DE2941288C2 - - Google Patents

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DE2941288C2 DE2941288A DE2941288A DE2941288C2 DE 2941288 C2 DE2941288 C2 DE 2941288C2 DE 2941288 A DE2941288 A DE 2941288A DE 2941288 A DE2941288 A DE 2941288A DE 2941288 C2 DE2941288 C2 DE 2941288C2
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated

Description

Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R¹ oder R² C₁-C₆-Alkanoyl, Benzoyl, Methyl oder Carboxymethyl bedeutet, und entweder R¹ oder R² Wasserstoff sein kann; und deren physiologisch annehmbare Salze, ferner die Herstellung dieser Verbindungen sowie sie enthaltende Arzneimittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auf Grund ihrer Abfangwirkung für freie Radikale als Arzneimittel zur Unterdrückung von Leberstörungen verwendbar.
Die Cystein-Derivate der allgemeinen Formel (I) sind, obgleich Verbindungen, bei denen R¹ und R² beides Wasserstoffatome bedeuten, als sputumauflösende Verbindungen bekannt sind (vgl. DE-OS 27 09 820), neue Verbindungen; ihre Wirkung im Hinblick auf die Unterdrückung von Leberstörungen und die Reduzierung des Blutdrucks sowie ihre antirheumatischen Wirkungen sind neu aufgefundene Sachverhalte.
Im Rahmen der angegebenen Bedeutungen für R¹ und R² sind Acetyl-, Pivaloyl, Benzoyl, Methyl- und Carboxymethylreste bevorzugt.
Verfahren zur Herstellung der Derivate der allgemeinen Formel (I) sind:
Methode (i)
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel (II) und entweder Carbonsäuren oder ein Halogenid der Formel R³-Y (III) [worin R³ die gleiche Bedeutung besitzt, wie sie für R¹ oder R² in der Formel (I) angegeben wurde, und Y Hydroxyl oder Halogen bedeutet] nach üblichen Methoden, wie der Schotten-Baumann-Reaktion, in Wasser, organischen Lösungsmitteln oder Gemischen beider umsetzt, oder nach der gemischten Säureanhydrid-Methode.
Methode (ii)
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können erhalten werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin R¹ bzw. Y die gleiche Bedeutung besitzt wie in der Formel (I) bzw. (III) angegeben, und Cystein in analoger Weise wie bei der Methode (i) umsetzt.
Die bei den genannten Methoden (i) und (ii) erhaltenen Verbindungen (I) werden mit Baden umgesetzt; dadurch können Salze der Verbindungen (I), die sich als Arzneimittel erwiesen haben, erhalten werden. Derartige Basen sind Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Calciumcarbonat, Triäthylamin, Benzylamin, Triäthanolamin, N,N-Dimethyläthylendiamin, Piperidin, N-Äthylpiperidin, Morpholin und N-Äthylmorpholin.
Da die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, sind sie Stereoisomere. Sämtliche derselben sind von der Kategorie der erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen (I).
Beispiel 1 S-Acetyl-N-(S-acetyl-2-mercapto-2-methylpropanoyl)-L-cystein
Man löst 11,2 g (0,05 Mol) N-(2-Mercapto-2-methylpropanoyl)- L-cystein in 250 ml 1m-Kaliumcarbonat und gibt tropfenweise unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0°C 15,7 g (0,2 Mol) Acetylchlorid zu. Nach der Zugabe wird die Mischung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und mit 6n-Salzsäure angesäuert. Das gebildete Öl wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt, um 10,7 g (69,6%) S-Acetyl-N-2-mercapto-2-methylpropanoyl)-L-cystein zu ergeben.
F=131-132°C (Benzol). [α]-30,3° (c=1,3, Methanol).
Beispiel 2 S-Benzoyl-N-(S-benzoyl-2-mercapto-2-methylpropanoyl)-L-cystein
Man löst 11,2 g (0,05 Mol) N-(2-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-cystein in 200 ml 1m-Kaliumcarbonat und gibt langsam tropfenweise bei 0°C unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre 21,1 g (0,15 Mol) Benzoylchlorid zu. Nach der Zugabe wird die Mischung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und mit 6n-Salzsäure angesäuert. Das gebildete Öl wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindetem Druck zur Trockne eingeengt, um 9,7 g (45%) S-Benzyol-N-(S-benzoyl-2-mercapto-2-methylpropanoyl)-L-cystein zu ergeben.
F=127,5-128,5°C (Äthylacetat).
