DE1965264A1 - Pyrazinoylsulfamide und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Pyra zinoylsulf amide und Verfahren zu ihrer Here teilung

Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige (3"-Aminopyrazi"* noyl)~sulfamide, die ntltzliche saluretiseiie und diuretisohe Eigenschaften heaitaen^ wie auöh neuartige Verfahren zu ihrer Herstellung» Wegen der einzigartigen Eigenschaften»welche diese Verbindungen besitzen, sind sie bei der Behandlung oder Handhabung von Ödemen und änderen Regelwidrigkeiten nützlich, die von der Retention überschüssiger Mengen an Natrium und ]?lüBsiglcsiten durch den Warmblut er Organismus herrühren.

Die erfindungsgemaöseü (5-Araiⁱriopyra2inoyl5-*sulfamide weisen die Strukturformel

:at\ in öor bedeutens-

1) Tiasserstoff,

2) Halogen, insbesondere Chlor und Brom,

3) ITiedrigalkyl mit vorzugsweise 1 Die etwa 5 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kettenkonfiguration,

4) Phenyl oder substituiertes Phenyl und/oder

ρ * ρ "a

5} Amino der Struktur -NR R , v;obei -KR ΊΓ eine unsubetituierte oder substituierte Aminogruppe bedeutet, wobei

A) Wasserstoff und/oder

B). Alkyl, vorzugsweise Fiedrigalkyl mit 1 bis etwa δ Kohlenstoffatomen, das entweder gerad- oder versweigtkettig ist und entweder gesättigt Oder ungesättigt ist, z. B, Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Allyl, Propenyl, Butyl» Isobutyl, sekundäres Butyl», Pentyl, Isopentyl, Neopetttyl,Hexyl imä dergleichenι

A) Wasserstoff, - *

B) Alkenyl, vorzugsweise ITiedrlgallcenyl mit 3 bis etwa 5 Kohlenstof fat omen, ζ. B. Allyl, Propenyl oder dergleichen*.

0} Alkinyl, vorzugsweise iiiedrigalkinyl mit 3 "bis 5

Kohlenstoffatomen, ζ, B. Propargyl und "dergleichen·,. B) Hi-aarigc^cloallcyl mit 5 bis etwa 7 Kohlenstoff- :"it-oaen_f s. 3. Cyclopropyl, Cyclopentyl» Cyclohexyl^ Oyclohöptyl und ösrsleichen,

T-*j 3inltöimiges Aryl_# insbesondere Phenyl, das etttvmd'?-3? unfjo sättigt oil si -gesättigt ist, vi^ei die Siih— .r'-ittiantsti Hfilo^eBj s_E B, Chlor oder Brom oder ■ ■

'slit 1 Ms etwa 3 Eolilenstoff-. Äthyl-und ppopyl, oder Hieth oxy j Ä'tliösy,. Pro posry und

F) /,IktT/iy, -vox-siigmift-iso Mieiirlgalko-icy mit .1 bis 4 atofiiSös, s. B₀ Methoxy, Ithoxy, la&~

propoxy und dergleichen,

G) Amino und/oder

H) Alkyl, vorzugsweise Niedrigalkyl mit 1 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, das entweder gerad- oder verzweigtkettig ist, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isoprdpyl, Butyl, Isobutyl, sekundäres Butyl, tertiäres Butyl, Pentyl, Isopentyl, Seopentyl, Hexyl und dergleichen, das unsubstituiert sein oder einen oder mehrere Substituenten aus der

folgenden Gruppe tragen kann: |

a) Hydroxy,

b) Halogen, wie Chlor, Brom und Fluor,

c) Niedrigcycloalkyl mit 3 "bis etwa 6 Kohlenstoffatomen, z. B. Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen,

d) Puryl, . *

e) einkerniges Aryl, insbesondere Phenyl, das entweder uneubBtiuicrt sein kann oder beispielsweise Halogen, z. B. Chlor, Brom oder Fluor, Niedrigalkyl mit 1 bis etwa '' 3 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl oder Propyl, oder Niedrigalkoxy mit 1 bis etwa 3 Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxy, Äthoxy, Pro- i poxy und dergleichen, als Substituenten tragen kann, und .

f) Di-niedrigalkylamino ; wobei

3
R und R , wenn sie für Niedrigalkyl stehen, mit dem Stickstoffatom, an das sie geknüpft sind, unter Bildung eines 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ringes miteinander verknüpft sein und die Struktur

bilden können, wobei η die Zahl 4· oder 5 bedeutet;

BAD

1) V^rasserBtoff,

2) Halogen, wie Chlor, Brom und Iod,

3) Medrigalkyl, das vorteilhafterweise 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Amyl oder die versweigtkettigen Niedrigalkylreste, wie Isopropyl, Isobutyl, sekundäres Butyl, tertiäres Butyl, Neopentyl und dergleichen, =

4) einkernigeß Aryl, vorzugsweise Phenyl,

5) Iliedrigalkylthio und Niedrigalkylsulfonyl, wobei der Alkyl anteil vorteilhafterweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält,

6) Phenyl-niedrigalfcylthio und Phenyl-niedrigalkylsulfonyl, v;obei der Alkylanteil 1 bis 3 Kohlenet of f.atome enthält, xmd/oder .._ . -

7) die Gruppe -NRjR, wobei

R VJaBBerstoff und/oder Niecirigalkyl und

R ITiedrigalkyl und/oder Phenyl-niedrigalkyl bedeuten,

v/obei

Il und R miteinander verknüpft sein und mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, vorzugsweise den Piperidinorest bilden können;
R'- . . - ■■■■"'

1) Wasserstoff, - .

