DE2845435A1

DE2845435A1 - Verfahren zur herstellung von 2,6-diaminonebularinen

Info

Publication number: DE2845435A1
Application number: DE19782845435
Authority: DE
Inventors: Yoshiyasu Furukawa; Ryuji Marumoto; Shunsuke Shima
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1977-10-21
Filing date: 1978-10-19
Publication date: 1979-04-26
Also published as: AU4051178A; CA1102794A; ATA755278A; IT7828929A0; NO783559L; GB2007664A; AU521358B2; AT363619B; NZ188713A; ZA785762B; SE7810854L; FI783181A; LU80402A1; JPS5461194A; GR65350B; US4255565A; ES474232A1; IL55732A0; FR2406640B1; IT1101612B

Description

Die Erfindung betrifft ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2 ,6-Diaminonebularinen', insbesondere ein großtechnisch vorteilhaftes Verfahren zur Her-

Stellung von KI -substituierten 2,6-Diaminonebularinen der Formel

R-NH-

HOH₂C

HO OH

worin R ein Phenylrest oder Cyclohexylrest ist, der mit einem Halogenatom, einem niederen Alkylrest oder niederen Alkoxyrest substituiert sein kann, und ihren Salzen,

Die vorstehend genannten Verbindungen (I) und ihre Salze weisen ausgezeichnete Wirkungen als Mittel zur Erweiterung der Herzkranzgefäße und zur Verhinderung der Agglomeration der Blutplättchen auf und sind als solche wertvoll als Vasodilatatoren der Coronararterien, Inhibitoren der Agglomeration der Blutplättchen u.dgl. (siehe US-PS 3 936 439). Die Herstellung der Verbindungen (I) erfolgte bisher nach einem Verfahren, bei dem ein 2-HaIogenadenosin mit einem Amin der Formel R-NH2, worin R die

909817/0859

obengenannte Bedeutung hat, umgesetzt wird, und nach einem Verfahren, bei dem ein 2-Halogeninosin mit dem vorstehend genannten Amin zu einem 2-substituierten Aminoinosin umgesetzt wird, die 6-Hydroxylgruppe dieses Aminoinosins durch eine reaktionsfähige Gruppe (z.B. Halogen, Mercapto oder Alkylmercapto) ersetzt und das Produkt der Ammonolyse unterworfen wird (siehe die vorstehend genannte US-Patentschrift). Diese bekannten Verfahren erfordern jedoch stets wenigstens sechs Reaktionsstufen vom Ausgangsmaterial 5-Amino-1-ß-D-ribofuranosylimidazol-4-carboxamid (nachstehend kurz als AICAr bezeichnet), das ein Fermentationsprodukt ist, bis zum Endprodukt (I) und'ergeben die Verbindung (I) nur in unbefriedigenden Ausbeuten. Ferner haben diese Verfahren den Nachteil, daß sie die Verwendung von Zwischenprodukten erfordern, die nicht leicht zu handhaben sind.

Bei umfangreichen Forschungsarbeiten, die von der Anmelderin angesichts dieses Standes <ier Technik mit dem Ziel durchgeführt wurden, ein technisch vorteilhafteres Verfahren zur Großherstellung der Verbindung {I) zu entwickeln, wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die Verbindung (I) in guter Ausbeute hergestellt werden kann, indem eine Verbindung der Formel

E⁵W C

2 3

R und R unabhängig voneinander jeweils für

ir B^J

in der R ,

eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe stehen, die leicht zu handhaben ist und in guter Ausbeute in zwei oder drei Stufen aus AICAr hergestellt werden kann, mit einer Verbindung der Formel

909817/0859

R -N=C=H- R^r (III)

in der R die vorstehend genannte Bedeutung hat und R Wasserstoff oder der gleiche Rest wie R ist, umgesetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls einer Behandlung zur Entfernung von Schutzgruppen an ihren Hydroxylgruppen unterworfen wird. Weitere Forschungsarbeiten auf der Grundlage dieser Feststellung führten zur vorliegenden Erfindung.

Gemäß einem ersten Merkmal umfaßt die Erfindung somit die Herstellung der Verbindung (I) in guter Ausbeute nach einem Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung (II) mit einer Verbindung (III) umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls einer Behandlung zur Entfernung der Schutzgruppen unterwirft.

Gemäß einem zweiten Merkmal ist die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung (I) in guter Ausbeute in drei oder vier Stufen aus der aus AICAr hergestellten Verbindung (II) gerichtet.

