DE1543647C - Verfahren zur Herstellung von 2 (1 Methylpropylamino) 1 eckige Klammer auf 5,6,7,8 tetrahydronaphthyl (2) eckige Klammer zu athanol und dessen Stereoisomeren - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-( 1 -Mcthylpropylamino)-1 -[5,6,7,8-tetrahydronaphthyl(2)]-äthanol der Formel .·■ . ._;

α β

-CH-CH₂-NH-CH-CH₂-CI-Ij

OH

CH₃

sowie von dessen vier Stereoisomeren und den ent- ίο sprechenden nicht toxischen Säureadditionssalzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man 5,6,7,8 - Tetrahydro - α - bromace tyl - naph thyl - 2 - keton in an sich bekannter Weise mit 1-Methylpropylamin in einem inerten Lösungsmittel kondensiert und das Kondensationsprodukt katalytisch in Gegenwart eines Pd-, Ft- oiler Ni-Katalysators reduziert, wobei man zur Herstellungdes( + )(fiS:/i'S)-und des(-)(r(R:/iS)- bzw. des(-|-)(₍₁S://R)-unddes(-)(uR://R)-2-(I-Methylpropylainino)-1 - [5,6,7,8-tetrahydronaphthyl(2)]-äthanols die Kondensation mit (S)- bzw. mit (R)-I-Methylpropylamin durchführt und das jeweils erhaltene Gemisch der Stereoisomerenpaare durch fraktionierte Kristallisation der Hydrochloride aus einem Äthylacetat-Äthanol-Gemisch in die optischen Antipoden trennt. . .

Geeignete Säureadditionssalze erhält man mit anorganischen Säuren, z. B. in Form von Hydrochloride!), •Hydrobromiden, Phosphaten oder Sulfaten oder mit organischen Säuren, z. B. in Form von Citraten, Tartraten, Darbituraten oder Theophy!lin-7-acetaten.

Das 2 - (1 - Methylpropylamino) -1 - [5,6,7,8 - tetrahyilronaphthyl(2) j-älhanol besitzt besonders interessante Eigenschaften auf therapeutischem Gebiet als Arzneimittel gegen Angina und Arhythmia. Es J5 zeichnet sich durch erhöhte Wirksamkeit, insbesondere bei ilen ischämischen Herzkrankheiten und den Her/arhythmien (cardiac arhythmies) aus. Dieses Arzneimittel füllt eine Lücke auf dem Gebiet der antagonistisch wirkenden Stoffe der adrenergischen Amine, da es bekannt ist, daß die bisher zur Therapie . verwendeten Inhibitoren der adrenergischen Amine auf den Herzmuskel nicht frei von verschiedenen Nebenwirkungen sind. Das 2-(l-Methylpropylamino)-l-[5,6,7,8-tetrahydronaphthyl(2)]-äthanol weist dagegen eine beträchtliche-Wirkung auf, ohne jedoch die bisherigen Nebenwirkungen zu zeigen.

Daher ist seine Verabreichung in der Therapie selbst für längere Zeiträume nicht nur sehr wirksam, sondern auch sehr sicher. \ 50'

Das 2-(I -Methylpropylamino)-1 -[5,6,7,8 -tetrahydronaphthyl(2)]-äthanol kann durch Kondensation von 5,6,7,8 - Tetrahydro - α - bromacetyl - naphthyl-2-keton mit 1-Methylpropylamin in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in Äther, Alkohol oder einem Keton bei einer Temperatur zwischen O, und 25°C hergestellt werden; dabei wendet man etwa 2 Mol Amin je Mol Bromketon oder ein stöchiometrisches Verhältnis von I : 1 an, wenn man einen Broniwasserstoffsäureakzeptor verwendet.

