DE2932834A1 - Phosphatsalze von l-glaucin, d,l-glaucin und deren gemischen - Google Patents
Phosphatsalze von l-glaucin, d,l-glaucin und deren gemischenInfo
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Description
Unsere Nr. 22 585 D-wl
The Dow Chemical
Company
Midland, Mich., V.St.A.
Phosphatsalze von 1-Glaucin, d,l-Glaucin und
deren Gemischen
Die vorliegende Erfindung betrifft die Phosphatsalze von 1-Glaucin, d,l-Glaucin und von Gemischen aus 1-Glaucin
und d,1-Glaucin, sowie pharmazeutische Zubereitungen in
Form von Hustenmitteln und Analgetika, die diese Salze enthalten.
Das Glaucin der folgenden Formel
. OCH. 0CH3
besitzt ein Asymmetriezentrum, das in der Formel durch ein Sternchen gekennzeichnet ist. Es sind daher zwei optische
Isomere möglich. Nur eines dieser Isomeren, die rechtsdrehende
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-if -
Form (d-Glaucin)jkommt natürlich vor und kann aus Gelbem
Mohn gewonnen werden. Das Racemat d,1-Glaucin kann aus
Papaverin nach dem Verfahren von Frank und Tietze, Angewandte Chemie (19'67)* 815-6 oder nach verschiedenen anderen
präparativen Methoden hergestellt werden, die von Chan und Maitland, J. Chem. Soc. (C) 1966* 752 und Cava et al.,
J. Org. Chem. j55, 175 (I970) beschrieben wurden. Die ·
Trennung der beiden Enantiomeren erfolgt in konventioneller Weise, zum Beispiel mit einer optiseh aktiven Säure wie
d- oder 1-Weinsäure, wobei die diastereoisomeren Salze
entstehen, die durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden können.
Die hustendämpfende Wirkung von d-Glaucin-hydrobromid und
d-Glaucin-hydrochlorid ist bekannt (siehe Donev, Farmatsia
(Sofia) 1962, 12, (4), 17; Aleshinskaya, Khim. Farm. ZIi. 10,
(1), 144-147 (I976); Chemical Abstracts 84: 159725 w).
Von Aleshinskaya (β.φ war auch festgestellt worden, dass
Glauein aus dem Gelben Mohn (d-Glaucin) die durch Hexenal
und Chloralhydrat bei Mäusen verursachte Schlafzeit verlängert, in Dosen von 50 bis 100 mg/kg analgetische Wirkung
entfaltet und adrenolytische Wirkung besitzt.
Jüngere Untersuchungen zeigten, dass linksdrehendes und racemisches Glaucin-hydrobromid als Hustenmittel besser
ist als die zuvor verwendete rechtsdrehende Form (siehe BE-PS 866 079).
Wie aus obiger Formel ersichtlich, ist Glaucin mit anderen pflanzlichen Alkaloiden wie Codein strukturell verwandt.
Codein und verwandte Verbindungen wie das Hydrocodon sind als Hustendämpfer und narkotische Analgetika bekannt (siehe
030011/0645 ORIGINAL INSPECTED
Merck Index, 9. Aufl., Merck & Co., Rahway, N J. (1976) Nr. 2420-24 und 46γ2). Obgleich von diesen Verbindungen
auch bekannt ist, dass sie zur Gewöhnung und Sucht neigen, bleiben sie die wirksamsten und am meisten verwendeten
Mittel. Hustendämpfer werden gewöhnlich oral verabreicht, typischerweise in Form flüssiger Formulierungen wie als
Elixiere, Suspensionen oder Sirups, oder als feste Pastillen oder Hustendrops,, die bis zur Auflösung im Mund behalten
werden. In beiden Fällen bedeutet der unangenehme bittere Geschmack des Alkaloids einen bekannten Nachteil dieser
Mittel. So wurden verschiedene Formulierungen entwickelt, um den unangenehmen Geschmack und Nachgeschmack von Codein
zu überdecken, wobei diesen Versuchen mehr oder weniger, aber bisher kein voller Erfolg zuteil war. Glaucin besitzt
wie das Codein einen unangenehmen, bitteren Geschmack.
Überraschend wurde nun gefunden, dass 1- und d,l-Glaucinphosphatsalze
nicht nur bessere Hustendämpfer sind als das d-Glaucin, sondern dass sie auch eine überraschend
überlegene analgetische Wirkung gegenüber d-Glaucin besitzen, gekoppelt mit sehr geringer Suchtneigung, vorteilhafter
Löslichkeit und Stabilität und unerwartetem Geschmack, so daes sich diese Verbindungen zur oralen
Verwendung besonders eignen.
Zu den neuen Glaucin-Phosphatsalzen gehören die Phosphate von 1-Glauein im Gemisch mit bis zu einer äquimolaren
Menge d-Glaucin. Da ein Gemisch aus äquimolaren Mengen der links- und rechtsdrehenden Isomeren ein racemisches
dj-1-Gemisch ist, können die erfindungsgemässen Enantiomerengemische
als Racemat oder als ein Gemisch des Racemats mit dem 1-Enantiomeren bezeichnet werden, das heisst als
d,l-Glaucin oder ein Gemisch aus 1- und d,l-Glaucin.
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Die erfindungsgemässen neuen Phosphatsalze sind kristalline Feststoffe, die durch Umsetzung von 1-Glaucin oder d,1-Glaucin
(oder deren Gemischen) in Form der Base mit Phosphorsäure unter Bedingungen erhalten werden, die zur Bildung von
Phosphatsalzen organischer Basen führen. Die kristallinen festen Salze enthalten etwa 0,3 oder 0,4 bis etwa 0,6
oder 0,7 Mol überschüssige Phosphorsäure, typischerweise 1 Mol Glaucinbase auf etwa 1,4 bis 1,6 Mol Phosphorsäure.
Das vorherrschende kristalline Phosphatsalz, das leicht erhalten wird mit überschüssiger Phosphorsäure, enthält
etwa 1,4 bis 1,6, und gewöhnlich etwa 1,5 Mol Phosphorsäure pro Mol 1- oder d,1-Glaucin. Der molekulare Anteil
an Glaucin und Phosphorsäure kann in konventionellen Verfahren wie der Elementaranalyse, oder durch Röntgenkristallographie
und Kristalldichtemessungen ermittelt werden. Dieses Salz kann zum Beispiel als Glaucinphosphat (2:5) oder
(Glaucin)2.3H,P0^ oder Glaucin.- 1ν5Ή-,Ρ0η bezeichnet werden.