In der Formel (II) kommen als Schutzgruppen an den ge-

12 3

schützten Hydroxylgruppen, für die R , R und R stehen, beispielsweise von Carbonsäuren abgeleitete Acylreste, die aliphatisch, aromatisch, heterocyclisch, gesättigt oder ungesättigt sein können, wie z.B. Acetyl, Propionyl, Caproyl, Palmitoyl, Benzoyl, Toluoyl, Furoyl, Nitro, Sulfonyl, Isopropyliden und Alkoxyalkyliden, in Frage. Von diesen Schutzgruppen werden Acylreste, die von aliphatischen oder aromatischen Carbonsäuren mit bis zu 7 C-Atomen abgeleitet sind, bevorzugt, wobei die Propionylgruppe aufgrund der nachstehend genannten Vorteile

12 3 besonders bevorzugt wird. Alle Reste R , R und R oder

2 3
einige von ihnen, z.B. R und R , können geschützt sein,

12 3
oder alle Reste R , R und R können ungeschützte Hydroxylgruppen sein. Im letzteren Fall ist die Verbin-

909817/0859

dung (II) die Verbindung 5-Amino-1-ß-D-ribofuranosyl-4-cyanimidazol.

In der Formel (III) ist R ein Phenylrest oder Cyclohexylrest, der mit Halogenatomen, niederen Alkylresten oder niederen Alkoxyresten substituiert sein kann. Als Halogenatome kommen beispielsweise Chlor, Brom oder Jod in Frage. Der niedere Alkylrest kann ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl, t-Butyl oder Hexyl, sein. Besonders vorteilhaft sind Alkylreste mit bis zu 4 C-Atomen. Der niedere Alkylrest kann ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest, z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, t-Butoxy oder Hexoxy, sein. Besonders vorteilhaft sind Alkoxyreste mit bis zu 4 C-Atomen. Der Phenylrest und der Cyclohexylrest können in beliebigen Stellungen an den jeweiligen Ringen mit den vorstehend genannten Substituenten einfach oder mehrfach substituiert sein.

4
R in der Formel (III) ist entweder Wasserstoff oder der gleiche Rest wie R. Diese Formel (III) umfaßt somit sowohl Cyanamide, die auch durch die tautomere Formel RNHCN, worin R die vorstehend genannte Bedeutung hat, dargestellt werden können, und Carbodiimide. Diese Cyanamide können leicht beispielsweise nach dem Verfahren, das in Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 18 (1885) 3217-3234 beschrieben wird, oder einem diesem analogen Verfahren hergestellt werden, während die Carbodiimide auch beispielsweise nach dem Verfahren, das in Journal of Organic Chemistry 32 (1967) 2895 beschrieben wird, oder einem diesem analogen Verfahren leicht hergestellt werden können.

Die Verbindung der Formel (III), in der R ein unsubstitu-

4
ierter Phenylrest und R Wasserstoff ist, d.h. Phenylcyanamid, kann in Form ihres Trimeren, z.B. Triphenylmelamin

909817/0859

{siehe Annalen der Chemie 384 (1911) 350-351.) oder in Form von Hofmann's Triphenylisomelamin verwendet werden, das eine ilolekularverbindung ist, die aus 2 Mol des genannten Triphenylmelamins und 1 Mol Phenylcyanamid besteht (siehe die vorstehend genannte Literaturstelle und Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 18 (1885) 3217-3234) .

Bei der Umsetzung einer Verbindung (II) mit einer Verbindung (III) gemäß der Erfindung ist es im allgemeinen zweckmäßig, wenigstens ein molares Äquivalent, vorzugsweise etwa 2 bis 5 molare Äquivalente der Verbindung (III), bezogen auf die Verbindung (II), zu verwenden. Diese Reaktion wird im allgemeinen zweckmäßig in Gegenwart einer Base durchgeführt. Als Basen eignen sich beispielsweise Ammoniak und primäre bis tertiäre Amine ^einschließlich cyclische Amine mit vorzugsweise niedrigem Siedepunkt, z.B. n-Propylamin, Isopropylamin, n-Butylamin, Triäthylamin, Pyridin, Picolin und 2,6-Lutidin) und Natrium- und Kaliumalkoxyde (z.B. Natriummethoxyd, Natriumäthoxyd, Natriummethoxyäthoxyd und Kalium-t-butoxyd), wobei Ammoniak am vorteilhaftesten ist. Normalerweise wird diese Base vorzugsweise in einer Menge von etwa 10 bis 100 molaren Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung (II), verwendet. Im allgemeinen wird diese Reaktion vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Geeignet sind beliebige organische Lösungsmittel, die die gewünschte Reaktion nicht stören. Beispielsweise können niedere Alkanole (z.B. Methanol, Äthanol und Propanol), Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylformamid sowie Gemische dieser

909817/0859

Lösungsmittel mit Vorteil verwendet werden. Diese Reaktion verläuft im allgemeinen zufriedenstellend bei erhöhten Temperaturen*/ d.h. etwa 100 bis 200°C und wird vorteilhaft in einem gasdichten Reaktor durchgeführt.