Nach Beendigung der Unisetzung wird das Aminhydrobromid abfiltriert und das Endprodukt durch Verdampfen des Lösungsmittels und des nicht umgesetzten überschüssigen Amins gewonnen. Der so erhaltene Rückstand wird in einem Lösungsmittel (z. B. Äther oder Aceton) gelöst und mit einer Mineralsäure (ζ. Β. gasförmigem Chlorwasserstoff) behandelt, wobei man das Hydrochlorid des 1-Methylpropylaminomethyl - 5,6,7,8 - tetrahydronaphthyl - 2 - ketons erhält. -

Dieses Hydrochlorid kann durch katalytische Hydrierung ..oder, mit Natriumborhydrid oder AIuminipmisopropylat. zu 2 - (1 ;* Methylpropylamino)- !-[S^JjS-tetrahydronaphthyl^Jj-äthanolhydrochlorid reduziert werden. Unter den obengenannten Reduktionsverfahren bevorzugt man die katalytische Hydrierung in alkoholischer Lösung unter Verwendung von herkömmlichen Hydrierungskatalysatoren, z. B. Palladium auf Aktivkohle, Platin oder Raney-Nickel, wobei man vorzugsweise Temperaturen zwischen 0 und 30'C und Drücke zwischen Atmosphärendruck und 8 Atm anwendet."

Nach Absorption der berechneten Menge Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert und die Lösung eingedampft; der verbleibende Rückstand wird aus einem Lösungsmittel, z. B. einem Alk.ohoUÄther-Gemisch, Aceton oder Äthylacetat umkristallisiert.

Wie sich aus der Formel für 2-(l-Methylpropylamino)-1-[5,6,7,8-tetrahydronaphthyl(2)]-äthanol ergibt, besitzt die Verbindung zwei asymmetrische Kohlenstoffatom^ die in der Formel mit α und // gekennzeichnet sind. Diesen beiden Kohlenstoffatomen entsprechen theoretisch vier Stereoisoinere, je nach der Konfiguration der beiden asymmetrischen Kohlenstoffatome. Folgende Kombinationen sind demnach möglich: Eine Verbindung mit der Konfiguration R an beiden asymmetrischen Kohlenstoffatomen (<tR://R), eine Verbindung mit der Konfiguration S an beiden asymmetrischen Kohlenstoff: atomen (αS://S), eine Verbindung mit der Konfiguration R aiii asymmetrischen Kohlenstoffatom u und der Konfiguration S am asymmetrischen Kohlenstoffatom// ((/R://S) und eine Verbindung mit der Konfiguration S am asymmetrischen Kohlenstoffatom α und der Konfiguration R am asymmetrischen Kohlenstoffatom// («S ://R). : ^f

Es hat sich nun gezeigt, daß man durch Abtrennung der einzelnen Stereoisomeren Verbindungen mit verschiedenen pharmakologischen Wirkungen ' erhält, die denjenigen der Gesamtmischung entstammen, die nach herkömmlichem Syntheseverfahren erhalten wurden.

Es wurde exakt festgestellt, daß das.( —)(«R ://R)-2-(l-Methylpropylamino-l-[5,6,7,8-tetrahydronaphthyl(2)J-äthanol und das (-)(«R:/fS)-2-(l-Methylpropylamino-1 -[5,6,7,8-letrahydronaphthyl(2)]-äthanol die einzigen aktiven Verbindungen als Inhibitoren der //-adrenergischen Rezeptoren darstellt; insbesondere die erstgenannte Verbindung ist am wirksamsten. ·.....'

Darüber hinaus ist die Toxizität dieser Verbindungen bemerkenswert geringer als die des Gesamtgemisches und derjenigen der anderen, in dem Gemisch enthaltenen einzelnen Stereoisomeren.

Die Verbindung (-){«R :/iR)-2-(l-Methylpropylamino - 1 - [5,6,7,8 - tetrahydronaphthyl(2)] - äthanol weist ferner eine geringere anästhetische Wirkung als die des Gesamtgemisches und der anderen einzelnen Stereoisomere auf.