Die 1- und d,l-Glaucin-phosphatsalze schmelzen im Bereich
von etwa 240 bis etwa 254 0C, sie haben eine geeignete
Löslichkeit in Wasser und sind weniger löslich in organischen Lösungsmitteln wie Methylenchlorid, Aceton und Diethylather.
Die Lösung ist sauer, im allgemeinen besitzen wässrige Lösungen (0,5 g/100 ml) einen pH-Wert von etwa 2,4 bis
etwa 2,6. Der genaue Schmelzpunkt einer Zubereitung kann vom Herstellungsverfahren und der Reinigungsmethode abhängen,
woraus zu entnehmen ist, dass Faktoren wie Hydratwassergehalt oder die Bildung kristalliner Solvate mit
dem Reaktionsmedium oder mit dem Lösungsmittel der Umkristallisierung eine Rolle spielen können.
Je nach den verwendeten Mengen der Reaktionsteilnehmer kann
das Glaucin-phosphatsalz eine geringere Menge eines zweiten
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ORIGINAL INSPECTED
-phosphat Glaucin-pho&phats enthalten, das für Diglaucin gehalten
wird und durch einen Peak bei der Differential-Thermoanalyse bei etwa 219 bis 221 °C ersichtlich wird, obgleich
die Elementaranalyse die (2:3)-Struktur bestätigt. Der Peak kann besdtigt werden, wenn man das Produkt mit zusätzlicher
Phosphorsäure behandelt, wobei man das von der niedrigerschmelzenden Verunreinigung freie Glaucinphosphatsalz
(2:3) erhält. Die Salze können auch mit nicht umgesetzter Phosphorsäure assozifert erhalten werden,
wenn man mit grossem Phosphorsäure-Überschuss arbeitet. Überschüssige assoziierte Phosphorsäure kann durch konventionelle
Verfahren wie die Filtration oder partielle Neutralisierung entfernt werden. Setzt man überschüssiges
1- oder d,1-Glaucin ein, so erhält man die Salze mit nicht
umgesetztem Glaücin assoziiert, je nach den Reaktionsbedingungen und dem verwendeten Lösungsmittel. Nicht umgesetztes
Glaucin kann ebenfalls durch konventionelle Reinigungsverfahren wie Umkristallisieren und Waschen
beseitigt werden, oder man setzt es mit zusätzlicher Phosphorsäure zum Phosphatsalz um.
Die Verbindungen sind leicht herstellbar durch Umsetzung der freien Glaucinbase mit Phosphorsäure. Die Reaktion
verläuft glatt in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels wie Aceton, Ethanol, Chloroform, Methylenchlorid,
Methanol, Diethyläther oder Diethylacetat. Das Phosphatsalz entsteht typischerweise als Niederschlag,
der in konventioneller Weise isoliert werden kann, zum Beispiel durch Filtration oder Dekantieren. Die Reinigung
erfolgt ebenfalls konventionell durch Umkristallisieren und Waschen.
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Die Umsetzung wird typischerweise so ausgeführt, dass man
die freie Base Glaucin in dem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von Raumtempejatur bis zum
Siedepunkt des Gemische löst und dann die Lösung mit überschüssiger
Phosphorsäure vermischt. Die Phosphorsäure wird in Mengen von etwa 0,5 bis etwa 1- bis 2- bis 3-fachem
molarem Überschuss oder mehr eingesetzt. Bei Verwendung von äquimolaren Mengen oder einem Überschuss
an Glaucin kann man ein Gemisch aus Glaucin-phosphatsalz (2:3) mit Verunreinigungen, zum Beispiel aus nicht umgesetzter
oder teilweise umgesetzter Glaucinbase, erhalten. Diese Produkte können mit weiterer Phosphorsäure umgesetzt
werden, wobei die Verunreinigungen in Glaucin-phosphat (2:3) überführt werden.
Bei der Verwendung von überschüssiger Phosphorsäure unter Bildung von Glaucin-phosphat (2:3) in relativ reiner Form
oder von festem Phosphat mit assoziierter überschüssiger Phosphorsäure kann man den Phosphorsäuregehalt herabsetzen
durch partielle Neutralisierung und ansehliessende Umkristallisierung.
In diesem Fall wird das feste Salz zunächst titriert, um die molare Phosphorsäuremenge, die
im Überschuss über die molare Glaucin-Menge vorliegt, zu
ermitteln. Das feste Salz kann dann mit alkoholischem Alkalimetallhydroxid wie Natrium- oder Kaliumhydroxid in
Methanol oder Ethanol vermischt werden, wobei man eine zur Neutralisierung der überschüssigen Phosphorsäure ausreichende
Menge an Alkalimetallhydroxid einsetzt. Das Glaucin-phosphat (2:3)-salz wird dann durch konventionelle
Umkristallisierung, zum Beispiel mit Ethanol, gereinigt. Zur Herstellung eines brauchbaren Salzes in kristalliner
Form ist die partielle Neutralisierung gewöhnlich nicht erforderlich. Vorzugsweise wird das Produkt unter Rückflusskochen
in Ethanol 4 bis 8 Std. digeriert, dann umkristallisiert
und getrocknet.
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Liegen die Salze in Lösung vor, so kann man das Verhältnis Glaucin zu Phosphorsäure nach konventionellen Verfahren
wie durch partielle Titration unter Herabsetzung der Phosphorsäuremenge erhöhen. Aus solchen Verfahren können Gemische
aus Glaucinbase und Glaucin-phosphatsalz resultieren, wobei die freie Base ausfallen kann. Der Zusatz von überschüssiger
Phosphorsäure in wesentlicher Menge über das Molverhältnis 2:3 im Salz hinaus führt im allgemeinen zur
Ausfällung des Glaucin-phosphatsalzes.
