DE2712727A1 - Neue chromonderivate und deren herstellung - Google Patents
Neue chromonderivate und deren herstellungInfo
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Description
..ion*..-..ν.νΰΗο L I \ H L I
Tal:oda Chemical Industries, Ltd . 3 Osaka (Japan)
Neue Chronondc-rivatc und deren Herstellung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Chromonderivaten und insbesondere
ein neues und Industrie].1 durchführbares Verfahren für die Herstellung von Chrornonderivaten der folgenden allgemeinen
For nie 1 I oder von pharmazeutisch zulässigen Salzen
davon, welche sich als Arzneimittel für die Verhinderung und/oder die Behandlung von allergischen Erkrankungen, insbesondere
von Bronchialasthma und Rhinitis, bei Mensch und
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Tier eignen, wobei diese Verbindungen der folgenden Formel
entsprechen:
(D
worin m die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet und R ein Halogenid
atom, die Nitrogruppe, eine unsubstituierte oder durch eine oder zwei Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Acylgruppe (n)
substituierte Aminogruppe, eine Alkyl-, Cycloalkyl-,
Alkoxy-, Acyloxy- oder Hydroxylgruppe, eine Gruppe der Formel -COOR', viorin R' das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe
oder eine Aralkylgruppe bedeutet, eine Carboxamidgruppe, die unsubstituiert oder durch mindestens einen
Alkyl- oder Aralkylrest substituiert ist, oder die Butadienylengruppe der Formel -CH=CH-CH=CH-, die mit zwei
beliebigen benachbarten Kohlenstoffatomen in den Stellungen
5, 6, 7 und 8 einen Benzolring bildet, darstellt.
Die Erfindung bezieht sich ferner auch auf die Herstellung von pharmazeutisch zulässigen Salzen dieser Verbindungen.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin,
dass man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
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Ν —Ν < Ο-»— R^ (II)
N N
worm m und R die obigen Bedeutungen haben und R Wasserstoff,
Alkyl, Aralkyl oder Aryl bedeutet, mit Ameisensäure oder einem Derivat davon umsetzt und hierauf nötigenfalls
den Rest R" entfernt. Ferner bezieht sich die vorliegende Erfindung auf neue Acetcphenonderivate der folgenden allgemeinen
Formel:
(III)
2 " 1
worin R, R und m die obigen Bedeutungen haben und R Wasserstoff,
Alkyl oder Aralkyl bedeuten.
Die neuen Acetophenonderivate sind wertvoll als Zwischenprodukte für Chrononderivate der Formel 1, welche
eine wirksame antiallergische V/irkung ausüben. Ferner besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin so-
1 2
wohl R als auch R das V.'asserstoffatom bedeuten, und deren
Salze eine antiallergische Wirkung und sind daher wertvoll als Antiallergika und als andere Arzneimittel.
Bisher wurde eine neue Methode für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I [vergl. beispielsweise
die US-PS Nr. 3.896.114] unter Verwendung der Salze voi
Stickstoffwasserstoffsäure, z.B. Natriumazid, welche übliche:
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-Hf-
weise bei der Synthese des Tetrazolri nges verv/endet v/erden,
geoffenbart. Dabei kann Stickstoffwasserstoffsäure entwickelt
werden, welche explosiv und ein äusnerst schädliches Gas
ist. Bei diesem Verfahren können auch explosive Metallsalze entstehen, so dass solche Verbindungen sich grosstechnisch
nur schwer handhaben lassen. Das erfindungsgemässe Verfahren verwendet weder Stickstoffwasserstoffsäure noch ein
SaI/, davon, so dass dieses Verfahren diesbezüglich ein wirtschaftlich
und kommerziell ausserordentlich interessantes Verfahren darstellt.
Was den durch das Symbol R in den allgemeinen Formeln I und II wiedergegebenen Substituenten betrifft,
kann die Alkylgruppe eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B.
Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl,
Fentyl, Cyclopentyl, Hexyl und Cyclohexyl, bedeuten. Für die wirtschaftlichen Zwecke eignen sich insbesondere
niedere Alkyireste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Als Halogenatom kommen Chlor, Brom, Jod oder Fluor
in Frage. Die substituierte Aminogruppe kann beispielsweise eine monosubstituierte oder disubstituierte Aminogruppe,
z.B. eine Alkylamino-, Arylamino-, Aralkylamino- oder Acylaminogruppe^sein.
Beispiele solcher Alkylaminogruppen sind ** beispielsweise durch einen oder zwei niedere Alkylreste
mit 1 bis ungefähr 3 Kohlenstoffatomen substituierte Amino-
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gruppen, z.B. Methylamine), Aethylanino, Propylamine», Dimethylamino,
Diäthylamino oder Dipropylamino. Die Arylaminogruppe kann beispielsweise eine Phenylamino- oder Diphenylaminogruppe
sein, während andererseits die Aralkylaminogruppe beispielsweise eine Benzylamino- oder Phenyläthylaminogruppe
sein kann. Beispiele von Acylaminogruppen können beispielsweise Aminogruppen sein, welche durch niedere Alkylcarbonylreste
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder Arylcarbonylgruppen substituiert sind, v/ie z.B. Acetyl, Propionyl,
Butyryl, Benzoyl usw. Die zuvor genannten Alkoxygruppen können Alkoxygruppen sein, deren Alkylreste 1 bis U
Kohlenstoffatome enthalten, wie z.B. Methoxy, Aethoxy,
Propoxy oder Butoxy. Die Acyloxygruppen können beispielsweise niedere, 1 bis 3 Kohlenstoffatome im Alkylrest aufweisende
Alkylcarbonyloxygruppen oder Arylcarbonyloxygruppen sein, z.B. Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy oder Benzoyloxy.
Die Formel -COOR' stellt einen Carboxylrest oder ein Derivat davon dar, worin R1 V/asserstoff, Alkyl oder Aralkyl
bedeutet. Die durch R1 wiedergegebene Alkylgruppe ist eine 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltende Gruppe, z.B. Methyl,
Aethyl, Propyl oder Isopropyl. Typische Beispiele von Aralky!gruppen R1 sind Benzyl- und Phenyläthylreste. Die
durch Alkyl substituierten Carboxamidgruppen R umfassen
mono- oder dialkylsubstituierte Reste, deren Alkylreste
niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
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'AU.
sind, und mono- oder diaralkylsubstituierte Reste, z.B.
mono- oder· dibenzylsubstituierte Reste. Typische Beispiele
solcher Gruppen sind N-Methylcarboxamid, N,N-Dimethylcarboxamid,
N-Aethylcarboxamid, N,N-Diäthylcarboxamid, N-Propylcarboxamid, N-Benzylcarboxamid und N,N-Dibenzylcarboxamid.
Der Substituent R' kann als Alkylrest Methyl,
Aethyl, Propyl oder Butyl und als Aralkylrest beispielsweise Benzyl oder Phenyläthyl bedeuten.