Infolge der Abnahme der spezifischen Toxizität und der Abnahme der erforderlichen Dosen infolge der größeren Wirksamkeit ergibt sich bei Verwendung des wirksamsten Stereoisomeren ein größerer Sicherheitsfaktor.

Die Abtrennung der einzelnen Stereoisomeren aus dem Gesanitgemisch ist besonders schwierig, da es

infolge der ähnlichen physikalisch_:chemischen Eigenschaften nicht möglich ist, die beiden Diastereoisomerenpaare zu trennen und anschließend einer optischen Antipodentrennung zu unterwerfen, die vermutlich auch sehr schwierig wäre.

Es wurde nun gefunden, daß man die Stereoisomeren getrennt erhalten kann, wenn man in der ersten Synthesestufe ein optisch aktives Zwischenprodukt einführt, wobei man . ein Gemisch erhält^ das statt 4 nur hoch 2 Stereoisomere enthält. V

Es wurde weiter gefunden, daß diese beiden Stereoisomere nicht enantiomer sind und daher durch fraktionierte Kristallisation aus Äthylacetat getrennt werden können. So wurde aus dem (R)-l-Methylpropylamin das (R)-l-Methylpropylaminomethyl-5,6,7,8 - tetrahydronaphthyl - 2 - keton - hydrochlorid nach dem oben beschriebenen Verfahren für die racemischen Verbindungen hergestellt. Durch Hydrieren dieser Verbindung wurde ein Gemisch aus (-)(rxR : [IR)-I-(I-Methylpropylamino-1 -[5,6,7,8-te-' trahydronaphthyl(2)] - äthanolhydrochlorid und ( + )(«S ://R)-2-(l-Methylpropylamino-1-[5,6,7,8-teil trahydronaphthyl(2)]-äthanolhydrochlorid erhalten.

Die beiden Verbindungen wurden durch fraktionierte Kristallisation aus Äthylacetat zuerst mit einem Gehalt an kleinen Mengen Alkohol und dann in reiner Form erhalten.

In ähnlicher Weise wurde aus (S)-3-Methylpropylamin das (-(-)(«S ://S)-2-(l-Methylpropylamino-1 - [5,6,7,8 - tetrahydronaphthyl(2)] - äthanolhydrochlorid und das '(-) (uR:/iS)-2-(l - Methylpropylamino- 1 - [5,6,7,8 - tetrahydronaphthyl(2)] - äthanol erhalten, die wiederum durch fraktionierte Kristallisation getrennt wurden. ' . ·

. Vergleichs versuche:

... Es wurden pharmakologische Untersuchungen 'durchgeführt, um die Wirksamkeit zweier Tetrahydronaphthalinderivate, nämlich des nach den ausgelegten Unterlagen des. belgischen Patents 630 210 bekanntgewordenen Isopropylaminoderivats und des erfindungsgemäß herzustellenden sekundären Butylaminoderivats, als Inhibitoren der /f-Rezeptoren nach oraler Verabreichung zu vergleichen.

Die Formeln der beiden Verbindungen sind die folgenden: ·,- ■ ;

OH

CH-CH₂-NH-CH-CH₂-CHj · HCl

2-.sec-Butylamino-l-(5,6,7,8-tetrahydro-." 2-naphthylj-äthanol ■ HCl

OH

CH-CH₂-NH₂-CH

V/

CH₃

CH,

Isopropylamino-l-(5,6,7,8-tetrahydronaphthyl)-äthanol · HCl

Die Wirksamkeit der beiden Verbindungen wurde auf Grund ihrer Fähigkeit untersucht, die Wirkung des Noradrenalins und des Isopropylnoradrenalins auf die Kontraktionskraft des Herzens von Hunden unter Narkose und mit geöffnetem Thorax zu inhibieren. Die Kontraktionskraft wurde mit einem Dehnungsmesser (strain gauge) von Wa It on, der auf den Epicardium der rechten Herzkammer genäht wurde, gemessen. Die angewandte Verfahrensweise wurde in »Arzneimittel-Forschung«, 18, 43 (1968), von M a r c h e 11 i et al ausführlich beschrieben. In demselben Bericht ist die pharmakologische Untersuchung der beiden Stoffe, zusammen mit anderen