Die Schutzgruppen an den geschützten Hydroxylgruppen der Verbindung (II) bauen sich normalerweise selbst ab, wenn die Verbindung (II) der Reaktion mit der Verbindung {III) unterworfen wird. Wenn jedoch die erhaltene Verbindung noch die Schutzgruppen enthält, können diese Gruppen nach an sich bekannten Verfahren leicht entfernt werden, wobei die gewünschte Verbindung (I) erhalten wird. Als Beispiele solcher Verfahren sind die Behandlung mit einer Base (z.B. wässrigem Ammoniak oder Alkalialkoxyd) im Falle von Acylresten, die von Carbonsäuren abgeleitet sind, die katalytische Reduktion im Falle der Nitrogruppe und die Behandlung mit einer Säure (z.B. Ameisensäure, Essigsäure oder Salzsäure) im Falle von Isopropylxdenresten zu nennen.

Wie bereits erwähnt, umfaßt die Erfindung ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen (I) in guter Ausbeute aus AICAr in drei oder vier Stufen mit Hilfe einer Verbindung (II), die leicht zu handhaben ist. Die Erfindung ist somit auf die Herstellung der Verbindungen (I) nach einem Verfahren gerichtet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man AICAr einer Reaktion zum Schutz seiner Hydroxylgruppen unterwirft, das erhaltene AICAr mit geschützten Hydroxylgruppen einer Dehydratisierungsreaktion unterwirft und hierdurch eine Verbindung der Formel

909817/0859

(II¹)

1 ' 2' 3¹

worin R , R und R unabhängig voneinander für eine geschützte Hydroxylgruppe stehen, erhält, diese Verbindung (II¹) entweder nach vorheriger Behandlung zur Entfernung der Schutzgruppen oder ohne diese Behandlung mit einer Verbindung (III) umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls einer Behandlung zur Entfernung der Schutzgruppen unterwirft.

Bei diesem Verfahren kann die Stufe, in der AICAr der Reaktion zum Schutz seiner Hydroxylgruppen unterworfen wird, durch Umsetzung von AICAr mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure oder Sulfonsäure, Salpetersäure, einem Keton, einem Aldehyd, einem Orthoester o.dgl., die den Schutzgruppen an den geschützten Hydroxy1-

1 ' 2' 3'
gruppen R , R und R entspricht, durchgeführt werden.

Diese Schutzgruppen sind die gleichen Gruppen wie die vor-

12 3 stehend im Zusammenhang mit R , R und R genannten Schutzgruppen. Als Carbonsäuren eignen sich in dieser Stufe aliphatische, aromatische, heterocyclische, gesättigte oder ungesättigte Carbonsäuren, z.B. Essigsäure, Propionsäure, Acrylsäure, Buttersäure, Capronsäure, Palmitinsäure, Benzoesäure, Toluylsäure und Furonsäure. Von diesen Carbonsäuren werden aliphatische oder aromatische Carbonsäuren mit bis zu 7 C-Atomen bevorzugt.

Diese Carbonsäure wird normalerweise in Form eines in bezug auf ihre Carboxylfunktion reaktionsfähigen Derivats, beispielsweise als Halogenid, z.B. Chlorid oder Bromid,

909817/0859

oder als Säureanhydrid verwendet. Bezogen auf AICAr wird dieses reaktionsfähige Carbonsäurederivat zweckmäßig in einem Anteil von wenigstens etwa 3 molaren Äquivalenten, vorzugsweise etwa 5 bis 15 molaren Äquivalenten verwendet. Im allgemeinen wird die Reaktion zwischen AICAr und dem genannten reaktionsfähigen Carbonsäurederivat vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Geeignet sind beliebige Lösungsmittel, vorausgesetzt, daß sie die gewünschte Reaktion nicht stören. Beispielsweise können Benzol, halogenierte Kohlenwasserstofflösungsmittel, z.B. Chloroform, organische Basen, wie Pyridin, und saure Lösungsmittel, z.B. die vorstehend genannten Carbonsäuren selbst, mit Vorteil verwendet werden. Die Reaktion verläuft im allgemeinen bei Raumtemperatur mit genügender Geschwindigkeit, kann jedoch zur Regelung der Reaktionsgeschwindigkeit bei erhöhten oder erniedrigten Temperaturen durchgeführt werden.

Die Umsetzung von AICAr mit Salpetersäure, z.B. rauchender Salpetersäure, wird bei einer Temperatur zwischen -30°C und +20°C, vorzugsweise im Bereich von 0°C bis 20°C durchgeführt. Es ist zweckmäßig, rauchende Salpetersäure im großen Überschuß zu verwenden.

Die Umsetzung von AICAr mit einem reaktionsfähigen SuI-fonsäurederivat, z.B. Sulfonylchlorid (z.B. Methansulfonylchlorid oder Toluolsulfonylchlorid), wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Pyridin, durchgeführt, wobei normalerweise 3 bis 10 molare Äquivalente Sulfonylchlorid, bezogen auf AICAr, verwendet werden. Diese Reaktion wird zweckmäßig bei Temperaturen

im Bereich von 10⁰C bis 30°C durchgeführt.