Was den Substituenten R angeht, so kann die Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe gegebenenfalls durch eine
Heteroatome enthaltende Gruppe substituiert sein. Insbesondere kann ein solcher Alkylrest ein 1 bis 6 Kohlenstoffatome
enthaltender Alkylrest sein, z.B. Methyl,
Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, 2-Methoxyäthyl, 2-Cyanoäthyl usw. Der Aralkylrest kann beispielsweise
ein Benzyl- oder 4-Methoxybenzylrest sein,
während der Arylrest beispielsweise ein Phenylrest sein kann.
Die vorliegende Erfindung umfasst die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit Ameisensäure oder einem
Derivat davon, wobei gegebenenfalls eine Umsetzung stattfin-
2
det, um die Schutzgruppe R zu entfernen.
det, um die Schutzgruppe R zu entfernen.
Als Beispiele von Ameisensäurederivaten, welche
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Will
für die Cyclisierungsreaktion einer Verbindung der Formel II
verv/endet werden, kann man Ester nennen, z.B. Ameisensäuremethylester,
Ameise'nsäureäthy]ester, Ameisensäurepropylester,
Ameisensäurebuty !ester. Ort hoame i s en säur eine thy lest er,
Orthoameisensäureäthylester usw., Amidderivate, z.B. Formamid,
Dimethylformamid, Diäthylformamid, N-Phenyl-N-methylformamid
usw., sowie Mischanhydride von Ameisensäure und anderen organischen Säuren, z.B. Essigsäure. Die Umsetzung
einer Verbindung der Formel II mit einem solchen Ameisensäu-, rederivat erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer Base, beispielsweise
von Natriummethylat, Natriumäthylat, Kaliumtert.-butylat,
Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Calciumhydrid Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen mit Vorteil in einem
organischen Lösungsmittel. Beispiele solcher Lösungsmittel sind Alkohole, z.B. Methanol, Aethanol, Propanol, Butanol
usw., Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Petroläther usw., sowie Aether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Aethyl
äther, Aethylenglycoldimethyläther usw. Die bei der Cyclisierungsreaktion
einer Verbindung der Formel II verwendete Menge an Ameisensäurederivat beträgt normalerweise ca.
1 bis 1JO Moläquivalente pro Mol Ausgangsverbindung der Formel
II, um praktische Resultate zu erzielen. Die Temperatur, die Dauer und die übrigen Bedingungen der Reaktion sind
"** nicht von besonderer Bedeutung. Die Umsetzung erfolgt ^m
allgemeinen bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur
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und ungefähr 150 0C während ungefähr 30 Minuten bis 2 Tagen.
Verwendet man ein AmeiGensäureamidderivat, so ist die Menge
an verwendetem Amidderivat nicht von besonderer Bedeutung.
Es ist allerdings im allgemeinen von Vorteil, ungefähr 1 bis 'IO Moläquivalente, bezogen auf die Verbindung
der Formel H^ zu verwenden. Wenngleich man das Ameisensäureamidderivat
als solches verv/enden kann, ist es von Vorteil, das Amidderivat zusammen mit ungefähr 1 bis ^O Moläquivalenten, bezogen auf die Verbindung der Formel H^eines
anorganischen Halogenids, z.B. Phosphoroxychlorid, Tetrachlorpyrophosphorsäure, Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid
oder Phosgen, zu verwenden. Im allgemeinen kann das Aminderivat als Reaktionslösungsmittel dienen. Man
kann aber andererseits auch aromatische Kohlenwasserstoffe,
z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, oder halogenierte Kohlenwasserstoffe,
z.B. Chloroform, Dichlormethan oder Tetrachloräthan, als Reaktionslösungsmittel anwenden.
Bei der obigen Umsetzung kann man anstelle einer Verbindung der Formel II eine Verbindung der Formel III,
worin R einen Alkyl- oder Aralkylrest darstellt, mit Ameisensäure umsetzen, um zu einer Verbindung der Formel I zu
gelangen.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel III,
«.. worin R einen Alkyl- oder Aralkylrest darstellt, mit Ameisensäure
erfolgt mit Vorteil in Gegenwart einer Säure, wel-
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ehe beispielsweise Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure,
Jodivasserstof fsäure oder Phosphorsäure sein kann. Die Menge
an Ameisensäure 1st nicht von besonderer Bedeutung, da sie als Reaktionslösungsmittel dienen kann. Im allgemeinen
ist es von Vorteil, ungefähr 1 bis 100 Moläquivalente davon, bezogen auf das Ausgangsmaterial, zu verwenden. Die
Reaktionstemperatur und Reaktionsdauer sind ebenfalls nicht von besonderer Bedeutung. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen
bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und l60 0C während ungefähr 30 Minuten bis 3 Tagen.
Verbindungen der Formel II, worin R Methyl und
? ι ? l
R tert.-Butyl, R Methyl und R Wasserstoff oder R Wasserstoff
und R tert.-Butyl bedeuten, v/erden beispielsweise mit einer Mischung von Bromwasserstoffsäure und Ameisensäure
erhitzt, um direkt zu den entsprechenden Verbindungen der Formel I zu gelangen.
Das Verhältnis zu Bromwasserstoffsäure und Ameisensäure
und die entsprechenden Volumina davon sind ebenfalls nicht von besonderer Bedeutung, obwohl sich mit Vorteil
die Ausgangsverbindungen durch Erhitzen homogen lösen.
Theoretisch kann man annehmen, dass die Entfernung der Schutzgruppe R , welche im Verlaufe der Reaktion eintritt,
zu einer Cyclisierung einer Verbindung der Formel III
*· zu einer Verbindung der Formel I führt. Demzufolge sollte
das Eintreten einer solchen Reaktion bei der Interpretie-
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rung des vorliegenden Schutzbegehrens mit einbezogen werden
.
Nötigenfalls wird die Schutzgruppe R aus der
bei der Cyclisierung einer Verbindung der Formel II erhaltonen
Verbindung entfernt. Auf diese Weise gelangt man zu einer Verbindung der Formel I. Die Reaktion zur Entfernung
2
der Schutzgruppe R" erfolgt normalerweise in Gegenwart einer Mineralsäure oder einer Lewissäure. Als Beispiele von Mineralsäuren kann man Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Bromwasserstoff, Chlorwasserstoff oder eine Lösung von Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff in einer organischen Säure, z.B. Essigsäure, Jodv.'asserstoff säure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure nennen. Als Lewissäuren kommen beispielsweise Aluminiumchlorid, Aluminiumbronid, Zinkchlorid oder Borfluorid in Frage. Sofern die Lewissäure eine feste Substanz darstellt, erfolgt die Umsetzung im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel. Beispiele solcher organischer Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Toluol und Xylol, sowie halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichlormethan, Dichloräthan und Tetrachloräthan.
der Schutzgruppe R" erfolgt normalerweise in Gegenwart einer Mineralsäure oder einer Lewissäure. Als Beispiele von Mineralsäuren kann man Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Bromwasserstoff, Chlorwasserstoff oder eine Lösung von Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff in einer organischen Säure, z.B. Essigsäure, Jodv.'asserstoff säure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure nennen. Als Lewissäuren kommen beispielsweise Aluminiumchlorid, Aluminiumbronid, Zinkchlorid oder Borfluorid in Frage. Sofern die Lewissäure eine feste Substanz darstellt, erfolgt die Umsetzung im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel. Beispiele solcher organischer Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Toluol und Xylol, sowie halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichlormethan, Dichloräthan und Tetrachloräthan.