[α]-31,3° (c=1,4, Methanol).
Analyse (C₂₁H₂₁NO₅S₂):
Berechnet: C 58,45; H 4,90; N 3,25%;
Gefunden: C 58,28; H 4,85; N 3,24%
IR-Spektrum (Nujol): 3260, 1730, 1659, 1622, 907, 894 cm-1.
Beispiel 3 S-Pivaloyl-N-(S-pivaloyl-2-mercapto-2-methylpropanoyl)-L-cystein
Man löst 11,2 g (0,05 Mol) N-(2-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-cystein in 50 ml n-Natriumhydroxid und gibt tropfenweise bei 0°C unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre 17,0 g (0,13 Mol) Pivaloylchlorid und 150 ml wäßriges n-Natriumhydroxid zu. Nach der Zugabe wird die Mischung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und mit 6n-Salzsäure angesäuert. Das gebildete Öl wird mit Äthylacetat extrahiert und die organische Schicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, um 3,2 g (16,4%) S-Pivaloyl-N-(S-pivaloyl- 2-mercapto-2-methylpropanoyl)-L-cystein zu ergeben.
F = 140-141° (Äthylacetat-Benzin). [α] - 30,0° (c = 1,4 Methanol).
Analyse (C₁₇H₂₉NO₅S):
Berechnet: C 52,15; H 7,47; N 3,58%;
Gefunden: C 52,23; H 7,55; N 3,57;%
IR-Spektrum (Nujol): 3370, 1732, 1685, 941 cm-1.
Beispiel 4 S-Pivaloyl-N-(S-pivaloyl-2-mercapto-2-methylpropanoyl)-L-cystein
Man löst 11,2 g (0,05 Mol) N-(2-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-cystein in50 ml n-Natriunmhydroxid und gibt dann tropfenweise unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0° 6,6 g 0,055 Mol) Pivaloylchlorid und 60 ml n-Natriumhydroxid zu. Nach der Zugabe wird die Mischung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und mit 6n-Salzsäure angesäuert. Das gebildete Öl wird mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingeengt, um 11,5 g (75,0%) S-Pivaloyl-N-(S-pivaloyl-2-mercapto-2-methylpropanoyl)- L-cystein, zu ergeben.
F = 115-117°C (Benzol). [α] -25,7° (c = 1,1, Methanol).
Analyse (C₁₂H₂₁N₀₄S₂):
Berechnet: C 46,88; H 6,88; N 4,56%;
Gefunden: C 46,54; H 6,93; N 4,49%.
IR-Spektrum (Nujol): 3335, 1743, 1687, 1625 cm-1.
Beispiel 5 S-Carboxymethyl-N-(S-carboxymethylthio-2-methylpropanoyl)-L-cystein
Man löst 11,2 g (0,05 Mol) N-(2-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-cystein in 290 ml 1 m± Kaliumcarbonat und gibt 11,3 g (0,12 Mol) Monochloressigsäure und 1,0 g Kaliumjodid zu. Man rührt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre und säuert mit 6n-Salzsäure an. Man gibt Natriumchlorid zu und extrahiert die Mischung mit Äthylacetat. Die organische Schicht wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingeengt, um 16,5 g (97,2%) S-Carboxymethyl-N-(2-carboxymethylthio-2-methylpro­ panoyl)-L-cystein zu ergeben. [α] -39,5° (c = 2,0, Methanol).
IR-Spektrum (unverdünnt): 1720, 1630, 1260, 1180 cm-1.
Beispiel 6 S-Methyl-N-(2-methyl-2-(methylthio)-propanoyl]-L-cystein
Man löst 11,2 g N-(2-Mercapto-2-methylpropanoyl)-L-cystein in 75 ml 2 m± Kaliumcarbonat und gibt unter Rühren 17,0 g Methyljodid zu. Die Mischung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Salzsäure angesäuert. Die erhaltenen Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt und unter Erzielung von 9,44 g (75,1%) S-Methyl-N-[2-methyl-2-(methylthio)-pro­ panoyl]-L-cystein getrocknet.
F = 120,5-121°C (Äthanol-n-Hexan). [α]-19,3 (c = 0,7, Methanol).
IR-Spektrum (Nujol): 3335, 1735, 1725, 1620 cm-1.
NMR-Spektrum (CDCl₃, ppm]: 1,53 (6H, s), 2,10 (3H, s), 2,15 (3H, s), 3,02 (2H, d, H = 6 Hz), 4,55-4,90 (1H m), 7,87 (1H, d, J = 8 Hz), 11,15 (1H, s).
