vo lo i—i uo j f" o «k H V K «* *» S3 m m mm (Nmi Π ”” "; (I! 1; O rH (N j S rH rH * H! Π o! cn mc 1 _, _ 30 643 66 vo lo i — i uo jf" o «k HVK« * * »S3 mm mm (Nm
H H H H H HH H H H H H
*($ en en c*p d , 'd _ lo oo r~~ oo lo o •H !3 E x x >«* xx* ($ en en c * p d, 'd _ lo oo r ~~ oo lo o • H! 3 E x x> «* xx
tn CO LO LO lO LO LO VOtn CO LO LO lO LO LO VO
I 5 1 11 ! 4-) iI 5 1 11! 4-) i
[ gj 1 o rr 00 O VO I[gj 1 o rr 00 O VO I
3 U mm lo in rr m a3 U mm lo in rr m a
Q LO LO LO LO LO LOQ LO LO LO LO LO LO
-1—Γ— I—U_I_ j -I 3 'β 'ä -h-1 — Γ— I — U_I_ j -I 3 'β' ä -h
_ >1 u -Ή -H -h 4J_> 1 u -Ή -H -h 4J
S °~ u b a o b| on >=° J 5 ^ 3 3 ; äs aS ° ~ u b a o b | is> = ° J 5 ^ 3 3; äs a
to +J tn o ni <n O |d n optNto + J tn o ni <n O | d n optN
'N 'dSrö! $ Λ 'b ^ m 'ö ,c w s ·π έ1 Äa £ £ s : ™'N' dSrö! $ Λ 'b ^ m' ö, c w s · π έ1 Äa £ £ s: ™
Sa^---1"- vO>« L_J--^-,Sa ^ --- 1 "- vO>« L_J - ^ -,
® I® I
X XX X
' 8jQ«£* W . .V-< >-< 3 % € ,tr . m ·<3< lo C i-t Ή Ή •W O tn w c 31 64366 ------------ . O O 00 00 % H ^ 2S m ro cn cm'8jQ «£ * W. .V- <> - <3% €, tr. m · <3 <lo C i-t Ή Ή • W O tn w c 31 64366 ------------. O 00 00% H 2 O 2 S m ro cn cm
i—! r—| rH I-Hi! r | rH I-H
SS
COC/O
•H•B
33
r-H ro ^ (N LOr-H ro ^ (N LO
3 Ä 1 * *3 Ä 1 * *
CO LO LO LH LOCO LO LO LH LO
lili
Λ 4JΛ 4J
s is i
O v£> r- COO v £> r- CO
Φ * *· - - jj U LO IT) —’ in un m inΦ * * · - - jj U LO IT) - ’in and m in
SS
8 ^ 38 ^ 3
E *H *HE * H * H
iH, —» M Π3 M -HiH, - »M Π3 M -H
« N >i U OM 0-*-i«N> i U OM 0 - * - i
\ 4J O i—I Ό rM -P\ 4J O i — I Ό rM -P
. >-° ·§ t «s. > - ° · § t «s
Lzx w &1 >3 ij o 'ä M s ä * ä *5 v2 ---- V~ 2 '“o; εκ \°/f---- <°> «S, / tf Θ S 03^ y o M /~\ /Γ\\Lzx w & 1> 3 ij o 'ä M s ä * ä * 5 v2 ---- V ~ 2' “o; εκ \ ° / f ---- <°> «S, / tf Θ S 03 ^ y o M / ~ \ / Γ \\
W WW W
/ \ ' \ o o o o W v_< g uo r~ H O r-i/ \ '\ o o o o W v_ <g uo r ~ H O r-i
ti Cti C
--1--- 64366 32 σ> P ^ o I ··. »k ·. ^--1 --- 64366 32 σ> P ^ o I ··. »K ·. ^
2 (N CM f—I CM2 (N CM f — I CM
Γ-H f—I Γ-H r-4Γ-H f — I Γ-H r-4
SS
ϋ)ϋ)
HB
*> % a*>% a
, Λ "sD VO in LO, Λ "sD VO in LO
i 'S q ; Ili 'S q; Il
rfl 4Jrfl 4J
i ^ m P ro oo vo y U in lp, ro roi ^ m P ro oo vo y U in lp, ro ro
LO LO LO LOLO LO LO LO
I i s 3 *h q ro c t3 3 roÄ _i r * ’r-f -P O -h g o £ <£ s| s st?I i s 3 * h q ro c t3 3 roÄ _i r * 'r-f -P O -h g o £ <£ s | s st?