Die Menge an Mineralsäure oder Lewissäure, welche
für die Entfernung der Schutzgruppe R bei der Umsetzung erforderlich
ist, beträgt normalerweise ungefähr 1 bis 100 MoI-äquivalente pro Mol der durch die Cyclisierung einer Verbin-
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dung der Formel II erhaltenen Verbindung. Die obige Umsetzung erfolgt im allgemeinen bei einer Temperatur von 1IO
bis l60 "C während ungefähr 30 Minuten bis 3 Tagen.
Die Verbindungen der Formel II können dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen
Formel IV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI umsetzt und hierauf nötigenfalls die Schutzgruppe R entfernt
.
XCOCH.
(IV)
O-i—
N—N
(VI)
N N
G-\— H N — N
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11 Ml 11
1 2 In den obigen Formeln haben R, R , R und m die obigen
Bedeutungen, während R Alkyl, Aralkyl oder Aryl und X Hydroxyl
oder Halogen' bedeuten mit der Bedingung, dass der oder die Substituenten R in den Verbindungen der Formel VI
beld obigen
in einer oder nehrerbriJSUe'lTungen ausser der 2-Stellung substituiert sind.
in einer oder nehrerbriJSUe'lTungen ausser der 2-Stellung substituiert sind.
Die obige Reaktion erfolgt in Gegenwart einer Lewissäure, welche im allgemeinen in Friedel-Crafts-Reaktionen
verwendet wird, wie z.B. Aluminiumchlorid, Stanni-Chlorid, Titantetrachlorid, Zinkchlorid, Borfluorid, PoIyphosphorsäure
usw., wobei man zu Verbindungen der allgemeinen Formel III gelangt.
Sofern die Lewissäure flüssig ist, kann sie gleichfalls als Lösungsmittel wirken. Die Menge an einer solchen
Lewissäure ist nicht von besonderer Bedeutung. Aus praktischen Erwägungen wird man im allgemeinen 1 bis 20 Moläquivalente
einer solchen Säure pro Mol einer Verbindung der Formel VI verwenden. Das Lösungsmittel kann ein beliebiges
Lösungsmittel sein, welches die Umsetzung nicht stört.
Als Beispiele kann man hierfür aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Xylol, Nitrobenzol usw., halogenierte Kohlenwasserstoffe,
z.B. Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichloräthan,
Tetrachloräthan usw., Schwefelkohlenstoff und Kohlen-
** Wasserstoffe, z.B. η-Hexan, Petroläther usw., nennen. Die
Verbindungen der Formel IV können im Ueberschuss zur Anwen-
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dung gelangen, wobei solche Verbindungen auch als Lösungsmittel
wirken. Die Umsetzung erfolgt normalerweise bei
Temperaturen in der Nähe des Siedepunktes des Lüsungsmittelsr
Verwendet man allerdings niedrigere Temperaturen, so treten auch keine nachteilige Folgen ein. Für praktische Zwecke
liegt der Arbeitsbereich vorzugweise bei ungefähr ^O bis
l60 0C. Es gibt auch Fälle, in welchen die Umsetzung in Gegenwart
eines Katalysators, z.B. Jod, besser erfolgt.
Ein eine Verbindung der Formel III enthaltender, roher öliger Rückstand kann als solcher für die nächste Umsetzung
verwendet v/erden.
Die Art und die Menge einer Verbindung der Formel III, welche nach der obigen Reaktion erhalten wird,
hängen von der Art der Lewissäure oder dem Substituenten R oder von den verwendeten Reaktionsbedingungen ab. Wird
beispielsweise eine Verbindung der Formel VI, worin R den tert.-Butylrest und X Chlor bedeuten, mit einer Verbindung
der Formel IV, worin R Methyl bedeutet, in Dichloräthan als Lösungsmittel in Gegenwart von wasserfreiem Stannichlorid
umgesetzt, so erhält man eine Mischung von Verbindungen
12 1
der Formel III, worin R Methyl und R tert.-Butyl, R Me-
2 12
thyl und R Wasserstoff und R Wasserstoff und R tert.-Butyl
bedeuten. Sofern man eine Verbindung der Formel VI, worin R^ Aethyl und X Chlor bedeuten, mit einer Verbindung der
Formel IV, v/orin R Methyl bedeutet, in Dichloräthan in Ge-
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genwart von wasserfreiem Aluniniumchlorid umsetzt, so erhält
man r,ur Hauptsache eine Verbindung der Formel III,
1 2
worin H Methy] und K Aethyl bedeuten.
Derart erhaltene Mischungen lassen sich beispielsweise
durch Extraktion oder Chromatographie in die entsprechenden
Verbindungen trennen, doch kann man auch mit Vorteil solche Rcaktionsmischungen als solche für die nächste
Umsetzung verwenden.
Die nach der obigen Reaktion erhaltenen Verbin-
2
düngen der Formel III, worin R Alkyl, Aralkyl oder Aryl
düngen der Formel III, worin R Alkyl, Aralkyl oder Aryl
und R Alkyl oder Aralkyl bedeuten, können in Verbindungen der Formeln TI-I, II-2 oder 11-3 dadurch übergeführt, werden,
dass man sie zusammen mit Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoff
säure, Schwefelsäure, Pyridiniumhydrocblorid
oder dergleichen in Gegenwart oder in Abwesenheit einer organischen
Säure, z.B. Ameisensäure oder Essigsäure, erhitzt.
Die Verbindungen der Formeln III und II-2 können
in Verbindungen der Formeln II-3 und II-l dadurch überge-
2 führt werden, dass man die Schutzgruppe R m ähnlicher
Weise entfernt, v/ie dies weiter oben für die Entfernung der
2
Schutzgruppe R aus durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel II erhältlichen Verbindungen beschrieben wurde.
Schutzgruppe R aus durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel II erhältlichen Verbindungen beschrieben wurde.
Die Art der nach der obigen Umsetzung für die Ent-
1 2
~ fernung der Schutzgruppen R und R erhaltenen Verbindungen hängt von den zur Anwendung gelangenden Reaktionsbedingungen,
~ fernung der Schutzgruppen R und R erhaltenen Verbindungen hängt von den zur Anwendung gelangenden Reaktionsbedingungen,
7 09839/1024
■'<■ » :
Reaki. ionsnitteln oder !lösungsmitteln ab.