Gemische von d,1-Glaucin und 1-Glaucinphosphatsalzen und
Salze mit assoziierter oder komplex gebundener zusätzlicher Phosphorsäure oder mit geringeren Mengen an nicht umgesetztem
oder teilweise umgesetztem Glaucin sind als Hustendämpfer und Analgetika brauchbar. Im allgemeinenbevorzugt
man die Verwendung eines einzigen Phosphatsalzes wie d,l-Glaucin-phosphat
oder 1-Glaucinphosphat. Das bevorzugte Salz ist das Salz mit 1,5 Mol Phosphorsäure pro Mol
d,l-Glaucin.
Die Glaucin-phosphatsalze sind hoehwirksame, oral wirkende
Hustendämpfer, ferner besitzen sie bei oraler Verabreichung analgetische Wirkung, verbunden mit überraschend angenehmem
Geschmack und nützlicher Stabilität und Löslichkeit. Sie sind von unerwünschten Nebenwirkungen wie Suchtneigung frei.
Sie können in Dosen von etwa 0,1 bis etwa 40 mg/kg als
Hustendämpfer und in Mengen von etwa 0,1 bis etwa 60 mg/kg bei analgetischer Wirkung vorzugsweise oral verabreicht
werden. Auch parenteral sind diese Verbindungen als Hustendämpfer
und Analgetika wirksam, beispielsweise bei intraperitonealer Injektion.
ORIGINAL
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Bei der Anwendung wird eine hustendämpfende Menge eines oder mehrerer Glaucin-phosphate an ein Tier, typischerweise
ein Säugetier, verabreicht. Die Verabreichung kann parenteral, zum Beispiel durch intravenöse, intraperirtoneale
oder intramuskuläre Injektion oder durch Einführung in den Magen/Darm-Trakt durch orale oder rektale Gabe erfolgen,
oder durch orale Verabreichung einer Glauein-phosphatlösung
in Form eines Rachen-Sprays.
Die hustendämpfende Menge, das heisst die Menge Glaucinphosphat,
die zur Verhütung oder Erleichterung des Hustens ausreicht, hängt von verschiedenen Paktoren wie Grosse, Typ
und Alter des Tieres, dem jeweiligen Salz oder Salzgemisch, der Art und Häufigkeit der Verabreichung, der Schwere des
Leidens und seiner Ursache und der Zeit der Verabreichung ab. Ähnliche Erwägungen gelten für die Wahl der analgetisch
wirksamen Menge Glaucin-phosphat, das heisst der Menge,
die ausreicht zur Schmerzlinderung. Die Glaucin-phosphatsalze
sind allgemein bei oraler Verabreichung bei niedrigen Dosen wirksam, verglichen mit den parenteralen Dosen. So hat zum
Beispiel Codeinphosphat als Hustendämpfer eine ED,-0 von
10,9 mg/kg bei intraperitonealer Injektion und eine orale ED1-Q von 86,6 mg/kg, während orale und intraperitoneale EE)
beim (d,l-Glaucin)2.3H^POj,, nahezu gleich sind, nämlich 17,8
bzw. 17,3 mg/kg betragen. Im jeweiligen Fall kann die zu verabreichende Menge durch konventionelle Bereichsuntersuchungen
ermittelt werden, zum Beispiel indem man die hustendämpfende Wirkung verschiedener Dosen beobachtet.
Gute hustendampfende Wirkung wird erzielt, wenn man die Salze oral in Dosen von etwa 0,1 bis etwa 0,2 bis etwa 0,5 bis
etwa 1 bis etwa 20 bis etwa 25 bis 30 bis 40 bis etwa 80 mg
Glaucinsalz/kg Körpergewicht oder in Mengen von 0,1 bis 40 mg/kg
bei intraperitonealer Injektion verabreicht. Im allgemeinen
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empfiehlt es sich, die einzelnen Dosen mit der geringsten Menge anzusetzen, die die gewünschte Hustendämpfung erzielt,
in Übereinstimmung mit einem geeigneten Dosierungsschema. Die orale Verabreichung wird im allgemeinen bei Hustenmitteln
bevorzugt. Die erfindungsgemässen Glaucin-phosphate vereinigen
somit gute hustendämpfende Wirkung bei oraler Verabreichung mit angenehmen Gesehmackseigenschaften.
Zur oralen Verabreichung geeignete Dosiseinheiten wie Tabletten, Kapseln, Pastillen, Elixiere, Sirups void dergleichen
werden bevorzugt.; man kann die Glaucin-phosphatverbindung in konventionellen Kapseln mit verzögerter
V/i rkst off abgabe oder in Tabletten einsetzen.
Das Glaucin-phosphat wird vorzugsweise in einem Gemisch verwendet, das einen pharmazeutischen Träger und etwa
0,001 bis etwa 95 Gew.% Glaucin-phosphatsalz oder ein
pharmakologisch zulässiges Salz davon enthält. Unter einem pharmazeutischen Träger werden bekannte pharmazeutische
Streckmittel zur Formulierung pharmakologisch wirksamer Verbindungen zur inneren Verabreichung verstanden, die im
wesentlichen ungiftig und unter den Bedingungen der Verwendung nicht reizend sind. Man wendet bekannte Techniken
zur Herstellung von Tabletten, Kapseln, Hustendrops, Pastillen, Suppositorien, Lösungen, Elixieren, Sirups,
Emulsionen, Dispersionen, netzbaren und aufschäumenden Pulvern, sterilen injizierbaren Mischungen an, die geeignete
Streckmittel enthalten können, deren Verwendung zur Herstellung des jeweiligen Pormulierungstyps bekannt ist.
Wie allgemein bei Phosphaten, sollten flüssige Präparate von Kationen, die stark unlösliche Phosphatsalze 'bilden, .,
im wesentlichen frei sein, um unerwünschte Salzausfällungen zu vermeiden.
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Die Verbindungen können zusammen mit anderen Wirkstoffen
oder anderen Hustendämpfern oder Analgetika eingesetzt werden. Geeignete weitere Bestandteile sind zum Beispiel
Antihistamine, Dekongestantien, Schleimlöser, mukolytische
Mittel, Brobchiendilatoren und antibakterielle Mittel oder Lokalanästhetika. Kombinationen dieser Art sind im
allgemeinen geeignet zur Behandlung von Husten oder Schmerz in Kombination mit anderen Symptomen.