)* O ! $ . 3 -5 -H 7 8 5 V) * O! $. 3 -5 -H 7 8 5 V
U'x » » Sii S Si SU'x »» Sii S Si S
f J Ö ·” £83 «8 / \ , ro “ x δ H i & ro ro SS _f J Ö · ”£ 83« 8 / \, ro “x δ H i & ro ro SS _
H QH Q
° ? Po \-< ro 2 -· -i w c ---1--°? Po \ - <ro 2 - · -i w c --- 1--
Claims (2)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB4612877 | 1977-11-05 | ||
GB4612877 | 1977-11-05 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI783347A FI783347A (en) | 1979-05-06 |
FI64366B true FI64366B (en) | 1983-07-29 |
FI64366C FI64366C (en) | 1983-11-10 |
Family
ID=10439957
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI783347A FI64366C (en) | 1977-11-05 | 1978-11-02 | ANALOGIFICATION OF FRAMSTERING OF ANTIHYPERTENSIVE QUINAZOLINE DERIVATIVES |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5498792A (en) |
AR (2) | AR219562A1 (en) |
AT (1) | AT365186B (en) |
AU (1) | AU509329B2 (en) |
BE (1) | BE871771A (en) |
CA (1) | CA1088059A (en) |
CH (1) | CH643255A5 (en) |
CS (2) | CS207671B2 (en) |
DD (1) | DD139850A5 (en) |
DE (1) | DE2847623C2 (en) |
DK (1) | DK154082C (en) |
EG (1) | EG13594A (en) |
ES (2) | ES474805A1 (en) |
FI (1) | FI64366C (en) |
FR (1) | FR2407929A1 (en) |
GR (1) | GR81514B (en) |
HK (1) | HK94284A (en) |
HU (1) | HU176306B (en) |
IE (1) | IE47888B1 (en) |
IL (1) | IL55857A (en) |
IN (1) | IN148828B (en) |
IT (1) | IT1100919B (en) |
KE (1) | KE3350A (en) |
LU (2) | LU80470A1 (en) |
MY (1) | MY8500286A (en) |
NL (2) | NL174549C (en) |
NO (1) | NO150158C (en) |
NZ (1) | NZ188813A (en) |
PH (1) | PH13966A (en) |
PL (2) | PL119586B1 (en) |
PT (1) | PT68735A (en) |
SE (1) | SE437518B (en) |
SU (1) | SU816403A3 (en) |
UA (1) | UA8324A1 (en) |
YU (2) | YU40204B (en) |
ZA (1) | ZA786184B (en) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1985004658A1 (en) * | 1984-04-04 | 1985-10-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1,5-benzoxathiepine derivatives and their preparation |
WO1985002617A1 (en) * | 1983-12-14 | 1985-06-20 | Takeda Chemical Industries. Ltd. | 1,5-benzoxathiepin derivatives and process for their preparation |
WO1986002644A1 (en) * | 1984-11-01 | 1986-05-09 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1,5-benzoxathiepin derivatives and process for their preparation |
EP0849264A1 (en) * | 1996-12-20 | 1998-06-24 | HEUMANN PHARMA GmbH | Novel polymorphic form of doxazosin mesylate (form I) |
EP0849266B8 (en) * | 1996-12-20 | 2007-10-03 | Heumann PCS GmbH | Novel polymorphic form of doxazosin mesylate (form III) |
EP0849265A1 (en) * | 1996-12-20 | 1998-06-24 | HEUMANN PHARMA GmbH | Novel polymorphic form of doxazosin mesylate (form II) |
TW448155B (en) * | 1999-03-29 | 2001-08-01 | Dev Center Biotechnology | Method for producing amide compounds and quinazolin derivatives |
EP1403263B1 (en) * | 2002-09-27 | 2005-06-22 | Council of Scientific and Industrial Research | Process for the preparation of N-(2,3-dihydrobenzo 1,4 dioxin-2-carbonyl) piperazine |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3663706A (en) * | 1969-09-29 | 1972-05-16 | Pfizer | Use of 2,4-diaminoquinazolines as hypotensive agents |
US3669968A (en) * | 1970-05-21 | 1972-06-13 | Pfizer | Trialkoxy quinazolines |
-
1978
- 1978-09-27 DK DK428678A patent/DK154082C/en active
- 1978-10-03 IN IN712/DEL/78A patent/IN148828B/en unknown
- 1978-10-24 CA CA314,027A patent/CA1088059A/en not_active Expired
- 1978-10-24 PH PH21726A patent/PH13966A/en unknown
- 1978-10-31 SU SU782679598A patent/SU816403A3/en active
- 1978-10-31 UA UA2679598A patent/UA8324A1/en unknown
- 1978-11-02 JP JP13569578A patent/JPS5498792A/en active Granted
- 1978-11-02 PT PT68735A patent/PT68735A/en unknown
- 1978-11-02 NL NLAANVRAGE7810909,A patent/NL174549C/en not_active IP Right Cessation
- 1978-11-02 AR AR274321A patent/AR219562A1/en active
- 1978-11-02 CS CS787166A patent/CS207671B2/en unknown
- 1978-11-02 FI FI783347A patent/FI64366C/en not_active IP Right Cessation
- 1978-11-02 NZ NZ188813A patent/NZ188813A/en unknown
- 1978-11-02 AT AT0784378A patent/AT365186B/en not_active IP Right Cessation
- 1978-11-02 HU HU78PI648A patent/HU176306B/en unknown
- 1978-11-02 IL IL55857A patent/IL55857A/en unknown
- 1978-11-02 SE SE7811382A patent/SE437518B/en not_active IP Right Cessation
- 1978-11-02 DE DE2847623A patent/DE2847623C2/en not_active Expired
