DE2726793A1 - 2-imino-3-aminothiazolidine - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
Patentanwälte λ
Dr.-lng. Waiter Abitz Dr. Dieter F. M ο rf
Dipl.-Ffcys. M. Griischneder
8 München 8b, Pienzenauerstr. 28
m. Juni 1977 15
MERCK & CO., INC. Rahway, New Jersey 07065, V.St.A.
2-Imino-3-aminothiazolidine
709851/1172
Die Erfindung betrifft 2-Iinino-3-aminothiazolidine, die Inhibitoren
von Indolamin-N-methyl-Transferase in vivo sind.
Die Erfindung betrifft 2-Imino-3-aminothiazolidin und seine Derivate, die durch ihre Fähigkeit, Indolamin-N-methyl-Transferase
zu inhibieren, bei der Behandlung bestimmter Gemütsstörungen bzw. Geistesverwirrungen bei Menschen, wie bei
Schizophrenie, nützlich sind.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Imine; Imine enthaltende, pharmazeutische
Zubereitungen; und ein Verfahren zur Behandlung von Geistesverwirrungen bzw. Gemütskrankheiten, wie Schizophrenie,
durch Verabreichung der Imine und ihrer Zubereitungen. Die Imine können durch die allgemeine Formel
NHR
dargestellt werden, in der R Wasserstoff, Methyl oder Äthyl
bedeutet.
Ν,Ν-Dimethylindolamine, wie Dimethylserotonin und Dimethyltryptamin,
sind psychotomimetische Mittel, und man nimmt an,
daß sie in überschüssigen Mengen von Lebewesen mit bestimmten Geistesverwirrungen gebildet werden, die am häufigsten
als Schizophrenie bezeichnet werden. Indolamin-N-methyl-Transf erase ist ein Enzym, das die Methylierungsstufen bei
der Biosynthese dieser Verbindungen katalysiert. Daher nehmen Fachleute an, daß Inhibitoren dieses Enzyms von therapeutischem
Wert bei der Beeinflussung der Körperchemie von Patienten sind, die an Geistesverwirrungen, wie Schizophrenie,
leiden,und somit einige Symptome dieser Krankheit beseitigen können. Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe
709851/1172
zugrunde, die oben beschriebenen Imine und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze; Verfahren zur Herstellung
dieser Verbindungen; diese Verbindungen enthaltende, pharmazeutische Zubereitungen; und Verfahren zur Behandlung,
bei denen solche Verbindungen und Zubereitungen verabreicht werden, wenn sie für die Behandlung bzw. Beeinflussung von
Geistesverwirrungen, wie Schizophrenie, indiziert sind, zu schaffen. :
Gegenstand der Erfindung sind neue Verbindungen der Strukturformel
I
NHR
oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, worin R Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeutet.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutisch annehmbaren Salze sind Säureadditionssalze, die aus Mineralsäuren oder organischen
Säuren, wie sie normalerweise auf dem pharmazeutischen Gebiet verwendet werden, wie Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoff
säure, Fumarsäure, Äthandisulfonsäure o.a., hergestellt werden.
Bei dem neuen erfindungsgemäßen Behandlungsverfahren können die Verbindungen oral, rektal, intravenös, intramuskulär
oder intraperitoneal verabreicht werden. Dosismengen von 0,10 bis 100 mg/kg/Tag und bevorzugt 1 bis 10 mg/kg/Tag sind
im allgemeinen geeignet, und es ist bevorzugt, daß sie in unterteilten Dosen zwei bis vier Mal täglich verabreicht
werden.
Die genaue Einheitsdosisform und die Dosismenge werden von der Fallgeschichte des zu behandelnden Individuums abhängen
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ORIGINAL INSPECTED j
land dementsprechend vom Therapeuten bestimmt werden.
