DE2128607B2 - Neues D-Morphinanderivat - Google Patents
Neues D-MorphinanderivatInfo
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Description
CH,
N CH,
methylmorphinan ist dadurch gekennzeichnet, daß man
ein d-Isochinolinderivat der allgemeinen Formel II
in welcher Ri einen Wasserstoffrest, eine Carbamoyl-,
eine Cyano- oder eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe bedeutet und einer der Reste A, B, C
oder D eine Hydroxylgruppe darstellt, während die anderen drei je ein Wasserstoffatom bedeuten oder
jeweils zwei benachbarte Reslr eine Doppelbindung bilden, während die beiden anderen je ein
Wasserstoffatom darstellen, in Anwesenheit einer Säure erwärmt.
4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues
Morphinanderivat und dessen Säurcadditionssaize. Genauer ausgedrückt bezieht sich die Erfindung auf das
neue Morphinanderivat mit der Formel I
CII,
und dessen nichttoxische Säureadditionssalze.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft das d-3-Methyl-N-methylmorphinan-Phosphat.
Das Verfahren zur Herstellung von d-3-Methyl-N-
N-CH3
CH-R1
(H)
in welcher Ri einen Wasserstoffrest, eine Carbamoyl-,
eine Cyano- oder eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe bedeutet und einer der Reste A, B1C oder
D eine Hydroxylgruppe darstellt, während die anderen drei je ein Wasserstoffatom bedeuten oder jeweils
benachbarte Reste eine Doppelbindung bilden, während die beiden anderen je ein Wasserstoffatom darstellen, in
Anwesenheit einer Säure erwärmt.
Weiterhin betrifft die Erfindung ein Arzneimittel,
welches durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff gekennzeichnet ist.
Die Verbindungen dieser Erfindung sind neue Verbindungen und besitzen eine ausgezeichnete hustenstillende Aktivität. Außerdem besitzen die Verbindungen dieser Erfindung eine geringere Toxizität, ihr
Sicherheitsbereich ist deutlich breiter im Vergleich mit 3-d-Methoxy-N-methylmorphinan (allgemeine Bezeichnung: Dextromethorphan). Die Verbindungen dieser
Erfindung entwi ein keine Suchtmittelabhängigkeit und daher sind die Verbindungen besonders wertvoll als
hustenstillende Mittel.
Beispiele für die Isochinolinderivate mit der allgemeinen Formel II, die als Ausgangsverbindungen in
dieser Erfindung benutzt werden können, sind Mhblh
hydroisochinolin,
l-p-Methylbenzyl-2-allyI-l^r3,4,5,6,7^-octahydro
isochinolin,
l-p-Methylbenzyl-2-propyl-l^,3,4,5,6,7,8-octa
hydroisochinolin,
l-p-Methylbenzyl-2-butenyl-1,2,3 4,5,6,7,8-octa
hydroisochinolin,
1 -p-Methylbenzyl-2-äthyl-1,2 3,4,5,6,7,8-octa
hydroisochinolin,
l-p-Methylbenzyl-2-methyl-l^r3,4,6,7,8,8a-octa
hydroisochinolin,
i-p-Methylbenzyl-2-methyl-U3A6,7,8,8a-octa
hydroisochinolin,
4a- Hydroxy-1 -p-methylbenzyl-2-methyl-1,23,4,-
4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin,
l-(«-Carbamoyl-p-methylbenzyl)-2-methyl-1,2,3,4,-
5,6,7,8-octahydroisochinolin,
1 -(«-Cyano-p-methylbenzyl^-methyl-1,2,3,4,5,-
5,6,7,8-octahydroisochinolin und
l-(a-Äthoxycarbonyl-p-methylbenzyl)-2-methyl-
1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoclTinolin.
Zum Herstellen der Verbindungen I dieser Erfindung wird das Ausgangsmaterial als Verbindung mit der allgemeinen Formel Π in Gegenwart einer Säure erhitzt,
vorzugsweise auf 100 -150° C während 20 -100Stunden.
