DE2717062A1 - Arzneimittel mit antitussiver wirkung - Google Patents
Arzneimittel mit antitussiver wirkungInfo
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Dipl.-CHEM. dr. HARALD STACH
PATENTANWALT 2 7 1 7 O ß '?
2HAMHUHGIAQbNAUtKALtIt 3OTtLEHOr
Aktenzeichen : Neuanriie I g
Anrnelderiri : Firm« Kai'l O. Helm
Anrnelderiri : Firm« Kai'l O. Helm
Arzneimittel mit antitussiver Wirkung
Die Unterdrückung dos bei brunch i a J en und pulmoiuiien Erkrankungen
ZUi" Befreiung des Λ tiiiungs traktes von niechuiiischen oder
pathologischen Irritationen auftretenden Husteriref/lexes ist
angezeigt, wenn ein trockner Reizhusten wie bei Asthma, Keuchhusten, Tbc, Lungenkrebs etc. vorliegt. Die hustendänipfende
Wirkung kann an sensorischen Nerven, am Ilustenzentrum oder
im autonomen Nervensystem angreifen. Bevorzugt finden Substanzen
Verwendung, die eine Dämpfung des Hustenzentrums bewirken.
Die bekannteste Imstendämpfende Substanz ist das zentral wirkende
Codein, daß jedoch bei peroraler Gabe geringfügig suchtbildend
wirkt, da durcJi Kn tine thylierung im Organismus Morphin
entstellt. Dieser Effekt fällt bei Codein-In j ok t ionen bereits
stark in Gewicht. Die wichtigsten Nebenwirkungen bei der Therapie mit Codein sind Obstipation und Ateindopression, wodurch
die Anwendung in vielen Fällen kontraindiziert oder zumindest mit Nachteilen verbunden ist„ Unerwünscht" ist ferner,
daß die Herste Llung von Codein einen plant agenm:if.iigen
Anbau von Opiuin-Mohnp f lanzen erfordert.
Es ist auch bekannt, das dem Codein strukturell, verwandte,
aus den Blüten des gelben Mohns isolierbare Alkaloid d-Glaucin in der Hus t en t.herapi ο einzusetzen.
Glaucin hat die chemische Formel 1:
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Die Pflanze enthält jedoch noch mindestens vier weitere Alkaloide,
deren Trennung vom d-Glaucin größte Schwierigkeiten bereitet.
Nach Franck und Tietze, "Angewandte Chemie", (1967), Seiten
815 und 816 kann d, 1-Glaucin ausgehend von Papaverin durch
oxidative Ringschlußreaktion von Laudanosolin synthetisch hergestellt werden. Das nach diesem Verfahren synthetisierte
Glaucin enthält jedoch erhebliche Mengen nicht identifizierter Verunreinigungen, die bisher nicht abgetrennt werden
konnten. Eigene Untersuchungen ergaben, daß es sich dabei
offenbar
hauptsächlich um dasYciurch Hof mann-Abbau entstandene 1-(N,N-Dimethyla<lniinoäthyl
)-3 » ^ » 6 , 7- tetramethoxy-phenanthren
handelt, das mit dem Glaucinsalz auskristallisiert und wegen seiner Phenanthren-Struktur und der häufig sympathomimetlsch
für therapeutische Zwecke wirksamen Dimethylatnino.:ithyl-Gruppe^r5edenklich erscheint.
Aufgabe der Erfindung war es daher, Arzneimittel mit antitussiver Wirkung sowie verbesserte antitussive Wirkstoffe
zu schaffen, die ohne suchtbildende-Wirkung auch bei oraler Verabreichung eine starke und möglichst langdauernde zentrale
Hustendäjtipfung ergeben und die unerwünschten gastro-inteatinalen
Nebenwirkungen der bekannten Produkte weitgehend vermeiden .
Es wurde nun gefunden, daß das 1-Glaucin eine dem d-Glaucin in verschiedener Hinsicht überlegene antitussive Wirksamkeit
besitzt und die kombinierte Verwendung von 1-Glaucin und d-Glaucin in bestimmten Gewichtsverhältnissen zu einer
unerwarteten Verbesserung der antitussiven Wirksamkeit führt.
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27170B2
Zur Lösung dieser Aufgabe ist das Arzneimittel mit antitusslver
Wirkung erfindungsgemäß gekennzeichnet durch einen
therapeutisch wirksamen Gehalt an 1-Glaucin oder dessen
physiologisch unbedenklichen Salzen anorganischer oder organischer Säuren.
Diese neuen Arzneimittel zeichnen sich gegenüber den bekannten,
Codein oder d-Glaucin enthaltenden antitussiven Arzneimitteln durch das Fehlen spasmogener Nebenwirkungen
im Intestinalbereich und gegenüber den d-Glaucin enthaltenden Präparaten darüber hinaus durch eine unerwartet
vergrößerte antitussive Wirksamkeit aus.
Nach einer weiteren Ausgestaltung können die erfindungsgemäßen
Arzneimittel zusätzlich noch eine dem Gesamtgehalt an 1-Glaucin und 1-Glaucinsalz höchstens äquimolare Menge
an d-Glaucin und/oder dessen physiologisch unbedenklichen Salzen anorganischer oder organischer Säuren enthalten.