Besonders brauchbare Formulierungen sind solche in Form von Dosiseinheiten, zum Beispiel in fester Form wie
Pastillen, Tabletten und Kapseln, oder als abgemessene Flussigkeitsvolumina mit etwa 0,1 bis etwa 20 bis 30
bis 40 mg Glaucinsalz pro Einheit bei Verwendung als Hustendämpfer und mit etwa 0,1 bis etwa J>0 bis etwa 60
mg bei Verwendung als Analgetika.
Herstellung von d,1-Glaucin-phosphat
A. 43,5 S (0,1 Mol) Glaucin-hydrobromid werden in 200 ml
entionisiertem Wasser in einem Scheidetrichter suspendiert. Dann werden 50 ml 10 #ige wässrige Natriumhydroxidlösung
zugesetzt und das Gemisch wird zweimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte
werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck zur Trockene eingeengt.
Als Rückstand erhält man die feste weisse d,l-Glaucinbase vom F. 139 0C (Ausbeute 96 %). Sie kann gegebenenfalls durch
Umkristallisieren aus Ethylacetat weiter gereinigt werden.
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B. ~5,6 g (0,01 Mol) d,l-Glaucinbase werden in I50 ml
95 ^igem Ethanol unter Erwärmen auf 60 0C gelöst.
Dann wird eine Lösung von 2,0 g (0^022 Mol) Phosphorsäure
(85 % Phosphorsäure in Wasser) in 100 ml
95 ^igem Ethanol langsam unter Rühren im Verlauf von
etwa 20 Min. zugegeben. Während der Phosphorsäure zugabe
beginnt die Ausfällung'des d,1-Glaucin-phosphats. Das
Produkt wird abfiltriert, Schmelzpunkt 240 0C (Zersetzung).
Das weisse kristalline Produkt wird dann umkristallisiert, indem man es mit 80 tigern Ethanol in Wasser mischt, das
Gemisch unter Rückfluss erhitzt und auf Raumtemperatur abkühlt. Das umkristallisierte Produkt wird in einem
Gemisch aus 3 Teilen Diethyläther und 1 Teil Ethanol
aufgenommen und gerührt, abfiltriert und getrocknet$
Schmelzpunkt 247 °C(Zersetzung), Ausbeute 9^*3 %.
Analyse: berechnet für: C^HgeNO^-l 1/2 H3PO4:
50,2 % C, 5,91 £ H, 2,79 % N
gefunden: 50,29 % C, 6,03 £ H, 2,93 % N
Die Elementaranalyse bestätigt somit die Formel (d,l-Glaucin)2-.3H-IPO2,.
(Die theoretischen Werte* für Kohlenstoff, Wasserstoff und Stickstoff betragen für ein l:l-Glaucin-phosphat der
Formel (C21H25NO4-H3PO4) 55,63 % C, 6,22 Jßj, 3,09 % N).
Laut Differenzialthermoanalyse ist das produkt 95 % rein, mit einem einzigen grossen Peak bei 247 C, während
etwa 5 % oder weniger entsprechend einem einzigen kleinen
Peak bei 221 0C für Di-d,l-glaucinphosphä^ehalten werden.
Die (d,l-Glaucin)2-3H,P04-Kristalle sind diskrete, gut
ausgebildete Stäbchen- bis nadeiförmige weisse Kristalle.
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C. Auf analoge Weise werden 2 g 1-Glaucin-hydrobromid
in Wasser suspendiert, mit 5 ml 10 i&Lger wässriger Natriumhydroxidlösung versetzt, dann wird das Gemisch
mit jeweils 50 ml Chloroform zweimal extrahiert. Die Extrakte
werden getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt. Die resultierende 1-Glaucinbase wird mit 0,25 Mol Phosphorsäure
nach der Vorschrift von Beispiel 1, B, umgesetat. Das kristalline Produkt wird isoliert, in 5 ml 95 #igem
Ethanol gelöst und durch Zusatz von Diethyläther erneut ausgefällt, dann wird ein zweites Mal aus Ethanol umkristallisiert.
Das weisse kristalline (l-GlaucIn)2-^H,PO2. -/~1-Glaucinphosph·
at (2 Oj/-Produkt schmolz bei 242,9 C unter Zersetzung.
Bei einer Wiederholung mit zusätzlichem Umkristallisieren aus Ethanol wurde ein Produkt vom Schmelzpunkt 255 °C
erhalten.
D. In einem analogen Verfahren werden 56,8 g d,l-Glaucin in 250 ml Ethanol USP mit j52 g 85 J&Lger Phosphorsäure
in 500 ml Ethanol USP umgesetzt, wobei man die Lösung
der Glaucinbase zur Phosphorsäure-Lösung zusetzt. Das
Produkt zeigt bei der Differenzial-Thermoanalyse zwei peaks, einen bei etwa 245 °C und einen kleineren Peak bei etwa
219 0C (vermutlich Di-d,1-glaucinphosphat). Das als Produkt
erhaltene (d,l-Glauein)2.5H,P0^ wird über Nacht bei 120 0C
getrocknet.
Analyse: berechnet für: C21H25NO^.1 1/2H P04:
50,20 % C, 5,91 % H, 2,79 % N, 31,85 %
9,25 % p.
gefunden: 50,66 % C, 6,06 % H, 3,23 % N, 30,09 % 0,
Phosphorgehalt 10,07 %·
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E. Auf analoge Weise wird ein d,1-Glaucinphosphat hergestellt.
Analyse:
berechnet für: C21H2^NOh. 1,4H-PO^:
Analyse:
berechnet für: C21H2^NOh. 1,4H-PO^:
51,15 % C, 5,97 % H, 2,84 % N, 8,8 % P5
gefunden: 50,8o % C, 6,00 % H, 2,95 % N,(Mittelwert
aus vier Wiederholungen) und 8,22 % P.
F. Eine Probe des d,1-Glaucinphosphat (2:3)-salzes gemäss
Beispiel 1, D, vom Schmelzpunkt 245,2 °C wird mit einem Gemisch aus 3 Teilen Diethyläther und 1 Teil Ethanol
sorgfältig gewaschen und getrocknet, Schmelzpunkt 250,7 °C. Ein Gemisch aus gewaschenen und ungewaschenen Kristallen
schmolz bei 242,2 C, was auf die Anwesenheit von verschiedenen Kristallsolvaten in den beiden Glaucinphosphat-Präparaten
hinweist.