ίο ähnlichen . Verbindungen, wiedergegeben. Die genannte Untersuchung hat bewiesen, daß daV'2-sec-Butylaminoderivat nach parenteraler Verabreichung eine stärkere und langer andauernde. Wirksamkeit als Inhibitor der //-Rezeptoren gegenüber dem Isopropylaminoderivat besitzt. Dieser Unterschied ist jedoch nicht sehr auffallend.

Eine weitere (nicht veröffentlichte) Untersuchung

erlaubte es festzustellen, daß zwischen den beiden . Verbindungen ein bemerkenswerter Unterschied hinsichtlich der phartnakologischen Aktivität besteht, wenn sie oral verabreicht werden. Bei den genannten Versuchsbedingungen wurden die beiden Stoffe Hunden unter Narkose in Dosen von 3 mg/kg über eine Magensonde verabreicht. Beide bewirkten nach etwa 15 Minuten eine klare Verminderung der Frequenz der Herzkontraktionen sowie der Kontraktionskraft. Die negative inotrope und chronotrope Wirkung erreicht nach 30 Minuten ihr Maximum und bleibt für etwa '2 Stunden fast unverändert, um dann dazu

jo zu neigen, nach und nach zu verschwinden. Diese Wirkung ist für die beiden Derivate nicht wesentlich verschieden, sofern man die Intensität betrachtet, da diese bei dem 2-sec.-Butylderivat langer anhält. Die intravenöse Verabreichung des Noradrenalins

und des Isopropylnoradrenalins hat gezeigt, daß die positive inotrope Wirkung der beiden Amine von den beiden Tetrahydronaphthalinderivaten eindeutig vermindert wird. Dennoch bewirkt das IsopropyU aminoderivat 30 Minuten nach der Verabreichung eine Inhibition von 35% und 28% der Wirkung des Noradrenalins bzw.- des Isopropylnoradrenalins, wohingegen das 2-sec.-Butylderivat 30 Minuten^ nach der Verabreichung eine 66%ige Inhibition der Wirkung des Noradrenalins und eine 45%ige Inhibition

der Wirkung des Isopropylnoradrenalins' bewirkt. Weiterhin ist die Wirkung des 2-sec-Butylderivats nach 120 Minuten noch klar gegenwärtig, zumal die inotrope Aktivität der adrenergischen Amine noch zu 37% (Noradrenalin) bzw. 25% (Isopropylnoradrenalin) inhibiert wird, während die Wirkung des Isopropylderivats des Tetrahydronaphthalins nach 2 Stunden nicht mehr nennenswert ist. > _:

Diese Ergebnisse zeigen, daß, wenn/.einerseits die beiden in Frage stehenden Derivate eine qualitativ ähnliche,die/i-adrenergischen Rezeptoren inhibierende Wirkung haben, andererseits. das 2-sec-Butylderivat eine eindeutig intensivere und länger anhaltende Wirkung besitzt, was wiederum beweist, daß seine Absorption durch den Magcndarmkanal entscheidend besser und vollkommener ist als die des Isopropylderivats. . .. ■■·.. :-;,:.^{: :} '.-■'■ ·. .,-„ ■'-:,-·;,λ

Für pharmazeutische Zwecke können die neuen, erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen mit geeigneten Bindemitteln zur oralen Verabreichung in

Form von Tabletten oder Kapseln vermischt oder in Lösungsmitteln zur intramuskulären oder intravenösen Injektion gelöst werden oder auch als Suppositorien vertrieben werden.