Setzt man beispielsweise eine Verbindung der For-
1 2
mel III, worin R Methyl und R tert.-Butyl darstellen, mit
50 bis 60 ii-iger Schv/efelsäure in Essigsäure oder Ameisensäure
um, so erhält man zur Hauptsache eine Verbindung der
1 2
Formel II-3, worm R Methyl und R Wasserstoff bedeuten.
Setzt man andererseits eine Verbindung der Formel III, worin
R1 Methyl und Ii2 tert.-Butyl darstellen, mit '17 $-iger
Bromwasserstoffsäure in Essigsäure um, so erhält man eine
1 2 Verbindung der Formel 1I--1, worin R und R Wasserstoff bedeuten.
Setzt man andererseits eine Verbindung der Formel III,
1 2
worin R Methyl und R Aethyl bedeuten, mit Ί7 $-iger Bromwasserstoff
säure um, so erhält man eine Verbindung der FOr-
1 2
mel II-2, worm R Wasserstoff und R Aethyl bedeuten.
Verbindungen der Formel II-3 lassen sich durch Erhitzen mit beispielsweise Bromwasserstoffsäure in Gegenwart
oder Abwesenheit von Essigsäure in Verbindungen der Formel II-l überführen.
Die Verbindungen der Formel II-l können in Verbindüngen
der Formel II-2 übergeführt werden, indem man solche Verbindungen alkyliert, aralkyliert oder arylicrt. Die dabei
erhaltenen Verbindungen der Formel II-2 sind normalerweise Mischungen einer Verbindung mit einer 1-Substitution am Tetra
zolring und Verbindungen mit einer 2-Substitution am gleichen Ring, v/obei man solche Mischungen in die entsprechenden Iso-
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COPY
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meren beispielsweise durch fraktioniertes Umkristallisieren
oder durch Chromatographie spalten kann, !lan kann aber mit
Vorteil solche Mischungen als solche für die nächste Umsetzung verwenden. Die vorgenannte Alkylierung, Aralkylierung
oder Arylierung kann durch Umsetzung der Verbindung der Formel II-] in Gegenwart einer Säure, z.B. Schwefelsäure,
mit beispielsv/eise. tert . -Dutanol oder Benzylalkohol, welche
als Lösungsmittel wirken, oder unter Verwendung von Trifluoressigsäure als Lösungsmittel, durchgeführt werden.
Andererseits lässt sich die Verbindung der Formel II-l mit
einem Alkylhalogenid, z.B. Aethylbromid, Methyljodid, Propylbromid,
Isopropylbromid, Butylbromid oder tert.-Butylbromid, ferner Benzylchlorid, Benzylbromid oder Phenylchlorid, beispielsweise
in Gegenwart einer Base, wie z.B. einer Alkalimetallverbindung, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydridj
Natriumhydroxid, Kaliumhydroxyd usw., oder
eines organischen AminSjZ.B, Triäthylaroin usw., urasetzen.
Arbeitet man in der vorgenannten Weise, so gelangt man zu Verbindungen der Formeln H-I, II-2 und II-3, d.h.
zu Verbindungen der Formel II,
Die Verbindungen der Formel I und II-l lassen sich jeweils in die entsprechenden organischen Aminsalze,, Aikalimetallsalze
oder Ammoniumsalze in an sich bekannter Weise *" überführen, beispielsweise durch Erhitzen einer Verbindung
der Formel I oder II-l mit einem organischen Arnin, z.B.
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Aethanolamin, d^-Methylephedrin, l-(3,5-Dihydroxyphenyl)-L-isopropylarninoäthanol,
Isoproterenol, Dextromethorphan,
Hctrazan (Diüthylcärbamazin), Diäthylamin, Triethylamin
IUiW., einem Mkalirnetallhydroxyd, wie Natriumhydroxyd, Kaliurnhydroxyd
usw. , oder Ammoniak, in einem geeigenten Lösungsmittel
.
Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der Formel I und II-l sowie die entsprechenden Salze besitzen
antiallergische Eigenschaften und sind daher wertvoll als prophylaktische und therapeutische Arzneimittel für das
Steuern von allergischen Erkrankungen, wie z.B. allergischem Asthma, allergischer Dermatitis und Heuschnupfen.
Da indessen solche Alkalimetallsalze und organische Aminsalze in Wasser leicht löslich sind und beständige wässrige
Lösungen liefern, eignen sie sich zu Injektionszwecken, zur Verarbeitung zu wässrigen Lösungen und für andere Darreichungsformen.
Verwendet man eine der erfindungsgemässen Verbindungen
als prophylaktische und therapeutische Arznei für die vorgenannten allergischen Erkrankungen, so liegt die normale
Dosierung bei Erwachsenen bei ungefähr 1 bis 500 mg täglich bei Verbindungen der Formel I oder einem Salz davon und
in
bei ungefähr 10 bis 1.000 mg täglich/ Fällen von Verbindungen der Formel II-l oder Salzen davon. Dabei kann man solche
** Arzneimittel in Form von Tabletten, Pulvern, Kapseln und
wässrigen Lösungen oral verwenden oder sie injizieren, in-
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halieren oder zu Salben usw. verarbeiten, sofern man andere Anwendungsmethoden bevorzugt.
Eine der erfindungsgemäss verwendeten Ausgangsverbindungen,
d.h. die Verbindung der Formel IV, lässt sich nach einer ähnlichen Methode herstellen, wie sie von W.T. Olson
et al., Journal of American Chemical Society 69, 2^51 (19^7)
beschrieben worden ist, d.h. durch Umsetzung einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
OH
(V)
worin R und m die obigen Bedeutungen haben, mit der Bedingung, dass der bzw. die Substituenten R sich in einer beliebigen anderen
Stellung als in der 2-Stellung befinden, beispielsweise
mit einem Alkylhalogenid, z.B. Methyljodid, Aethylbromid, Propylbromid, Butylbromid oder tert.-Butylbromid, oder einem
Aralkylhalogenid, z.B. Benzylchlorid, Benzylbromid oder Phenyläthylchlorid■
Verbindungen der Formel VI lassen sich aus einer Verbindung der Formel VIII herstellen, welche ihrerseits gemäss
der Methode von I.Va. Postovskii, Dohl · Acad.Nauk, SSSR
170, 60^ (1966) erhalten werden kann.
N N N N
I Ο > CH3COOCpHe- >
I Ο > CHp.w. ,
N-/-N d 5 N-f—N d d
H (VIII) R^ (VII)
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N N N N
I Q > CH COOH >
I ψ > CH0COX'
N-T^-N d N j— N ^
R3 (VJ-2)- R3 (VI-I)
worin R- die obige Bedeutung hat und X' ein Halogenatom
darstellt.