Beispiel 7 N-[2-Methyl-2-(methylthio)-propanoyl]-L-cystein
Man löst 7,1 g L-Cystein in 88 ml± Kaliumcarbonat und gibt tropfenweise unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0°C 7,5 g 2-Methyl-2-(methylthio)-propanoylchlorid [Siedepunkt 78°C (4,9 · 10³ fa) zu. Nach der Zugabe wird die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird mit Salzsäure angesäuert, und man trennt die erhaltenen Kristalle durch Filtrieren ab und trocknet sie, um 10,4 g (89,8% Titelverbindung zu erhalten.
F = 110,5-112°C (Äthylacetat). [α] + 7,4° (c = 1,1, Methanol).
IR-Spektrum (Nujol): 3350, 1730, 1620 cm-1.
NMR-Spektrum (CDCl³, ppm)″: 1,46 (1H, t, J = Hz), 1,53 (6H, s), 2,10 (3H, s,) 2,93-3,20 (2H, m), 4,66-4,95 (1H, m), 7,93 (1H, d, J = 8 Hz), 10,40 (1H, s).
Die unterdrückende Wirkung der Verbindungen bei Leberstörungen kann verfolgt werden, indem man Leberstörungen hervorrufende Verbindungen an Tiere verabreicht und die unterdrückende Wirkung der Verbindungen bei experimentell induzierten Leberstörungen untersucht. Unter den Wirkstoffen, die experimentelle Leberstörungen verursachen, befinden sich Tetrachlorkohlenstoff, Thioacetamid, Brombenzol, Paracetamol, D-Galactosamin etc. Im einzelnen nimmt man an, daß bei durch Tetrachlorkohlenstoff herbeigeführten Leberstörungen das Cytochrom P-450 die Kohlenstoff- Chlor-Bindung aufbricht, um freie Radikale (CCl) mit starker Toxizität zu bilden, die zu Störungen führen, wobei sie sich mit Thiolgruppen der Proteine der Leberzellenmembran vereinigen oder die Lipidperoxidationsreaktion der Membran fördern [Biochem. Pharmacol., 21, 49 (1972); 25, 2163 (1976)].
Bei der Erfindung wurde, um die unterdrückende Wirkung bei Leberstörungen zu untersuchen, Tetrachlorkohlenstoff als Wirkstoff verwendet, der zu experimentellen Leberstörungen führt, und man untersuchte die unterdrückende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen im Hinblick auf Leberstörungen unter Verwendung von Serum-Transaminase (s-GOT und s-GPT) als Indikation.
Die bei den verwendeten Verbindungen waren die folgenden:
Verbindung A:
S-Acetyl-N-(S-acetyl-2-mercapto-2-methylpropanoyl)-L-cystein
Verbindung B:
S-Pivaloyl-N-(S-pivaloyl-2-mercapto-2-methylpropanoyl)-L-cystein
Verbindung C:
S-Benzoyl-N-(S-benzoyl-2-mercapto-2-methylpropanoyl)-L-cystein
Pharmakologische Untersuchungen
Man hielt männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 170-200 g, wobei 5 Ratten jeweils einer Gruppe angehörten, 16 Stunden ohne Nahrung und setzte sie dann für die Experimente ein. Man verabreichte 100 mg der Verbindungen A bis C oral je 1 kg Körpergewicht. Man injizierte 0,25 mg Tetrachlorkohlenstoff intraperitoneal je 1 kg Körpergewicht (5 ml je 1 kg Körpergewicht in Form einer Olivenöl-Lösung) 30 Minuten nach Verabreichung einer jeden Verbindung. Zur Kontrolle wurden 5 ml Olivenöl intraperitoneal je 1 kg Körpergewicht verabreicht. Die Serum-Transaminase wurde 24 Stunden nach der Verabreichung des Tetrachlorkohlenstoffs bestimmt. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.
Tabelle
Wirkung der Verbindungen auf die Serum-Transaminase
Wie aus der Tabelle hervorgeht, wurde gefunden, daß die Serum- Transaminase durch Verabreichung der Verbindungen A bis C unterdrückt wurde.