Als Säure können bei der Umsetzung anorganische Säuren wie Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure
und dergleichen und als organische Säuren können solche wie Ameisensäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure und
dergleichen oder deren Gemische verwendet werden. Vorzugsweise wird eine solche Säure im hoch
konzentrierten Zustand verwendet Die besonders bevorzugte Säure ist 85%ige Phosphorsäure. Diese
Säuren können zusammen mit Lösungsmitteln verwendet werden, aber die Gegenwart eines Lösungsmittels
ist nicht immer erforderlich.
Das Reaktionsprodukt kann aus der Reaktionsproduktflüssigkeit isoliert werden durch Zugabe von z. B.
wäßrigem Ammoniak zu der Reaktionsflüssigkeit, um das Reaktionsprodukt in die Base zu überführen und diese
Base dann mit Äther zu extrahieren. Falls erforderlich, kann das Produkt durch Umkristallisation, Säulenchromatographie und dergleichen weiter gereinigt
werden.
Die pharmakoiogisch nichttoxischeri Säureadditionssalze des vorstehend hergestellten Produktes können
durch Behandlung des Produktes mit einer anorganischen Säure wie Bromwasserstoffsäure, Chiorwasserstoffsäure und Schwefelsäure oder einer organischen
Säure wie Essigsäure und Weinsäure gemäß den dafür bekannten Methoden hergestellt werden.
Als ein Beispiel wurde d-3-Methyl-N-methylmorphinan-Hydrochlorid, welches eine Verbindung dieser
Erfindung darstellt und das herkömmliche Dextromethorphan-Hydr .Liromid auf hustenstillende Aktivität
geprüft Auch die toxischen Eigenschaften und ihre Sicherheitsbereiche wurden dabei verglichen. Hierbei
wurden die nachfolgend angegebener Teste verwendet.
Testdurchführung
1. Hustenstillende Aktivität
Gemäß dem Verfahren nach N. P. Sanzarl und Mitarbeiter (Journal Pharmacol. Exptl. Therap., 162,
190-195 (1968)), wurde 5<^g/kg eines Ganglienstimulanzmittels, nämlich 1,1-Dimethyi-4-phenyl-piperadinium Jodid, intravenös einer Katze mit einem Körpergewicht von 2,5 — 3,5 kg unter Messung des Druckes in
der Trachea verabreicht, wodurch der Druck in der Trachea erheblich gewechselt wurde. Dann wurde die
Testsubstanz intravenös der Katze nach 5 Minuten verabreicht und dann wurde nach 10 Minuten der Katze
durch intravenöse Injektion weiteres I.l-Dimethyl-4-phenylpiperadinium-Jodid verabfolgt. Darauf wurde die
Husten-Anzahl in Abhängigkeit vom Druckwechsel in der Trachea gemessen. Aus der Husten-Anzahl wurde die
Inhibitionsprozentzahl errechnet und weiterhin wurde aus der Beziehung zwischen der verabreichten Menge
der Testprobe und der Inhibitionsprozentzahl ED50
(mg/kg) errechnet.
2. Toxizität
Gemäß der Boehrens-Kärber Testmethode (Arch. Exptl. Phthol.PharmacoL,l62,482-483(l931))wurdedie
Testprobe an eine ICR-JCL-Maus mit ca. 30 g Körpergewicht durch subkutane Injektion verabfolgt. Die
Mortalitätsrate nach 3 Tagen wurde festgestellt. Der LD50 (mg/kg)-Wert wurde aus der Beziehung zwischen
der verabreichten Menge der Testprobe und der Mortalitätsrate berechnet.
Diese Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I angegeben.