Die Alkylierung, Aralkylierung oder Arylierung einer Verbindung der Formel VIII liefert im allgemeinen
eine Verbindung der Formel VII, welche aus einer Mischung einer Verbindung mit einer 1-Substitution am Tetrazolring
und einer Verbindung mit einer 2-Substitution am gleichen Ring besteht. Solche isomere Verbindungen lassen sich getrennt
isolieren, doch kann man solche Mischungen als solche auch für die nächste Umsetzung mit Vorteil verwenden. Die
vorgenannte Alkylierung, Aralkylierung oder Arylierung kann rrai in Gegenv/art einer Säure, z.B. Schwefelsäure, beispielsv/eise
unter Verwendung von tert.-Butanol oder Benzylalkohol, durchführen,
wobei die letztere Verbindung als Lösungsmittel wirkt. Man kann aber auch in Gegenwart von Trifluoressigsäure als Lösungsmittel
arbeiten.
Andererseits kann man ein Alkylhalogenid, z.B. Aethylbromid, Hethyljodid, Propylbromid, Isopropylbromid,
Butylbromid oder tert.-Butylbromid, Benzylchlorid oder Benzylbromid
oder Phenylchlorid beispielsv/eise mit der Verbindung der Formel VIII in Gegenwart einer Base, wie z.B. einer Alkali -
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- 2Ö- -
metal]verbindung, z.B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat,
Natriunhydrid, Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, oder
oines organi schon Amins, z.B. Triäthylämin, umsetzen. Die
Verbindungen der Formel VII werden normalerweise nicht gereinigt,
lassen sich aber in einer wässrigen Lösung eines Alkalis, z.B. Natriumhydroxyd. zu einer Verbindung der Formel
VI-2 hydrolysieren.
Eine Verbindung der Formel VI-2 kann man mit einem
Halogenierungsmittel, z.B. Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid
oder Thionylchlo-rid, in Abwesenheit oder in Gegenwart
eines beliebigen Lösungsmittels, welches die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst, z.B. Dichloräthan, umsetzen,
wobei man zu einem Säurehalogenid der Formel VI-I gelangt .
Das bei der obigen Umsetzung erhaltene Reaktionsgemisch lässt sich für die nächste Reaktion, nämlich die
Friedel-Crafts-Reaktion, als solches verwenden.
Eine Verbindung der Formel II-l kann auch in folgender
V/eise synthetisiert werden. So kann man eine Verbindung der Formel I, welche nach der Methode gemäss amerikanischer
Patentschrift Nr. 3.896.114 erhalten werden, mit einer
wässrigen Alkalilösung umsetzen. Das soeben genannte Alkali kann beispielsweise Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Lithium-
~ hydroxyd, Calciumhydroxyd, Bariumhydroxyd, Natriumcarbonat,
Kaliumcarbonat oder wässriges Ammoniak sein. Die Menge an
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Alkali liegt normalerweise für praktische Zwecke bei ungefähr 1 bis 20 Mo] äquivalenten, bezogen auf die Verbindung
der Formel I. Die Reaktionstemperatur, die Reaktionsdauer und die übrigen Bedingungen für diese Umsetzung sind nicht
von besonderer Bedeutung. Im allgemeinen aber wird diese Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 50 0C und Rückflusstemperatur
während ungefähr 10 Minuten bis 5 Stunden durchgeführt. Nach erfolgter Hydrolyse wird das Produkt mit einer
geeigneten Säure, z.B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, behandelt, wobei man ohne weiteres zu
einer Verbindung der Formel II-l mit einem freien Tetrazolring
gelangt.
Die Verbindungen der Formel II-l können der vorgenannten Alkylierungs-, Aralkylierungs- oder Arylierungsreaktion
unterworfen werden, wobei man dann zu Verbindungen der Formel II-2 gelangt.
A) Eine aus 1,64 g (lH-Tetrazol-5-yl)-essigsäureäthylester, 1,2 ml tert.-Butanol, k,0 ml Trif luoressigsäure
und 0,3 ml konz. Salzsäure bestehende Lösung wurde während 2k Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, worauf man sie unter
vermindertem Druck einengte. Der Rückstand wurde hierauf mit einer wässrigen ln-Natriumhydroxydlösung (20 ml) zusam-
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men mit einer konzentrierten wässrigen Natriumhydroxydlösung (5 ml) versetzt, worauf man das ganze Gemisch während
2 Stunden bei Zimmertemperatur rührte. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch mit Aethylacetat geschüttelt und die wässrige
Schicht abgetrennt, durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure sauer gestellt und mit Aethylacetat extrahiert. Der Extrakt
wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus
einer Mischung von Aethylacetat und Petroläther umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man (2-tert.-Butyl-2H-tetrazol-5-yl)-essigsäure
in Form von farblosen Kristallen. Ausbeute 1,01 g; Smp. 125 bis 127 0C.
Infrarotabsorptionsspektrum (KBr): 1725 cm (CO). Magnetisches Kernresonanzspektrum, nachstehend NMR-Spektrum
genannt, (CDCl.) 8: 10,78(IH,s,0H), Ί,02(2H,s,CH3 ),
l,72(9H,s,t-Bu).
Elementaranalyse für C7H12NhOp
Berechnet: C = 45,64; H = 6,57; N = 30,42; Gefunden : C = 45,91; H = 6,60; N = 30,56.
Elementaranalyse für C7H12NhOp
Berechnet: C = 45,64; H = 6,57; N = 30,42; Gefunden : C = 45,91; H = 6,60; N = 30,56.
B) Ein Gemisch von 3,1 g (lH-Tetrazol-5-yl)-essigsäureäthylester, 20 ml Dimethylformamid, 2,8 g Aethylbromid
und 8„9 g Triäthylamin wurde während 5 Stunden bei Zimmer-
** temperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde hierauf abdestilliert
und nach Zugabe von 70 ml Wasser der Rückstand mit
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Aethylacetat extrahiert. Die Aethylacetatschicht v/urde mit
20 JJ-iger wässriger Ammoniaklösung und Wasser gewaschen
und hierauf das Aethylacetat abdestillicrt, worauf man 3,0 g eines blassgelben OeIs erhielt. Aufgrund des NHR-Spektrums
(in Deuteriochloroform) hat sich dieses Produkt als eine Mischung von (2-Aethyl-2H-tetraJool-5-yl)-essigsäure- und
(l-Aethyl-lH-tetrasol-5-yl)-essigsäureäthylester ca.(3:1)
erv/iesen.
2,8 g des obigen Gemisches wurden entnommen und während 1 1/2 Stunden mit 50 ml einer 5 55-ip;en alkoholischen
Kaliumhydroxydlösung unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand
mit Aethylacetat geschüttelt. Die wässrige Schicht v/urde entnommen und mittels Salzsäure sauer gestellt. Nach Zugabe
von Kochsalz wurde die ölige Ausscheidung mittels Aethylacetat extrahiert. Dann v/urde die Aethylacetatschicht mit einer
gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen und das Aethylacetat abdestilliert, worauf man 1,6 g Kristalle erhielt.
