DE2502684A1 - Piperonylpiperazinderivat - Google Patents

Piperonylpiperazinderivat

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DE2502684A1 DE19752502684 DE2502684A DE2502684A1 DE 2502684 A1 DE2502684 A1 DE 2502684A1 DE 19752502684 DE19752502684 DE 19752502684 DE 2502684 A DE2502684 A DE 2502684A DE 2502684 A1 DE2502684 A1 DE 2502684A1
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Dipl.-lng. Egon Prinz Dr. Gertrud Hauser
Dipl.-Ing. Gottfried Leiser
Potentanwälte T«l«gramm·! Labyrinth MönA·«
- Τ·Μο«ι 831510
Τ·Ι«χι 5212 226 pthl d
Po»«jA«Hc«.to: Mündim 117078-800 Bank: D*uUA« Bank, Müixh«n 66/05000
- eoco Moneh.n 60, 21. Januar 1975
Andre BUZAS
25, rue Leon Mignotte
Bievres, Essonne/Frankreich
und
Rene PIERRE
78, Boulevard Exelmans Paris I6e/Frankreich
Unser Zeichen; B 1507
Piperonylpiperazinderivat
Die Erfindung betrifft ein Derivat der Methoxy-2-amino-4-chlor-5-benzoesäure, das Verfahren zu seiner Herstellung sowie seine therapeutische Verwendung.
DleMethoxy-2-amino-4-chlor-5-benzoesäure ist bekannt und besitzt die folgende Formel ·
COOH .
Dr.Ha/Mk
OCH,
509831/0881
Diese Verbindung besitzt selbst keinerlei therapeutische Eigenschaften, die ihre Verwendung als Arzneimittel rechtfertigen würden..
Die Erfindung liefert nun ein Derivat dieser Säure mit pharmakologisehen Eigenschaften, die seine Verwendung aus Therapeutikum rechtfertigen.
Das erfindungsgemäße Derivat der Methoxy-2-amino-4-chlor-5-benzoesäure besteht aus der Verbindung der folgenden Formel:
/—v
N — CH.
sowie deren pharmazeutisch wirksamen Salzen.
Diese pharmazeutisch wirksamen Salze können z.B. das Maleat, das Chlorhydrat oder das Methansulfonat sein.
Das erfindungsgemäße Derivat entspricht dem Methoxy-2-amino-4-chlor-5-benzamido-piperonylpiperazin. Die Kristalle dieses Derivats besitzen einen Schmelzpunkt zwischen 134 und 1350C.
Das der Formel
1O
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entsprechende Piperonylpiperazin ist bekannt.
Diese Verbindimg besitzt selbst keinerlei besondere pharmakologische Wirkung, findet sich jedoch in der Konstitution zahlreicher Moleküle aktiver Substanzen.
Man hat festgestellt, daß ein Medikament, welches als aktive Substanz das erfindungsgemäße Derivat enthält, als Sedativ für das Zentralnervensystem in Form eines Tranquillizers wirkt, so daß das erfindungsgemäße Derivat sich zur Behandlung zahlreicher Leiden eignet.
Die pharmakologischen Eigenschaften wurden an dem erfindungsgemässen Maleat untersucht.
Diese Untersuchungen haben gezeigt, daß die Toxizität dieser Verbindung gering ist. So hat man bei der Maus gefunden:
Die DLcQ auf oralem Wege = 1 g/kg
die DL5Q auf intraperitonealem Wege = 1 g/kg und
die DLcq auf subkutanem Wege =1,10 g/kg.
Die Ergebnisse von an Mäusen und Ratten durchgeführten pharmakologischen Versuchen sind die folgenden:
Das auf oralem Wege in einer Dosis von 100 mg/kg verabreichte erfindungsgemäße Derivat schützt hö% der Mäuse gegen die durch subkutan injizierte 125 mg/kg Pentylentetrazol (oder Pentetrazol) bewirkte Sterblichkeit. Bei einer auf oralem Wege verabreichten Dosis von 50 mg/kg setzt das Derivat die Aktivität der Maus um 30% herab, gemessen mit dem aktimetrischen Gerät von Boissier.
Bei einer oral verabreichten Dosis von 100 mg/kg setzt das Derivat die durch 15 mg/kg intraperitoneal verabfolgtes: Amphetamin bedingte Sterblichkeit bei der sogenannten
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"gruppierten"Maus um 75% herab.
Bei einer subkutan verabreichten Dosis von 100 mg/kg setzt das Derivat die zentralen Anzeichen (das Zittern), hervorgerufen bei der Maus durch intraperitoneale Injektion von 2 mg/kg Tremorin um 100% herab.
Das Derivat ist in dieser Dosis gegenüber den peripheren Anzeichen inaktiv (Speichelfluß, Tränenfluß).
Am isolierten Rattendarm beträgt die DE1--. des Derivats, welche die Wirkung von Acetylcholin hemmt, 3*10 mg/kg.
Bei einer Dosis von 50 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung potenziert das erfindungsgemäße Derivat bei der Ratte die Barbitursäurenarkose nicht, wie dies der Wiedereinschlaf test nach Fouta und Brodie gezeigt hat.
Die Ergebnisse dieser Versuche zeigen, daß das erfindungsgemäße Derivat in Bezug auf das Zentralnervensystem sedative Eigenschaften wie ein Tranquillizer aufweist.
Die Eigenschaften des erfindungsgemässen Derivats empfehlen dieses insbesondere für die menschliche Therapie zur Behandlung von Leiden, bei denen ein Tranquillizer verabreicht wird, z.B. zur Behandlung von Neurosen, neurovegetativen Störungen, Angstzuständen und psychosomatischen Störungen.
Für die Behandlung dieser Leiden wird das beruhigende . Medikament gemäß der Erfindung vorzugsweise so dosiert, daß bei einer medizinischen Verwendung das Gewicht der aktiven Substanz zwischen 50 und 200 mg beträgt.
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Das erfindunsgemäße Medikament kann in Form von Kapseln . oder Tabletten angeboten werden, die zwischen 50 und 200 mg aktive Substanz enthalten und oral in einer Menge von 1 bis 3 pro Tag verabreicht werden.
Es folgen einige Beispiele dafür, in welcher pharmazeutischen Form das erfindungsgemäße Derivat enthalten sein kann.
Beispiel 1
100 mg Methoxy-2-amino-4-chlor-5-benzamido-p5)eronylpiperazin enthaltende Kapsel.
Beispiel 2
100 mg Methoxy-2-amino-4-chlor-5-benzamido-piperonylpiperazin und 100mg Talk und Stärke als Füllmittel für die Komprimierung enthaltende Tablette.
Das Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemässen Derivats kennzeichnet sich dadurch, daß man eine Lösung von Piperonylpiperazin in Benzol in Anwesenheit von Phosphortrichlorid herstellt, diese lösung zum Rückfluß erhitzt, abkühlt, Methoxy-2-amino-4-chlor-5-benzo'esäure zugibt, die erhaltene Lösung zum Rückfluß erhitzt und aus dem Reaktionsmedium das Methoxy^-amino^-chlor^-benzamido-piperonylpiperazin abtennt.
Dieses Verfahren ermöglicht somit die Erzielung des erfindungsgemässen Derivats durch direkte Ansäuerung des Piperonylpiperazins mit Methoxy-2-amino-4-chlor-5-benzoeseäure.
Die Reaktion wird tatsächlich unter solchen Bedingungen , durchgeführt, die eine direkte Umwandlung der Carboxylgruppe
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(-COOH) der Säure in eine Amidgruppe (—C Nv)
Il O
erlauben.·
Es folgt ein nicht beschränkendes Beispiel für die Herstellung des erfindungsgemäßen Derivats.
Beispiel
Man stellt eine Lösung aus 33 g Piperonylpiperazin in 200 ecm Benzol her. Dann gibt man langsam unter Rühren 2,2 ecm PCI, in 25 ecm Benzol zu. Man erhitzt 3 Stunden zum Rückfluß, kühlt und saugt rasch ab.
Die vorstehende Lösung versetzt man mit 10g Methoxy-2-amino-4-chlor-5-benzoesäure und rührt die erhaltene Lösung eine Stunde bei Rückfluß.
Zur Abtrennung des Methoxy-^-amino-^-chlor-ij-benzamidopiperonylpiperazin aus dem Reaktionsmedium geht man wie folgt vor:
Man versetzt die abgekühlte Lösung mit 200 ecm einer 20%-igen Salzsäure und rührt eine Stunde. Dann dekantiert man die Benzolphase und macht die wässrige Phase mit Natriumhydroxid alkalisch, worauf man dreimal mit 100 ecm Chloroform extrahiert.
Die organischen Phasen werden vereinigt und man wäscht zweimal mit 50 ecm Wasser.
Dann trocknet man die organische Phase mit Natriumsulfatj worauf man die verschiedenen Lösungsmittel abdampft. Nach der Verdampfung bleibt ein Öl zurück, das in der Kälte
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kristallisiert. Die so erhaltenen Kristalle werden aus Benzol umkristallisiert.
Man erhält 12g Methoxy-Z-amino-^-chlor-S-benzamido-piperonylpiperazin mit einem Schmelzpunkt zwischen 134- und 135°C.
Man stellt dann eine Lösung von 1,8g Maleinsäure in 50 ecm Aethylacetat her und versetzt diese mit 6g der vorstehenden Base. Das Salz fällt aus und wird in einer Mischung aus Aethylacetat und Aethanol umkristallisiert. Das Maleat fällt dabei in Form weisser Kristalle an und schmilzt bei 195°C.
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Claims (5)