Testprobe
ED50 LD» Sicherheitsbereich
(LDso/EDM)
d-3-Methyl-N-Methyl- 1,0 185 185
morphinan- Hydrochlorid
Ii methylmorphinan-Hydrochlorid, welches eine der Verbindungen dieser Erfindung ist, und Codeinphosphat über
das Auftreten von Nebenerscheinungen unter Verwendung von Ratten wurde für Codeinphosphat das Auftreten von Abstinenzsyndromen bestätigt, wie ab-
normales Verhalten, der Rückgang des Körpergewichts und dergleichen festgestellt, und wobei die Suchtmiitelabhängigkeit ausgebildet war. Jedoch wurde in den
Testen unter Verwendung von d-3-Methyl-N-methyI-morphinan-Hydrochlorid das Auftreten von Abstinenz-
syndromen nicht beobachtet und die Suchtmittelabhängigkeit trat nicht auf.
Die Verbindungen dieser Erfindung können oral in Form von Tabletten, Kapseln, Pulver, Syrup und dergleichen verabreicht werden. Sie können auch parenteral in
ίο Form einer intramuskulären Injektion, einer subkutanen
Injektion und dergleichen verabreicht werden. Die klinische Dosis beträgt bei der oralen Verabreichung
30—150 mg pro Tag für Erwachsene, welche gewöhnlich mit 3 bis 4 Gaben verabreicht wird. Die Dosis für
j5 die parenterale Verabreichung beträgt 5— 15 mg pro
Tag, welche durch ein- bis zweimalige Verabreichung erreicht wird. Die klinischen Dosen werden entsprechend dem körperlichen Zustand, dem Alter und dergleichen des Patienten angepaßt.
a) Zu einer Suspension aus 2,24 mg metallischem Magnesium in 36 ml eines Gemisches aus Tetrahydrofuran und Äther im Verhältnis 1 :1 wurde tropfenweise
eine Lösung von 13,5 g p-Methylbenzylchlorid in 36 ml
eines Gemisches aus Tetrahydrofuran und Äther im Verhältnis 1 :1 im Verlaufe von etwa 30 Minuten zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde unter Rückfluß durch Erhitzen während 30 Minuten gehalten. Die
-,0 so erhaltene Lösung wurde tropfenweise zu einer Suspension aus 17,5 g ^-Methyl-S.e./.e-tetrahydroisochinolinbromid in 90 ml eines Gemisches aus Tetrahydrofuran und Äther im Verhältnis 1 :1, die auf 0°C bis
—5°C abgekühlt war, im Verlaufe von etwa 25 Minuten
υ, zugefügt. Nach Rühren des Gemisches während 2 Stunden im Temperaturbereich von 00C bis -50C wurde
100 ml gekühlter Äther und 1,7 normales Ammoniak zu der Reaktionsproduktflüssigkeit hinzugegeben. Nach
genügendem Durchschütteln des Ansatzes wurde die
gebildete Ätherschicht abgetrennt. Nach Sättigung der so erhaltenen wässerigen Schicht im Ammoniumchlorid, wurde das Produkt in der wässerigen Schicht weiter mit 50 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit den schon zuvor abgetrennten Ätherextrakten
vereinigt, und dann wurde das Produkt in dem Gemisch viermal mit je 30 ml 1 normaler gekühlter Chlorwasserstoffsäure extrahiert Zu dem Chlorwasserstoffsäureextrakt wurde 100 ml gekühltes 1,7 normales Ammo-
niak hinzugefügt, und das gebildete, ölige Material wurde dreimal mit je 80 ml Äther extrahiert.