Die kombinierte Verwendung von 1-Glaucin und d-Glaucin und deren Salzen ergibt innerhalb der genannten molaren
Verhältnisse überraschenderweise noch eine Verbesserung der antitussiven Wirkung sowohl gegenüber der alleinigen
Verwendung von gleichen Mengen 1-Glaucin, als auch erst recht gegenüber dem erheblich weniger wirksamen d-Glaucin.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform können die erfindungegemäßen
Arzneimittel Embonsäuresalze von 1-Glaucin und gegebenenfalls d-Glaucin enthalten. Hierdurch wird
die antitussive Wirkungsdauer ohne Verzögerung des Wirkungsbeginnes signifikant verlängert.
Beansprucht wird ferner das bisher unbekannte Glaucinembonat
sowohl in seiner razemischen Form, als auch in Form der getrennten optischen Isomeren.
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"*> 2717Of. 2
Das für die neuen Arzneimittel benötigte 1-Glaucin kann
nach dem eingangs beschrinbenun Verfahren durch oxidative
Ringschlußreaktion von Laudanosolin synthetisch
hergestellt werden. Wie die Anmelderin festgestellt hat, enthält das auf diese Weise synthetisierte Glaucin jedoch
größere Mengen bisher nicht als Verunreinigung erkannter
Nebenprodukte, die mit dem Glaucinsalz auskristallisieren. Nach den Untersuchungen der Anmelderin handelt
es sich dabei im wesentlichen um das 1-(N,N-Dime thylamino—
äthy.l)- 3, '■· #6,7- te tr ame thoxyphenanthren, dessen Mi t ve rwendung
in Arzneimitteln wegen soiner Phenanthren—Struktur
und dor Dimethylaminoäthyl-Grupne ausgeschlossen werden
mußte. Es mußten daher Verfahren zur Herstellung von gereinigtem Glaucin geschaffen werden.
Gegenstand der Erfindung ist daher weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von gereinigtem Glaucin, dadurch gekennzeichnet,
daß man aus Laudanosolin synthetisch hergestelltes, unreines Glaucin durch fraktionierte Kristallisation
der freien Hase aus einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Äthylalkohol oder Essigsäureäthylester
von dem begleitenden 1-(N , N-Di mn thylaminoäthyl )-3, ** , 6 , 7-tetramethoxyphenanthren
abtrennt und das gereinigte Glaucin gegebenenfalls in seine optischen Isomeren auftrennt.
Beansprucht wird schließlich noch ein Verfahren zur Herstellung von gereinigtem Glaucin, bei welchem man aus
Laudanosolin hergestelltes Tetrahydroxyaporphin zu Glaucin
methyliert, dadurch gekennzeichnet, daß man das Glaucin
aus der Reaktionsmischung der Methylierungsstufe mit
verdünnter Schwefelsäure extrahiert und aus der schwefelsauren
Phase nach Abtrennung von den ausfallenden Feststoffen isoliert.
Nach diesen Verfahren kann auf einfache Weise ohne merkliche
Beeinträchtigung der Ausbeute ein von dem genannten, unerwünschten Nebenprodukt befreites Glaucin hergestellt
werden.
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27170G2
Im folgenden wird die Herstellung von gereinigtem 1-Glaucin
und Glaucinsalzen sowie die therapeutische Wirksamkeit anhand von Beispielen und Vergleichsversuchen weiter erläutert:
Herstellung von gereinigtem 1-Glaucin Zu 225 g (0,6 Mol) Papaverin-hydrochlorid in 2 1 50%igem
wässrigem Methylalkohol wurde eine Lösung von JO g Natriumhydroxid
in 3OO ml Wasser langsam zugegeben, der entstandene
Niederschlag abfiltriert und bei 6O0C für ZO Stunden getrocknet.
Es wurden 201 g Papaverin-Base vom Schmelzpunkt \hk bis
146°C erhalten (Ausbeute 98%).
Es wurden 200 g (0,6 Mol) Papaverin-Base in 2OO ml Methylalkohol
gelöst, mit 120 ml Methyljodid versetzt und die Mischung
6 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das kristalline Produkt abfiltriert und getrocknet. Dabei wurden
28Ο g Papaverin-meth:
erhalten (Ausbeute 97%).
erhalten (Ausbeute 97%).
den 28Ο g Papaverin-methiodid vom Schmelzpunkt 127 bis 129 C
200 g (0,4 Mol) Papaverin-methiodid wurden in 2 1 10%igem wässrigen Methylalkohol suspendiert und langsam bis zur
völligen Auflösung und dem Verschwinden der gelborangen Färbung mit Natriumborhydrid versetzt. Die Lösung wurde in
12 1 Wasser eingegossen und der entstehende weiße Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Es wurden 230 g Laudanosin
vom Schmelzpunkt 113 bis 115°C erhalten (Ausbeute 78%).
Es wurden 121 g (θ,3*ί Mol) Laudanosin in 6OO ml 40%iger
Bromwasserstoffsäure etwa 10 Stunden bis zur vollständigen
Abgabe von Methylbromid erhitzt. Das nach Kühlen der Lösung auskristallisierende Produkt wurde abgetrennt. Es wurden
100 g Laudanosolin-hydrobromid vom Schmelzpunkt 230 C erhaltei
(Ausbeute 77%).