Dieser kristalline Rückstand wurde zweimal aus Aethylacetat umkristallisiert. Auf diese V/eise gelangte man zu
(2-Aethyl-2H-tetrazol-5-yl)-essigsäure in Form von farblosen
Nadeln vom Smp. 88 bis 92 0C.
Elementaranalyse für C1-HgN^Op
Berechnet: C = 38,46; H 5,l6; N 35,88;
Gefunden : C = 38,62; H ^,87; N 36,16.
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C) Ein Genisch von 1,56 g (lII-Tetrazol-5-yl)-essigsäureäthylester,
2 ml tert.-Butanol, 10 ml Trifluoressigsäure
und 5 Tropfen konz . Schv;efelsäure wurde während
1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Hierauf wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und
dein Rückstand Wasser zugegeben. Das entstandene ölige Material
wurde mit Aethylacetat extrahiert. Die Aethylacetatschicbt v/urde dann mit Wasser, hierauf mit verdünntem wässrigem
Ammoniak und schliesslich nochmals mit Wasser gewasehen und das Aethylacetat abdestilliert.
Auf diese Weise gelangte man zu 1,8 g (2-tert.-Butyl-2H-tetrazol-5-yl)-essigsäureäthylester
in Form eines öligen Rückstandes.
Das so erhaltene OeI wurde während 2 Stunden mit 10 ml einer 10 £-igen alkoholischen Kaliumhydroxydlösung
unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, worauf man das Lösungsmittel abdestillierte. Dann v/urde der Rückstand mit Wasser
versetzt und das Gemisch durch Zugabe von Salzsäure sauer gestellt, worauf sich Kristalle ausschieden. Durch Abfiltrieren
gelangte man zu 1,2 g Kristallen. Diese Kristalle wurden aus Aethylacetat weiter umkristallisiert, wobei man (2-tert.-Butyl-2H-tetrazol-5-yl)-essigsäure
in Form von farblosen Prismen vom Smp. 12^ bis 125 0C erhielt.
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Elementaranalyse für C7H „N^Op
Berechnet: C = '15,61I; H = 6,57; N = 30,42;
Gefunden : C = 15,'5'I; H- =6,31; N = 30,73.
D) In gleicher V/eise wie in den obigen Absätzen B und C wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert.
(l-n-Butyl-lH-tetrazol-5-yl)-essigsäure,
Smp. 114 bis 115 0C
Elementaranalyse für C7H,pN1(O?
Elementaranalyse für C7H,pN1(O?
Berechnet: C = 45,64; H = 6,57; N = 30,42;
Gefunden : C = 45,78; H = 6,58; N = 30,52.
(2-Benzyl-2H-tetr,azol-5-yl) -essigsäure
Smp. 87 bis 88 0C
Elementaranalyse für c-iQilioN4°2
Berechnet: C = 55,04; H = 4,62; N = 25,68;
Gefunden : C = 54,92; H = 4,65; N = 25,58.
(l-Benzyl-lH-tetrazol-5-yl)-essigsäure
Smp. 150 bis 151 0C
Elementaranalyse für C1nH1nN^Op
Berechnet: C = 55,04; H = 4,62; N = 25,68; Gefunden : C = 54,74; H = 4,47; N = 26,02.
E) Ein Gemisch von 5,0 g (2-Aethyl-2H-tetrazol-5-yl)-essigsäure,
4,9 g Phosphorpentachlorid und 20 ml Benzol wurde während 1 1/2 Stunden bei 70 bis 75 0C gerührt
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Hierauf wurden unter vermindertem Druck das Lösungsmittel und das als Nebenprodukt anfallende Phosphoroxychlorid ab
destilliert. Auf diese V/eise gelangte man zu 5,5 g (2-Aethyl-2H-tetrazol-5-yl)-acetylchlorid in Form eines
öligen Produktes.
Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film): 1795 cm
magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl ) ppm: l,6l(3H,t,
= 7Hz), 1,115(2H,S), i|,66(2H,q,J =
F) Ein Gemisch von 18,1 g (2-tert.-Butyl-2H-tetrazol-5-yl)-essigsäure
und 150 ml Benzol v/urde gerührt und dann in kleinen Portionen mit 21,8 g Phosphorpentachlorid
versetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde während 1 1/2 Stunden bei 70 bis 75 0C gerührt. Sowohl das Lösungsmittel
als auch das als Nebenprodukt anfallende Phosphoroxy-Chlorid wurden unter vermindertem Druck abdestilliert. Auf
diese Weise gelangte man zu 20,0 g 3~(2-tert.-Butyl-2H-tetrazol-5-yl)-acetylchlorid
in Form eines OeIs. Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film): 1800 cm
magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl^,) ppm: l,73(9H,s),
M8(2H,s).
Beispiel 1
2,1 g des nach dem obigen Absatz E erhaltenen OeIs
2,1 g des nach dem obigen Absatz E erhaltenen OeIs
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vnjrden einer Mischung von 1,4 g p-Aethylanisol und 20 ml
1,2-Dichloräthan hinzugegeben, worauf man 2,8 g wasserfreies
Amu!iniumchlbrid hinzugab. Hierauf wurde das Gemisch
während 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit
Aethylacetat extrahiert. Die Aethylacetatschicht wurde zuerst mit Wasser, dann mit einer verdünnten Natriumhydroxydlösung
und schliesslich erneut mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magensiumsulfat getrocknet. Das Aethylacetat
wurde abdestilliert und der ölige Rückstand durch Kieselgelchromatographie (Eluierung mit Benzol) gereinigt. Auf diese
Weise erhielt man 1,2 g 2-(2-Aethyl-2H-tetrazol-5-yl)-5'-äthyl-2'-methoxyacetophenon
in Form eine öligen Produktes. Eine Mischung von 0,7 g des so erhaltenen OeIs
und 7 ml einer 47 i£-igen Bromwasserstoffsäurelösung wurde
während 1 Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, worauf man Wasser hinzugab. Die entstandene ölige Ausscheidung wurde
mit Benzol extrahiert und die Benzolschicht mit einer verdünnten wässrigen Ammoniaklösung und hierauf mit Wasser
gewaschen, worauf man über wasserfreiem Magnesiumsulfat trocknete. Das Benzol wurde abdestilliert und der feste
Rückstand mit η-Hexan versetzt. Nach dem Filtrieren erhielt man 400 mg Kristalle. Durch Umkristallisieren aus einer Mi-
** schung von Benzol und η-Hexan gelangte man zu 2-(2-Aethyl-2H-tetrazol-5-yl)-5'-äthyl-2'-hydroxyacetophenon
in Form
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- Vf-
von farblosen Flocken. Smp. 68 bis 69 0C.