2) Allcyl, vorzugsweise Niedrigftlkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, mit entweder gerad- oder verzweigtkettiger Konfiguration, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Amyl und die verschiedenen rerzweigtkettigen Ieömeren davon,

3) "Phenyl, und/oder

A) Phenylalkyl, wobei der Alkylanteil 1 bis 3 Kohlen-Stoff-

atome hat; und
,1

1) vaeseTstoff und/oder

2) Allcyl, vorzugsweise NiedrigEilkyl des Typs, wie er-oben bei der AufsShlung der Hltgliedeir der R-ßruppeti beschrieben \;urde. /

'■?■ :.■■■ '-..■

Die erfraöungsgemässen Produkte können nach verschiedenen Methoden, hergestellt werden, indem "beispielsweise ein Pyrazinooxazinon mit SuIfamid oder das SuIfamid mit dem sehr reaktions fähigen 3-(3~Aminopyrazinoyloxy)-acrylamid umgesetzt werden, daß selbst durch Umsetzung einer Pyrazinsäure mit einem Isoxazöliumsalz hergestellt wird.

Die Herstellung der Verbindungen durch Umsetzen eines Pyrazino O3cazrinoiia mit dem SuIfamid kann curoh das folgende Reaktionese&ema veranschaulicht werden:

I) H₂

III

£} Hydrolyse,

wenn R⁶ = Alkyl

II

Die o^en geiiannte Umsetzung findet; zwischen dem Pyrazinooxa- ? wobei E⁶ Wasserstoff oder Kiedrigalkyl 'bedeutet^

■und dsm SuIfamid (IiI) bei Baumtemperatur leicht statt· Bie ÜFisetsung wird in Gegenwart einest basischen Stoffes durehgeführt9 wobei £riäthylamin iröllig gesignet ist, obgleich andere Stoffe, wie Pyridin und andere tertiäre Amitie, wie

!Px^ipropylatain und dargleichen^ verwendet werden kij-ane-i. Im allgsuieimeii wird aiioli ein !lösungsmittel verwendet j »Dimethsrlformamid, Dinethylsulfoxid, Dimathylsulfon,

nn& dergleiohen iiincl für diesen 2week brauohkft'. Ib. denjenigen ■ FSlIeB;j. in deken E Hieörigalkgrl bedeutet, lÄöfoTt die Xfinsetaimg von II mit III daa <l-::.s h.i'X aar HyOx¹OIjSe das geirämssihte !I^Ainino-Produkt ergibt

i=. ITv>i"öt0lltmg ä&T

r;f'}~.~-öv'sl£i.m%a lcmm. durch äas fö'.gende■ "Reaktdoß&öä&esta

T>oh'"-nl'i

/108$ BADORlGfNAL

+ H₂N-SO₂-NRR¹ G-CONHR⁹

IY III

Hierbei haben X und Y die ihnen oben zugeschriebenen Bedeutungen; R*⁷ bedeutet Niedrigalkyl mit -1 bis etwa 3 Kofalenetoffatoviisn oder unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, wobei der Subsiituent ein Niedrigalkyl ait 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder ein SuIf onat {-SO--) ist j R bedeutet Wasserstoff oder

"■ * ■ 7

.einen BIoM.env/aasersioff.rest, der, wenn er mit R verbunden ist,

7 8 ■mit den Kohlenstoffatomen», an die R' und R gebunden sind,

eine Orbiiophsnylen-G-ruppe bildet; und R^ bedeutet Biedrigalkyl mit 1-bis 5 Kohlenstoffatomen. Dis oben beschriebene Umsetzung wird praktisch in der gleichen weise wie die Umsetzung zwischen dein Pyrasitiooxasinon und dem Sulfamid durchgeführt,, ff» h» bei Rciimx eraper a tür in Gegenwart eines basischen Stoffes und eines Iiö-3-utigsnittels der oben beachriebsnen Art.

Das Acrylamidj 17, kann aus einer 3~Aminopyrazinsäure und einem IsozaKQliumsalsi nach dem folgenden Reaktionaschemai

^ώ ° * tertiäres

Aiaiii ______

p 3^ 0 R

¥1 I?