- 1978-11-02 GR GR57562A patent/GR81514B/el unknown
- 1978-11-02 CH CH1132178A patent/CH643255A5/en not_active IP Right Cessation
- 1978-11-02 YU YU2553/78A patent/YU40204B/en unknown
- 1978-11-02 ZA ZA00786184A patent/ZA786184B/en unknown
- 1978-11-03 NO NO783705A patent/NO150158C/en unknown
- 1978-11-03 BE BE191544A patent/BE871771A/en not_active IP Right Cessation
- 1978-11-03 FR FR7831126A patent/FR2407929A1/en active Granted
- 1978-11-03 IE IE2179/78A patent/IE47888B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1978-11-03 IT IT29434/78A patent/IT1100919B/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1978-11-03 PL PL1978210681A patent/PL119586B1/en unknown
- 1978-11-03 DD DD78208868A patent/DD139850A5/en unknown
- 1978-11-03 AU AU41322/78A patent/AU509329B2/en not_active Expired
- 1978-11-03 PL PL1978216980A patent/PL119419B1/en unknown
- 1978-11-03 ES ES474805A patent/ES474805A1/en not_active Expired
- 1978-11-03 LU LU80470A patent/LU80470A1/en unknown
- 1978-11-04 EG EG641/78A patent/EG13594A/en active
-
1979
- 1979-04-30 ES ES480121A patent/ES8308559A1/en not_active Expired
- 1979-10-18 AR AR278545A patent/AR223015A1/en active
-
1983
- 1983-02-17 YU YU386/83A patent/YU40419B/en unknown
- 1983-11-21 KE KE3350A patent/KE3350A/en unknown
-
1984
- 1984-11-29 HK HK942/84A patent/HK94284A/en not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-12-30 MY MY286/85A patent/MY8500286A/en unknown
-
1991
- 1991-11-22 CS CS913544A patent/CS354491A3/en unknown
-
1993
- 1993-06-11 NL NL930062C patent/NL930062I2/en unknown
- 1993-06-24 LU LU88331C patent/LU88331I2/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7416365B2 (en) | Apoptosis inducer | |
US4188390A (en) | Antihypertensive 4-amino-2-[4-(1,4-benzodioxan-2-carbonyl) piperazin-1-yl or homopiperazin-1-yl]quinazolines | |
RU2155187C2 (en) | Derivatives of indole, their tautomers, mixtures of their isomers or separate isomers and pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutical composition showing antitumor or inhibiting protein tyrosine kinase activity and method of inhibition of protein tyrosine kinase-depending disease or control of aberrant growth of mammalian or human cells | |
EP0850235B1 (en) | Quinolein-2(1h)-one derivatives as serotonin antagonists | |
JPH09506363A (en) | 4,6-dianilino-pyrimidine derivatives, their preparation and their use as tyrosine kinase inhibitors | |
JP2007291123A (en) | Imidazole compounds for the treatment of neurodegenerative disorders | |
US20060293304A1 (en) | Process for preparing triazole substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives and novel salt forms produced therein | |
CN101663283A (en) | Quinoxaline compounds and use thereof | |
US5342845A (en) | Indole derivatives and drugs | |
FI64366B (en) | ANALOGIFICATION OF FRAMSTERING OF ANTIHYPERTENSIVE QUINAZOLINE DERIVATIVES | |
JPS6131104B2 (en) | ||
WO1999027965A1 (en) | Antihyperlipemic agents | |
US4408047A (en) | Imidazodiazines | |
JPH04273878A (en) | Heterocyclic compound and preparation thereof | |
US4423056A (en) | 5(Aminomethyl)-4,5,6,7-tetrahydro[d]thiazole containing compositions for and medical use in treating circulatory insufficiencies | |
EP0458160A2 (en) | Substituted diphenylmethane derivatives as analgesic or anti-inflammatory agents | |
US6407112B1 (en) | Optically active tetrahydrobenzindole derivative | |
JP2959598B2 (en) | Optically active thienotriazolodiazepine compounds | |
JP3465827B2 (en) | Azaindole derivative and anti-ulcer drug containing the same as active ingredient | |
JPH03264579A (en) | Pyrimidine derivative | |
PT89490B (en) | METHOD FOR PREPARING BENZOYTENOPYRIDINES AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM | |
DE69314022T2 (en) | DERIVATIVES OF 2,3-DIHYDRO-2,2,4,6,7-PENTAALKYL-5-BENZOFURANES | |
GB2171997A (en) | 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-Piperazin-1-ylquinazoline derivatives | |
US4929616A (en) | Novel basic-substituted 5-halo-thienoisothiazol-3(2H)-one 1,1-dioxides, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical preparations containing these compounds | |
JPS6333378A (en) | Pyrido(1,8)naphthylidinone, manufacture and medicine |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MA | Patent expired | ||
MA | Patent expired |
Owner name: PFIZER CORPORATION |