Es wurden 98 g (0,26 Mol) Laudanosolin-hydrobromid in 1,2 1
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- ir-
5O#igem wässrigen Methylalkohol bei 8O°C gelöst. Nach vollständiger Lösung wurde durch Zugabe von Eis auf 6 C abgekühlt und dann eine auf 6 C gekühlte, filtrierte Lösung von
100 g (0,62 Mol) Eisen-(lll)-chlorid in 500 ml 50%igem wässrigem Methylalkohol zugegeben. Nach einer Minute wurden 1,5 1
konzentrierter Salzsäure hinzugefügt und die Lösung bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die dabei ausfallenden
graubraunen Kristalle wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Es wurden 43 g Tetrahydroxyaporphin-Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 242 bis 2U4°C erhalten (Ausbeute
Es wurden 6 g (O,O18 Mol) Tetrahydroxyaporphin-hydrochlorld
unter Erwärmen in 840 ml Methylalkohol gelöst. Getrennt davon wurden 21,6 g (0,126 Mol) Trimethylphenylamoniumchlorid
in Methylalkohol mit einer Lösung von 8,5 g (0f15 Mol) KOH
in Methylalkohol versetzt. Nach Abfiltrieren vom ausgeschiedenen Kaliumchlorid wurde das Filtrat mit Methylalkohol
auf 8Uo ml aufgefüllt. Nachfolgend wurden beide Lösungen
langsam unter Schutzgas gemischt und dann innerhalb von 6 Stunden langsam zu auf 110 C erhitztem Anisol zugefügt, wobei der Methylalkohol abdestillierte. Nach vollständiger Zugabe wurde die Lösung gekühlt und von einem schwarzen,
amorphen Rückstand abfiltriert. Das dunkelgrüne Piltrat wurde im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde
mit 5 ml Äthylalkohol und 15 ml Bromwasserstoffsäure sowie
20 ml Äthylacetat versetzt. Das aus der erhaltenen Mischung auskristallisierte Produkt wurde abfiltriert und getrocknet·
Es wurden 5,5 g d,1-Glaucin-Uydrobromid vom Schmelzpunkt
235°C (unter Zersetzung) erhalten (Ausbeute
Es wurden 60 g d,l-Glaucin-hydrobromid, das durch die vorstehend beschriebenen Verfahrensstufen erhalten wurde und
gemäß DUnnschichtchromatogramm etwa 10# !-(Ν,N-Dirnethylaminoäthyl)-3,4,6,7-tetramethoxyphenanthren enthielt,
in 200 ml 50^igem wässrigem Äthanol gelöst und mit einem
Überschuß von 8,5 g Kaiiumhydroxid in 50 ml Wasser versetzt,
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27170ο:.'
Aus der erhaltenen Mischung wurde durch Ausschütteln mit etwa
5OO ml Chloroform die freie d,l-Glaucinbase extrahiert. Die
abgetrennte organische Phase wurde über wasserfreiem Natriuinsulphat getrocknet und filtriert. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurden 50 g eines öligen Rückstandes erhalten, der aus
75 ml Äthylacetat umkristallisiert wurde. Nach dem Abfiltrieren und Trocknen wurden 30,4 g d,1-Glaucinbase vom Schmelzpunkt
128 bis 1300C erhalten. Nach wiederholter Kristallisation aus
weiteren Mengen 100 ml Äthylacetat wurden 25,15 g d,l-Glaucinbase vom Schmelzpunkt 138 bis 14O°C erhalten, die gemäß
Dünnschichtchroraatogramm weniger als 0,1$ Verunreinigungen
enthielt.
Nach Kristallisation der vereinigten Rückstände aus Äthylalkohol wurden etwa 5 g 1-(N,N-Dimethylaminoäthyl)-3,4,6,7-tetramethoxyphenanthren mit einem Schmelzpunkt von 248 bis
25Ο C und einem massenspektrometrisch ermittelten Molekulargewicht von 369 erhalten.
3.97 (s,3), 3.93 (s,6), 3.86 (s,3), 3.44-3.14 (m,4 2.73 (s,3), 2.52 (s,3).
Zur Trennung der Isomeren wurden 5,09 g (O,O14 Mol) d,l-Glaucin
in 70 ml Äthylalkohol gelöst und mit einer Lösung von 2,2 g
(0,014 Mol) d-Veinsäure in 70 ml Äthylalkohol (500C) versetzt.
Das sich beim langsamen Abkühlen ausscheidende, feinkristalline Produkt wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet.
Es wurden 3,6 g 1-Glaucin-d-bitatrat mit einem Schmelzpunkt von
210 bis 212 C und einer spezifischen Drehung in Wasser von
-26° erhalten (Ausbeute 93^).
Das noch unreine 1-Glaucin-d-bitatrat wurde mit einer wässrigen
Natriumhydroxidlösung versetzt und mit Äther extrahiert. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 50 ml
Äthylalkohol gelöst und mit einer Losung von 1 ,15 <S d-Weinsäure
in 50 ml Äthylalkohol versetzt. Nach dem Abtrennen wurden 3»39 g
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l-Glaucin-d-bitatrat mit einem Schmelzpunkt von .'-'12 bis 215 C
und einer spezifischen Drehung in Wasser von -32 erhalten. Die spezifische Drehung der 1-Gluucinbase in Äthylalkohol betrug
-101° {9ki>
optische Reinheit).
