DE2065854C3 - Verfahren zur Herstellung von 2,3,5,6-Tetrahydroimidazo- eckige Klammer auf 2,1-b] -thiazol - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 2,3,5,6-Tetrahydroimidazo- eckige Klammer auf 2,1-b] -thiazolInfo
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- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description
CH1-D
I "
CH2
NH2
(H)
20 Br-CH2
Il CH2
N S
H
H
(X)
oder über das 3-{2-Bromäthyl)-2-iminothiazolidin der
in der D eine Hydroxylgruppe oder ein Halogen- 25 Formel
atom ist,
mit 2-Methylmercaptothiazolin der Formel III
mit 2-Methylmercaptothiazolin der Formel III
H3C-S
N 1
λ)
(HI)
JO
00
umsetzt, gegebenenfalls ein erhaltenes 2-lminolhiazolidin
der allgemeinen Formel IV
CH,-D
I HN
CH2
\
CH2
\
(IV)
die bei Alkalibehandlung unter Cyclisierung das 2,3,5,6-Tetrahydro-imidazo[2,l-b]thiazol der Formel
worin D eine Hydroxylgruppe ist,
durch Behandeln mit einem Halogenisierungsmillel in ein 2-[(2-Halogen-äthyl)-imino]-thiazolidin der allgemeinen Formel IV überführt, in der D ein Halogenatom bedeutet, das man als solches oder in Salzform durch Behandeln mit einem basischen Mittel zu dem 23Ä6-Tetrahydro-imidazo[2,1-b]lhiazol der Formel I cyclisiert. das gewünschtenfalls in ein Salz übergeführt oder aus einem Salz freigesetzt werden kann.
durch Behandeln mit einem Halogenisierungsmillel in ein 2-[(2-Halogen-äthyl)-imino]-thiazolidin der allgemeinen Formel IV überführt, in der D ein Halogenatom bedeutet, das man als solches oder in Salzform durch Behandeln mit einem basischen Mittel zu dem 23Ä6-Tetrahydro-imidazo[2,1-b]lhiazol der Formel I cyclisiert. das gewünschtenfalls in ein Salz übergeführt oder aus einem Salz freigesetzt werden kann.
2. Verfahren nach Anspruch I1 dadurch gekennzeichnet,
daß man als Halogenisierungsmittel Bromwasserstoff, Phosphortribromid, Thionylchlorid,
Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch I oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als basisches Cyclisierungsmiltel
Ammoniumhydroxyd, Alkalihydroxyd, Alkalicarbonat oder Alkalicarbonat verwendet.
•Γι
7/
N
N
(D
in schlechten Ausbeuten bilden. Bei diesen vorbckann-
>o ten Cyclisierungen wird die C'-N4-Bindung, wenn von
Verbindung X ausgegangen wird — bzw. dieO'-N'-Bindung
— wenn von Verbindung Y ausgegangen wird —, ausgebildet.
Syntheseweg die Ausbeuten an dem Endprodukt der Formel I gesteigert werden. Der neue Syntheseweg
unterscheidet sich in der Endstufe von den vorbekannten Synthesewegen dadurch, daß die Cyclisierung unter
Ausbildung der N4-C'-Bindung und nicht — wie bei den
w) vorbekannten Verfahren — unter Ausbildung der
C-N4- bzw.C-N'-Bindung erfolgt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von 2.3,5,6-Tetrahydro-imida/o[2,l -bjthia/.ol der Formel
I oder dessen Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß
hi man ein 2-Aminoäthanol oder dessen Ester der
allgemeinen Formel II, in der D eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom :st, mit 2-Methylmcrcaptothiazo
linder Formel III umsc.zl. ein gegebenenfalls erhaltenes
2-lnimo-thiazolidin der allgemeinen taütomeren Formeln
IVa und IVb
CH,-D
HN
(IVa)
CH,-D
NH
(IVb)
worin D eine Hydroxylgruppe ist, durch Behandeln mit
einem I lalogenisicrungsmitte! in ein 2-[(2-Ha!ogenäthyl)-imino]-thiazolidin
der allgemeinen Formeln IVa und IVb überführt, in denen D ein Halogenatom
bedeutet, das man als solches oder in Salzform, z. B. als
Hydrochlorid, Hydrobromid oder Hydrojodid, durch Behandeln mit einem basischen Mittel zu dem
23^,S-TeirahydrG-imidäzo{2,!-b]ih!azo! der Forme! !
cyclisiert. das gewünschtenfalls in ein Salz übergeführt oder aus einem Salz freigesetzt werden kann.