Nach Trocknen des Ätherextraktes über wasserfreiem Kaliumcarbonat wurde der Äther abdestilliert,
um 15,4 g öliges l-p-Methylbenzyl-lÄS.öJ.e-hexahydrcisochinolin
zu erhalten.
b) In ein Gemisch aus 300 ml Methanol und 30 ml Wasser wurde 15,4 g öliges !-p-MethylbenzyI-2-methyl-1,2,5,6,7,8-hexahydroisochinolin
aufgelöst Unter Rühren des Gemisches wurde in kleinen Anteilen insgesamt 2 g Natriumborohydrid zu dem Gemisch bei
Raumtemperatur im Verlaufe von etwa 15 Minuten hinzugefügt Nach Rühren der so erhaltenen leicht gelben
Lösung über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der Rückstand wurde mit 50 ml Wasser und 150 ml Äther gemischt Nach genügendem Durchschütteln
des Gemisches wurde die gebildete Ätherschicht abgetrennt Die so abgetrennte wässerige Schicht
wurde durch Zugabe von einer kleinen Menge von 1,7 normalem Ammoniak basisch eingestellt Dann
wurde das Produkt in der wässerigen Schicht mit 100 ml Äther extrahiert. Die schon zuvor erhaltene
Ätherschicht wurde mit dem Ätherextrakt vereinigt und nach Waschen des Gemisches mit 1,7 normalem Ammoniak
und Wasser wurde das Gemisch über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Dann wurde der
Äther abdestilliert Es wurde 133 g orangefarbenes öliges Material erhalten. Nach Vakuumdestillation des
erhaltenen Produktes wurde öliges 1-p-Methylbenzyl-2-methyl-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin
erhalten.
Siedepunkt·. 133-136° C/0,35 mm Hg
Massenspektrographische Analyse: m/e: 255 (M+)
Massenspektrographische Analyse: m/e: 255 (M+)
Elementaranalyse als CisfeN:
Berechnet: C 84,65, H 9,87, N 5,48%;
gefunden: C 84,21, H 9,56, N 6,02%.
gefunden: C 84,21, H 9,56, N 6,02%.
Dann wurde 7 g des vorstehend erhaltenen Produktes und 4,1 jg D-(+)-Weinsäure unter Erhitzen in 4OmI
Methanol aufgelöst. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Hierbei fielen prismenförmige
Kristalle aus, die durch Filtration abgetrennt wurden. So wurden 5,55 g Kristalle erhalten, die einen Schmelzpunkt
von 190—192°C besitzen.
[«]?= +41,9° (C= 1,6, Methanol).
(Das Filtrat wurde mit »Mutterlauge A« bezeichnet.)
Die so erhaltenen Kristalle wurden in 43 ml Methanol unter Erhitzen aufgelöst. Die Lösung wurde 3 Stunden
bei Raumtemperatur stehen gelassen. Hierdurch wurden Kristalle abgeschieden. Die Kristalle besitzen
einen Schmelzpunkt von 190—192°C.
[<x]f = +41,8° (C= 0,75, Methanol).
Die Kristalle wurden in 30 ml Wasser aufgelöst und 25 ml l,7normales Ammoniak wurde zu der Lösung
gegeben, wodurch ein öliges Material ausgeschieden wurde. Das ölige Material wurde mit 100 ml Äther
extrahiert und nach Waschen des Extraktes mit Wasser wurde der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet Dann wurde aus dem Extrakt der Äther abdestilliert und öliges d-I-p-Methylbenzyl-2-methyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinoIin
in quantitativer Ausbeute erhalten.
[a] '."= +33,3° (C= 0,9, Methanol).