Die Umsetzung von AICAr mit dem genannten Aldehyd, Keton oder Orthoester wird durchgeführt, indem man einen großen Überschuß, vorzugsweise etwa 10 bis 100 molare Äquivalente, des genannten Aldehyds, Ketons oder Orthoesters auf

909817/0859

AICAr vorzugsweise in Gegenwart eines Säurekatalysators, z.B. einer Mineralsäure (z.B. Schwefelsäure, Salzsäure oder Phosphorsäure), einer Lewis-Säure (z.B. Zinkchlorid oder Aluminiumchlorid) oder Toluolsulfonsäure, einwirken läßt. Falls erforderlich, kann diese Reaktion in einem organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht stört, durchgeführt werden. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind N,N-Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dioxan und Äther. Die Reaktion wird zweckmäßig bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0°C bis 30°C durchgeführt.

Von den in dieser Weise herstellbaren AICAr-Verbindungen mit geschützten Hydroxylgruppen werden 5-Amino-1-[2,3,5-tri-0-(von Carbonsäure abgeleitetes Acyl)-ß-D-ribofuranosyl]imidazol-4-carboxamide bevorzugt. Insbesondere kann 5-Amino-1-(2,3,5-tri-O-propionyl-ß-D-ribofuranosyl)-imidazol-4-carboxamid, das eine neue Verbindung ist, leicht in Form von Kristallen mit verhältnismäßig hohem Schmelzpunkt hergestellt werden und ist daher besonders wertvoll für die Zwecke der Erfindung.

Beim Verfahren gemäß der Erfindung wird das vorstehend genannte AICAr mit geschützten Hydroxylgruppen der Dehydratisierungsreaktion unterworfen, wobei die Verbindung (II¹) erhalten wird. Diese Dehydratisierungsreaktion kann in beliebiger Weise durchgeführt werden, vorausgesetzt lediglich, daß die 4-Carboxamidgruppe des AICAr mit geschützten Hydroxylgruppen hierdurch in eine Carbonitrilgruppe umgewandelt werden kann. Beispielsweise ist es zweckmäßig, ein Dehydratisierungsmittel auf das AICAr, dessen Hydroxylgruppen geschützt sind, in Gegenwart einer organischen Base einwirken zu lassen. Beispiele geeigneter Dehydratisierungsmittel sind halogenierte Phosphorverbindungen (z.B. Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid und Phosphorpentachlorid) und Säurechloride (z.B. Acetylchlorid, Benzoylchlorid, Thionylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid, Methansulfonylchlorid und Carbobenzoxychlorid).

909817/0859

Das Dehydratisierungsmittel wird zweckmäßig in einer Menge von wenigstens einem molaren Äquivalent, vorzugsweise in einer Menge von etwa 1,2 bis 2 molaren Äquivalenten, bezogen auf das AICAr mit geschützten Hydroxylgruppen, verwendet. Als Beispiele geeigneter organischer Basen sind Trimethylamin, Triäthylamin, Tri-n-butylamin, Picolin, Collidin, 2,6-Lutidin und Pyridin zu nennen. Die organische Base wird zweckmäßig in einer Menge von wenigstens einem molaren Äquivalent, vorzugsweise etwa 5 bis 10 molaren Äquivalenten, bezogen auf das AICAr mit geschützten Hydroxylgruppen, verwendet. Im allgemeinen wird diese Reaktion zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel werden beispielsweise Chloroform, Dichlormethan, Tetrahydrofuran und Dioxan bevorzugt. Die Reaktion verläuft bei Raumtemperatur mit genügender Geschwindigkeit, kann jedoch zur Regelung der Reaktionsgeschwindigkeit bei erhöhter oder erniedrigter Temperatur im Bereich von etwa O⁰C bis 50°C durchgeführt werden. Die erhaltene Verbindung (II') wird entweder nach der vorstehend im Zusammenhang mit den geschützten Hy-

12 3

droxylgruppen R , R und R erwähnten Behandlung zur Entfernung der Schutzgruppen oder ohne diese vorherige Behandlung der Reaktion mit der vorstehend genannten Verbindung (III) unterworfen. Hierbei ist zu bemerken, daß die Formel (II) sowohl die Verbindung (II¹) als solche als auch die Verbindung (II') nach Entfernung der Schutzgruppen umfaßt. Wenn das bei der Reaktion zwischen der Verbindung (II) und der Verbindung (III) erhaltene Produkt noch Schutzgruppen enthält, wird es weiterhin der vorstehend genannten Behandlung zur Entfernung der Schutzgruppen unterworfen, wobei die gewünschte Verbindung (I) erhalten wird. Vom praktischen Gesichtspunkt ist es zweckmäßig, die Verbindung (II¹) der Behandlung zur Entfernung der Schutzgruppen zu unterwerfen und hierbei 5-Amino-1-ß-D-ribofuranosyl-4-cyanimidazol zu bilden und die letztere Verbindung mit der Verbindung (III) umzusetzen.