Pharmazeutische Zubereitungen, die eine Verbindung enthalten, die bei dem neuen Behandlungsverfahren als aktiver Bestandteil
nützlich ist, können in irgendeiner an sich bekannten Form, die für die orale Verwendung geeignet ist, wie in Form
von Tabletten, Pastillen, Lutschbonbons, wäßrigen oder öligen Suspensionen, dispergierbaren Pulvern oder Granulaten,
Emulsionen, harten oder weichen Kapseln, Sirupen oder Elisieren, vorliegen. Für die intravenöse und intramuskuläre
und die intraperitoneale Verwendung können die pharmazeutischen Zubereitungen in irgendeiner Form einer sterilen,
injizierbaren Zubereitung, wie einer sterilen, wäßrigen oder ölhaltigen Lösung oder Suspension, vorliegen. Die
Menge an aktivem Bestandteil, die in einer Einheitsdosis der oben beschriebenen pharmazeutischen Zubereitungen eingearbeitet
wird, kann von 1 mg bis 500 mg betragen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach dem folgenden Verfahren hergestellt:
SO2ONHR
NHR
worin R V/asserstoff, Methyl oder Äthyl bedeutet.
Bei dem Verfahren wird 2-Aminothiazolin mit einem Mesitylensulfony!hydroxylamin
in einem Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachloräthan o.a., bei -10 bis +100C
vermischt und anschließend wird 1 bis 6 h bei 15 bis 30°C umgesetzt.
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Die Ausgangsmaterialien für das neue erfindungsgemäße Verfahren und die Verfahren zu ihrer Herstellung wie auch die
Verfahren zur Herstellung der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen werden in den folgenden Beispielen erläutert.
2-Imino-3-methylaminothiazolidin und Maleatsalz
Stufe A: Herstellung von N-t-Butoxycarbonyl-N-methylhydroxylamin
14,6 g N-Methy!hydroxylamin in 20 ml Wasser werden in einem
Eisbad gekühlt und mit 20 g t-Butylazidoformiat behandelt.
Eine Lösung aus 22,4 g Natriumhydroxid in 80 ml Wasser wird tropfenweise unter Rühren im Verlauf von 45 min zugegeben,
wobei die Temperatur so kontrolliert wird, daß sie unter 100C bleibt. Das Gemisch kann sich nach der Zugabe im Verlauf
von 60 min unter Rühren auf Zimmertemperatur erwärmen. Während dieser Zeit werden etwas mehr Natriumhydroxidlösung
und N-Methy!hydroxylamin zugegeben. Die Lösung wird mit
2 χ 50 ml Äther extrahiert und die Extrakte werden verworfen. Der pH-Wert der wäßrigen Phase wird unter Kühlen mit 6n Chlorwasserstoff
säure auf 3,5 eingestellt, und dann wird mit : 5 x 60 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte
werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft; man erhält 16 g öliges N-t-Butoxycarbonyl-N-methy!hydroxylamin.
Stufe B: Herstellung von N-t-Butoxycarbonyl-N-methylmesitylensulfony!hydroxylamin
Eine Lösung aus 16 g N-t-Butoxycarbonyl-N-methylhydroxylamin
und 23,8 g Mesitylensulfonylchlorid in 400 ml Äther wird auf O0C abgekühlt und mit 15,4 ml Triäthylamin tropfenweise
unter Rühren behandelt. 30 min nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch filtriert, und der Filterkuchen wird mit
2 Teilen Äther gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden zu einem schweren Öl eingedampft. Das Öl wird in
40 ml Benzol gelöst, durch Kieselgur filtriert und zur Trocke-
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ne konzentriert. Man erhält einen kristallinen Rückstand aus N-t-Butoxycarbonyl-N-methyl-mesitylensulfonylhydroxylamin,
der direkt bei der nächsten Stufe ohne Charakterisierung verwendet wird.
Stufe C: Herstellung von N-Methylmesitylensulfonylhydroxylamin
4 g N-t-Butoxycarbonyl-N-methyl-mesitylensulfonylhydroxylamin
werden zu 15 ml Trifluoressigsäure in einem Eisbad zugegeben und dann wird gerührt, bis die Lösung beendigt ist.