G. Ig (0,0028 Mol) d,l-Glaucin wird in 30 ml destilliertem
Aceton gelöst. Dann werden 0,3 g (0,003 Mol) 85 #ige
Phosphorsäure gugesetzt. Der resultierende weisse
Niederschlag wird abfiltriert, mit 20 ml trockenem Aceton gewaschen, zunächst an der Luft und dann bei 50 bis 55 °c
über Nacht im Vakuum getrocknet. Das Glaucinphosphat-Produkt (1,0 g Ausbeute) schmolz bei 24o bis 243 °C.
Analyse: berechnet für: C21H25NO2,.! l/2H^P0^:
50,2 % C, 5,91 % H, 2,79 % N;
gefunden: 51,2 % C, 6,07 % H, 2,96 % N.
Bei einem ähnlichen Versuch wurden 0,6 g d,l-Glauein in 20 ml Aceton und 0,4 g Phosphorsäure verwendet. Das gewaschene
und luftgetroeknete Produkt wurde dann etwa 2 1/2 Tage im
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Vakuum bei 60 0C getrocknet, Schmelzpunkt 240 bis 242 °C.
Analyse: berechnet für: CU, H2t-NCL .1, 611,PO2, :
49,24 % C, 5,SS % H, 2,73 % N;
gefunden: . 49,3 % C, 5,91 £ H, 2,76 % N.
H. 2,5971 kg (5,95 Mol) d, 1-Glaucin-hydrobromid, 10,0 1
entionisiertes Wasser und 3,5 1 Methylenchlorid werden
miteinander vermischt. Das Gemisch wird kräftig gerührt, während 500 ml 50 #ige Natriumhydroxidlösung langsam zugegeben
werden. Die Natriumhydroxidlösung wird mit 100 ml entionisiertem Wasser eingespült. Nach beendeter Zugabe
wird das Gemisch nach 15 Min. gerührt, dann wird der Rührer
abgeschaltet und das Gemisch wird 10 Min. stehengelassen, damit sich die Schichten trennen können. Die Methylenshlorid-Schicht
wird abgezogen und aufbewahrt. Die wässrige Schicht wird mit 3.5 1 Methylenchiorid 15 Min. lang kräftig verrührt.
Das Gemisch wird wieder 10 Min. stehengelassen, damit sich die Schichten trennen können. Die Methylenehlorid-Schicht
wird abgezogen und die wässrige Schicht wird mit weiteren 200 ml Methylenchlorid versetzt. Erneut wird das Methylenchlorid
abgezogen. Dann werden die Methylenchlorid-Phasen vereinigt und mit 3 1 entionisiertem Wasser vermischt.
Das resultierende Gemisch wird 15 Min. kräftig gerührt und dann 15 Min. stehengelassen, bis die Schichten getrennt sind.
Die Methylenehlorid-Schicht wird abgezogen und aufbewahrt. Diese Methylenchlorid-Lösung von d,1-Glaucinbase wird dann
unter kräftigem Rühren zu einer Lösung von 1,4235 kg (12,35 Mol) 85 #iger Phosphorsäure in 9,8 1 absolutem Ethanol, welches
mit Toluol denaturiert war, zugegeben. Dabei entsteht eine
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schwere weisse Aufschlämmung. Die Aufschlämmung wird 15 Min.
gerührt und dann unter Stickstoff etwa l4 bis l6 Std. stehengelassen.
Dann wird der Rührer wieder angeschaltet und die Aufschlämmung wird langsam in J5 1-Sinterglastrichter abtropfen
gelassen. Der resultierende Peststoff wird in grosse Trockenschalen, gefüllt und zunächst an der Luft, dann bei 50 bis 65 °C
im Vakuum getrocknet. Dabei erhält; man 2,902 kg (97,1 % Ausbeute)
d,1-Glaucin-phosphat.
Ein 22 1-Kolben wird mit 1,5 kg d,1-Glaucin-phosphat und
15 1 80 tigern Ethanol (20 % Wasser,mit Toluol denaturiert)
beschickt. Das Geraisch wird unter Rühren in Stickstoffatmosphäre
am Rückfluss (78 0C) erhitzt. Die Aufschlämmung wird
5 bis 6 Std. unter Rückfluss gehalten und dann auf 22 bis 25 0C
abkühlen gelassen. Dann wird die Aufschlämmung langsam in 3 1-Sinterglastrichter getropft. Der resultierende Feststoff
wird an der Luft getrocknet und dann sorgfältig mit 3 1 absolutem Ethanol (mit Toluol denaturiert) gewaschen
und erneut an der Luft getrocknet. Dann wird der Peststoff im Vakuum bei 50 bis 65 0C getrocknet, wobei man 1,375 kg
(91,7 $>) d, 1-Glaucin-phosphat erhält.
Bei der Differenzial-Thermoanalyse.zeigte das Produkt einen
einzigen Peak mit Schmelzpunkt 253 0C.
Analyse: berechnet für.: Cp^Hpt-NO 1,5H PO^.
50,2 % C, 5,91 % H, 2,79 % N;
gefunden: 50,2 % C, 5,97 % H, 2,67 % N.
I. Auf vorstehende Weise hergestelltes 1-Glaucinphosphat
wird dreimal aus Ethanol umkristallisiert, wobei man das gereinigte Salz in Form feiner, pulverartiger
Kristalle erhält.
Γ-' ■■— r
030011/0645
Analyse: berechnet für: C21H25NO..1,5H3PO^:
50,2 % C, 5,91 % H, 2,79 % N;
gefunden: 50,20 % C, 5,91 % H, 2,7} % N.
J. Die Kristalldichte von d,l-Glaucinphosphat wurde
gemssen durch Suspendieren von' mindestens 4 Kristallen ·
von d,l-Glaucin.l,5H PO^ in einem Lösungsgemisch aus
Benzol und Tetrachlorkohlenstoff, Einstellen des Verhältnisses
Benzol zu Tetrachlorkohlenstoff mit den suspendierten Kristallen auf gleiche Dichte und Messen der Dichte des
Lösungsgemischs, das eine Suspension gleicher Dichte ergab, mit einem Pyknometer. Die so ermittelte Kristalldichte
betrug l,460 g/cm .