909817/0859

Das in dieser Weise hergestellte N -substituierte 2,6-Diaminonebularin (I) kann nach an sich bekannten Verfahren leicht vom Reaktionsgemisch abgetrennt werden. Beispielsweise wird nach dem Abdestillieren der überschüssigen Reaktionsteilnehmer und des Lösungsmittels der Rückstand mit einem niederen Alkanol o.dgl. gewaschen und aus Wasser, einem niederen Alkanol oder einem Gemisch von Wasser mit niederem Alkanol umkristallisiert, wobei die Verbindung (I) in reiner Form erhalten wird. Diese Verbindung (I) kann auch als physiologisch unbedenkliches Säureadditionssalz, d.h. als anorganisches Säuresalz (z.B. Hydrochlorid oder Sulfat) oder organisches Säuresalz (z.B. Acetat, Citrat oder Tartrat) nach an sich bekannten Verfahren isoliert werden.

Zur Zeit bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung werden im folgenden Bezugsbeispiel und in den folgenden Beispielen veranschaulicht.

Bezugsbeispiel

In 100 ml Wasser wurden 20,8 g p-Bromanilinhydrochlorid gelöst. Nach Zusatz von 11g Kaliumthiocyanat wurde die Lösung 2 Stunden auf dem siedenden Wasserbad erhitzt.

Die nach dem Abkühlen abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, gewaschen und getrocknet, wobei 9 g p-Bromphenylthioharnstoff erhalten wurden. Dieses Produkt wurde in 150 ml 10%igem wässrigem Kaliumhydroxyd gelöst. Nach

Zugabe von 30 g Bleiacetat wurde die Lösung 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann 15 Minuten auf dem Wasserbad bei 80°C erhitzt. Das ausgefällte Bleisulfid wurde abfiltriert und das Filtrat mit Essigsäure im heißen Zustand

neutralisiert. Durch Abkühlen wurden 5 g p-Bromphenylcyanamid als Kristalle vom Schmelzpunkt 112 bis 113 C abgeschieden.

909817/0859

Die in der folgenden Tabelle 1 genannten N-substituierten Cyanamide wurden in der vorstehend beschriebenen Weise synthetisiert.

Tabelle 1

E-NHCN

R	Schmelzpunkt (⁰C), Infrarotabsorptions- spektrum
o-	58
	69
	75 - 76
	77 - 78
Oi-O-	105 - 106
	85-84
	84-85
	öl, 222OCm^-1C-CN)
	öl, 2250cm"" C-CN)
	Öl, 2220cm"¹C-CN)

909817/0859

Fortsetzung Tabelle 1

E - N Fl	R	C N
>	Schmelzpunkt (⁰C), Infrarotabsorptions spektrum
Vy Λτ s^	57
^Brw-	82-84
	86-87 ■
	75 - 76
CH₇O^ ) /7 ^\	105 - 106
pn n_vy \V_ CH₃O-^J-
OH₅O^	107 - 109
	66 - 68
	öl, 223OCm^-1C-GN)
OH -^"^ 3	105 - 106

__/ CH_x	121 - 122
	106 - 108
142 - 143

909817/0859

Fortsetzung Tabelle 1

E-NHCN

Schmelzpunkt ( C),
Infrarotabsorptions spektrum

150 - 151

139

Beispiel 1

(1) In einem Gemisch von 350 ml Pyridin und 400 ml Propionsäureanhydrid wurden 258 g 5-Amino-l-ß-D-ribofuranosylimidazol-4-carboxamid 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt und der als Rückstand verbleibende Sirup mit 2,5 1 Wasser gemischt und verrieben. Die hierbei gebildeten Kristalle wurden gewaschen und getrocknet. Hierbei wurden 355 g 5 Amino-1-(2,3,5-tri-0-propionyl-ß-D-ribofuranosyl)imidazol-4-carboxamid in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 115 bis 116 C erhalten. Ein Teil dieses Produkts wurde aus Äthanol-Diäthyläther umkristallisiert, wobei farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 117 bis 118°C erhalten wurden.

Elementaranalyse;
berechnet für
gefunden

:50.60

6.15 15.14-6.10 13.21

909817/0859

(2) In einem Gemisch von 1,12 1 Chloroform und 278 ml Triäthylamin wurden 170,4 g 5-Amino-i-(2,3,5-tri-0-propionyl-ß-D-ribofuranosyl)imidazol-4-carboxamid gelöst. Während gerührt und mit Eis gekühlt wurde, wurde eine Lösung von 39,6 ml Phosphoroxychlorid in 360 ml Chloroform innerhalb von 3 Stunden zugetropft, wobei man die Innentemperatur während der gesamten Zeit nicht über 10 C steigen ließ. Nach erfolgter Zugabe wurde das Gemisch weitere 1,5 Stunden gerührt und nach dieser Zeit in 400 ml Eiswasser gegossen. Die Chloroformschicht wurde abgenommen und zweimal mit 400 ml Wasser, zweimal mit 400 ml In-HCl und abschließend mit 200 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingeengt. Hierbei wurden 149 g 5-Amino-4-cyan-1 -(2,3,5-tri-O-propionyl-ß-D-ribofuranosyl)imidazol in Form eines sirupartigen Rückstandes erhalten.