1 O43

Darüber hinaus können die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen vorteilhaft zusammen mit Substanzen, die eine sedative Wirkung aufweisen, verwendet werden; Beispiele hierfür sind Phenyläthylbarbitursäure, Meprobamat oder Reserpin.

B e i s ρ i e 1 1 . ' -L

a) 74,5 g 1-Methylpropylamin in 200 ml wasserfreiem Äther wurden zu einer Lösung von 120 g 5,6,7,8 - Tetrahydro-α - bromacetylnaphthyl - 2-ke-

■...·:.'■! ton in 700 ml wasserfreiem Äther gegeben. Die Temperatur des Gemisches wurde 15 bis 20 Stunden auf 10⁰C gehalten,' anschließend wurde filtriert und dann das Lösungsmittel und überschüssiges 1-Methylpropylämin im Vakuum ab- : gezogen. Der verbleibende Rückstand wurde in wasserfreiem Äther aufgelöst und mit trockenem gasförmigem Chlorwasserstoff angesäuert. Hierbei wurde das l-Methylpropylaminomethyl-S.o^S-tetrahydronaphthyl-2-keton vom Schmelzpunkt 182

. :, bis 184°C (aus Alkohol—Äther) erhalten.

b) Eine alkoholische Lösung von 50 g 1-Methylpropylaminomethyl - 5,6,7,8 - tetrahydronaphthyl-2-ketonhydrochlorid wurde unter Wasserstoffdruck von 2 bis 5 atü und in Gegenwart von 2 g 10%iger Palladium-Holzkohle hydriert.

•Nach der Abtrennung' des Katalysators durch Eindampfen der Lösung wurde das 2-(l-Methylpropylamino-1 - [5,6,7,8 - tetrahydronaphthyl(2)] - äthanol in Form des Hydrochloride vom Schmelzpunkt bis 120"C (aus Alkohol—Äther) erhalten.

Beispiel2

a) Das im Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt mit der Abänderung, daß als Ausgangsmaterial (S)-l-Methylpropylamin verwendet wurde. Dabei wurde (S)-l-Methylpropylaminomethyl - 5,6,7,8 - tetrahydronaphthyl - 2 - ketonhydrochlorid vom Schmelzpunkt 182 bis '184⁰C nach dem Umkristallisieren aus Alkohol— Äther erhalten, _':-; V _v ■

■■■·, Verwendet man bei der'Kondensation das (R)- 1-Methylpropylamin so erhält man das (R) -1 - Methylpropylaminomethyl - 5,6,7,8 - tetrahydronaphthyl-2-ketonhydrochlorid, das ebenfalls den Schmelzpunkt 182 bis 184°C aufweist.

b) Eine alkoholische Lösung aus 50 g (S)-l-Methylpropylaminomethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl-2-ketonhydrochlorid wurde unter einem Wasserstoffdruck von 2 bis 5 atü in Gegenwart von 2 g 10%iger Palladium-Holzkohle hydriert. ,_: ,

Nach Beendigung der Wa'sserabsorption wurde das Gemisch filtriert und die Lösung eingedampft. Dabei wurde ein Gemisch aus (+)(aS:/fS)-2-(l-Methyipropylamino -1 - [5,6,7,8 - tetrahydronaphthyl(2)]-äthanolhydrochlorid und (-)(aR: /JS)-2-<l-Methylpropylamino-1 - [5,6,7,8-tetrahydronaphthyI{2)] -ätha- <

; nolhydrochlorid erhalten. Das Produkt wurde in warmem Äthylacetat, das 5% Alkohol enthielt, auf-

. gelöst und die Lösung bei Zimmertemperatur kristallisieren lassen. Die abgeschiedenen Kristalle'wurden abfiltriert und zweimal aus Äthylacetat umkristallisiert.

