DE1955682C3 - 2- [(MethylsulfinylVacetyl] -pyridin und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents

2- [(MethylsulfinylVacetyl] -pyridin und Verfahren zu seiner Herstellung

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DE1955682C3
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Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.
Das biologische Profil dieser Verbindungen ist das folgende:
Die Verbindungen inhibieren diejenigen Immunoreaktionen, die als zellbedingte, verzögerte Hypersensitivitäten eingeordnet werden. Diese letzteren schließen ein die späten, sekundären Migrationsläsionen bei Ratten, denen Freundsches Adjuvans injiziert wurde in Übereinstimmung mit den Techniken, wie sie in Brit. J. Pharmacol., 21, S. 127 — 136 (1962), und 24, S. 632 bis 640 (1965), beschrieben werden; die sensibilisierte Reaktion auf bakterielles Endotoxin, wie es in dem Milz-Zelltest gezeigt wird, vgl. lerne et. al., Cell-bound Antibodies. V/istar Institute Press, 1963, S. 109; die Abstoßung von Hauttransplantat bei Mäusen und Ratten und die Abstoßung von Brustdrüsengewebe bei Ratten, vgl. B i 11 i η g h a m, Transplantation of Cells and Tissues, Wistar Institute Press, 1961, S. 1; Kontakt und Protein-Hypersensitivitäten bei Meerschweinchen, Kaninchen und Ratten, vgl. Uhr, Physiol. Rev., 46, S. 359—419. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten in einem Dosisbereich von ca. 1 bis 1000 mg/kg, insbesondere bei 25 bis 100 mg/kg drei- bis viermal täglich oral oder durch Injektion verabreicht, abhängig von dem verwendeten Tier, Wirksamkeit, indem sie die verschiedenen Erscheinungsformen verzögerter Hypersensitivität der Immunoreaktion unterdrücken.
Zu den verzögerten Hypersensitivitäten der Immunoreaktionen, bei denen die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, gehören beispielsweise rheumatische Arthritis, ulcerative Colitis, Allergien. Haut- und Organ-Transplantationen, systemischer Lupus, glomerolare Nephritis und ähnliche. Was die Toxizität betrifft, so haben die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders niedrige Toxizität, beispielsweise treten bei oraler Gabe von 5 g/kg oder bei intravenöser Injektion von 1 g/kg an Mäusen keine Todesfälle auf.
6-Mercaptopurin ist die auf diesem Gebiet bisher meistverwendete Verbindung, wie sich z. B. aus Römpps Chemie-Lexikon, 7. Aufl., 1972, S. 2114, ergibt.
Es kann aber festgestellt werden, daß das Überleben von Fremdtransplantaten wesentlich durch eine chemisehe Beeinflussung durch die erfindungsgemäßen Verbindungen verlängert wird, ohne daß die Antikörperbildung unterdrückt wird. Die erfindungsgemäßen Verbindungen waren nicht weniger effektiv bei der Ausdehnung der Lebensdauer der Transplantate als 6-Mercaptopurin, aber ungleich diesem unterdrückte es unter den gleichen Bedingungen nicht die Antikcrperproduktion. Es ergab sich auch, daß die Immunisierungsdauer, d. h. die Überlebensdauer, von Transplantaten bei den erfindungsgemäßen Verbindungen größer war als bei 6-Mercaptopurin. Außerdem ist die Toxizität etwa um das 7fache niedriger als bei 6-Mercaptopurin.
Um die Verbindungen zu verwenden, können sie mit inerten pharmazeutischen Trägern, wie Laktose, Mannitol, Stärke, verdünnt werden und in Dosiseinheitsformen, wie Tabletten, Kapseln und ähnliche geformt werden. Für die parenterale Verabreichung können diese Verbindungen mit einem inerten, parentalverträglichen Träger, wie Wasser, Salzlösung, Sesamöl und ähnliche, formuliert werden. Diese verschiedenen pharmazeutischen Dosiseinheitsformen werden nach bekannten pharmazeutischen Methoden zusammengestellt.
Gemäß der Erfindung wird die freie Verbindung hergestellt, indem ein niedermolekularer Ester der Picolinsäure mit Dimethylsulfoxyd in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumamid, Natriumhydrid oder Kalium-t-butylat, umgesetzt wird. Allgemein wird die Reaktion mit oder ohne Lösungsmittel bei einer Temperatur von ca. 20 bis 9O0C ausgeführt. Das Reaktionsprodukt wird durch übliche Methoden isoliert.
Die freie Base kann in ihre pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Säureadditionssalze durch übliche Verfahren übergeführt werden. Beispiele für nichttoxische Säureadditionssalze sind solche, die mit Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Zimtsäure, SuI-fonsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure gebildet werden. Die Säureadditionssalze können auf übliche Weise hergestellt werden, indem man eine Lösung oder Suspension der feien Base in einem organischen Lösungsmittel mit der gewünschten Säure behandelt und dann das Salz gewinnt, das im allgemeinen durch Kristallisation isoliert wird.
Beispiel
Ein Gemisch aus 24 g Natriumhydrid-Dispersion in
bo Mineralöl und 270 ml Dimethylsulfoxyd wurde 1 Std. bei 700C erhitzt. Zu der entstehenden Lösung gab man 36,2 g Äthylpicolinat unter Kühlen, so daß die Temperatur unterhalb von 3O0C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde eine weitere Stunde bei
hi Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsn;ischung wurde in 500 ml Eiswasser gegeben, filtriert, und der pH-Wert der Lösung wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf 8 eingestellt. Die Lösung
ι 3 4
wurde viermal mit 500 ml Teilen Chloroform extrahiert festen Stoffes, Fp. 69,5 bis 71,5°C. Weitere Umkristalli-
Die vereinigten Chloroformschichten wurden über sation lieferte die analysenreine Probe, Fp. 71 bis72°C.
Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde
entfernt Schließlich wurde der Rückstand im Hochva- Analyse fur CsH9NO2S:
kuum auf einem Dampfbad abgestreift Kristallisation 5 Berechnet: C 52,44, H 4,95, N 7,64, S 17,50%;
des Rückstands aus Äthylacetat lieferte 25 g (57%) eines gefunden: C 52,51, H 4,93, N 7,69, S 17,68%.

Claims (4)

  1. Patentansprüche:
    1.2-[(Methylsulfinyl)-acetyl]-pyridin der Formel
    und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen niedermolekularen Ester der Picolinsäure mit Dimethylsulfoxid in Gegenwart einer starken Base umsetzt und gewünschtenfalls die so entstandene Verbindung in üblicher Weise in ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze überführt.
  3. 3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als starke Base Natriumamid, Natriumhydrid oder Kalium-t-butylat verwendet wird.
  4. 4. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach Anspruch 1 neben üblichen Träger- und Hilfsstoffen.
DE1955682A 1968-11-06 1969-11-05 2- [(MethylsulfinylVacetyl] -pyridin und Verfahren zu seiner Herstellung Expired DE1955682C3 (de)

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DE1955682B2 DE1955682B2 (de) 1978-01-26
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DK135764C (de) 1977-11-21
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