Kernmagnetisches Resonanz Spektrum (CDC & ) & (Hz) : 1.17C9H, 3Me), 2.46(6H, 3-CH₂-), 4.50(3H, HV, 5'), 5.20(2H, NH₂), 5.30-5.90(3H, Hl', 2', 3'), 7.40 (IH, H₂)

Dieses sirupartige Produkt wurde in einem Gemisch von 280 ml Methanol und 280 ml 25%igem wässrigem Ammoniak gelöst . Die Lösung wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingeengt und der Rückstand mit einer geringen Menge Methanol gewaschen. Hierbei wurden 63 g 5-Amino-1-ß-D-ribofurano~ syl-4-cyanimidazol in Form von blaß gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 206 bis 2O8°C erhalten.

(3) In 1,5 1 20%igem methanolischem Ammoniak wurden 100 g 5-Amino-1-ß-D-ribofuranosyl-4-cyanimidazol und 110 g Phenylcyanamid im Autoklaven 5 Stunden bei 180⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingeengt und der

909817/0859

und

Rückstand mit 500 ml Äthanol gewaschen/aus 10 1 Wasser

2 umkristallisiert. Hierbei wurden 34 g N -Phenyl-2,6-diaminonebularin in Form von braunen Nadeln erhalten. Dieses Produkt wurde aus 20%igem Äthanol und dann aus siedendem Wasser umkristallisiert, wobei farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 247 bis 248°C erhalten wurden.

Elementaranalyse: _C(%) H(%)

berechnet für C₁₆H₁₈N₆O^: 53.62 5.06 23. gefunden : 53Λ5 4-.99 23.24-

' Beispiel 2

Auf die in Beispiel 1 (3) beschriebene Weise wurden 4 g 5-Amino-4-cyan-1-(2,3,5-tri-O-propionyl-ß-D-ribofuranosyl) imidazol, 4 g Phenylcyanamid und 50 ml 20%iges methanolisches Ammoniak umgesetzt und behandelt, wobei 0,8 g 2
ν -phenyl-2,6-Diaminonebularin erhalten wurden.

Beispiel 3

Auf die in Beispiel 1 (3) beschriebene Weise wurden 3,6 g 5-Amino-4-cyan-1-(2,3,5-tri-O-acetyl-ß-D-ribofuranosyl)-imidazol, 5 g Di-(p-chlorphenyl)carbodiimid und 40 ml 20%iges methanolisches Ammoniak umgesetzt und behandelt,

2
wobei 0,3 g N -(p-Chlorphenyl)-2,6-diaminonebularin in

Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 165 bis 167°C erhalten wurden.

Elementar analyse; C(°{) H(%)

berechnet für C-, ,-H-, ,-,0^, IL-C X. "IL₅O : ^Ll£> .77 4- 66 20 4-6

gefunden : 4-7.08 4-.27 20.62

909817/0859

Beispiel 4

In 40 ml Pyridin wurden 26 g 5-Amino-i-ß-D-ribofuranosylimidazol-4-carboxamid und 110 g Benzoesäureanhydrid suspendiert. Die Suspension wurde 3 Stunden bei 50⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand mit 300 ml Diäthyläther gewaschen und in einem Gemisch von 200 ml Chloroform und 50 ml Triäthylamin gelöst, Während die Lösung gerührt und mit Eis gekühlt wurde, wurden 80 ml einer Lösung, die 8 ml Phosphoroxychlorid in Chloroform enthielt, innerhalb einer Stunde zugetropft.

Nach erfolger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch weitere

2 Stunden unter Kühlen mit Eis gerührt und nach dieser Zeit in 100 ml Eiswasser gegossen. Die Chloroformschicht wurde abgenommen, zweimal mit 100 ml Wasser, zweimal mit 100 ml In-HCl und zweimal mit 50 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und zur Trockene eingedampft. Nach Zugabe von Diäthyläther zum Rückstand wurde das Gemisch stehen gelassen. Hierbei wurden 33 g Kristalle von 5-Amino-4-cyan-1-(2,3,5-tri-O-benzoyl-ß-D-ribofuranosyl)imidazol erhalten. Ein Teil dieses Produkts wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei Kristalle vom Schmelzpunkt 148 bis 150°C erhalten wurden. Infrarotabsorptionsspektrum (KBr): 2230 cm" (-CN).

Ein Gemisch von 27 g dieser Kristalle, 12 g Phenylcyan- . amid und 100 ml 20%igem methanolischem Ammoniak wurde

3 Stunden im Autoklaven bei 180°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 300 ml 1-molarem Natriumäthoxyd gelöst und die Lösung 10 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann eingeengt und mit 1 Liter Eiswasser und 600 ml Äthylacetat versetzt. Unter Rühren wurde das Gemisch mit In-HCl auf pH 2 eingestellt, worauf die wässrige Schicht entfernt, neutralisiert und in der Kälte stehen gelassen wurde. Hierbei wurden 5,3 g

linonebularin in 1

909817/0859

ο
N -Phenyl-2,6-diaminonebularin in Form von Kristallen

erhalten.

