DE2023947C3

DE2023947C3 - 17-0-Chloracetyl-aj malin, seine Salze und Methohalogenide

Info

Publication number: DE2023947C3
Application number: DE2023947A
Authority: DE
Inventors: Attilio Mailand Bonati (Italien)
Original assignee: INVERNI DELLA BEFFA SpA MAILAND (ITALIEN)
Current assignee: INVERNI DELLA BEFFA SpA MAILAND (ITALIEN)
Priority date: 1969-05-16
Filing date: 1970-05-15
Publication date: 1975-07-03
Also published as: CA946400A; ES379272A2; FR2051537B2; DE2023947A1; FR2051537A2; US3741972A; ZA702866B; FR2042699A6; BE750505R; GB1249529A; DE2023947B2

Description

In der britischen Patentschrift 948 684 werden Acylderivate von Ajmalin und deren Salze beschrieben. Weiterhin wird dort ein Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen beschrieben, bei dem Ajmalin mit Acylierungsmitteln umgesetzt wird.

Das in der obenerwähnten Patentschrift beschriebene Verfahren führt zur Herstellung von Ajmalinen, bei denen entweder beide Hydroxygruppen in 17- und 21-Stellung oder die Hydroxygruppe in 21-Stellung substituiert sind bzw. zu deren Salzen; Acylderivate, bei denen nur die Hydroxygruppe in 17-Stellung substituiert ist, entstehen auf diese Weise nicht.

Gegenstand der Erfindung sind nun 17-O-Chloracetyl-ajmalin der Formel

O —CO -CH, -Cl

OH

C₂H₅

seine pharmazeutisch annehmbaren Salze mit Säuren und seine Methohalogenide, insbesondere 17-O-Chloraceljlajmalin-hydrochlorid und 17-O-ChlorucetylajiTialin-niethojodid. ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel, die aus einer der genannten Verbindungen und einem inerten Streck- bzw. Verdünnungsmittel oder einem Träger bestehen.

Das Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, '-.ß man 17-O,21-O-Bis-(chloraeetyl)-ajmalin oder ein Salz dieser Verbindung mit einer Säure, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base oder eines basischen lonenaustauscherharz.es, mit Wasser oder einem Alkohol umsetzt und gegebenenfalls anschließend das erhaltene 17-O-Chloracetyl-ajmalin mit einer Säure in ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder mit einem Methylhalogenid in ein Methohalogenid überführt. Die Umsetzung kann unter üblichen Bedingungen durchgerührt werden.

Wenn das 17-O. 21-O-Bis-(chloracetyl)-ajmalin der Partialhydrolyse odei Alkoholyse unterworfen wird, erhält man das 17-O-Chloracetyl-ajmalin. Wenn ein Salz des l7-O,21-O-Bis-(chloracelyl)-ajmalinsmiteiner Säure als Ausgangsverbindung verwendet wird, kann das 17-O-Chloracetyl-produkl als freie Base oder als Salz gewonnen werden. Durch die Teilhydrolyse eines Salzes des 17-O.21-O-Bis-(chloracetyl)-ajmalins mit einer Säure in Abwesenheit einer Base kann das entsprechende Salz des 17-O-Chloracelyl-derivats erhalten werden. Wenn eine Base bei der Hydrolyse

vorhanden ist. kann das n-O-Chloracelyi-derivat als freie Base gebildet und mit einer Säure unter Bildung eines Salzes umgesetzt werden.

Nich toxische und therapeutisch wertvolle Salze des 17-0-Chloracctyl-ajrnalins können aus der freien Base dadurch erhalten werden, daß man die freie Base mit einer Säure umsetzt. Zu geeigneten Säuren gehören Salzsäure. Schwefelsäure. Salpetersäure. Perchlorsäure. Phosphorsäure. Hssigsäure. Propionsäure. Milchsäure. Oxalsäure. Ascorbinsäure. Methansulfonsäure. Äthansulfonsäure. Hydroxyälhansulfonsäure, Benzoesäure. Salicylsäure. p-Aminosalicylsäurc und Toluolsulfonsäure. Nicht toxische und therapeutisch wertvolle quartcrnäre Ammoniumsalze können durch Umsetzen der freien Base mit Methylhalogcniden erhalten werden.