Referenzbeispiel 2
(a) 0,2 g Natriumamid wurde in 4 ml wasserfreiem Äther suspendiert Dann wurde 1,03 g p-Methylbenzylcyanid
tropfenweise unter Rühren zu der Suspension gegeben. Eine exotherme Reaktion lief ab und die
Reaktionsproduktflüssigkeit wurde dunkelrot Di..-Reaktionsflüssigkeit wurde Weitere 30 Minuten bei
Raumtemperatur gerührt Dann wurde mit Eiswasser
ίο auf 3-4°C abgekühlt Zu der Flüssigkeit wurde tropfenweise
eine Lösung von 0,7 g l-Chloro-S.ej^-tetrahydroisochinolin
in 5 ml wasserfreiem Äther im Verlaufe von etwa 10 Minuten zugegeben. Dann wurde
der Ansatz noch für 30 Minuten weitergerührt und dann
durch Erhitzen während 7 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Reaktionsablauf wurde die Reaktionsproduktflüssigkeit
in Eiswasser dispergiert Nach Ansäuern der Dispersion mit 3normaler wäßriger
Chlorwasserstoffsäurelösung unter Rühren wurde die gebildete wäßrige Schicht ,?' getrennt Das in der
zurückgebliebenen Atherschiehi rnthäiienc Produkt
wurde dreimal mit je 3 ml einer 3normalen wäßrigen Chlorwasserstoffsäurelösung extrahiert Der Extrakt
wurde mit der bereits zuvor erhaltenen abgetrennten
wäßrigen Schicht vereinigt und das Gemisch zweimal mit je 15 ml Äther gewaschen. Die wäßrige Schicht
wurde mit 3normalem wäßrigem Ammoniak alkalisch eingestellt und ein öliges Material hierdurch ausgefällt
Das abgeschiedene ölige Materia' wurde dreimal mit je
«ι 30 ml Äther extrahiert Der Ätherextrakt wurde mit
20 ml wäßriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und dann wurde der Extrakt über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet Die erhaltene, schwachgelbe Ätherlösung wurde unter vermindertem Druck
eingeengt Es wurde 0,9 g orangerotes öliges Material erhalten. Das ölige Material wurde einer Vakuumdestillation
unterworfen. Nach Entfernen der Vorlauffraktionen, die bei 1500C und 0,4 mn. Hg Sbergingen,
wurde die Badtemperatur auf 170-1800C erhöht Hierdurch wurde 0,45 g eines viskosen, schwachgelben
öligen Materials aus dl-i-(a-Cyano-p-methylbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydroisochinolin
durch Abdestillation bei 0,3—0,4 mm Hg erhalten.
Massenspectrographische Analyse: m/e: 262(M+).
Elementaranalyse als Ci8Hi8N2:
Elementaranalyse als Ci8Hi8N2:
Berechnet: C 82,40, H 6,82, N 10,68%;
gefunden: C 82,08, H 6,81, N 1033%.
gefunden: C 82,08, H 6,81, N 1033%.
(b) In 5 mi konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurde 0,5 g dI-l-(<x-Cyano-p-methylbenzyl)-5,6,/,8-tefrahydroisochinolin
aufgelöst. Nach Erhitzen der Lösung auf 700C für 30 Stunden wurden die Lösung
über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsprodukt wurde mit 10 ml Eiswasser vermischt.
Nach alkalischem Einstellen der Lösung durch Zugabe von konzentriertem wäßrigem Ammoniak wurde
dadurch ein ö'lges Material abgeschieden. Das gebildete ölige Material wurde mit 30 ml Chloroform extrahiert.
Nach Waschen des Chloroformextraktes mit Wasser und Trocknen über wasserfreiein Magnesiumsulfat
wurde das Chloroform unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei ein kristallinischer fester Rückstand
b5 verblieb. Der Rückstand wurde in Äther zerrieben und
durch Filtration abgetrennt Es wurde 0,25 g dl-1 -(«-Carbamoyl-p-methylbenzylJ-S.ej^-tetrahydroisochinolin
erhalten.
Eiementaranalysc als
Berechnet: N 9,99%;
gefunden: N 9,75%.
(c) In 3 ml Äthanol wurde 0,5 g dl-l-(<x-Carbamoylp-methylbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydroisochinolin aufgelöst.
Nach Zugabe von 1 ml Methyljodid zu der Lösung
wurde der Ansatz 5 Stunden in einem verschlossenen Rohr bei 1000C durch Erwärmen gehalten.