Die Umsetzung von 2-Amino-äthanol oder dessen Ester der Formel Il mit 2-Methy!mercapto-thiazol der
Formel III wird vorzugsweise in Alkohol, wie Methanol, durchgeführt. Die Reaktion findet bei erhöhter Temperatur,
zweckmäßig beim Siedepunkt der Reaktionsgemisches, statt.
Als Halogenisierungsmittel für eine gegebenenfalls notwendige Überführung der Hydroxyverbindungen
der allgemeinen Formeln IVa und IVb in die entsprechenden Halogenverbindungen eignen sich
Bromwasserstoff, Phosphortribromid, Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid. Die
Bromierung wird zweckmäßig mit Bromwasserstoff in wäßrigem Medium durchgeführt; die Überführung in
die entsprechenden 2-Chloräthylderivate erfolgt zweckmäßig
durch Behandlung mit Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid. Die Chlorierung mit Thionylchlorid
wird vorzugsweise bei niedriger Temperatur, etwa 5 bis 100C, durchgeführt, die mit Phosphoroxychlorid
wird dagegen zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, etwa 80 bis 100° C, vorgenommen.
Die Cyclisierung zu einem 2,3,5,6-Ter.rahydro-imidazo[2,l-b]thiazol
der Formel I wird in Gegenwart von basischen Mitteln durchgeführt. Als basische Mittel
werden hierfür zweckmäßig Alkalihydroxyd, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Ammoniumhydroxyd, Alkalicarbonate,
wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Alkalibicarbonate, wie Natrium- oder Kaliumbicarbonat,
verwendet. Die Umsetzung wird vorteilhaft in wäßrigem Medium durchgeführt. Der Ririgschluß findet
gewöhnlich bei Raumtemperatur statt.
Nach einer besonders zweckmäßigen Atisführungsform
des Verfahrens der Erfindung braucht das 2 llalogcnäthylderivat der Formeln IVa bzw. IVb vor
der Cyclisierung nicht isoliert zu werden. Fs kann vielmehr in dem bei dem Herstellungsverfahren
erhaltenen Reaktionsgemisch direkt dem basischen
Ringschluß unterworfen werden.
Das so erhaltene 2,3,5,6-Tetrahydro-imidazo[2,lb]thtazo|
der Formel I kann gewünschtenfalls in seine Salze übergeführt werden, zweckmäßig durch Umsetzung
der Base mit der äquivalenten Menge der entsprechenden Säure. Zur Salzbildung können sowohl
anorganische Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefelsäure etc als auch organische Säuren, wie
Bernstein-, Wein-, Citronen-, Milch-, Apfelsäure etc, verwendet werden.
Weitere Einzelheiten des Verfahrens der Erfindung sind den Beispielen zu entnehmen.
Zu 104,4 g Methylmercupto-thiazolin-Hydrojodid
wird ?ine Lösung von 24,4 g 2-Aminoäthanol und 200 ml Methanol gegeben, das Reaktionsgemisch 20 Stunden
zum Sieden erhitzt, danach die Lösung eingedampft und das als Rückstand erhaltene Öl zur Kristallisation
stehengelassen. Man erhält 88 g 2-[(2-Hydroxyäthyl)-imino]-thiazolidin-Hydrojodid.Smp.
132 bis 135°C.
Das 2-[(2-Hydroxyäthyl)-imino]-thiazolidin-Hydrojodid wird in Wasser gelöst, die Lösung mit konzentriertem
Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen wird die
Chloroformlösung eingeengt und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert, wobei man 2-[(2-HydroxyäthyI)-•minoj-thiazoüdin-Base
erhält. Smp. 97 bis 101" C.