2,U8 g 1-Glaucin wurden in 15 ml Äthylalkohol mit einem kleinen
Überschuß an 48%iber Bromwasserstoffsäure versetzt* Nach
der Abtrennung wurden 2,78 S 1-Glaucin-hydrobromid vom
Schmelzpunkt 235 C (unter Zersetzung) erhalten (Ausbeute
98,596).
Aus den Mutterlaugen der ersten und zweiten d-Bitatrat-Kristallisation
wurde nach dem Eindampfen ein grünlicher Rückstand erhalten, der in 20 ml Wasser gelöst, mit wässrigem
Natriumhydroxid behandelt und dann mit 250 ml Äther extrahiert
wurde. Nach dem Trocknen wurde Abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Dabei wurden 1,67 g d-Glaucin vom Schmelzpunkt
120 C erhalten. Die spezifische Drehung betrug in Äthylalkohol 104,6 . Das hieraus durch Umsetzung mit Bromwasserstoff
säure erhaltene d-Glaucin-hydrobromid zeigte •inen Schmelzpunkt von 235 C (unter Zersetzung)„ Das durch
Methylierung aus d-Boldine erhaltene d-Glaucin zeigt eine
spezifische Drehung in Äthylalkohol von +115 ·
Zur Herstellung von 1-Glaucin-hydrochlorid wurde 1-Glaucin
in wenig Methylalkohol gelöst und ein geringer Überschuß an konzentrierter Salzsäure zugegeben. Aus dem erhaltenen,
voluminösen Niederschlag wurden durch Zugabe von Äthylacetat veißlich bis rosa gefärbte Kristalle erhalten. Nach dem Abfilfcrieren,
Vaschen mit Aceton und Trocknen wurde weißlich bis rosa gefärbtes, feinkristallines 1-Glaucin-hydrochlorid
vom Schmelzpunkt 232 bis 233°C erhalten.
Zur Herstellung von 1-Glaucin-hydrojodid wurde 1-Glaucin in
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ι ·.·- ■ ·=·.·■: .■■■ ■■■ .·: - 9 - ■
~Z~ 2717022
2 η Salzsäure gelöst und mit gesättigter Kaiiumjodidlösung versetzt. Der erhaltene kristalline Niederschlag wurde aus einer
Mischung von Methylalkohol und Äther umkristallisiert. Das
dabei auskristallisierende, gelbliche Glaucin-hydrojodid
zeigte einen Schmelzpunkt von 238 C.
Zur Herstellung von 1-Glaucin-embonat wurden 8^1 rag 1-Glaucin
in 10 ml Dimethylformamid mit U59 mg Embonsäure versetzt. Nach
Erwärmen bis zur vollständigen Lösung wurde die Mischung in 100 ml Wasser eingegossen und das ausgefallene Produkt abfiltriert und getrocknet. Es wurden 1,32 g pulveriges, schwach
bräunliches l-Glaucin-embonat vom Schmelzpunkt 189 bis 192 C
erhalten (Ausbeute 100%).
Zur Herstellung von d.l-Glaucin-embonat wurde eine Mischung
von 1,^2 g d,l-Glaucin und 0,78 g Embonsäure in 20 ml Dimethylformamid gelöst und die erhaltene braune Lösung in UOO ml
Wasser eingebracht. Der schwach bräunlich gefärbte Niederschlag wurde Abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Dabei wurden 1,75 g d,l~Glaucin-embonat vom Schmelzpunkt 188
bis 190°C erhalten (Ausbeute 80%).
Analyse:
berechnet: C 71.02% H 6.05% N 2.55%
gefunden: C 69.36% H 5.98% N 2.52%.
Zur Herstellung von d,l-Glaucin-tartrat wurde 355 mg (1 mMol)
d,l-Glaucin in 10 ml Äthylalkohol mit 150 mg d,l-Weinsäure in
10 ml Äthylalkohol bei 5O0C versetzt. Nach Kühlung der Lösung
wurden 220 mg optisch inaktives d,l-Glaucin-d,l-tartrat vom Schmelzpunkt 2150C erhalten (Ausbeute 97%).