Beispiel 5

In 100 ml 20%igem methanolischem Ammoniak wurden 5 g 5-Amino-1-ß-D-ribofuranosyl-4-cyanimidazol und 10 g Dicyclohexylcarbodiimid 5 Stunden im Autoklaven bei 180°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 100 ml heißem Methanol gelöst und zur Abkühlung stehen gelassen. Die kristalline Fällung wurde aus siedendem Wasser umkristallisiert, wobei 1,5 g

2
N -Cyclohexy1-2,6-diaminonebularin in Form von· farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 148 bis 150C erhalten wurden.

Beispiel 6

In 20 ml 20%igem methanolischem Ammoniak wurden 1 g 5-Amino-1-ß-D-ribofuranosyl-4-cyanimidazol und 2 ml Diphenylcarbodiimid 5 Stunden im Autoklaven bei 180 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf die in Beispiel 1

2 beschriebene Weise gereinigt, wobei 0,15 g N -Phenyl-2,6-diaminonebularin in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 247 bis 248 C erhalten wurden.

Beispiel 7

Auf die in Beispiel 1 (3) beschriebene Weise wurden 4 g 5~Amino-1-ß-D-ribofuranosyl-4-cyanimidazol, 4,4 g Tripheny!melamin (Schmelzpunkt 210⁰C) und 60 ml 20%iges methanolisches Ammoniak umgesetzt und aufgearbeitet, wobei

2
1,4 g N -Phenyl~2,6-diamino]

sen Nadeln erhalten wurden.

1,4 g N -Phenyl-2,6-diaminonebularin in Form von farblo-

Beispiel 8

Auf die in Beispiel 1 (3) beschriebene Weise wurden 2 g 5-Amino-1-ß-D-ribofuranosyl-4-cyanimidazol, 2,3 g Triphenylisomelamin (eine Molekularverbindung, die aus 2 Mol Triphenylmelamin und 1 Mol Phenylcyanamid besteht,

909817/0859

Schmelzpunkt 185°C) und 30 ml 20%iges methanolisches Ammoniak umgesetzt und aufgearbeitet, wobei 0,65 g

2
N -Phenyl-2 ,6-diamino]

dein erhalten wurden.

2
N -Phenyl-2,6-diaminonebularin in Form von farblosen Na

Beispiel 9

In 150 ml 20%igem methanolischem Ammoniak wurden 10 g 5-Amino-1-ß-D-ribofuranosyl-4-cyanimidazol und·11 g Phenylcyanamid 5 Stunden im Autoklaven bei 180 C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit 500 ml Äthanol gewaschen und'aus 1 Liter Wasser umkristallisiert. Hierbei wurden 3,4 g braune Nadeln erhalten. Dieses kristalline Produkt wurde in 50 ml 50%igem Äthanol suspendiert. Die Suspension wurde auf 60°C erhitzt und mit 11 ml In-HCl versetzt, wobei die Kristalle gelöst wurden. Die Lösung wurde auf etwa 30 ml eingeengt und zur Abkühlung stehen gelassen. Die hierbei gebildeten Kristalle wurden aus 50 ml 50%igem Äthanol um-

2
kristallisiert, wobei 2,5 g N -Phenyl-2,6-diaminonebularinhydrochlorid in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 200 bis 2O5°C (Zers.) erhalten wurden.

Elementaranalyse; _{c(%) H(%) N(%) 0£(%)}

berechnet für

^C16^H18^IT6⁰4'^HC'^e'^H2^{0 : 46}·^{55 5}·^{15 20}·^{34 8}·⁶⁰ gefunden : 4-6.42 5.09 20.42 9.05

Beispiele 10 bis 32

Die in Tabelle 1 im Bezugsbeispiel genannten N-substituierten Cyanamide wurden auf die in Beispiel 1 (3), 2 bzw. 4 beschriebene Weise umgesetzt, wobei die in Tabelle 2

genannten N -substituierten 2,6-Diaminonebularine (I) erhalten wurden.

909817/0859

NIL

N^;

HOHpC

(D

HO OH

Tabelle Beispiel

Molekülformel

Schmelzpunkt, ⁰C

10

11 12 13

17

Br

-1/3H₂O

^C17^H2O°₅V^H2^O

^C16^H17°4^N6^Br'^H2°

^C16^H17°4%^F ^C16^H17⁰A^F*^1/2H2°

C₁₇H₂₀O₄N₆ 193-195

146-148

I3O-I32

160-161

227

I34-I36

167-169

231-232

909817/0859

Fortsetzung Tabelle 2

Beispiel	R	Molekülformel	Schmelz punkt, C
18	CH;, 0 _V	O₁₇H₂₀O₅M₆	133-135
19		O₁₆H₁₇O₄N₆F	262-264 (Zers.)
20	'V	C₁₆H₁₇O₄N₆O,	254-255 (Sers.)
21		^C16^H17°4^N6^Br	245-247
22	CH₅	^C18«₂₂V6	193-195
23		O₁₇H₁₉O_AC,	250-251
	CH, 0 CH 0 y~\- 3 W^	⁰18^H22⁰6^H6"^1/2H2⁰	205-207
25		C₁₇H₂₉O₅N₆CH₂O	180-182
26		C₂AbV₆	173
27		⁰X₆=I₆Ve⁰^₂	247-248
28		C₁₈H₂₂O₄N₆	178-179
29	CH_; CH-, ^"""^ 3	U-, ο-Π-ppLLJN^· * X/ ciilpU	195-197