Wie aus dem vorstehenden pharmakologischen Test klar ersichtlich ist, sind die Verbindungen (I) der Erfindung als Arzneimittel zur Unterdrückung von Leberstörungen verwendbar, und es ist auch anzunehmen, daß sie als antirheumatische Mittel wirken. Werden sie für antirheumatische Zwecke verabreicht, können die Verbindungen in Abhängigkeit der Fälle mit Thiolverbindungen, wie sie gegenwärtig allgemein verwendet werden, kombiniert werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksam, wenn sie in irgendeiner oralen oder parenteralen Verabreichungsart verabreicht werden, und können in irgendeiner Arzneimittelform für die orale oder parenterale Verabreichung in Abhängigkeit von dem speziellen Bedürfnis verordnet werden.
Für die orale Verabreichung können sie in Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten etc. verschrieben werden und werden pharmazeutisch hergestellt, indem man die Verbindungen mit zumindest einem Excipienten, wie Lactose, Stärke und Sucrose mischt. Ferner können gewöhnlich bei der Herstellung dieser Arzneimittelformen andere Additiva als die vorstehend erwähnten Excipienten verwendet werden, wie Desintegratoren und Umhüllungsmaterialien sowie Gleitmittel, Magnesiumstearat) und Bindemittel (Dextrin).
Paranteral zu verabreichende Arzneimittel können in jeder Form einer sterilisierten wäßrigen oder nicht-wäßrigen isotonischen Lösung vorliegen. Diesen Arzneimitteln können auch Isotonizitätsajuvantien, Konservierungsmittel, Löslichmacher und Stabilisatoren zugesetzt werden.
Obgleich die Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen in jeder Zusammensetzung in geeigneter Weise geändert werden kann, sollte sie so festgelegt sein, daß man eine geeignete Dosis erhält. Die Dosis variiert in Abhängigkeit von der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg, dem zu behandelnden Patienten, der Behandlungsdauer etc. Im allgemeinen ist es, um die gewünschte Wirkung zu erreichen, erwünscht, eine Dosis von 0,2-20 mg der erfindungsgemäßen Verbindungen je 1 kg Körpergewicht des Patienten pro Tag zu verabreichen. Bei Erwachsenen kann dies erreicht werden, indem man Einheitsdosierungsformen, die 50 bis 300 mg der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, 1-3mal täglich verabreicht.
Die folgenden Beispiele erläutern die die erfindungsgemäßen
Verbindungen als Wirkstoff enthaltenden Arzneimittel
(a) Tablettenform
Verbindung B|100 mg
Lactose 100 mg
kristalline Cellulose 40 mg
Carboxymethylcellulose 7 mg
Magnesiumstearat 3mg
insgesamt 250 mg
(b) Granulare Form
Verbindung A|100 mg
Polyvinylpyrrolidon 25 mg
Lactose 305 mg
Hydroxypropylcellulose 50 mg
Talk 10 mg
insgesamt 490 mg
(c) Pulverform
Verbindung C|300 mg
Lactose 230 mg
Stärke 440 mg
kolloidales Siliciumdioxid 30 mg
insgesamt 1000 mg
(d) Kapselform
Verbindung A|50 mg
Lactose 82 mg
kristalline Cellulose 56 mg
kolloidales Siliciumdioxid 2 mg
insgesamt 190 mg
(e) Injektionsform
Es sind 1 bis 100 mg der Verbindung A in Form des Natriumsalzes in 1 ml einer wäßrigen Lösung mit einem pH von 5,0 bis 7,0 enthalten.

Claims (4)

1. S-substituierte Derivate von N-(2-Mercapto-2 methylpro­ panoyl)-cystein der allgemeinen Formel und deren physiologisch annehmbare Salze, worin R¹ und R² geradkettiges oder verzweigtes C₁-C₆-Alkanoyl, Benzoyl, Methyl oder Carboxymethyl bedeuten, und worin entweder R¹ oder R² Wasserstoff sein kann.
2. S-Benzoyl-N-(S-benzoyl-2-mercapto-2-methylpropanoyl)- L-cystein.
3. Verfahren zur Herstellung von S-substituierten Derivaten von N-(2-Mercapto-2-methylpropanoyl)-cystein der allgemeinen Formel worin R¹ und R² die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) eine Verbindung der Formel mit einer Carbonsäure, einem Säurehalogenid oder einem Methylhalogenid der Formel R³-Y (III) umetzt, worin R³ C₁-C₆-Alkanoyl, Benzoyl, Methyl oder Carboxymethyl und Y Hydroxy oder Halogen bedeuten, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel mit Cystein umsetzt, wobei R¹ und Y die angegebene Bedeutung besitzen.
4. Arzneimittel enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit üblichen Zusatzstoffen.
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