Elementaranalyse für C17H^HJjO0
Berechnet: C = 59,99; H = 6,20; N = 21,53; Gefunden : C = 59,8?; H = 6,28; H = 21,6*.
Berechnet: C = 59,99; H = 6,20; N = 21,53; Gefunden : C = 59,8?; H = 6,28; H = 21,6*.
' Beispiel 2
Ein Gemisch von 6,1 g p-Äethy!phenol, 80 ml 1,2-Diehloräthan
und 10 g wasserfreiem Aluminiumchlorid wurde
bei Zimmertemperatur gerührt und dieses Gemisch hierauf
mit einer Mischung von 10,1 g des nach dem obigen Absatz F erhaltenen Säurechlorids und ^iO ml Dichlorähtan tropfenweise
innerhalb von 20 Hinkten versetzt. Dann wurde das Gemisch
während 3 Stunden unter Rückfluss sun? Sieden erhitzt.
Nach Zugabe von 300 ml Wasser wurde die Dichloräthanschicht abgetrennt und die wässrige Schicht mit Aethylacetat extrahiert.
Die Lösungsmitte!schichten wurden vereinigt urd irit einer
5 $-igen Natriumhydroxydlösung und hierauf mit Wasser gewaschen.
Dann wurden die Lösungsmittel abdestilliert, wobei man zu 11,5 g eines braunen OeIs gelangte. Um das als Nebenprodukt
erhaltene p-(2-tert«-Butyl-2H-tetrazol-5-yl)-acetoxyäthylbenzol
zu entfernen, wurden 11,5 E des obigen OeIs
und ^O ml einer 10 ί-igen alkoholischen Kaliurahydroxydlösung
während 1 1/2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Hierauf wurde das Lösungsmittel abdestilliert und
nach Zugabe von V/asser die ölige Ausscheidung mit Aethylace-
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tat extrahiert. Der Extrakt wurde mit V/asser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde
das Aethylacetat abdestilliert und der ölige Rückstand durch Kieselgelchromatographie (Eluierung mit einer Mischung
von Benzol und Aethylacetat) gereinigt. Das kristalline Produkt wurde aus einer Mischung von η-Hexan und Aethylacetat
umkristallisiert. Auf diese Weise gelangte man zu 2-(2-tert.-Butyl-2H-tetrazol-5-yl)-5'-äthy1-2'-hydroxyacetophenon
in Form von farblosen Flocken vom Smp. 75 bis 76 0C.
Elementaranalyse für c-i κ^ο1^^
Berechnet: C = 62,48; H = 6,99; N = 19,43;
Gefunden : C = 62,56; H = 7,00; N = 19,66.
Beim Arbeiten in ähnlicher Weise wie in den obigen Beispielen 1 und 2 wurden die folgenden Verbindungen
synthetisiert.
2-(l-Aethyl-lH-tetrazol-5-yl)-5'-äthyl-21 -hydroxy
acetophenon, Smp. 107 bis 109 0C- Elementaranalyse für ^,,Η,^Ν^Ορ
Berechnet: C = 59,99; H = 6,20; N = 21,53;
Gefunden : C = 60,11; H = 6,27; N = 21,53-
2-(lH-Tetrazol-5-yl)-5'-äthy1-2'-hydroxyacetophenon
Smp. 172 bis 173 0C
Elementaranalye für ^,,Η,ρΝ^Ορ
Berechnet: C = 56,89; H = 5,21; N = 24,12;
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2-{2-Bcnzyl-2H-tetrazQl-5-yl)-5t-äthyl-2t-hydroxyacetophenon^
Smp. 82 bis 83 0C. Elementaranalyse fur 0,οΗ,οΝ|.0?
Berechnet: C = 67,07; H = 5,63; N= 17,38; Gefunden : C = 66,80; II = 5,18; N = 17,39-
2-(l-Benzyl-lII-tetrazol-5-yl)-5'-äthyl-2l-hydroxyacetophenon,
Smp. 97,5 bis 98,5 0C Elementaranalyse für ct «Hi8Nj4°2
Berechnet: C = 67,07; H = 5,63; N = 17,38; Gefunden : C = 66,87; H = 5,52; N = 17,75.
2-(2-n-Butyl-2H-tetrazol-5-yl)-5'-äthyl-2'-hydroxyacetophenon.
Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film): l6*J3 cm
NMR-Spektrum (CDCl3)
ppm: iJ,51(2H,Singulett, V^iI2\ ^ 11)58(1Η>
0 Singulett, OH)
2- (2-tert. -Butyl-2H-tetrazol-5-yl)-i*' -methoxy-2 ' hydroxyacetophenon^
Smp. 72 bis 73 0C.
2-(2-tert.-Butyl-2H-tetrazol-5-yl)-5'-chlor-2'-hydroxyacetophenon,
Smp. 133 bis 135 9C.
l-Hydroxy-2-[2'-(2-tert.-Butyl-2H-tetrazol-5-yl)-acetyl]-naphthalin^,
Smp. 129 bis 1300C.
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- ve-
Ein Gemisch von 1,99 G (2-tert.-Butyl-2H-tetrazol-5-yl)-essigsäure,
2,3 g Phosphorpentachlorid und 4 ml Dichloräthan vmrde während 2 1/2 Stunden bei 50 bis 60 PC gerührt
und nach dem Kühlen mit 3,0 g p-Aethylanisol versetzt.
Hierauf wurde tropfenweise ein Gemisch von 2,9 E wasserfreiem
Stannichlorid und 3 ml Dichloräthan zugegeben. Das Gemisch wurde dann während 2 Stunden bei 80 bis 85 0C gerührt,
worauf man dem Reaktionsgemisch 10 ml Wasser und 2 ml konz. Salzsäure unter Eiskühlung hinzugab. Die entstandene
Dichloräthanschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit frischem Dichl.oräthan extrahiert. Die Dichloräthanschichten
wurden vereinigt und dann zuerst mit verdünnter Salzsäure, hierauf mit Wasser und anschliessend mit
einer verdünnten wässrigen Ammoniaklösung und mit Wasser gewaschen. Das Dichloräthan wurde abdestilliert, wobei man
11,15 g eines OeIs erhielt. Die verdünnte wässrige Arnmoniakschicht
wurde durch Zugabe von Salzsäure sauer gestellt. Der entstandene kristalline Niederschlag wurde mittels
Aethylacetat extrahiert, wobei man 0,44 g Kristalle erhielt.
Durch Umkristallisieren aus Aethylacetat gelangte man zu 2-(lH-Tetrazol-5-yl)-5t-äthyl-2'-methoxyacetophenon in Form
von farblosen Nadeln, Smp. 159 bis l60 0C.
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Elerncntararialyse für C ρΙΚ^ΟρΝ^
Derechnet: C = 58,52; II = 5,73; N = 22,75;
Gefunden : C = 58,54; II = 5,90; N = 22,7'I.