909817/08B9

Fortsetzung Tabelle 2

Beispiel

Molekülformel

Schmelzpunkt , ⁰C

30

32

OCH

c-e

150

245-247 238-240

Beispiel 33

In 9,6 1 Methanol wurden 800 g 5-Amino-1-ß-D-ribofuranosyl-4-cyanimidazol und 1 kg Phenylcyanamid gelöst. Nach Zugabe von 2,4 1 flüssigem Ammoniak wurde die Lösung in einem 20 Liter-Autoklaven unter Schütteln 5 Stunden bei 150°C (Innentemperatur) erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit 4 Liter Äthanol gewaschen und aus 80 Liter Wasser umkristallisiert, wobei

2
360 g N -Phenyl-2,6-diaminonebularin in Form von braunen

Nadeln erhalten wurden.

909817/0859

Claims

Verfahren zur Herstellung von 2,6-Diaminonebularinen

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

KOH₂C

KC OH

worin R ein gegebenenfalls mit Halogenatomen, niederen Alkylresten oder niederen Alkoxyresten substituierter Phenylrest oder Cyclohexylrest ist, oder ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

"TS

E⁵H_?C

E² P¹

worin R , R und R unabhängig voneinander jeweils für eine gegebenenfalls geschützte Hydroxylgruppe stehen, mit einer Verbindung der Formel

- IT

909817/0859

4 worin R die vorstehend genannte Bedeutung hat und R Wasserstoff oder der gleiche Rest wie R ist, umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls einer Behandlung zur Entfernung von Schutzgruppen an ihren Hydroxylgruppen unterwirft.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart einer Base durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Phenylrest ist, der mit Halogenatomen, niederen Alkylresten oder niederen Alkoxyresten substituiert sein kann.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R ein unsubstituierter Phenylrest ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel

4 R-N = C = N-R

Phenylcyanamid ist.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man das Phenylcyanamid in Form seines Trimeren verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R ein unsubstituierter Phenylrest ist, R ,

2 3

R und R jeweils für eine ungeschützte Hydroxylgruppe

4
stehen und R Wasserstoff ist.

909817/0859
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

R-NH

HOH₂C

HO OH

worin R ein gegebenenfalls mit Halogenatomen, niederen Alkylresten oder niederen Alkoxyresten substituierter Phenylrest oder Cyclohexylrest ist, oder ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Amino-1-ß-D-ribofuranosylimidazol-4-carboxamid einer Reaktion zum Schutz seiner Hydroxylgruppen unterwirft, die erhaltene Verbindung mit geschützten Hydroxylgruppen einer Dehydratisierungsreaktion unterwirft und hierdurch eine Verbindung der Formel

.1

2 ' 3 '

R und R unabhängig voneinander

bildet, worin R ,
für eine geschützte Hydroxylgruppe stehen, die letztgenannte Verbindung mit einer Verbindung der Formel

R-N = C = N-R⁴ ,

4 worin R die vorstehend genannte Bedeutung hat und R Wasserstoff oder der gleiche Rest wie R ist, entweder

909817/0859

nach vorheriger Behandlung zur Entfernung der Schutzgruppen oder ohne diese Behandlung umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls einer Behandlung zur Entfernung der Schutzgruppen unterwirft.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R ein unsubstituierter Phenylrest ist.
10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydroxylgruppen von 5-Amino-1-ß-D-ribofuranosylimidazol-4-carboxamid vor der Dehydratisierungsreaktion durch einen von einer Carbonsäure abgeleiteten Acylrest schützt.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß der von einer Carbonsäure abgeleitete Acylrest ein Propionylrest ist.
12. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Amino-1-ß-D-ribofuranosylimidazol-4-carboxamid mit einem reaktionsfähigen Derivat von Propionsäure umsetzt, das erhaltene 5-Amino-1-(2,3, 5-tri-O-propionyl-ß-D-ribofuranosyl)imidazol-4-carboxamid der Dehydratisierungsreaktion unterwirft, das erhaltene 5-Amino-4-cyan-1-(2,3,5-tri-O-propionyl-ß-D-ribofuranosyl)-imidazol einer Behandlung zur Entfernung der Propionylgruppen unterwirft und das hierbei gebildete 5-Amino-1-ß-D-ribofuranosyl-4-cyanimidazol mit Phenylcyanamid

2
zu N -Phenyl-2,6-diaminonebularin umsetzt.

909817/0859