Zellkonstanten für die d,l-Glaucinrl,5Η·ζΡ0^ -Kristalle wurden
durch Rontgenkristallographie an Einzelkristallen gemessen. Folgende Zelldimensionen wurden gefunden:
a = 89,854 Angström
b = 8,565 Angström und
c = 2;5,8.5O Angström.
b = 8,565 Angström und
c = 2;5,8.5O Angström.
Die Kristalle sind monoklin mit einem ß-Winkel von 9^3,7°.
Die theoretischen Dichten wurden berechnet, wobei als kleinstes scheinbares Zellvolumen V = 1/8 abc sin ß = 2,286 Angström-5
(2,286 χ 10 cnr) angesetzt und Z gleich 4 Moleküle
pro kleines Zellvolumen galt. Pur ein (1:1)-Glaucinphosphat betrug die berechnete theoretische Dichte
Molekulargewicht (g) Z _ Avogadrozahl V
1*219 g/cm. Für ein (1:2)-Salz Glaucin-diphosphat betrug die
theoretische Dichte 1,602 g/cm . Für ein (2:l)-SalZ;Diglaucinmonophosphatjist
die theoretische Dichte grosser als 2, j5 g/cm.
030011/0645
Für d, 1-Glauein. 1,5H-ZPCk beträgt die berechnete theoretische
Kristalldächte 1,460 g/cm , was dem gemessenen Wert entspricht.
Beispiel 2 .- -
Mehreren Gruppen von Meerschweinchen wurden verschiedene
Dosen einer Testverbindung oral verabreicht, eine Vergleichsgruppe
erhält destilliertes Wasser. Eine Stunde nach der oralen Verabreichung wurden die Meerschweinchen
einem 5 ^igen Aerosol von Zitronensäure während einer
Testperiode von 10 Min. ausgesetzt. Die Anzahl der Hustenstöße während der letzten 5 Min.der Behandlung mit Zitronensäure-Aerosol
wurde aufgezeichnet, ferner wurde die Dosis zur Unterdrückung des Hustens bei 50 % der Meerschweinchen(ED^
berechnet. Eine hustendämpfende Wirkung wurde vermerkt,
wenn die Gesamtzahl der Hustenstöße während der fünfminütigen Testperiode um mindestens zwei Standard-Abweichungseinheiten
unter dem Mittelwert der Hustenstöße/Meerschweinchen in der Vergleichsgruppe lag. Bei dieser Versuchs an Ordnung
zeigte Codeinphosphat eine orale ED^0 von 86,6, die ED^0
betrug für d-Glaucin-hydrobromid 89*0, für d-Glaucinphosphat
170,1, für d,l-Glaucinphosphat /d, 1-GIaUCIn)2O(H^POOy
17.8 und für 1-Glaucinphosphat /~*(1-Glaucin)2.3 (H^PO2,) j
10.9 mg/kg. Die 95 #ige Sicherheitsgrenze der ED,-Q-Werte
wurde für Codeinphosphat, das d, 1-Glaucinphosphat und 1-Glaucinphosphat bei 52,3 - 232,6, 6,0 - 53,1 und 0,4 - 33,8
gefunden. Die Werte zeigen, dass die Glauc in phosphate bei
diesem Test etwa K- bis 8mal so wirksam sind wie Codein.
0300 11/064 5
In einem Beispiel 2 ähnlichen Versuch wurden Testverbindungen durch intraperitoneale Injektion an Meerschweinchen verabreicht,
die Vergleichsgruppe erhielt destilliertes Wasser. Die ED,-0-Werte wurden für die hustendämpfende Wirkung im
Test mit Zitronensäure-Aerosol berechnet. Für Codeinphosphat
wurde die EDj-q' 10,9 mg/kg, für d-Glaucin-hydrobromid die
ED(-0 10,0 mg/kg und für d, 1-Glaucinphosphat /"(d, 1-Glaucin)2·-
3(H,P0^)_7die ED50 17,5 mg/kg gefunden.
Ein Träger für ein Hustensirup wurde aus folgenden pharmazeutisch zulässigen Streckmitteln hergestellt:
Rohrzucker Sorbit -Lösung 1 USP Ethanol (USP)
Wasser
Die Löslichkeit von d,1-Glaucin-hydrobromid in diesem Hustensirup-Träger
betrug 0,J) % oder etwa 15 mg in einer Dosiseinheit
von 5 ml. Die Löslichkeit von d,l-Glaueinphosphat betrug
hingegen 1 %, bzw. etwa 50 mg/5 ml.
Menge | g |
1 600 | g |
600 | S |
21 | Liter |
auf K |
Die Beständigkeit von d,l-Glaucinphosphat wurde im Sirupträger gemäss Beispiel 4 getestet. Nach 1 Monat bei Raumtemperatur,
40 und 55 0C wurden im auf 0,6 % d,l-Glaucinphosphat
formulierten Sirup 101,3, 100,00 bzw. 98,4 % der
030011/0645
ursprünglichen Glaucin-Konzentration gefunden.
Sirups mit 0,2 % Codeinphosphat enthielten nach einem Monat
bei Raumtemperatur, 40 bzw. 55 0C, noch 97*5* 104,5 bzw.
100 %. Sirups mit 0,2 % d,1-Glaucin-hydrobromid ergaben
Werte von 99* 96 bzw. 89,5 % nach 1 Monat Lagerzeit bei
Raumtemperatur, 40 bzw. 55 °C. Nach 2 Monaten wurden
folgende prozentuale Mengen an Hustendämpfer gefunden:
Verbindung
d,1-Glaueinphosphat (2;
Code inphosphat d,1-Glaucin . HBr
nach J> Monaten gefundene Menge
Räumt emp«, | 40 c | 1C | 55 | °c |
101,6 | 101, | 1 | 98, | 7 |
101,3 | 101, | 1 | 88, | 4 |
100,8 | 93 | 3 | 91, | 4 |
Nach 12 Monaten bei 55 0C wurde beim Phosphatsalz ein Wert
von 101,8 % und beim Hydrobromid ein Wert von 87,3 % gefunden.