Nach Abkühlen der Reaktionsprodukt flüssigkeit wurde die Flüssigkeit unter vermindertem Druck eingeengt. Ein rotes öliges Produkt wurde erhalten. Es wurde
gut mit Äther gewaschen und der Äther durch Dekantieren entfernt. Der Gesamtteil etwa 0,5 g des Produktes
wurde in einem Gemisch aus 10 ml Methanol und 1 ml Wasser aufgelöst und dann wurde 03 g Natriumborohydrid in kleinen Anteilen zu der Lösung gegeben. Die
Reaktionsproduktflüssigkeit wurde bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen. Dann wurde die Reaktionsproduktflüssigkeit unter vermindertem Druck
eingeengt, um Methanol zu entfernen. Der Rückstand wurde mit 3 ml Wasser und 20 ml Chloroform gemischt
und ausreichend durchgeschüttelt. Die so gebildete Chloroformschicht wurde abgetrennt und die wäßrige
Schicht wurde weiter mit 10 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wurde mit der bereits früher
erhaltenen Chloroformschicht vereinigt Dann wurde das Chloroformgemisch mit Wasser gewaschen und
dann das Chloroform abdestilliert. Es wurde 0,4 g rohes, orangefarbenes öliges dl-l-(«-Carbamoyl-p-methylbenzyl)-2-methyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin erhalten. Dann wurde das Isomerengemisch, wie im
Referenzbeispiel 1 angegeben, mit D-( + )-Weinsäure umkristallisiert. Die erhaltenen Kristalle der d-Verbindung wurden dann, wie ebenfalls im Referenzbeispiel 1
angegeben, in die freie dBase überführt.
Zu 130 ml 85%iger Phosphorsäure wurde 26,5 g d-l-p-Methylbenzyl-2-methyl-1,23,4,5,6,7,8-octahydroisochinolin hinzugegeben. Das Gemisch wurde während
72 Stunden auf 130—1400C erhitzt Nach vollzogener
Umsetzung wurde die Reaktionsproduktflüssigkeit in Eiswasser dispergiert Die Lösung wurde durch Zugabe
von etwa 300 ml konzentriertem wäßrigem Ammoniak stark alkalisch eingestellt wodurch öliges und kristallinisches Material gebildet wurde. Die wäßrige Lösung
wurde mit 500 ml Wasser und 500 ml Äther vermischt und genügend durchgeschüttelt Dann wurden die
wäßrige und die Ätherschicht getrennt Die wäßrige Schicht wurde mit 500 ml Äther extrahiert und der
Extrakt mit der zuvor abgetrennten Ätherschicht vereinigt Herumschwimmendes schwarzes harziges Material wird aus dem Gemisch abfiltriert Nach Waschen
der Ätherlösung mit Wasser wird diese über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet Es wurden 14 g
schwarzorangefarbenes öliges Material erhalten. Das ölige Material wurde sofort unter vermindertem Druck
destilliert Es wurden 11g eines schwachgelben transparenten öligen Materials mit einem Siedepunkt bei
130— 136°C/0,3 mm Hg erhalten. Das Produkt wurde
sofort nach der Destillation kristallisiert Die Kristalle wurden aus 12 ml Aceton umkristallisiert, durch Filtration abgetrennt und mit 7 ml Aceton gewaschen. Es
wurden 73 g weiße prismatische Kristalle aus d-3-Methyi-N-methyhnorphinan erhalten. Weiterhin wurde aus
dem Filtrat bei der Umkristallisation das gleiche
Produkt erhalten.
Schmelzpunkt: 9O-93°C.
[«]'/ - +51,5° (C-I, Methanol).
Elementaranalyse als CigH2sN:
' Berechnet: C 84,65, H 9,87, N 5,48%;
gefunden: C 84,88, H 9,78, N 5,69%.
ίο Durch Behandlung von so erhaltenem d-3-Methyl-N-methylmorphinan mit Bromwasserstoffsäure in
üblicher Weise wurden weiße nadeiförmige Kristalle aus d-3-Methyl-N-methylmorphinan-Hydrobromid erhalten.