8 09842/0498 ORIGINAL INSPECTED
- 10 -
Es wurden Dragees mit antitussiver Wirkung und folgender Zusammensetzung
hergestellt:
Kern:
Kern:
1 - Gl auc in- hydro br ο in id | 20 mg |
Lactose | 60 mg |
Stärke | kO mg |
Talkum | 10 mg |
130 lug | |
Gummi arabicum | ^,5 mg |
Talkum | 35 mg |
Kristallzucker | 80 mg |
weißes Wachs | 0.1 mg |
roter Farbstoff | 0. h mp: |
120 mg
Zur Herstellung von Kapseln mit antitussiver Langzeitwirkung wurden Hartgelatine-Steckkapseln mit jeweils 16O mg einer
Mischung der folgenden Bestandteile gefüllt:
d,1-Glaucin-hydrochlorid 10 mg
d,1-Glaucin-embonat 25 mg
Lactose 60 mg
Stärke 60 mg
Magnesiumstearat 5 mg
16O mg
Zur Herstellung eines Sirups mit antitussiver Wirkung wurden
die folgenden Bestandteile vermischt:
1-Glaucin-hydrobromid 133 mg
Saccharose 20 g
Sorbit k5 g
Zitronensäure 125 mg
p-IIydroxybenzoesäuremethylester 100 mg
Aroma (Essenz aus süßen Orangen) 1,5 g
Aqua dest. ad 100 g
809842/0498
- 11 -
Ver|gleichsversuch 1
Zum Vergleich der antitussiven Wirksamkeit von Codeinphosphat
und den verschiedenen Isomeren des Glaucin-hydrobromids wurden nach einer Versuchsanordnung von Friebel und Reichle
60 Meerschweinchen mit einem Gewicht zwischen 200 und 3OO g
in zehn Gruppen verschiedener Größe aufgeteilt. Jedes Tier wurde am Versuchstag vor der Verabreichung der Wirksubstanz
für eine Zeitdauer von 8 Minuten in oiner Kammer bei konstantem
Luftdruck der Einwirkung eines Aerosols von 2O^iger
Citronensäure ausgesetzt und während der Versuchsdauer die Anzahl der Hustenstöße durch einen Drucküberträger gezählt.
Aufgrund dieser Daten wurde von jeder Gruppe ein durchschnittlicher
Kontrollwert ermittelt. Danach wurde den zu einer Gruppe gehörenden Tieren eine Suspension des Wirkstoffes in I^iger
Natriumcarboxymethylcellulose verabreicht. Jeweils 30 Minuten
danach wurden die Tiere dann in der Kammer der Versuchsapparatur wieder für einen Zeitraum von 8 Minuten dem Aerosol von
20^iger Citronensäure ausgesetzt und die Anzahl der Hustenstöße
in diesen 8 Minuten registriert. Dabei wurden die verschiedenen Wirkstoffe in steigender Dosierung von 3 mg/kg
bis 100 mg/kg Körpergewicht eingesetzt. Insgesamt wurden acht verschiedene Dosierungen benutzt. Die dabei erhaltenen Ergebnisse
wurden als prozentuale Abweichung vom durchschnittlichen Kontrollwert der gleichen Gruppe und des gleichen Versuchstages
ausgedrückt und in einem Diagramm gegen den Logarithmus der Dosis aufgetragen. Aus der dabei erhaltenen Wirkungskurve
für den Logarithmus der Dosis läßt sich mittels Regressionsanalyse nach Downie und Heath (1965) der Korrelationskoeffizient
und die EDe0 fur Jede der aktiven Substanzen ermitteln. Die dabei
für Codeinphosphat, d-Glaucin-hydxobromid, d,l-Glaucinhydrobromid
und 1-Glaucin-hydrobromid jeweils i/2 Stunde nach
Dosierung des Wirkstoffes erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.
809842/0498 - 12 -
ORIGINAL INSPECTED
Wirkstoff
Anzahl Korrela-
(ί(3Γ t i ο η s Tiere
kooffi-
zinnt *'
50
Anstieg ED
der
Kurve mg/kg
Codeinphosphat d-Glaucin-hydrobroraid
1-Glaucin-hydrobromid d,1-Glaucin-hydrobromid
-O.395<> -0.53'tO
-0.0867
■67. ^ ■ 60.8 ■70.9b
•57.«
0.6
31.2
*) statistisch signifikant (ρ <£ 0.0i) für jeden Wirkstoff
Die vorstehendai Daten zeilen, daß das 1-Glaucin-hydrobrotnid
einen im Vergleich zum d-GlaucLn-hydrobromid wesentlich geringeren
Wert für die effektive Dosis ED . besitzt und das d,l-Glaucin-hydrobromid
überraschenderweise eine EI) aufweist, die noch niedriger liegt, als beim 1-Glaucin-hydrobroraid.
Eine der unangenehmsten Nebenwirkungen der Codain enthaltenden,
antitussiven Arzneimittel ist riio Konstipation und die Bildung
von Spasmen im Intestinalbereich. In einem Modellversuch zur
Bestimmung der Auswirkung antitussiver Wirkstoffe auf die
In tes tinalmo tilität wird die Evsikuations tätigkeit des Magen-Darmtraktes
von Mäusen untersucht, die nach subcutaner Verabreichung
des Wirkstoffes eine 10^bige Suspension von Kohle in
einem ^'jiigen wässrigen Brei von Gummi arabicum mittels
Schlundsonde verabreicht bekoinmon. Jeweils zwei Stunden später wird nach Sektion des Darmes die Entfernung Magen-Coecum gemessen
und die von der Kohle durchwanderte Strecke in Prozent der Darinlänge angegegen.
Im vorliegenden Vergleichsversuch wurde die Auswirkung von
Codeinphosphat, d-Glaucin-hydrobromid (l-Glaucin-hydrobrouiid)
auf die intestinale Motilität
809842/0498
bei verschiedener Dosierung gemessen und für jede Dosis der
Durchsclinittswert an einer hinreichenden Anzahl von Tieren bestimmt. Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der folgenden
Tabelle II zusammengestellt:
Wirkstoff
Dosie rung mg/kg |
Anzahl der Tiere |
Durchwanderte Darmstrecke Mittel- Standard wert Abweichung * c!" |
*) | 3.6 |
(Kontrolle) | '♦0 | 7'+. 3 | *) | 3.5 |
3 | 7 | 70. h | ||
10 | 18 | 74.3 | 9.5 | |
30 | 17 | 3'+.« | *) | 4.5 |
100 | 18 | 20.6 | 2.5 | |
10 | 18 | 74.6 | ·) | 2.6 |
30 | 18 | 80. 1 | 4.9 | |
1OO | 18 | 36.^ | *) | 6.3 |
3 | 8 | 74.3 | 2.0 | |
10 | 8 | 94.3 | 4.3 | |
30 | 8 | 85.it | 10.6 | |
100 | 8 | 51.8 | ||
Codeinphosphat
d-Glauc in-hydrobromid
1-Glaucin-hydrobromid
*) Vom Kontrollwert signifikant verschieden (p < O.O5)
Die vorstehenden Zahlenwerte zeigen, daß bei Verwendung von 1-Glaucin-hydrobromid im Gegensatz zum d-Glaucin-hydrobromid
und zum Codeinphosphat bei einer Dosis von 10 mg/kg eine signifikante Erhöhung der Darmtätigkeit eintrat und die Werte
für die intestinale Motilität beim 1-Glaucin-hydrobromid auch bei Dosen von 30 mg/kg und 100 rag/kg jeweils wesentlich über
den entsprechenden Werten für d-Glaucin-hydrobroinid und Codeinphosphat
lagen.
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-Ti-
Bei in vitro durchgeführten Untersuchungen über die Auswirkung der verschiedenen Wirkstoffe auf die glatte Muskulatur von in
ein Bad eingehängten, isolierten Meerschweinchendarinproben wurde deren Kontraktionskraft nach Zugabe bestimmter Dosen der Wirkstoffe
zum Bad aufgezeichnet. Dabei wurde festgestellt, daß
Codein bei molaren Konzentrationen zwischen 1 χ 10 bis 32 x
dosisabhängi^e Kontraktionen verursacht. d-Glaucin zeigte ein
dosisabhänpipes Ansteigen von Spontanaktivität und Tonus im
Bereich molarer Konzentrationen von 1 χ 10 J bis 8 χ 10 .
Beim 1-Glaucin wurde bei einer molaren Konzentration zwischen
1 χ 10~5 bis 8 χ 10~5 eine Verringerung der Spontanaktivität
und kein Ansteigen des Tonus bewirkt. Dies zeigt, daß 1-Glaucin im Gegensatz zum d-Glaucin und zum Codein keine spasmogene
Aktivität aufweist.
Weiterhin wurde untersucht, in welcher Konzentration die zu vergleichenden Wirkstoffe die am isolierten Meerschweinchendarm
durch Carbachol oder Histamin hervorgerufenen Spasmen
unterdrücken. Während dabei Codein und d-Glaucin jeweils gegenüber
Carbachol oder Histamin bei einer molaren Konzentra-
— 3 — *>
tion von 1 χ 10 bzw. h χ 10 wirksam waren, reichte bei
d,1-Glaucin gegenüber Histamin bereits eine molare Konzentration
von k χ 1O~ bis Ί ι l0" und gegenüber Cart»achol eine
molare Konzentration von k χ 10 aus.
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tr
Vergleichsversuch
k
In einer weiteren Versuchsreihe vurde die Auswirkung verschiedener
Dosen von Codeinphosphat, d-Glaucin-hydrobromid, 1-Glaucin-hydrobromid
und d,1-Glaucin-hydrobromid auf die Unterdrückung
des durch elektrische Reizung des isolierten Meerschweinchendarms
in vitro erzeugte Kontraktion geprüft. Hierzu wurde eine Elektrode in die das Präparat umgebende
Lösung eingeführt und eine zweite Elektrode mit der befestigten Seite des Präparates verbunden. Der durch Anlegung eines
Wechselstromimpulses mit einer Dauer von 5 Sekunden hervorgerufene Kontraktionereflex kann durch die Zugabe des Wirkstoffes
gedämpft werden. Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der folgenden Tabelle III zusammengestellt:
Wirkstoff | k X ,Ο"6 |
ίο'6 | Molare | Konzentration | 2 χ 10-5 |
k X | 6 χ 10-5 |
8 χ ΙΟ"5 |
- | 85 | 8 χ .ο"6 |
1 χ 10-5 |
36 | - | - | - | |
Codein | 51 | - | ^9 | 52 | 58 | _ | _ | |
phosphat | - | - | k9 | 7** | kk | - | - | |
d-Glaucin- | _ | _ | - | 77 | 79 | 36 | _ | _ |
hydrobromid | - | - | 95 | 6k | 2 k | - | 7 | |
1-Glaucin- | - | 71 | 32 | 23 | _ | |||
hydrobromid | - | - | _ | 7k | k8 | 8 | - | - |
d,l-Glaucin- | 81 | — | - | 63 | 0 | |||
hydrobromid | 63 | — | ||||||
Wie die vorstehenden Zahlenwerte zeigen, wird der elektrisch induzierte Kontraltionsref lex durch Codeinphosphat bei einer
molaren Konzentration von etwa 10 um etwa 50$ gedämpft
wobei Jedoch eine weitere Erhöhung der Codeindosis nicht zu einer weitergehenden Dämpfung führt, sondern wegen der durch
Codeinphosphat selbst angeregten Spontanaktivität eine Zunahme
der Kontraktionen bewirkt. Bei Verwendung von d-Glaucin-
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- 16 -
hydrobromid vxirde bei einer Dosis von k χ 10 eine deutliche
Dämpfung des elektrisch induzierten Kontraktionsreflexes bewirkt. Bei höherer Konzentration läßt jedoch die
mit der Dosis zunehmende Spontanaktivität eine Unterscheidung zwischen direkter und elektrischer Reizung nicht mehr zu.
Bei Verwendung von 1-Glaucin-hydrobromid werden die elektrisch
induzierten Spasmen bei einer Konzentration von 4 χ 10 im Vergleich zum d-Glaucin-hydrobromid wesentlich
stärker gedampft. Bei einer Konzentration von 8 χ 10 sind
die elektrisch induzierten Kontraktionen noch erheblich weiter zurückgedrängt. Bei Verwendung von d,1-Glaucin-hydrobromid
gelingt es, die elektrisch induzierten Spasmen bereits bei Konzentrationen von k χ 1O bis 6 χ 10 praktisch
vollständig zu unterdrücken, ohne gleichzeitig eine Spontanaktivität anzuregen. Bei einem Vergleich der Zahlenwerte ist
zu beachten, daß bei einer Konzentration von k χ 10 d^-Glaucin-hydrobromid
das d-Glaucin-hydrobromid und das 1-Glaucin—
hydrobromid jeweils in molaren Konzentrationen von 2 χ 10 nebeneinander vorliegen.
Nach einer Versuchsanordnung von Domenjoz wurde die am Hustenzentrum
angreifende Auswirkung der verschiedenen Wirkstoffe durch elektrische Reizung des oberen Laryngealnerven anaesthesierter
Katzen untersucht. Der durch elektrische Stimulierung gereizte Nerv ruft einen Hustenreflex hervor, der durch den
intravenös verabreichten Wirkstoff unterdrückt werden soll. Durch Erhöhung der Dosis beginnend mit 0,1 mg/kg Körpergewicht
auf 0,3 mg/kg, 1,0 mg/kg, 3,0 mg/kg und 6,0 mg/kg wird die für eine vollständige Unterdrückung des Hustenreflexes
ausreichende minimale effektive Dosis MED bestimmt.
Bei diesen Versuchen erhielt jedes Tier einerseits Codein und andererseits in hinreichendem zeitlichen Abstand auch
Glaucin, so daß sich das Verhältnis der minimalen effektiven
θ Γ
Codein sehen laß
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θ Γ
Dosen von Glaucin und Codein sehen läßt. Die bei diesen Ver-
suchen ermittelten minimalen effektiven Dosen MED und die dabei beobachtete Dauer der Hustendämpfung sind in der
folgenden Tabelle IV zusammengestellt;
Wirkstoff MED Wirkungsdauer
mg/kg min
Codeinphosphat 6 18 - $k
d-Glaucin-hydrobromid 1 5-39
d,1-Glaucin-hydrobromid 1 ^ kk - 62
Die vorstehenden Zahlenwerte zeigen, daß das d-Glaucin-hydrobromid
und das d,1-Glaucin-hydrobromid bereits bei einer Dosis von 1 mg/kg Körpergewicht eine vollständige Unterdrückung
des Hustenreflexes bewirken, während hierfür 6 mg/kg Codeinphosphat
erforderlich sind. Hinsichtlich der bei der minimalen
effektiven Dosis erzielten Wirkungsdauer ist das d,l-Glaucinhydrobromid
dem d-Glaucin-hydrobromid eindeutig überlegen.
Zur Ermittlung der äquivalenten effektiven Dosis für Codeinphosphat
und d,1-Glaucin-hydrobromid bei peroraler Verabreichung
wurden 20 weibliche Meerschweinchen mit einem Körpergewicht zwischen 230 und 600 g in vier Gruppen eingeteilt.
Jedes der Tiere wurde dann in der weiter oben beschriebenen Versuchsanordnung für 8 Minuten der Einwirkung eines Aerosols
von 20%iger Zitronensäure ausgesetzt und die Anzahl der Hustenstöße
in diesem Zeitraum von 8 Minuten registriert. Für Jede Gruppe wurde hieraus der durchschnittliche Kontrollwert er·
rechnet. Danach wurden den Tieren jeweils mittels Schlundsonde in einem Volumen von 10 ml/kg entweder 50 oder 1OO mg/kg
Codeinphosphat oder 100 bzw. 200 mg/kg d,1-Glaucin-hydrobromid verabreicht. Jeweils eine Stunde nach Verabreichung der Virksubstanz
wurden die Tiere wiederum für 8 Minuten dem Zitronen-
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- 18 -
säure-Aerosol ausgesetzt und die Anzahl der Hustenstöße registriert.
Die dabei ermittelten Werte wurden mit den Kontrollwerten verglichen und in Prozent des Kontrollwertes ausgedrückt.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle V zusammengestellt.