Sirups wurden,ähnlich der Vorschrift von Beispiel 5* hergestellt,
in gelbe Glasflaschen und in transparente Glasflaschen gefüllt und bei Raumtemperatur unter stetiger Belichtung
gehalten (etwa 2 000 Pusskerzen mit kombiniert fluoreszierendem und weissem Licht, Belichtungszeit 24 Std/Tag).
Nach 1 Monat wurde für d,l-Glaucin-hydrobromid in gelben
Flaschen ein Gehalt von 84 % und im weissen Glas von 74,5 %
gefunden. Das d,l-Glaucinphosphat im gelben Glas ergab bei
der Analyse 97*7 % und im weissen bzw. transparenten Glas 90 %. Das Codeinphosphat war in beiden Behältern stabil und
ergab Analysenwerte von 100 %.
030011/0645
Bei einer Wiederholung des Tests ergab das kristallin·.
Glaucinphosphat (2:2) nach 2 Monaten bei 40 0C 98 % des
ursprünglichen Glaucingehalts.
Die suchtmachende Wirkung von d, 1-Glaucinphosphat wurde
an zwei Affen unter der Versuchsanordnung von Deneau, et al., Psychopharmacologia 16 (l).\5O-48, 196^ ermittelt.
Bei diesem Verfahren werden die Versuchstiere festgehalten und ein Katheter wird in die äussere Drosselader eingeführt
zwecks Injektion von Testsubstanzen, sobald das Tier einen Hebel betätigt hat. Die Versuchsaffen werden zuerst daran
gewöhnt, sich Codein in einer Menge von 100 Mikrogramm/kg
pro Injektion selbst zu verabreichen. Die Selbstverabreichung der beiden so trainierten und gewöhnten Affen
betrug etwa 100 bis I50 Hebelbetätigungen pro 2 Std., resultierend in 100 Mikrogramm Codein. Wird das Codein
durch d,1-Glaucinphosphat (2:^) ersetzt, so geht die
Hebelbetätigung von 100 bis 150mal/2 Std. beim Codein auf 10 bis 20mal/2 Std. beim d,1-Glaucinphosphat zurück,
das in Mengen von 50, 100, 200 bzw. 400 Mikrogramm/kg pro Injektion gegeben wird.
Beispiel 8 -·"
Die physische Abhängigkeit wurde an Mäusen nach dem Verfahren von Saelens, et al., Arch. Int. Pharmacodynam,
190:21^-218, 1971 ermittelt. Bei diesem Verfahren erhalten die Mause zunächst in Abständen zunehmende Mengen einer
Testverbindung während zwei aufeinander folgenden Tagen.
030011/0645
Der letzten Dosis am zweiten Tag folgt die intraperitoneale Injektion des Morphin-Antagonisten Naloxon in
einer Menge von 100 mg/kg, dann beobachtet man, ob die Mäuse die charakteristischen Sprünge ausführen, die für
Opiatentzug oder Morphin-Antagonismus charakteristisch sind. Bei diesen Versuchen erzeugte»das Morphinsulfat
Stimulierung und Straub-Schwanz bei den Mäusen, anschliessend wurde Springen bei 5 von 9 Mäusen (insgesamt
96 Sprünge) nach der Behandlung mit Naloxon beobachtet.
Das Codeinphosphat erzeugte Straub-Schwanz und Stimulierung, anschliessendes Naloxon ergab Springen bei
2 von 6 Mäusen (insgesamt 2J> Sprünge). Das d, 1-Glaucinphosphat
(2:3) erzeugte noch bei der höchsten Dosis (100 mg/kg) keinan Straub-Schwanz, und bei keiner der 8 getesteten
Mäuse wurde Springen beobachtet.
Mehrere d,1-Glaucinsalze wurden als 0,2 $ige Lösungen
(Gewicht/Volumen) in destilliertem Wasser zubereitet. Die verschiedenen Salzlösungen wurden auf ihren Geschmack
mit der Zunge getestet. Bei diesen Versuchen, die Blindversuche durch geübte Geschmacksbewerter von Formulierungen
mit Mitteln wie Codein und Dextromethorphan umfassten,
wurde das Hydrobromid wegen seines bitteren, scharfen und
metallischen Anfangsgeschmacks, der mit der Z%t zunimmt,
beanstandet. Sulfat, Maleat, Zitrat, Acetat und p-Toluolsulfonat
waren dem Hydrobromid ähnlich und gleichermassen zu beanstanden. Salicylat und Succinat wurden als noch ungünstiger als das Hydrobromid bewertet. Beim d, 1-Glaucinphosphat
(2O) wurde das Fehlen des scharfen, metallischen
Geschmacks festgestellt und es wurde als annehmbar bezeichnet.
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Menge | 4 g | ml |
26, | ml | 0 mg |
10 | 5 ml | mg |
5,4 | 0 mg | |
10, | mg | |
7,5 | mg | |
10, | mg | |
7,5 | 100 ml | |
7,5 | ||
600 | ||
auf |
A. Eine Hustensirup-Formulierung wird aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Sucrose (100 % Invertzucker-Trpckenbasis)
Sorbit·. -Sirup USP Glycerin Ethanol USP Piperonal Vanillin
Ethylvanillin Ethylmaltol 1-Metthol
d,l-Glaucinphosphat (2:3)
gereinigtes Wasser USP
Der Sirup enthält 0,6^ (Gewicht/Volumen) d,1-Glaucinphosphat.
Eine Dosiseinheit von 5 ml (1 Teelöffel) enthält 30 mg aktives
PhosphatsaSz. Der Sirup kann in 5 ml-Beutelchen, die mit
Kunststoff ausgekleidet sind, eingeschlossen oder in konventionelle Glasflaschen abgefüllt werden. Man kann Dosiseinheiten
von 15 und 20 mg/5 ml herstellen unter Verwendung von JOO bzw. 4-00 mg d,l-Glaucinphosphat (2:3) oder 1-Glaucinphosphat
(2:3) oder deren Gemischen.
B. Tabletten werden wie folgt hergestellt:
40 g 1-Glaucinphosphat und I50 g modifizierte Stärke
(Sta-Rex I500) werden vermischt und mit ausreichenden Mengen wässrigem Alkohol (75 # Wasser, 25 % Ethanol) granuliert.