ι-, Schmelzpunkt: 213-216°C.
[ei]',;- +26,8° (C= 1,13, Methanol).
Elementaranalyse als C18H25N · HBr:
oereennet: lm/b, h /,/», in *,io,
gefunden: C 64,06, H 7,83, N 3,82. Br 24,01 %.
Durch ähnliche Behandlungen wie vorstehend beschrieben, wurden das Phosphat, das Sulfat und das
Tartrat der vorstehend genannten Verbindung erhalten.
Phosphat
Schmelzpunkt: 267-2690C.
[α] p ·= +25,7° (C= 0,5, Methanol).
Berechnet: C 61,18, H 7,99, N 3,96%;
gefunden: C 61,01, H 7,76, N 4,03%.
Sulfat
Schmelzpunkt: 209-2110C (leicht angeschmolzen bei
198-2OO°C).
[λ]ϊ - +26,9° (C= 0,4, Methanol).
Berechnet: C 61,16, H 7,70, N 3,96%;
gefunden: C 61,93, H 7,78, N 4,06%.
Tartrat
Schmelzpunkt: 123-126°C.
[ei]V = +35,1" (C=0,4, Methanol).
Berechnet: C 63,75, H 7,78, N 338%;
gefunden: C 63,71, H 7,67, N 333%.
Zu 3 ml 85%iger Phosphorsäure wurde 0,4 g d-l-(«-Carbamoyl-p-methylbenzyl)-2-methyl-lÄ3,4Ä6,
7,8-octahydroisochinolin gegeben. Das Gemisch wurde
72 Stunden auf 135—145° C erhitzt Nach stattgefundenem Reaktionsablauf wurde die Reaktionsproduktflüssigkeit in 10 ml Eiswasser dispergiert Die
Dispersion wurde mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak alkalisch eingestellt und die dabei gebildeten
μ Niederschläge wurden dreimal mit je 20 ml Äther extrahiert
Der Ätherextrakt wurde mit 20 ml wäßriger gesättigter Ammoniumchloridlösung gewaschen. Dann
wurde der Äther unter vermindertem Druck abdestil
liert und dadurch wurde 0,4 g eines rotorangefarbenen
öligen Materials erhalten. Das öiige Material wurde einer Säulenchromatographie (1 cm χ 6 cm, Eluiermittel
Methanol) unter Verwendung einer Säulenfüllung aus
100—200 mesh Silikagel unterworfen. Dann wurde das
Eluat aus der Säule unter vermindertem Druck eingeengt Es wurde 0,2 g eines orangegefärbten öligen
Materials erhalten.
Durch Destillation des öligen Materials unter vermindertem Druck wurde 0,1 g d-3-Methyl-N-methyl-
morphinan erhalten. Nach Destillation des öligen Materials und Stehenlassen über Nacht bei Zimmertemperatur wurden prismenförmige Kristalle erhalten.
[«]? = +52,0° (C= 1, Methanol).
Beispiel 7
(Injektion)
(Injektion)
In einer physiologischen Salzlösung wurde d-3-Methyl-N-methylmorphinon-Phosphat
aufgelöst, um eine Injektionslösung mit 5 mg/ml d-3-Methyl-N-methylmorphinan-Phosphat
zu erhalten. Die Lösung für Injektionszwecke wurde in je 1 ml Ampullen gefüllt.
Beispiel 8
(Tabletten)
(Tabletten)
Rezeptur
g pro 100 Tabletten
d-3-Methyl-N-methyl- 1,0
morphinan-Phosphat
Milchzucker 10
Stärke 3,5
Talkum 0,5
Aus diesem Ansatz wurden 100 Tabletten hergestellt Die Tabletten wurden mit einem flachen 7-mm-Stempel
geformt und die Tabletten können, falls gewünscht, mit einem Überzug versehen werden.