-0-U=COHBH-

Ms Bymbole X, Y und R in den oben stehenden Stru&turfottaela fea-

ben die Ihnen oben zugeschriebenen Bedeutungen, Ungefähr äquivalente Mengen einer Pyrazineäure, T, eines IsoxazoliumsalaeB, VI,

und eines tertiären Afflines werden in einem lösungsmittel gelöft und gerührt. Im allgemeinen werden die Pyrazinsfiure und das tertiäre Amin, wie ein Tri-(nledrigalkyl)~amin, z. B. Trimothylainin, Triethylamin, Tripropylamin oder dergleichen, in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dimethylsulfon, Acetonitril, Tetrahydrofuran oder dergleichen, vorzugsweise Dimethylformamid oder Acetonitril, gelöst und für eine Dauer von wenigen Minuten bis zu mehreren Stunden gerührt. Dann wird das Isoxazoliumsalz hinzugegeben und das Gemisch etwa 1 bis etwa 4 Stunden lang, gewöhnlich etwa 2 Stunden lang, bei Raumtemperatur gerührt, obgleioh sachtes Erhitzen auf etwa 50° C angewandt werden kann. Das (5-Aminopyrazinöyloxy)-acrylamid, IV, ist gewöhnlich genügend stabil, um isoliert und gereinigt werden zu können, und oft wird es einfach durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser, welches die Verbindung ausfällt, isoliert. Andererseits kann die Verbindung IV auch durch Eindampfen des ReaktionsgemiBches erhalten werden· Diese Pyrazinoyloxyacrylamlde können dann, wenn gewünscht, aue einem polaren, organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, Isopropylalkohol oder dergleichen, umkrietallieiert werden.

Es ist möglich und bisweilen vorzuziehen, diese als Zwiaohenprodukte auftretenden Pyrazinoyloxyacrylamide nicht zu ieolie- ren^ sondern direkt mit dem erfindungegemässen Verfahren fortzufahren, bei dem dieses Zwischenprodukt in eitu verwendet und zur Umsetzung mit einer Mischung aue dem SuIfamid und Base unter Bildung des gewünschten, substituierten PyraBinoylaulfamids, I, veranlasst wird. In diesem Falle werden das SuIfamid III und eine äquivalente Menge Base etwa 1 Stunde nach dem Vermischen der Reaktanten V und VI und des tertiären Amines zugesetzt, und das Reaktionsgemisch vlrd bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Produkt I wird dann durch Verdünnen dee Reaktionsgemisches mit Nasser unö durch Ansäuern mit einer ver-

1 im

_BAD

dünnten Lösung einer Mineralsäure, welche das gewünschte, substituierte Pyrazinoylsulfamid ausfällt, isoliert.

Dort, vio ea sich ale wünschenswert, erweist, zunächst die als Zwischenprodukte auftretenden Pyrasinoyloxyacrylamide, IV, zu isolieren, wird die Umsetzung im wesentlichen, wie oben beschrieben, ausgeführt, nur dasa das vorher gebildete IV, die SuIfamid-Verbindung, (III) und die Base in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dioxan,, Dichlormethan, Tetrahydrofuran» Acetonitril oder t-Butyl-Alkohol oder dergleichen, vorzugsweise Tetrahydrofuran oder Acetonitril., gemiecht werden und das Gemisch bei Raumtemperatur gerührt wird.

Die als Zwischenprodukte auftretenden Pyrazinsäuren werden im allgemeinen durch Hydrolyse der entsprechenden Methylester (VII), wie unten gezeigt, hergestellt. Die Hydrolyse wird gewöhnlich unter Verwendung einer Lösung einer wässrigen Base, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, und eines Lösungsmittels, wie Iaopropylalkohol, Äthanol und dergleichen, durchgeführt, indem das Reaktionsgemisch 1 bis 10 Stunden lang auf Rückflussr temperatur erhitzt wird. Die Pyraainsäure wird dann durch Abkühlen und Ansäuern des Gemisches mit einer Säure, wie Chlor- >. wasserstoffsäure, Schwefeisäure und dergleichen, isoliert.

ΠΗ2

H/ ^GOOCH,

VII V.

Bis erfindungsgesässen Produkte können an 'Menschen, oder Tieren in Form von Pillen, Tabletten» Kapseln, Elixieren» injizierbaren Präparaten und dergleichen verabreicht werden und können eine oder mehrere der erfindungegemäee an Verbindungen ale einsigen wesentlichen fiktiven Bestandteil ier pharmazeutischen Pormulie-

. - 8 - - ■■■', ■"■./ ■"■■- ^:

rung enthalten, oder das neuartige Produkt (die .xteüartigen Produkte) kann (können) in pharmazeutischen Formulierungen mit "anderen diuretischen Mitteln oder sogar anderen therapeutischen Mitteln kombiniert werden. Die erfindungsgemässenProdukte werden vorteilhafterweise in einem Dosierungsbereich von etwa 5 mg je Tag bis etwa 750 mg je Tag oder mit ©iner etwas höheren oder niedrigeren Dosierung nach Gutdünken des Arztes» vorzugsweise in unterteilten Mengen nach einer Diätvorsohrift 2 bis 4- mal täglich, verabreicht. Diese Formulierungen können nach den üblichen Methoden zur Herstellung von EinheitsäoBierkngs» formen von Verbindungen für orale oder parenteral© Verabrei« chung hergestellt werden» ä

In den folgenden Beispielen wird die Darstellung der erfindungsgemässen Produkte nach jeder der obenbeschriebenen Methoden erläutert. Es versteht sich, das» die Beispiele die nach diesen Methoden herstellbaren, erfindungsgemäseen Produkte veranschaulichen, dass sie aber weder hinsichtlioh der hergestellten Produkte noch der nachstehend beschriebenen, angewandten Verfahr ensbedinguugen als begrenzencl ausgelegt werden eollen.

Beispiel 1 ^

f3~Amino~6-chlorpyraainoyll-8ulfamid

' :■ ' ■ : I

Stufe A; Herstellung von C5-Aeei;amido-6-ohlo:rT?yrazinoyl)r' sulfamid .·- ^

1¹ »9 g C0,06 Mol) 2«Methyl-6-chlor-4H-pyrazinoZ2,3-dJ/T ,27-oxa3iti-4-"On werden auf einmal zu einer gertihrten Mischung von 6,0 g (0,062 Mol) Sulfamid und 6,2g (0,062 Mol) Triäthylamin in 40 ml Acetonitril bei Raumtemperatur gegeben. Fach 20 Minuten wird die erhaltene lösung mil; 120 ml Eiswasser verdünnt und,durch Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure neutralisiert., Das Produkt kristallisiert und wird gesammelt. Man .A₉ 5 g {25 #) (3-Aoetamido,»'6~chlor-pyraeinoyl)-sulfamid

gAD ORIGINAL

009829/18SS ^"

12 -532

{Pp. 167° C, Zersetzung). Bieses Produkt wird ohne Reinigung in der Stufe B verwendet.

äJ^fJLJL·. Herstellung von (3-Amino-6-ohlorpyrazinoyl)-aulfamid

4»5 g, {0,015 Mol) (3-^kAcetamido-6-chlorpyrözinoyl)-sulfamid aus der Stufe A v/erden 15 Minuten lang mit 50 ml 5#iger ChlorwasaeretoffGäm-e auf 95° C erhitzt. Dass der Reaktant in Lösung geht, wird nicht.beobachtet, aber es tritt eine offensichtliche Änderung des Aussehens des vorhandenen Peststoffes auf. Das neugeMldete, feste Produkt wird gesammelt und aus Acetonitril uffikristalliBlert. Man erhält 2,4 g (64 %>) (3-Amino~6-chlorpyrazinoyl)-aulfamid (j?p = 177,5 - 178,5° C).

Analyse ϊ berechnet für C₅HgClIFcG-Si ,

0 25_f86; H 2,4O? H 27,83; gefunden: C 23,93? H 2₅51? H 27,60.

B e Is 0 i e 1 2

Stjafe;._Ai HerBtellung von (3,5~Dibutyramido-6-clilorpyrazinoyl)-

QUlfaaid -.·-·...

24,8 g (0,08 Mol) ^-

./2i3--d7Z^*l7~oicazin~4-on werden euf einmal au einer gertinrfcen Lösung von 11,5 g (0,12 Mol) Sulfamid und 12,1 g (0,12 Mol) triethylamin in I50 ml Acetonitril bei Räumtemperatur gegeben. _; Mach 40 Minuten wird die erhaltene Lösung mit 250 ml Eiswaseer verdünnt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffs&ure hin zum pH-V7ert 4,0 angesäuert. Das Produkt kristallisiert und wird gesammelt, tfen erhält 16,6 g {51 fo) {3,5-3)ibutyramido-6-ohlorpyreisinoyD-sulfamia {Fp. 171 »5 - 173»5^Ö C, Zersetzung). Diese». Produkt wird ohne Reinigung in de-r Stufe B

- 10 '⁴J' ' *

009829/1389 bad original

Stufe Bt Hero teilung von (5)5-Diamino-6-chlorpyrazinoyl)-aulfamid ,...,., ~ , , , _Ί - „.,-,,;, ^:, - ' ... . ,·'

16^G g (0,041 MoI) (3,5-3)ibutyraraido-6-chlorpyrazinoyl)—sulfamid aus der Stufe Λ werden in 250 ml Äthanol gelöst* Die Lösung wird sum Sieden erhitzt und mit einer Lösung von 5 g Schwefele8ure in 25 ml Äthanol gemischt, und die erhaltene Lösung wird 90 Minuten lang unter Rückfluss gekocht* Das Produkt kristallisiert aus der siedenden Lösung aus. Das Gemisch wird abgekühlt und das Produkt geeammelt und aue einer MiBchungvon Äthanol und Dimethylformaraid umkristalliBiert. Das erhaltene kriatalline Produkt (Fp. 170,5 - 172,5° C) enthält etwa 1 Mol . SolvatiBlerunge-DiBiethylformaffiid* Ee wird 24 Stunden lang im " Vakuum bei 100° O über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält .4-#7' g (43 i>) (3,5*-Diamino-6«chlorpyraziinoyl)^ßulfamid (Fp. t93_¥5 - ° )

Attalyee: berechnet für O₅E,GlHgC-S*

C 22,52; H 2,65; N 3^,52; S 12,02; gefundeni C 23*12; H 2,84; N 31,10; S 12,27, ■■'■""

V^Tentt man praktisch dieselbe Arbeitsweise befolgt, die in Beispiel 1 beschrieben wurde, kann man andere Pyrazinoylftulfamide erhalten. Beispielsweise erhält man, indem man das in der Stufe Λ des Beispiels 1 verwendete Pyrezinooxaainon und das SuIfamid, dort wo angegeben, durch die in der Tabelle I bezeichneten Reaktauten XI und ,III ersetzt, daßs ebenfalls in der folgenden iöbelle I bezeichnete Pyrazinoylisulfamid-Prodükt I*

.> It

Tabelle

N CH₅ ;

I^ ¹-> H₂N-SOg-NRR¹ ^

II

2) Hydrolyee

III

0-NH-SOg-NRR

Beiopiel Nr.

3	CH5-	H	H :—.	H
Ar	Gl	Cl	GH5-T	H
5	• G6H5~	Br	=- H	H
6	H	. CH5S-	H	H
7	. H	... GH5SO2-	H	H
8 -	" - H ■:■■*■■ -	CgH5CH2S-	H	H
10	H	GgH5CH2SO2-	H C6H5-	H H
fr 12	■■- -. "5 : "' ■CH~."" ,	. G6H5GH2S- CgH5CH2SQ2-	G6H5GHg- H	H H
13-■■■■:	• en,- ;·	H	H	H
H '	' H!?.	CA5-	H	H
15 ,;	- - H -'■:■ ν■■:·■	'..'.;."- CgH5-	JB-	H
16	H		C2H5-	H
17	H	(K^ ■■■-■;	H	H
18	H	(0H-)2CHNH-	H	H
19	H	OgH5GHgIH-	H	H

- 12 -

009I29/18IC

SAD ORIGINAL

m ■■■'.■.

die folgenden J^ipaiäte und Beispiele werden die von vavgoMQAeuda i^imgiweäürei^Aiisgöngsstoffett, die

iBid^wlsoiieupi'Qduk'fee und ihreUmetaung »1t eine» ztt eist* Brttnaung&jfcesiäaeett trodufcten fcesGörieDen. Zur der Darstellung wird sunHofcst die Berat ellung , dsnacft Itoe Verwendung fcei der Herstellwig und dann die Unseetzung dieser Ver ail» Buliamid unter Bildung der
Pyrazinoylsulf awide "to

von gyraginaäurgn

von 10t ,|1 g CO150 Hol·) feingemalileneia atoiorpyra^inoatV. 167S tnl'leöp-rejQfleJÄo&oi und ml §M$äVi wässriger JTatriuaiiiydroxidiöeung wird unter iief-

1 Stunde lang auf Stloliflueateiaperatur erÄttsst· dew afegefciüiiten Reaktionagömiäcsli wenden *7SO0 ΐκϊ Wasser und die ertoaitent, teiare löiuns wird¹ dureÄ Zu^atje ^ν<>

gegen Oonger^t^Pasier sauer featatoff^ der sioii abscheidet, wird ge* und gsiractot* Wm erMit ^t^S e (9i,4 #) irodult ^r £31% ge^aetiungh Buroh tRÄristaltisiereii aui

erfeilt jaan, %

für

α 51,84t H 0 a 52,10$ E a_te^| Jf

QQ9e29/im ^ÖAD

Stufe A; Herstellung von Methyl~3-amino-5-(2-propinylamino)- 6*-chlorpyrazinoat _{n in} _. \

'5,60 g (0,065 Mol) 2~Propinylanin worden zu einer Suspension von 7,20 g (0,03525 Mol) Methyl--3~araino-5»6~dichlorpyrazinoat in 80 is! Dimethylßulfoxid gegeben. Die erhaltene, klare Lösung wird 1 Stunde long gerührt und mit 240 ml Wasser verdünnt. Dw oioh abscheidende Feststoff vird gebammelt und getrocknet. Ihm erhält 7,75 g (99 $>) Produkt (Pp. 160 - 162° 0). Durch TJmkristallisieren tme Acetonitril erhält man grauweisse Prismen von Wothyl-3~araino~5"(2~propinyl£mino)~6-chlorpyrazinoat 168 - 169° C).

Analyse: berechnet für CqHq

C 44,92; H 3,77? If 23,28. gefunden: C 44,82; H 3,73? K 23,09.

Stuf ο B; Herstellung von 3-Aiaino-5-(2-propinylamino)-6-chi or p.vra zlns Hure .

Vnxm man praktisch nach der bei Präparat 1 beschriebenen Arfceitsveise verfährt, abor das dort vsrxiendete Methyl-3t5-diaffiino-6~clilorpyrazinoat durch eine äauimolare Menge τοη ϊ-ίε·thyl~3~ίΐΏΐηο-5-(2-propinylamino)-6-chlorpyrazinoat ersetzt, bildet sich 3-Amino-5™(2-propinylaraino)-6-ehlorpyrazineäure.

^⁷CnTa man pra!ctisoli dieselbe Arbeitsweise anwendet, wie ei· bei Präparat 1 b-saehriobsn v/urdo, abar das dort verv/andete Methyl 3 3 5-diaraino-fi-ohlarpyräfcinoat duroh. Uquimolare Hongen der in dsi* ffabolle II bu-sohrisbonon Mathyl-3-araino-5~BiR R -ö-halogeti^ pyra.-jiaoauii ^recitct, bilden eicli diö ebenfalls in l'abölle II ¹^ 3-Aiaino-5~NR R -6-halogenpyrazinöäuren·

— 14 — 009829/1886 . »AD origjnal

Halogen

Tab ell e II

COOCIL R*
R^y

Halogen

COOH

Präparat

3 4 5

9 10

H-

H-

CH₃-

CHg=CH-OHg-

HOCHgCH₂-

HOCH₂-(CHOH)₄-CH₂-

(von D-Grluoamin abgeleitet

CP₃CH₂-

OH₃O-

H H

OHj-OHj-

- 15 -009S29/1lt· Halogen

H	I
H	Br
H	Cl

Cl

H	Cl
H	Cl
H	Cl
H	Cl
H	Cl
H	Cl
H	Cl

Ol

Ol Cl

Ol Cl

Ol 01 Ol

BAD

Herstellung von Pyrazlnoyloxracrylamiden

Präparat 22

K»(i->Butyl)~3--iaQthyl»3-(3«5~diamino-6'-chlorpyraginoaloxy)-' acrylamid

Eine Mischung von 1,90 g (0,01 Mol) 3,5-Dieuiino-6-chlorpyrazinoüure und 1,0 g (0,01 Mol) Triäthylamin in 20 ml Dimethylformamid wird 10 Minuten lang gerührt. 2,40 g (0,01 Mol) H-(t-Butyl)-5-raethyliooxazolium-perohiorat werden zugesetzt und die erhaltene Liisung 2 Stunden lang gerührt. Bs werden 100 ml Wasser eugefügt, und der eich fibeoheidende Feststoff wird gesammelt und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 2,85 g (87 #)l (*P· 171 - 176⁰O) Duroh Umkristallisieren aus Acetonitril erhält man hellgelbe Kristalle von N-(t"Butyl)-3~methyl-3-(3,5-diamino-6~ohlorpyrasinoyloxy)-aorylamid (Fp. 187 - 189° C).

Analyse: berechnet für C₁^H₁₈

0 47,63| H 5,53» F 21,37. gefunden: C 47,87; H 5,55l H 21,42.

l/enn man praktisch nach der bei Präparat 22 beschriebenen Arbeitsweise verfährt, aber die dort verwendete 3,5-Diamino-6-chlorpyra2insäure und das N-(t-Butyl)-5-methyl-ieoxazoliuM-perchlorat durch äquivalente Mengen von 3-Amino-5-HH R -6-

Q V ß

halogenpyrazinsäure bzw. H-R^-5-R -4-H -ieoxazoliua-ealB ersetzt, die in der Tabelle III beschrieben Bind, bilden sieh die ebenfalls in Tabelle III beschriebenen H-R⁹-2-R⁸-3-R⁷-3-(3-A*ino-5-ΪΠΙ R^-6-hfilogen-pyraeinoyloxy)-aorylamide.

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Herstellung von Pyraginoylsulfamlden Beispiel 20

(3 . S-Dlamino-e-ehlorpyraginoyl ) -sulf amid

Zu einer Misohung von 0,2 Hol Sulf amid und 0,2 Mol Triäthylamln in 150 ml Acetonitril werden auf einmal unter Rühren bei Raumtemperatur 0,2 Hol H-(t-Butyl)-3-methyl-3-(3»5-diamino-6-ohlorpyraginoyloxy)-acrylamid gegeben. Haoh etwa 50 Minuten wird die erhaltene Lösung mit 250 ml Eiswasser verdünnt und * duroh Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffeäure neutralieiert« Der eioh abscheidende feststoff wird gesammelt und getrocknet. Man erhält (3,5-Diaminö-6-ohlorpyraginoyl)-sulfamid_t das bei der · Bestimmung des Kischsohmelgpunktes mit dem Produkt des Beispiels 2, Stufe B, keine Sohmelgpunktserniedrigung selgt.

Die oben angegebene Arbeitsweise kann gur Herstellung von anderen Pyrasinoyleulfamid-Produkten angewandt werden, wie sie duroh die in der folgenden Tabelle beschriebenen veranschaulicht werden. Bas in der Tabelle IT begelohnete Pyraglnoylozyaorylamld, IT, wird anstelle des in Beispiel 20 verwendeten eingesetzt und mit dem ebenfalls in der folgenden Tabelle beisei oh- ä neten Sulfamid III en dem gewünsohten Pyrasinoylsulfamid I umgesetst, das die in der Tabelle IT begeiohneten R, R¹, R², Έ? und Halogen-Subetituenten aufweist.

- 19 -009829/1111 bad

T a b e 1 1 e 17

H₂H-SO₂-HRR

CO₀-CsC-COHHR-

<■ »71A

	R2	R5	III	R7	Rö	R9	R	R1
Beispiel Hr.		Halogen

21 22 23

24 25 26

27 28 29 30

32

CHSC-CH₂-CH₂-CH-CH₂-H

HO-(CHg)₂-HO-CH₂ ( CHOH) * CH₂-

H H H H H

Cl Cl

Br Cl Cl

Cl Cl

σι

Cl Cl

Cl

CH-- H

-CH=CH-CH=CH-

J₂H₅-

(CH₃)₃C-CH,-(CHj)₃C-

C₂H₅-

H H

H H

H H H H

H H H

- CH₃- CH₃-

H H

H H H H H

Tabelle Γ7 (fortsetfsung)

iYV^Ha

IV

h';r^c

Beispiel Ir.

B*	Halogen	. B7	Bö	H	B9	R	R
H	Cl	CHj-	H	H	(CHj)jC-	H	H
H	Cl	CHj-	H	H	(CHj)jC-		H
H	Cl	-CHeCH-CHeCH-	H	CHj-	H	H
CHj-	Cl	O6H5-	H	(CHj)jC-		H
CHj	Cl	CHj-	(CHj)jC-	H	H
	Cl	CHj-	(CHj)JC-	H	H
OHj-	Cl	CHj-	(CHj)jC-	H	H
H	Cl	CHj-	(CHj)jC-	H	H

O O	33	37
to		38
OO	34	39
IO		40
CD	ι 35
_k	(O
co	- 36
CD	ι
σ»

r-V%-

CHjO-

H₂H-

CHj-CHj-

CD (J) cn N) CD

Die neuartigen, erfindungsgemässen Verbindungen können in den gewöhnlichen oralen oder parenteralen Dosierungsformen angesetzt werden, die in der Therapie bei der Behandlung von Zuständen Verwendung finden, die von einem abnormalen Elektrolytausscheidunge-Symptomenkomplex eines Warmblut er Organismus herrühren. Eb let einzusehen, dass die Dosierung jeder einseien Verbindung in Abhängigkeit von der relativen Wirksamkeit der gewählten Verbindung und auch von dem Alter und Gewioht des zu behandelnden jeweiligen Patienten und von dem zu behandelnden besonderen Leiden über einen weiten Bereich variieren wird. Aus diesen Gründen können !Fabletten, Pillen, Kapseln und dergleichen, die beispielsweise 5 bis 500 mg des wirksamen Bestandteils oder mehr oder weniger enthalten, für die symptomatische Einstellung der für den einzelnen Patienten bestimmten Dosierung verfügbar gemacht werden. Da jede der erfindungegemässen Verbindungen einer der im folgeudeu Beispiel beschriebenen ähnlichen Dosierungsform oder anderen üblichen Dosierungeformen, die für orale oder parenterale Verabreichung geeignet sind und nach bekannten Methoden hergestellt werden können» einverleibt werden kann, wird das folgende Beispiel hier lediglich zur Erläuterung der Herstellung einer repräsentativen Doeierungsform gebraoht.

Beispiel 4-1

Trockengefüllte Kapsel, die 50 mg (3,5-3iamino-6-ohlorpyrazinoyl)-sulfamid enthält ..

mg/Kapsel

V^irkBamer Bestandteil 50

lactose 445

Magneaiuinstearat 5

Gemischte Pulver 500

Der wirksame Bestandteil wird mit dem Hagnesiismetearat und cfer

- 22 009829/1886

SAD ORfGiNAL

Lactoee gemischt und au einen Nr. 60 Mesh-Pulver verkleinert. Das Gemisch wird in Kapseln abgefüllt» indem in jede Kapsel (Hr. O) 500 mg gefüllt werden.

In Betraoht gezogen wird auoh die Kombinierung von erfindungsgemässen Verbindungen in Einheitsdosierungsform mit anderen bekannten diuretisohen Mitteln oder mit hypotonischen Mitteln oder Steroiden oder anderen erwünschten therapeutischen Mitteln in geeigneter Dosierungeform·

Obwohl in den oben gebrachten Beispielen die Herstellung bestimmter Verbindungen, die für die erfindungsgemässen, neuartigen Verbindungen repräsentativ sind, und bestimmte spezifiBohe Dosierungsformen, die für die Verabreichung der neuartigen Verbindungen geeignet sind, wie auch bestimmte Methoden but Herstellung der neuartigen Verbindungen beschrieben werden, versteht es sich, dass die Erfindung nioht auf die in den Beispielen beschriebenen, speziellen Verbindungen begrenzt ist oder durch die speziellen Reaktionebedingungen, die in den Beispielen für ihre Herstellung vorgesehen werden, oder durch die spezifischen Bestandteile, die dem pharmazeutischen Präparat einverleibt werden, eingeschränkt wird; d. h., es versteht eioh, dass die Erfindung Variationen und Abwandlungen umfasst, welohe in den Bereich der beiliegenden Ansprüche fallen. *

- 23 -

009829/1886 BAD

Claims (1)

1. 532 iy 29. Dezember I96.9

   Patentansprüche

   il Verfahren zum Herstellen von (3-Aminopyraeinoyl)-iulfamid« Produkten der Struktur

   -HH-SO₂-HRR

   dadurch gekennzeichnet, dass man ein Pyrazinooxaeinon der Struktur

   II

   in Gegenwart eines tertiären Amins mit einem Sulfamid der Struktur

   III

   umsetet und danach, wenn R Hiedrigalkyl bedeutet, hydrolysiert, wobei in jeder der vorhergehenden Strukturformeln X. Wasserstoff, Halogen, Hiedrigalkyl, Phenyl und/oder Amino der Struktur -NR²R⁵, in der R² Wasserstoff und/oder Hiedrigalkyl und R* Wasserstoff, Hiedrigalkenyl, Hiedrigalkinyl, Hiedrigcycloalkyl, Phenyl, Halogenphenyl, Hiedrigalkylphenyl, Ifiedrigelkoxyphenyl, Hiedrigalkoxy, Amino, Hiedrig-

   - 24 - -009829/1886 BAD ORiGfNAL

   alkyl, Hydroxy-niedrigalkyl, Halogen-niedrigalkylt Siedrlg-(oycloalkyl-alkyl), Furyl-niedrigalkyl, Phenyl-niedrigalkyl, Halogenphenyl-niedrigalkyl, Niedrigalkyl-phenylniedrlgalkyl, Kiedrigalkoxyphenyl-niedrigalkyl und/oder Di-niedrigalkylamino-niedrigalkyl bedeuten und R und R* in der Bedeutung von Kiedrigalkyl mit dem Stickstoffatom, an das sie geknüpft aind, die Struktur

   , (C

   bilden können, wobei η die Zahl 4 oder 5 bedeutet? Y Wasserstoff, Halogen, Nledrigalkyl, Phenyl, Niedrigalkylthio, iTiedrigalkylsulfonyl, Phenyl-niedrigalkylthio, Phenylniedrigalkylsulfonyl und/oder die Gruppe -NRTr₁ in der R^4- Wasserstoff und/oder KiedrigalKyl und R* Niedrigalkyl und/oder Phenyl-niedrigalkyl bedeuten und R* und R , wenn jedes von ihnen Niedrigalkyl bedeutet, miteinander verbunden sein und mit dem Stickstoffatom, an das sie geknüpft sind, den Piperidinoreet bilden können} R Wasserstoff und/ oder Hiedrigalkyl; R Wasserstoff, Hiedrigalkyl, Phenyl und/oder Phenyl-niedrigalkyl; und R Wasserstoff und/ oder Hiedrigalkyl bedeuten.

   Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines tertiären Amins durchführt.

   Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in den Reaktanten und Endprodukten R und R¹ jeweils Wasserstoff bedeuten.

   Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet» daee in jedem der Reaktanten und Endprodukte R und R jeweils Wasserstoff, X Amino und Y Halogen bedeuten.

   009829/1886

   Verfahren zum Herstellen von (3_t5-l>iamino-6-olilorpyrazittoyl)-sulfamid, dadurch gekennzeichnet! dass man 2-R -6- ChIOr-T-BmInO-A-H-PyTaZInO/?, "5-ζ/β ^/-oxglzIxl^-oxl , wobei R Wasserstoff und/oder Hiedrigalkyl "bedeutet, mit SuIfamid umsetzt und, wenn R⁶ Niedrigalkyl bedeutet, das erhaltene Produkt dann hydrolysiert.

   6. Pyrazinoylsulfamid-Verbindung der Struktur

   CO-NH-SO₂-NRR¹

   und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, in der X Wasseret off, Halogen, Niedrigalkyl, Phenyl und/oder Amino der Struktur -NR R , in der R Wasserstoff und/oder Hiedrigalkyl und R^ Wasserstoff, Niedrigalkenyl, Niedrigalkinyl, Niedrigcycloalkyl, Phenyl, Halogenphenyl, Niedrigalkylphenyl, Niedrigalkoxyphenyl, Niedrigalkoxy, Amino, Niedrigalkyl, Hydroxy-niedrigalkyl, Halogen-niedrigalkyl, Niedrig-(cycloalkylalkyl), Puryl-niedrigalkyl, Phenyl-niedrigalkyl, Halogenphenyl-niedrigalkyl, Niedrig-alkylphenyl-niedrigalkyl, jfiedrigalkoxyphenyl-niedrigelkyl und/oder M-aiedrigalkylamino-niedrigalkyl bedeuten und R und R* in der Bedeutung von Niedrigalkyl mit dem Stickstoffatom, an das sie geknüpft sind, die Struktur

   -N (CH_nL

   j Γ"

   bilden können, in der η die Zahl 4 oder 5 bedeutet j Y Wasserstoff, Halogen« Niedrigalkyl, Phenyl, Niedrigalkylthio, ITiedrigalkylsulf onyl, Phenyl-niedrigalkylthio, Phenylniedrigalkylsulfonyl und/oder die Gruppe -HR*R , in der R*

   - 26 009829/1886

   UAD ORIGINAL

   12 Äf

   Wasserstoff und/oder Iiedrigalkyl und R⁵ Iiedrigalkyl und/ oder Phenyl-niedrigalkyl bedeuten und R und R , wenn jedes Ton ihnen ffiedrigalkyl bedeutet, miteinander verbunden eein und mit dem Stickstoffatom, an das sie geknüpft sind, den Piperidinorest bilden können» R Wasserstoff und/ oder Hiedrigalkyl; R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenyl und/oder Ihenyl-niedrigalkylt und R Wasserstoff und/oder Fiedrigalkyl bedeuten*

   7. Pyraeinoyleulfamid-Verbindung nach Anspruch 6, daduroh gekennzeichnet, dass R und R jeweils Wasserstoff bedeuten.

   8. PyraEinoylsulfamid-Verbindung nach Anspruoh 6, daduroh gekenneelohnet, < Halogen bedeuten

   gekenneelohnet, dass R und R jeweils Wasserstoff und T

   9* Fyraeinoylsulfamid-Verbindung nach Anspruch 6, daduroh gekenneeichnet, dass R und R jeweils Wasserstoff, Y Halogen und X Amino der Struktur -NR R bedeuten, wobei R und R^ die ihnen in Anspruch 6 zugeschriebenen Bedeutungen haben.

   10. PyraEinoylsulfamid nach Anspruoh 6, daduroh gekennzeichnet, dass R und R jeweils Wasserstoff, Y Halogen und X Amino der Struktur -HH₂ bedeuten.

   11. (3,S-Diamino-ß-chlorpyrazinoyl)-aulfamid.

   - 27 -

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