Patentansprüche
1. Derivat der Methoxy-^-amino-A-chlor^-benzoesäure, gekennzeichnet durch die Formel . .
-— OH, *
CH,
sowie die pharmazeutisch wirksamen Salze dieser Verbindung .
2. Derivat nach Anspruch 1, bestehend aus dem Maleat, dem Chlorhydrat oder dem Methansulfonat von Methoxy-2-amino- ^chlor-S-benzamido-piperonylpiperazin.
3. Beruhigungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktive Substanz das Derivat nach einem der Ansprüche
1 oder 2 enthält.
4. Beruhigungsmittel nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß es bei einer gewichtsmässigen medizinischen Verwendung die aktive Substanz in einer Menge zwischen 50 und 200 mg enthält.
5- Verfahren zur Herstellung des Derivats nach Anspruch 1* dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung von Piperonylpiperazin in Benzol in Anwesenheit von Phosphortrichlorid
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herstellt, diese Lösung zum Rückfluß erhitzt, abkühlt, mit Methoxy-Z-amino-^chlor-^-benzoesaure versetzt, die erhaltene Lösung zum Rückfluß erhitzt und das Methoxy-2-amino-4-chlor-5-benzamido-piperonylpiperazin aus dem Reaktionsmedium abtrennt.
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ORIGINAL INSPECTED
DE19752502684 1974-01-25 1975-01-23 Piperonylpiperazinderivat Granted DE2502684A1 (de)

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DE2502684C2 DE2502684C2 (de) 1987-05-27

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DE2604838A1 (de) * 1976-02-07 1977-08-11 Knoll Ag Alkylendioxypiperazinderivate
US4666911A (en) * 1981-07-14 1987-05-19 Taiho Pharmaceutical Company Limited Allophanoylpiperazine compound and analgesic composition containing same as active ingredient

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