Bei den in der Beschreibung angegebenen Vergleichsuntersuchungen wurden als Vergleichssubstanzen Dextromethorphan
(3-ot-Methoxy-N-methylmorphin) und Codeinphosphat verwendet Gemäß den Ausführungen
im Buch »Synthetic Analgesics«, Part Ha, Pergamon Press, Seite 97, Absatz 1 wurden razemisches 3-Hydroxy-N-methylmorphinan
(Raceporphan) und seine beiden optischen Isomeren (Levorphanol und Dextrophan) auf die hustenstillende Wirkung untersucht Es
wurde bei allen drei Verbindungen eine hustenstillende Wirkung festgestellt, jedoch bei Racemorphan und
Levorphanol, die aktive Analgetika sind, wurden unerwünschte morphiumartige Nebenwirkungen ermittelt
Wie dort auf Seite 97, Absatz 2 festgestellt wird, ist jedoch das rechtsdrehende Isomere (+)-3-Hydroxy-N-methylmorphinan analgetisch inaktiv, besitzt hustenstillende Wirkung und es ist frei von Nebenwirkungen
des linksdrehenden Isomeren. Entsprechende Angaben
ίο finden sich im »Chemie Lexikon« von Prof. Römpp,
6. Auflage, Franck'sche Verlagsbuchhandlung, Stuttgart,
Spalte 1440 unter dem Stichwort »Dextrorphan« und in Spalte 1607 unter dem Stichwort »Dromoran«. Weiterhin
ist in dem zuerst zitierten Buch (»Synthetic Analgesics«) auf Seite 97, Absatz 3 ausgeführt, daß das
rechtsdrehende (+ )-3-Methoxy-N-methylmorphinan eine deutlich verstärkte hustenstillende Wirkung besitzt
und frei von Nebenwirkungen ist
Ferner sind in der DE-AS 11 85 620
Ferner sind in der DE-AS 11 85 620
(a) (- )-3-Methoxy-6-/?-oxy-N-methyM7-morphinan
und in der DE-AS 11 88 607,
und in der DE-AS 11 88 607,
(b) (-)-4-Methoxy-6-«-N-dimethylmorphinan,
(c) (-)-3,14-Dihydroxy-6-«-N-dimethylmorphinan
und
und
(d) (— )-3-Hydroxy-6-«-N-dimethylmorphinan
jeweils im Vergleich zur vorbekannten Verbindung angegeben.
Nach den Angaben in der DE-AS 11 88 607 weisen die Verbindungen (c) und (d) lediglich analgetische Wirkung
auf, während die dortigen erfindungsgemäßen Verbindungen hustenreizmildernde Wirkung besitzen.
Andererseits weisen die Verbindungen (a) und (b) zwar eine hustenreizmildernde Wirkung auf, jedoch gehören
}5 sie zu einer laevo-Form, die — wie schon vorstehend
ausgeführt wurde — zu starke Nebenerscheinungen hervorruft
Aus diesen Gründen können die Verbindungen (a) und (b) in der Praxis nicht verwendet werden, obwohl sie
in der DE-AS 11 85 620 bzw. DE-AS 11 88 607 im Vergleich
zu dem Dextrometorphan als vorzüglich geeignet beschrieben sind.
Die Verbindungen gemäß dem Gegenstand der vorliegenden Erfindung weisen jedoch eine dextro-Form
auf. Gegenüber den vorbekannten Verbindungen (a) und (b) sind sie jedoch frei von unerwünschten Nebenwirkungen,
so daß ein therapeutischer Fortschritt durch die vorliegende Erfindung erzielt wird.
Claims (3)
1. D-3-Methyl-N-methylmorphinan mit der
Formel I
; N-CH3
und dessen Säureadditionssalze.
2. D-3-MethyI-N-methylmorphinan-PhosphaL
3. Verfahren zur Herstellung von d-3-Methyl-N-methylmorphirtan nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß man ein d-Isochinolinderivat der allgemeinen Forme! !!
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