Das so erhaltene ( + )(<iS:/?S)-2-(l-Methylpropylamino -1 - [5,6,7,8 - tetrahydronaphthyl{2)] - äthanolhydrochlorid besaß einen ■ Schmelzpunkt von 170 bis 172°C und den Drehwert [a]g". = +46,9° (1%, Alkohol). Es bestand aus nadeiförmigen Kristallen. Durch Verdrängung mit Ammoniak kann man aus dem Hydrochlorid die Base erhalten, die einen .5 Schmelzpunkt von 61 bis 62°C aufweist. '

Die bei der Kristallisation anfallenden Mutter- :-_r laugen wBrden 'anschließend stark gekühltf Dabei . erhält man eme weitere, aus einem fGemischj der beiddn Stereqi^bmeren ' bestehende Kristailfräktion, die dann in einem folgenden Ansatz wiederverwendet /werden kann. Die neuen Mutterlaugen werden bis zur Trockne eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthyl-' acetat das (-)(aR://R)-2-(l-Methylpropylamino)-15. 1 -[5,6,7,8 - tetrahydronaphthyl(2)] - äthanolhydrochlorid vom Schmelzpunkt 129 bis 130⁰C. und dem Drehwert [α]? = -46° (1%, Alkohol) als lamellenförmige Kristalle. ^V

Aus dem Hydrochlorid erhält man durch Verdrängung mit Ammoniak die Base, die einen Schmelz-• punkt von 66 bis 67°C aufweist.

B e i s ρ i e 1 3

Das Verfahren gemäß Beispiel 2 wurde wiederholt, mit der Abänderung, daß an Stelle von (S)-l-Methylpropylaminomethyl-S^J^-tetrahydronaphthyl^-ketonhydrochlorid vom (R) -1 - Methylpropylaminomethyl - 5,6,7,8 - tetrahydronaphthyl - 2 - ketonhydrochlorid ausgegangen wurde, wobei ein Gemisch von Stereoisomeren erhalten wurde. Dieses wurde in analoger Weise durch fraktionierte Kristallisation getrennt und hierbei die beiden Stereoisomere

trahydronaphthyl(2)] - äthanolhydrochlorid vom Schmelzpunkt 170 bis 172° C und dem Drehwert •[α]? = 46,7° (1%, Alkohol) als nadeiförmige Kristalle und das (+)(aS :#R)-2-(l - Methylpropylamino)-1-[5,6,7,8-tetrahydronaphthyl(2)]-äthanolhydrochlorid vom Schmelzpunkt 129 bis 130⁰C mit dem Drehwert MS¹ = +47° (1%, Alkohol) als lamellenförmige Kristalle erhalten. \ _; ' ; ν : .

Claims (1)

1. Patentanspruch: ,^ ,- ;

   Verfahren zur Herstellung von 2-(1-Methy 1-propylamino) - 1 - [5,6,7,8 - tetrahydronaphthyl(2)]-äthanol und dessen Stereoisomeren der Formel

   CH - CH₂ - NH - CH - CH₂ - CH₃

   on ': :^:/y. ^CH₃;'J;^I ^ι;'".;:' ■

   sowie dessen bzw. deren pharmakologisch verwendbare Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichne t, daß man 5,6,7,8-Tetrahydroa-bromacetylnaphthyl-2-keton in an sich bekannter Weise mit 1-Methylpropylamin in einem inerten Lösungsmittel kondensiert und das Kondensationsprodukt katalytisch in Gegenwart eines Pd-, Pt-. öder Ni-Katalysators reduziert, wobei man zur Herstellung des (+)(aS:ßS)- und des (-)(oR:/?SK bzw. des (+)(aS :ßR)- und des (-) (aR: ^R)-2-(l - Methylpropylaniino)-1 - [5,6,7, 8-tetrahydronaphthyl(2)]-äthanols die Kondensation mit (S)- bzw. 'mit (R)-1-Methylpropylamin durchführt und das jeweils erhaltene Gemisch der Stereoisomerenpaare durch fraktionierte Kristallisation der Hydrochloride aus einem Äthylacetat-Äthanol-Gemisch in die optischen Antipoden trennt. ,