Das Granulat wird getrocknet und mit 15 g Stärke USP,
030011/0645
1*5 g Stearinsäure (Teilchengrösse 0,42 mm), 0,5 g hydriertem
Pflanzenöl, 3 g kcblloidalem Siliciumdioxid (0,42 mm) und
mikrokristalliner Zellulose zum Auffüllen auf 300 g vermischt.
Das Gemisch wird zu Tabletten von 300 mg gepresst
von
unter Verwendung Tablettenformen von 8,7 mm Durchmesser. Jede Tablette enthält 40 mg 1-Glaucihphosphat.
unter Verwendung Tablettenformen von 8,7 mm Durchmesser. Jede Tablette enthält 40 mg 1-Glaucihphosphat.
C. Kapseln werden hergestellt, indem man zunächst 5 g
d, 1-Glaucinphosphat, 5 g 1-Glaucinphosphat, 3 g
kolloidale Kieselsäure, 2 g Stearinsäure und 285 g
Lactose vermischt und das Gemisch in Gelatinekapseln Nr. in einer Menge von 30O mg/Kapsel einfüllt. Damit erzielt
man 10 mg Glaucinphosphat pro Kapsel. Grössere Dosen wie
15, 20 oder 25 mg/Kapsel werden erhalten, wenn man in
obigem Gemisch I5, 20 oder 25 g Glaucinphosphat und Lactose
in entsprechender Menge zum Auffüllen auf 300 g verwendet.
Analog werden kleinere Dosiseinheiten zubereitet.
D. Pastillen werden hergestellt, indem man 30 g d,1-Glaucinphosphat
(2:3), 435 g Puderzucker und 35 S pulverförmiges
Gummi akazia vermischt und zur Bildung einer knetbaren Masse ausreichende Mengen Wasser zusetzt. Die
Masse wird durch Rollen in zylindrische Form gebrächt und
in Segmente von 0,5 g unterteilt.
In weiteren Versuchen werden verschiedene Dosen von d,l-Glaucinphosphat
(2:3) an Mäuse oral oder intraperitoneal verabreicht. Die bei 50 % der Mäuse lethale Dosis (LD^0\
wird aus der Mortalität 72 Std. nach der Verabreichung berechnet.
COPY 030011/0645
Die LDj-0 beträgt bei intraperitonealer Injektion I78 mg/kg,
bei oraler Verabreichung 68I mg/kg oder mehr.
Diese Werte zeigen, zusammen mit den ED,_0-Werten der
Beispiele 2 und 3* dass beim Phosphatsalz der therapeutische
Index (LD,_0/ED ) bezüglich der Hustendämpfung
bei oraler Verabreichung 38 und bei intraperitonealer
Verabreichung 10 beträgt.
In weiteren Versuchen wurden 1-Glaucin-und d-Glaucinphosphat
(2:3) oral an Meerschweinchen verabreicht, nach der Verabreichung wurden die Glaucin-Konzentrationen im Plasma
gemessen. Diese Werte zeigen, dass 1-Glaucinphosphat
15 Min. nachder Verabreichung hohe Plasmawerte ergibt,
die auch hoch*bleiben und im allgemeinen 3- bis 6mal so gross sind wie die Plasmawerte von d-Glaucin bei einer
Testperiode von 2 Stunden.
Die anaigetische Wirkung der Testverbindungen wurde im
Krümmungstest bei Mäusen nach Gabe von Phenyl-p-chinon
nach Hendershot & Porsaith, J. Pharmacol. Exptl. Therap. 125 (3) 237 (1959) ermittelt. Die Testverbindungen wurden
30 Min. vor dem Phenyl-p-chinon oral verabreicht. Dabei
wurde eine ED für d-Glaucin.HBr, Codeinphosphat und
d,l-Glaucinphosphat (2:3) von 3^,0?.21,1 und 23,0 mg/kg
gefunden.
Für die The Dow Chemical Company, Midland, Mich., /V.St.A.
Dr.H.J.Wolff
Rechtsanwalt
030011/0645
Claims (1)
- BEIL, WOLFF & BEILRECHTSANWÄLTE .: : ."...--. -:."·.ADELONSTRASSE 58 .]/'r "'.J-:..: ' :. "7932^iFRANKFURT AM MAIN 80Patentansprüche ι1. Phosphatsalz von 1-Glaucin, d,1-Glaucin und deren Gemischen.2. 1-Glaucinphosphat.J). 1-Glaucinphosphat mit etwa 1 bis etwa 2 Mol Phosphorsäure pro Mol 1-Glaucin.4. 1-Glaucinphosphat (2O).
5· d,1-Glaucinphosphat.6. d,1-Glaucinphosphat mit etwa 0,35 bis etwa 0,7 Mol überschüssiger Phosphorsäure pro Mol Glaucin.7. d, 1-Glaucinphosphat (2:35).8. Verbindung nach Anspruch 6, gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von etwa 240 bis 254 0C und einen pH-Wert in wässriger Lösung von etwa 2,2 bis etwa 2,6.9. Gemisch aus etwa 0,01 bis etwa 95 Gew.# eines Phosphatsalzes von 1-Glaucin, d,1-Glaucin oder deren Gemischen und einem pharmazeutischen Träger.10. Gemisch nach Anspruch 9 als Dosiseinheit zur oralen Verabreichung als Hustenmittel, mit etwa 0,1 bis etwa 16 mg Glaucinphosphat pro Einheit.11. Gemisch nach Anspruch 9 oder 10, gekennzeichnet durch ein Phosphatsalz von d,1-Glaucin.12. Gemisch nach Anspruch 9 oder 10, gekennzeichnet durch ein-.Phosphatsalz von 1-Glaucin.030011/06451^· Gemisch nach Anspruch 10, gekennzeichnet durch ein Salz der Formel 02-,Η2(-Ν0^.1,4-1,6 Η-,ΡΟ^,.l4. Phosphatsalz von Glaucin, hergestellt durch Umsetzung von 1-Glaucin, d,l-Glaucin oder deren Gemischen mit einem mindestens 1,4-molaren Überschuss an Phosphorsäure, das einen Schmelzpunkt ,von etwa 240 bis 254 °C (unter Zersetzung) und einen pH-Wert in wässriger Lösung (0,5 g/100 ml) von etwa 2,4 bis 2,6 besitzt.ORIGINAL INSPECTED030011/064S
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