Das als Ausgangssloff benötigte 17-O.21-O-Bis-(chloracelyl)-derivat oder seine Salze können nach den in der britischen Patentschrift 948 684 beschriebenen Verfahren erhallen werden.

Das 17-O-Chloracetyl-ajmalin und seine Salze können zur Prophylaxe und Therapie von vielen Krankheiten des Sinusrhythmus verwendet werden. Sie sind besonders brauchbar zur Behandlung von lange bestehender Arrhythmie, von Arrhythmie während eines Myocardiinfarkics und von andauernder Arrhythmie bei Patienten, die mit einem elektrischen Schock behandelt wurden. Sie haben den Vortei!. daß sie in Gegenwart von Wasser stabil sind und in reinem Zustand erhallen werden können, wodurch die Herstellung eines pharmazeutischen Standardprodukts erleichtert wird. Die neuen Verbindungen können in Zubereitungen, die zur Verabfolgung über den Verdauungsweg, zur parenlcralen oder intravenösen Vcrabfolgung geeignet sind, in Form von Tabletten. Ampullen oder anderen Formen von Dosierungseinheiten und mit einem pharmazeutisch verträglichen Streckmittel oder Träger hergestellt werden. Salze, die in Wasser leichter löslich sind als

die freie Base, werden vorzugsweise in pharmazeutisehen Zubereitungen verwendet.

Zum Nachweise der Wirksamkeil der eiiindungsgemäßcn Verbindungen wurden folgende Versuche durchgeführt:

1. Anti-arrhythmische Wirksamkeit

Die anti-arrhythmische Wirksamkeit von I7-O-Chloracetyl-ajmalin-hydrochlorid (A) wurde mit der entsprechenden Wirksamkeil von 21-O-Chloracctylajmalin-hydrochlorid (B). Ajmalin und Chinidinsulfat verglichen.

Die folgenden Versuche wurden durchgerührt:

400 bis 500 g schwere männliche Meerschweinchen wurden verwendet. Sie wurden vom vorhergehenden Abend an ohne Nahrung gelassen und mit Äthylurethan anästcsicrt (1,75 g kg subkutan).

Aconitin wurde durch die Jugularvene als Hydrochlorid in einer Konzentration von I6ugml in isotonischer Lösung in einer Menge von 1 ml kg bis zum Auftreten der charakteristischen Arrhythmie eingeleitet. Die Arrhythmie wurde auf einem ElekUocardiogramm in Ableitung Ii aufgezeichnet unter Verwendung von Nadelektroden, die an den Beinen der Tiere angebracht waren.

Die zu untersuchenden Substanzen wurden intravenös vor dem Aconitin verabreicht in Dosen und Zeitintervallen, die in Tabelle I angegeben sind.

Die Mittelwerte der Aconitinmenge, die erforderlich ist. um eine Cardialarrhythmie zu erzeugen (und die Standardabweichungen dieser Werte), sind in der letzten Spalte der Tabelle angegeben. Die anti-arrhythmische Wirksamkeit jeder zu untersuchenden Substanz kann durch Vergleich des entsprechenden Mittelwertes mit dem festgestellten Mittelwert der Vergleichsversuche bewertet werden. Eine erheblich größere Aconitinmenge ist ein Hinweis auf einen anti-arrhythmischen Effekt. Das gleiche Kriterium kann verwendet werden, um die zu untersuchenden Substanzen untereinander zu vergleichen.