Die Lösung wird auf 100 ml Eis-Wasser gegossen. Der Niederschlag wird gesammt, etwa 15 min an der Luft getrocknet, in
10 ml Äther gelöst, mit 50 ml Petrolather (30 bis 60°C) behandelt und 15 min in einem Eisbad gekühlt. Der Niederschlag
wird gesammelt und an der Luft getrocknet; man erhält 2 g (75%) N-Methyl-mesitylensulfony!hydroxylamin, Fp. 83 bis 840C.
Stufe D: Herstellung von 2-Imino-3-methylaminothiazolidin und Maleatsalz
Eine Lösung aus 0,47 g 2-Aminothiazolin in 4 ml Methylenchlorid
wird zu einer Lösung aus 1 g N-Methyl-mesitylensulfonylhydroxylamin
in 4 ml Methylenchlorid unter Kühlen in einem Eisbad gegeben. Das Gemisch kann sich auf Umgebungstemperatur
erwärmen und wird 3 h bei dieser Temperatur gerührt. 50 ml Äther werden zugegeben. Das Lösungsmittel wird
abdekantiert und der Niederschlag wird in 5 bis 10 ml Methanol gelöst und mit Äther ausgefällt. Der kristalline
Niederschlag wird gesammelt, mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet; man erhält 0,9 g 2-Imino-3-methylaminothiazolidin-mesitylsulfonsäuresalz,
Fp. 115 bis 118°C.
Die freie Base wird in das Maleatsalz durch Behandlung mit der berechneten Menge an Maleinsäure in Isopropanol und Zugabe
von Äther zur Ausfällung des Maleatsalzes, Fp. 93 bis 950C, umgewandelt.
7 0 9 8 51 /~11 7*2
Arbeitet man nach dem Verfahren, wie es im wesentlichen in Beispiel 1, Stufen A Ms D beschrieben wurde, ersetzt jedoch
das in Stufe A verwendete N-Methylhydroxylamin-hydrochlorid
durch eine äquimolare Menge an N-Äthylhydroxylaminhydrochlorid,
so erhält man Z-Imino^-äthylaminothiazolidinmaleatsalz.
Verwendet man das in Beispiel 1, Stufe D, beschriebene Verfahren, ersetzt aber das darin verwendete N-Methyl-mesitylensulfonylhydroxylamin
durch eine äquimolare Menge an Hesitylensulfony!hydroxylamin,
so erhält man 2-Imino-3-amino-thiazolidin-maleatsalz,
Fp. 122 bis 123°C.
Eine typische Tablette, die 5 mg 2-Imino-3-aminothiazolidin
pro Tablette enthält, wird hergestellt, indem man zusammen mit dem aktiven Bestandteil Calciumphosphat, Lactose und
Stärke in den in der folgenden Tabelle aufgeführten Mengen vermischt. Nachdem diese Bestandteile gut vermischt sind,
wird das trockene Gemisch weitere 3 min vermischt. Dieses Gemisch wird dann zu Tabletten, die je etwa 129 mg wiegen,
verpreßt. Auf ähnliche Weise werden Tabletten hergestellt, die 3-Äthylamino-2-iminothiazolidin-maleat oder 2-Imino-3-methylaminothiazolidin-maleat
enthalten.
aktiver Bestandteil 5
Calciumphosphat 52
Lactose 60
Stärke 10
Magnesiumstearat 1
Ende der Beschreibung.
70985 1 /"16I 72
Claims (2)
1. Verbindung der Strukturformel
NHR !
oder ihr pharmazeutisch annehmbares Salz, worin R Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeutet.
2. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen pharmazeutischen Träger und eine v/irksame
Menge einer Verbindung der Strukturformel
NHR
oder ihres pharmazeutisch annehmbaren Salzes, worin R Wasserstoff,
Methyl oder Äthyl bedeutet, enthält.
709851/1172
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