Wirkstoff Dosis Hustenstöße in °/o
mp/kg des Kontrollwertes
Codeinphosphat 5O 37
100 50
d,l-Glaucin-hydrobromid 100 30
200 hh
Hieraus ergibt sich, daß eine Dosis von 75 mS Codeinphosphat
pro kg Körpergewicht etwa die gleiche Wirkung hat, wie eine Dosis von 150 mg Glaucin-hydrobromid pro kg Körpergewicht.
In einem weiteren Vergleichsversuch wurden kO weibliche Meerschweinchen
mit einem Gewicht zwischen 230 und 600 g in vier
Gruppen eingeteilt und wiederum jedes Tier für eine Zeitdauer von 8 Minuten der Einwirkung eines Aerosols aus 20$iger Zitronensäure
ausgesetzt. Aus den so ermittelten Kontrollwerten wurde der durchschnittliche Kontrollwert für jede Gruppe errechnet.
Anschließend wurde den Tieren der einzelnen Gruppen durch Schlundsonde peroral entweder 75 mg/kg Codeinphosphat
oder 135 «ng/kg djl-Glaucin-hydrochlorid oder I50 mg/kg d,l-Glaucin-hydrobromid
oder 378 mg/kg d,1-Glaucin-erabonat verabreicht.
Die Dosen der einzelnen Glaucinsalze entsprechen äquimolaren Mengen, bezogen auf Glaucin. Jeweils nach 1, 3»
5 und 2k Stunden wurden die Tiere wiederum für eine Zeitdauer von 8 Minuten der Einwirkung des Zitronensäure-Aerosols
ausgesetzt und die Anzahl der Hustenstöße während dieses Zeitraums registriert. Die ermittelten Werte wurden mit den
809842/0498
- 19 -
nach 1 h |
Ii <ιc Ji 3 h |
nach 5 h |
nach 2k h |
8k | 70 | 84 | 95 |
90 | '♦7 | 59 | 113 |
80 | 72 | 69 | 102 |
80 | 51 | 57 | 81 |
Kontrollwerten in Beziehung gesetzt und daraus die prozentuale Abweichung der durchschnittlichen Meßwerte jeder Gruppe vom
Durchschnittswert der Kontrollmessung errechnet. Die so ermittelten Zahlenwerte sind in
der folgenden Tabelle VI zusammengestellt:
Wirkstoff Hustenstöße in 8 min in % des Kontrollwerts
Codeinphosphat
d,1-Glaucinhydrobromid
d,1-Glaucinhydrochlorid
d,l-Glaucin-
embonat
Die vorstehenden Zahlenwerte zeigen, daß sämtliche untersuchten d,1-Glaucjnsalze eine im Vergleich zu Codeinphosphat
stärkere Verringerung der Hustenstöße ergaben und insbesondere
das d,1-Glaucin-embonat ohne Verzögerung des Wirkungsbeginnes
eine deutlich verlängerte Wirkungsdauer aufweist.
Die an Mäusen nach der Methode von Wilcoxon ermittelten Toxizitätsschwellen von Codeinphosphat, d-Glaucin-hydrobromid
und d,1-Glaucin-hydrobromid zeigen, daß das d,l-Glaucin
deutlich weniger toxisch ist, als das d-Glaucin, während die
Toxizitäten von Codeinphosphat und d,1-Glaucin-hydrobromid
etwa vergleichbar sind. Die entsprechenden Werte sind in der folgenden Tabelle VII zusammengestellt:
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9%f
Tabelle VII
Wirkstoff | 50 | LD50 |
peroral | subcutan | |
Codeinphosphat | bhO | 23O |
d-Glaucin-hydrobromid | 3^.5 | 125 |
d,1-Glaucin-hydrobromid | 686 | 320 |
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Claims (6)
1) Arzneimittel mit antitussiver Wirkung, gekennzeichnet
durch einen therapeutisch wirksamen Gehalt an 1-Glaucin
und/oder dessen physiologisch unbedenklichen Salzen anorganischer oder organischer Säuren.
2) Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß darin zusätzlich noch eine dem Gehalt an 1-Glaucin
und 1-Glaucinsalz höchstens äquimolare Menge an d-Glaucin
und/oder dessen physiologisch unbedenklichen Salzen anorganischer oder organischer Säuren enthalten sind.
3) Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß darin Embonsäuresalze von 1-Glaucin und
gegebenenfalls d-Glaucin enthalten sind.
4) Glaucin-ernbonat.
5) Verfahren zur Herstellung von gereinigtem Glaucin, dadurch gekennzeichnet, daß man aus Laudanosolin synthetisch
hergestelltes, unreines Glaucin durch fraktionierte Kristallisation der freien Base aus einem
organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Äthylalkohol
oder Essigsäureäthylester von dem begleitenden 1-(N,N- Diniethylaminoättvjl)-3, '*» 6 , 7- tetrame thoxyphenanthren abtrennt
und das gereinigte Glaucin gegebenenfalls in seine optischen Isomeren auftrennt.
6) Verfahren zur Herstellung von gereinigtem Glaucin, bei welchem man aus Laudanosolin hergestelltes Tetrahydroxy-
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aporphin zu Glaucin methyliert, dadurch gekennzeichnet,
daß man das Glaucin aus der lieaktionsinischung der
Methylierungsstufe mit verdünnter Schwefelsäure extra
hiert und aus der schwefelsauren Phase nach Abtrennung
von den ausfallenden Feststoffen isoliert.
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