Tabelle

Substanz	Dosis (mg kg)	Dosis IuM kg)	Zahl der Tiere	Zeitintervall in Minuten¹)	Aconiiin (;Vkg)
Kontrollen			13		83,38 ± 20.22
A	2,68	6	12	2	84,76 ± 14,17
	2,68	6	14	30	104,4 ± 17,18*)
	2,68	6	12	90	116,5 ± 15,18*)
	2,68	6	12	180	104,2 ± 11,76*)
	2,68	6	10	360	85,6 ± 15,22
B	2,68	6	12	2	139,89 ± 18,3*)
	2,68	6	12	30	91,30 ± 14,4
Ajmalin	2	6	14	2	135,90 ± 25,9*)
	2	6	12	30	93,25 ± 17,84
Chinidinsulfat	5	6	9	2	120,54 ± 21,18*)
	5	6	12	30	107,58 ± 15,78*)
	5	6	10	90	84,60 ± 17,22

') Zeitintervall zwischen der Verabreichung des antiarrhytmischcn Mittels und des Aconitins. *) Erheblich verschieden vom Mittelwert, der mit den Kontrollen erhallen wurde.

Wie aus Tabelle I ersehen werden kann, zeigt 17-O-Chloracelyl-ajmalin-hydrochlorid eine anti-arrhythmische Aktivität, die bis zu 180 Minuten nach Verabreichung beobachtbar ist. Im Falle von 21-O-Chloracetyl-ajmalin-hydrochlorid und Ajmalin wird keine Wirksamkeit 30 Minuten nach Verabreichung beobachtet und im Falle von Chinidinsulfat keine Wirksamkeil nach 90 Minuten.

Diese Ergebnisse zeigen, daß 17-ü-Chloracetylajmalinhydrochlorid gemäß der Erfindung eine ausgesprochene anliarrhythmische Wirksamkeit aufweist, die von wesentlich längerer Dauer als die von bekannten Ajmalinverbindungen, nämlich von 21-O-Chloracetyl-ajmalin-hydrochlorid, und von Chinidinsulfat, ist.

2.Toxizität

Die Toxizitäten von 17-O-Chloracetyl-ajmalin-hydrochlorid, Ajmalin und Chinidinsulfat wurden auf folgende Weise verglichen:

400 bis 500 g schwere männliche Meerschweinchen wurden verwendet und mit Äthylurelhan (1,75 g/kg subkutan) anästhesiert.

Die letale Dosis wurde nach der Methode von K naffl-Lenz durch Einführen durch die Jugularvene in einer Geschwindigkeit von 1 ml/kg/Minute bestimmt.

Die zu untersuchenden Substanzen wurden in isotonischer Kochsalzlösung verabreicht und in einer derartigen Konzentration, daß der Tod des Tieres in durchschnittlich 20 bis 25 Minuten bewirkt wird.

Wie aus Tabelle II gesehen werden kann, ist die letale Dosis von 17-O-Chloracetyl-ajmalin-hydrochlorid wesentlich höher als die letalen Dosen von Ajmalin und Chinidinsulfat. Um einen Vergleich der gemessenen letalen Dosen zu erleichtern, werden die Verhältnisse von jeder Dosis zum mit 17-O-Chloracelyl-ajmalin-hydrochlorid beobachteten Wert in den letzten beiden Spalten der Tabelle angegeben. Es wird festgestellt, daß — bezogen auf Mol —Ajmalin 3,2mal toxischer ist als 17-O-Chloracetyl-ajmalinhydrochlorid und Chinidinsulfat l,8mal so toxisch.

Substanz

A

Ajmalin

Chinidinsulfat ..

Zahl der I icrc

10
11

labeile II

119,9 χ 7.19

27,6 ± 7.2

117,4 ± 7,6

Ketale Dosis

u M	kg	16,4	Cicwichistcrhülinis	Mnlverhiihn
273	±	22.1	1	1
84,7	±	9,7	4.3	3.2
149,9	±	1.01	1.8

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1

a) 16,5g 17- O,21 - O-Bis-(chloraccty!)-ajmalinhydrochlorid werden bei 40 bis 50'C mil 500ml Wasser 1 Stunde erwärmt. Nach Abkühlen wird die Lösung leicht mit verdünntem wäßrigem Ammoniak alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Nach Verdampfen des Chloroforms wird der Rückstand in Äthylacetat gelöst und mit einer Lösung von gasförmigem Chlorwasserstoff in Athylacctai angesäuert. Das so erhaltene 17-O-Chloracelyl-ajmalinhydrochlorid wird filtriert, gründlich mit Äthylacetat gewaschen und entweder aus einem Accton-Äther-Gemisch oder Methyläthylketon kristallisiert; F. 243 b^:s 246C: [«]. =+29 (Äthanol); Äquivalentgewicht: Gefunden 440,0; errechnet 439.4. Es wurden 11,8 g des Produktes erhalten.

b) 16,5g 17-0,21 - O - Bis-fchloracetyl)-jjmaünhydrochlorid werden bei 40 bis 50" C mit 500 ml Wasser 1 Stunde erwärmt. Nach Filtrieren und Kühlen werden 25 g Ammoniumchlorid, gelöst in 500 ml Wasser, zu der Lösung zugegeben, die das entstandene n-O-Chloracetyl-ajmalin-hydrochlorid enthält. Dieses fällt sofort aus; es wird filtriert und aus Alkohol oder einem Keton (Aceton oder Methylethylketon) auskristallisiert. Es wurden 11.5c des Produktes erhalten: F. 243 bis 246 C.

c) 6 g n-Chloracetyl-ajmalin, das durch Lösen von 17-Chloracctyl-ajmalin-hydrochlorid in Methanol. Zugabe von Ammoniak und Verdünnen mit Wasser unter Ausfällung der freien Base erhalten wurde, werden in 30 ml Methyläthylketon gelöst, und 3 ml Methyljodid werden zu der Lösung gegeben. Nachdem man die Lösung 30 Stunden stehenließ, kristallisierte rohes n-O-Chloracetyl-ajmalin-mcthojodid aus der Lösung und wurde abfiltriert. Das gereinigte Produkt wird durch Auskristallisicren aus Acetonitril erhalten: F. 223 bis 226 C: [.<] = +88 C (Pyridin): Jod: gefunden 23.2%. errechnet 23.3%. Es wurden 7.3 g des Produktes erhalten.

Beispiel 2

1. Zuckerbeschichleie Tabletten n-O-C'hloracetyl-ajmalin-hydro-

chlorid 150 mg

Streckmittel, ausgewählt aus Stärke. Lactose. Magnesiumcarbonat. Magnesiumstcarat. Talkum und Zucker auf 500 mg

2. Kapseln

17-O-C hloraeetyl-ajmalin-hydro-

chlorid 75 mg

Glycin 82 mg

Aluminiumhydroxid 43 mg

3. Ampullen

a) Lyophilisierles Pulver

17-O-( hloracclyl-ajmalin-

phosphat 50 mg

(errechnet

Glycin
b) Lösungsmittel

Destilliertes Wasser

17-Monochloracetyl-

ajmalinl 20 mg

3 ml

Claims

Patentansprüche:
1. 17-O-Chloracetyl-ajmalin der Formel

0-CO-CH₁-C!

seine pharmazeutisch annehmbaren Salze mit Säuren und seine Methohalogenide.
2. 1 7-0-Chloracetyl-ajmalin-hydrochlorid.
3. 1 7-0-Chloracetyl-ajmalin-methojodid.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 17 - O,21 - O - Bis - (chloracetyl) - ajmalin oder ein Salz dieser Verbindung mit einer Säure, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base oder eines basischen lonenaustauscherharzes, mit Wasser oder einem Alkohol umsetzt und gegebenenfalls anschließend das erhaltene 17-O-Chloracetyl· ajmalin mit einer Säure in ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder mit einem Methylhalogenid in ein Methohalogenid überführt.
5. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und einem inerten pharmazeutischen Streck- bzw. Verdünnungsmittel oder einem Träger.