Analyse:
Berechnet: C 41,07. H 6,89, N 19,16, S 2133%;
gefunden: C 41,15, H 7,47. N 19.07, S 2136%.
8,11 g 2-[(2-Hydroxyäuhyl)-imino]-thiazoIidin-Base
werden unter Kühlen zu konzentriertem Bromwasserstoff gegeben, danach der Bromwasserstoff innerhalb
von 8 Stunden langsam abdestilliert, das so erhaltene Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft und der
Rückstand zunächst aus Aceton und danach aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält ■=· g 2-[(2-Bromäthyl)-imino]-thiazolidin-Hydrobromid.
Smp. 151 bis 152° C.
Analyse:
Ber.: C 20,70. H 3,48, N 9,66, S 11.05, Br 55.10%;
gef.: C 21.22. H 3.11, N 9.92. S 11,18, Br 55,46%.
0.5 g 2-[(2-Bromäthyl)-imino]-thiazolidin werden in ι 3,6 ml Wasser gelöst, zu der klaren Lösung 2 ml
konzentriertes Ammoniumhydroxyd gegeben, die ausgefallenen Kristalle abfiltriert und mit Wasser gewaschen,
wobei man 0,12 g 2,33.6-Tetrahydro-imidazo[2,1-b]thiazol-Hydrobromid
erhält, Smp. 179 bis 1800C, das
i aus Aceton umkristallisiert werden kann. Der Schmelz
punkt stimmt mit dem der Veröffentlichung in |. Chem. Soc.(C) 1966, S. 1226, überein.
13,70 g 2-[(2-Hydroxyäthyl)-imino]-thiazolidin-Hydrojodid
werden mit 100 ml konzentriertem Bromwasserstoff vermischt, danach der Bromwasserstoff innerhalb
von 7 Stunden langsam abdestilliert, das erhaltene : Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft und der
erhaltene harzartige Rückstand zunächst aus Aceton und danach aus wasserfreiem Äthanol umkristallisiert.
Man erhiilt ein Gemisch der Hydrobromid- und
5 6
Hydrojodidsalze des 2-[(2-Bromäthyi)-imino]-thiazo|i- 10%igen Nairiumcarbonatlösung gegeben, der gebilde-
dins,Smp. 132 bis 135°C, te Niederschlag abfiltriert und aus Acetonitril umkristal-
3,0 g eines Gemisches der Hydrojodid- und Hydro- lisiert Es werden 0,25 g eines Gemisches der W.vdrojo-
chloridsalze des 2-[(2-Bromäthyl)-imino]-thiazolidins did-'ind Hydrochloridsalzedes2t3,5,6-Tetrahydrc-imid-
werden in 15 ml Wasser gelöst, zur Lösung 120 ml einer 5 azo[2,1-b]thiazols erhalten. Smp. 142 bis 143"C.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von 2,3,5,6-Tetrahydro-imidazo-[2,l
-b]thiazol der Formel I
N-
(D
oder dessen Salze, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein 2-Aminoäthanol oder dessen Ester der allgemeinen Formel Il
Es ist bekannt, daß mehrere Vertreter der 2ßJ5,6-Tetrahydro-imidazo[2,1-b]thiazole
wertvolle pharmazeutische Eigenschaften aufweisen. So stellt z. B. das
dl-6-Phenyl-234,ö-tetrahydro-imidazo[2,l-b]thiazol-Hydrochlorid
ein sehr wertvolles Anthelminiicum mit breitem Wirkungsspektrum dar.
Das gleiche trifft auf das 2,3,5,6-Tetrahydro-imidazo[2,l-b]thiazol
zu.
Die bislang für das 2^,5,6-Tetrahydro-imidazo[2,1-b]thiazol
aus ]. Chem. Soc. (C) 1966, S. 1226, bekanntgewordenen Herstellungsverfahren verlaufen
über das 2-{2-BromäthyIthio)-imidazol-2-in der Formel:
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |