DE3321674A1 - Neues pyrazolopyridinderivat - Google Patents

Description

Case 949

MAY & BAKER LIMITED, Dagenham, Essex / England ; = s=s=s=s ts=:s S=

Neues Py_razolop_y_ridinderivat Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues therapeutisch wertvolles Pyrazolopyridinderivat, ein Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie die Verwendung als Pharmazeutikum.

Das neue Pyrazolopyridinderivat ist das 3-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-pyrazolo-[l,5-a]-pyridin der Formel

CON(CH₃)

Die Verbindung hat wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere Eigenschaften, welche auf eine außergewöhnliche Nützlichkeit bei der Behandlung von arthritischen Erkrankungen! wie rheumatoide Arthritis bzw. primär chronischen Gelenkrheumatismus hinweisen. Insbesondere hat sich bei Laboratoriumstests gezeigt, daß die Verbindung die Verschlechterung bzw. Entartung von Gelenken bei Kaninchenextremitäten inhibiert. Diese Ergebnisse sind besonders wichtig, da die Verbindungen, ι welche üblicherweise bei der Behandlung von arthritischen Erkrankungen verwendet werden, in erster Linie entzündungshem-■ mend bzw. Antiinflammatorien sind und diese Fähigkeit, die ι Gelenkentartung zu inhibieren, nicht besitzen. Weiterhin ist

die Verbindung der Formel I überraschenderweise hinsichtlich ihrer antiarthritischen Eigenschaften deutlich überlegen, selbst wenn sie mit sehr eng verwandten Verbindungen verglichen wird.

Die guten Eigenschaften der Verbindung der Formel I werden noch durch die Tatsache erhöht, daß sie nur eine sehr niedrige Toxizität bei Säugetieren hat.

Außerdem macht sie die Tatsache, daß sie wasserlöslich ist, besonders zweckmäßig zur Verabreichung an Patienten in pharma-j zeutischen Zusammensetzungen, wie weiter unten beschrieben. [

In Versuchen reduzierte die Verbindung der Formel I, wenn sie zweimal an Mäuse oral verabreicht wurde, jeweils in einer Dosis, wie sie in der folgenden Tabelle I gezeigt ist, um 50% ί die Inhibierung der Wanderung der makrophagen Zellen inkubier-.¹ ter Mäuse. Dies ist ein Maß für den Antagonismus oder die Re- '■ duktion der Spiegel von Lymphokinen und ist bezeichnend für i die Nützlichkeit bei der Behandlung von arthritischen Patienten·

Tabelle I Test Nr. Orale Dosis mq/kq Tierkörperqewicht

1 5,0

2 2,5

3 3,5

4 4,0

5 3,5

Bei Tests der akuten oralen Toxizität erhielten Mäuse oral die Verbindung der Formel I und sie wurden 3 Tage lang beobachtet. Die resultierende LD₅₀-ZaIiI war 584 mg/kg Körpergewicht, j

Die Verbindung der Formel I kann durch Anwendung oder Anpassung ί an sich bekannter Methoden hergestellt werden.

So wird gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung die Verbindung der Formel I hergestellt durch Reaktion eines Säurehalogenids der allgemeinen Formel

CO-X

II

(worin X ein Halogenatom, z.B. Chlor, bedeutet) mit Dimethylamin. Die Reaktion findet im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittelmedium, beispielsweise einem Gemisch von Äthanol und Dichlormethan bei Temperaturen zwischen 0⁰C bis Raumtemperatur und in Gegenwart eines Überschusses von Dimethylamin statt.

Verbindungen der Formel II können aus der entsprechenden Säure j der Formel

COOH

III

durch Anwendung oder Anpassung an sich bekannter Methoden hergestellt v/erden, beispielsweise Umwandlung zu einem Alkalimetallsalz, z.B. Kaliumsalz, durch Reaktion mit einer Lösung eines Alkalimetallhydroxids, z.B. Kaliumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Methanol, und anschließend durch Reaktion des entstandenen Salzes mit dem geeigneten Oxalylhalogenid, z.B. Oxalylchlorid, wenn X ein Chloratom in Formel II bedeutet.

Die Verbindung der Formel III ist eine bekannte Verbindung

und kann durch Anwendung an sich bekannter Methoden hergestellt

i werden. !

i i

: j

I- !

• Unter dem Ausdruck "an sich bekannte Methoden", wie er hier verwendet wird, sollen Methoden verstanden werden, die bisher j in der Literatur verwendet oder beschrieben wurden.

Das folgende Beispiel soll die Herstellung der Verbindung der Formel I erläutern und das Bezugsbeispiel erläutert die Herstellung der Zwischenverbindungen der Formel II.

Beispiel 1

300 ml einer Lösung von Dimethylamin in Äthanol (35% Gew/Vol) wurde zu 1100 ml Dichlomethan gegeben und die entstandene Lösung wurde bei 0⁰C gerührt und langsam mit einer Lösung von 61,0 g Pyrazolo-Cl,5-£]-pyridin-3-carbonylchlorid in 1100 ml trockenem Dichlormethan behandelt. Wenn die Zugabe vollständig war, wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gemisch wurde dann zweimal mit Wasser gewaschen und die organische Lösung wurde dann über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das entstandene braune Öl wurde aus Cyclohexan umkristallisiert und ergab 42,0 g 3-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-pyrazolo-[l,5-^]-pyridin vom F. = 86 - 87°C.

Bezuqsbeispiel I

9.72 g Pyrazolo-[1,5-a]-pyridin-3-carbonsäure wurden in 225 ml j heißem wasserfreiem Methanol gelöst und mit einer Lösung von

3.73 g Kaliumhydroxid in 45 ml trockenem Methanol unter Rühren behandelt. Die entstandene orangefarbene Lösung wurde unter ' | vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und ergab eine farb lose Substanz. Diese feste Substanz wurde mit 300 ml trockenem Toluol behandelt und das Gemisch wurde gerührt und mit 10,2 ml Oxalylchlorid unter Rühren bei Raumtemperatur behandelt. Nach weiterem Rühren während eines Zeitraums von 15 Minuten wurde das Gemisch mit 45 Tropfen Pyridin behandelt und die Mischung wurde über Nacht kräftig gerührt. Das Gemisch wurde dann filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und ergab 10,6 g Pyrazolo-Cl,5-a]-pyridin-3-carbonylchlorid vom

F. = 119 - 120°C (in geschlossenem Rohr).

Die vorliegende Erfindung umfaßt in ihrem Bereich auch pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die Verbindung der Formell zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Über-

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zug umfassen. In der klinischen Praxis v/erden die Zusammensetzung gen gemäß der Erfindung normalerweise oral oder rektal oder parenteral, beispielsweise topisch oder intraartikulär, verabreicht.

Wäßrige Lösungen und diese enthaltende Zusammensetzungen sind besonders zweckmäßige Mittel zur Verabreichung der Verbindung der Formel I.

Feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen gepreßte Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und Granulate, In solchen festen Zusammensetzungen ist die aktive Verbindung mit wenigstens einem inerten Verdünnungsmittel, wie Kalziumcarbonat, Kartoffelstärke, Alginsäure oder Lactose, vermischt. Die Zusammensetzungen können auch, wie dies üblich ist, zusätzliche Substanzen außer den inerten Verdünnungsmitteln, beispielsweise Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, umfassen. Flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen und Elixiere, welche die überlicherweise verwendeten inerten J Verdünnungsmittel enthalten, wie Wasser und flüssiges Paraffin;

Außer den inerten Verdünnungsmitteln können solche Zusammensetzungen auch Hilfsmittel, wie Netzmittel und Suspendiermittel, Süßmittel, Aromastoffe, Duftstoffe und Konservierungsmittel, enthalten.

Die Zusammensetzungen gemäß der Erfindung zur oralen Verabrei-J chung umfassen auch Kapseln von absorbierbarem Material, wie j Gelatine, welche die aktive Verbindung mit oder ohne Zusatz ] von Verdünnungsmitteln oder Exzipienten enthalten. j

Feste Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung umfassen Suppositorien, die in an sich bekannter Weise formuliert sind und die aktive Verbindung enthalten.

Präparate gemäß der Erfindung zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile wäßrige oder nicht—wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für nicht—wäßrige Lösungsmittel oder ..Suspend iermedien.. sind. Propylenglykol, pflanzliche.

Öle, wie Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie Äthyloleat. Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsmittel enthalten, wie Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel. Sie können sterilisiert werden, beispielsweise durch Filtrieren durch ein Bakterien zurückhal-

tendes Filter, durch Einverleibung von sterilisierenden Mitteliji in die Zusammensetzungen, durch Bestrahlung oder durch Erhit- j zen. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, welche unmittelbar vor Verwendung in einem sterilen injizierbaren Medium gelöst werden können. Die Zusammensetzungen können sowohl auf dem üblicheren intravenösen und intramuskulärem Wege als auch durch intraartikulär^ Injektion verabreicht werden;

Zusammensetzungen in Form von Lösungen oder Suspensionen, gewünschtenfalls zusammen mit wie oben beschriebenen Zusätzen,. in Wasser oder in pflanzlichen oder anderen Fetten, Paraffin oder anderen Wachsen, oder Lacken oder Cremes oder Lotionen, welche topisch angewendet werden, beispielsweise auf die Hautpartie um ein angegriffenes Gelenk von Arthritis zu befreien, sind ebenfalls im Bereich der Erfindung. Sie können Zusätze wie Nikotinamid zur Erleichterung der Absorption umfassen.

Die Prozentsätze an aktivem Bestandteil in den Zusammensetzun—

ι gen gemäß der Erfindung können variieren, wobei es wichtig ist;

daß sie ein solches Mengenverhältnis darstellen, daß eine geeignete Dosierung für den gewünschten antiarthritischen Effekt erreicht wird. Es können mehrere Dosxsexnheitsformen zu etwa derselben Zeit verabreicht werden. Im allgemeinen sollen die Zusammensetzungen 0,1 bis 80 Gew.—% des aktiven Bestandteils enthalten, besonders wenn sie in Tablettenform vorliegen.

Die angewandte Dosis hängt von dem gewünschten antiarthritischen Effekt, dem Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung ab. Beim Erwachsenen liegen die Dosierungen im allgemeinen zwischen 0,01 und 100 mg (vorzugsweise zwischen 0,1 tmd 10 mg) der Verbindung der Formel I pro kg Körpergewicht pro Tag.

Die Verbindung der Formel I kann jeden Tag verabreicht werden, ' je nach den Wünschen des behandelnden Arztes, auch weniger oft,

z.B. wöchentlich. j

Die vorliegende Erfindung liefert eine Methode zur Behandlung i arthritischer Erkrankungen beim Menschen, welche die Verabreichung einer Menge der Verbindung der Formel I, die ausreicht, : um die arthritische Krankheit zu bekämpfen, an den Patienten \ umfaßt.

Die folgenden Zusammensetzungsbeispiele erläutern die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung.

Zusammensetzungsbeispiel 1

Kapseln zur oralen Verabreichung wurden in üblicher Weise her-= gestellt, indem Gelatinekapseln der Größe Nr. 2 jeweils mit \ 155 mg der folgenden Zusammensetzung gefüllt wurden: ; 3-(N,N—Dimethylcarbamoyl)—pyrazolo-Cl, 5-a_3-i.pyridin 50 mg j Kartoffelstärke 100 ^If j

Magnesiumstearat . 2,5"

Aerosil 2,5 "

Zusammensetzunqsbeispiel 2

Eine wäßrige Lösung wurde in üblicher Weise aus 10 g 3-(N,N-

Dimethylcarbamoyl)-pyrazolo-[l,5-a3-pyridin und 100 ml Wasser

hergestellt.

Claims (6)

Dr. F. Zu-mstein sen. - Dr. R=. Assmann 3 3 2 1 6 7 A Dipl.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun. PATENTANWÄLTE ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE Case 949 MAY & BAKER LIMITED, Dagenham, Essex / England SS SSfSSSSSS SS SZSSS S3 ^SSS SI« SSSS SS SZSSSS SSSS SSSS SSSSSSSSSSSS)SSSS^S SSSSSSSS! SSSSSZSSSSSSSS SSSSS3 Neues PY_razolop_y_ridinderivat Patentansprüche

1. S-iNjIJ-DitnethYlcarbamoYD-pyrazolo-ClyS—a]-pyridin der Formel CON(CH₃J₂

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch dadurch gekennzeichnet, daß ein Säurehalogenid der allgemeinen Formel

CO-X

(worin X ein Halogenatom bedeutet) mit Dimethylamin zur Reaktion gebracht wird.

3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittelmedium j bei Temperaturen zwischen 0⁰C und Raumtemperatur in Gegenwart J eines Überschusses an Dimethylamin durchgeführt wird.

\ 4. Verfahren gemäß Anspruch 2 oder 3, worin X in der allgemeinen Formel in Anspruch 2 ein Chloratom bedeutet.

5. Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche als aktiven Bestandteil 3- (N,N-Dimethylcarhamoyl)-pyrazolo-|j ,S-aTJ-pyridin zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder
Überzug umfassen.

6. 3- (Ν,Ν-Dimethylcarbamoyl) -pyrazolo- Jj /5-aj -pyridin zur
Verwendung bei der Behandlung von arthritischen Erkrankungen.