4,15 g des obigen OeIs wurden durch Kieselgel-Chromatographie
(Eluierung mittels einer Mischung von n-Hexan und Aethylacetat) gereinigt. Auf diese Weise erhielt
man 0,2 g 2-(2-tert.-Butyl-2H-tetrazol-5-yl)~5'-äthyl-2 ' hydroxyacetophenon
und 1,45 g 2-(2-tert.-Dutyl-2H-totrazol-5-yl) -·5 ' -äthyl-2 ' -methoxyacetophenon . Die erstere Verbindung
entsprach einer autentischen Trobe gemäss Dünnschichtchromatographie.
Die zweite Verbindung kristallisierte beim Stehenlassen aus. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung
von η-Hexan und Aethylacetat gelangte man zu farblosen Prismen vom Smp. 44 bis 46 0C.
Elementaranalyse für Ο,-ΉρρΟρΝ^
Berechnet: C = 63,55; H = 7,33; N = 18,53; Gefunden : C = 63,56; H = 7,62; N = 18,42.
Ein Gemisch von 4,0 g 2-(2-tert.-Butyl-2H-tetrazol-5-yl)-5'-äthyl-2'-methoxyacetophenon,
30 ml 99 JK-iger Essigsäure und 10 ml 50 $-iger Schwefelsäure wurde während
16 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und nach dem Kühlen mit 100 ml V/asser versetzt. Der entstandene, kristalline
Niederschlag wurde mit Aethylacetat extrahiert. Die
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- yr -
Aethylacetatschicht wurde mit verdünnter wässriger Ammoniaklösung geschüttelt und diese verdünnte v/ässrige Ammoniakschicht
isoliert und durch Zugabe von Salzsäure sauer gestellt. Dann v/urde der entstandene kristalline Niederschlag
mit Aethylacetat extrahiert. Die Aethylacetatschicht
das...Lösungsmit tel_
wurde mit Wasser gev;aschen und/abdestiiliert, wobei man
2,85 g Kristalle erhielt. Durch Umkristallisieren aus Aethylacetat erhielt man 2-(lH-Tetrazol-5-yl)-5'-äthyl-2'-methoxyacetophenon
in Form von farblosen Nadeln vom Smp. 159 bis 160 0C.
Ein Gemisch von 1,5 g 2-(lH-Tetrazol-5-yl)-5fäthyl-21-methoxyacetophenon
und 8 ml 18 ί-iger Bromwasserstoffsäure
wurde während 3 Stunden bei 120 bis I30 0C gerührt
und das Gemisch nach dem Kühlen mit 100 ml Wasser versetzt. Der entstandene kristalline Niederschlag wurde
mit Aethylacetat extrahiert. Die Aethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und das Aethylacetat hierauf abdestilliert,
wobei man 1,12 g Kristalle erhielt, welche aus Aethylacetat umkristallisiert wurden. Auf diese Weise erhielt
man 2-(lH-Tetrazol-5-yl)-5'-äthyl-2'-hydroxyacetophenon
in Form von farblosen Nadeln vom Smp. 172 bis 173 0C
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Kin Gemisch von 0,59 g 2-(2-tert.-Butyl-2H-tetrazol-5-yl
)~5 ' -äthyl-2 ' -methoxyacetophenon, 1 ml 99 35-igcr
Essigsäure und 5 ml 47 #-iger Bromviasserstoffsäure wurde
während 6 Stunden bei 110 bis 120 0C gerührt, worauf man
dieses Gemisch nach dem Kühlen mit Wasser versetzte. Der entstandene, kristalline Niederschlag wurde mit Aethylacetat
extrahiert. Die Aethylacetatschicht wurde mit verdünnter wässriger Ammoniaklösung geschüttelt. Die verdünnte
wässrige Ammoniakschicht wurde entnommen, durch Zugabe von Salzsäure sauer gestellt und mit Aethylacetat extrahiert.
.£?.§s kös_u_ng_s η [ tjb_e_l
Der Aethylacetatextrakt wurde mit V/asser gewaschen und/abdestilliert,
wobei man 0,31 g Kristalle erhielt. Gemäss Infrarotabsorptionsspektrum haben sich diese Kristalle als
mit 2-(lH-Tetrazol-5-yl)-5'-äthyl--2'-hydroxyacetophenon identisch
erwiesen.
Ein Gemisch von 1,07 g 3~(lH-Tetrazol-5-yl)-chromon und 20 ml ln-Natriumhydroxylösung wurde unter Rühren
während 1 Stunde auf 100 0C erhitzt. Dann wurde das Gemisch
durch Zugabe von ln-Salzsäure sauer gestellt und der entstandene
Niederschlag durch Filtrieren gesammelt und aus Aethanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 690 mg
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2-(lII-Tetrasol-5-yl)-2 ' -hydroxyacetophenon in Form von farblosen Nadeln von Smp. 200 bis 201 0C.
Infrarotabsorptionsspektrum (KBr): l655(CO)cm
NMR-Spektrum (dg-DMSO) S:
ca 11,37(1H,breit), 7,95(lH,dd,J = 8 & ?H ),
ca 7,57(lH,m), ca 7,OO(2H,m), 1,93(2H,s).
Elementaranalyse für CgHnN^Op
Berechnet: C = 52,91I; H = 3,95; N = 27,4'4;
Gefunden : C = 52,88; H = 3,66; N = 27,36.
Beim arbeiten wie in der oben erwähnten V/eise wurden
die folgenden Verbindungen erhalten:
Ausgangsverbindung (I) Produkt (II-l)
Smp. (0C) (Umkristallisierungslösungsmittel)
3-(lH-Tetrazol-5-yD-6-äthylchromon
2-(lH-Tetrazol-5-
yl)-5'-äthyl-2·-
hydroxyacetophenon
172 bis.173 (Aethanol)
3-(lH-Tetrazol-5-yD-6,8-dimethylchromon
2-(lH-Tetrazol-5-yl)-3',5'-dimethyl-2'-hydroxyacetophenon
231 bis 233 (Aethanol)
3-(lH-Tetrazol-5-yl)·
benzo(h)chromon
benzo(h)chromon
l-Hydroxy-2-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)·
acetyl] -naphthalin
261 bis 263 (Diemthylformamid-V/asser)
3-(lH-Tetrazol-5-yD·
6-nitrochromon
6-nitrochromon
2-(lH-Tetrazol-5-
yl)-5'-nitro-2'-
hydroxyacetophenon
235 bis 236 (Aethanol)
3-(lH-Tetrazol-5-yD-6-n-propylchromon
2-(lH-Tetrazol-5-yl)-5'-n-propyl-2'-hydroxyacetophenon
I67 bis 168 (Aethanol)
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3-(1H-Tetra7,01-5-yl)-7-methox,ychroinon
J- (IH-T et ra zol -5-yl)-6~chlorchromon
2--(lIi-Tofcrazol-t-)-yl)-/{.'-»outhoxy-21-hydroxyac
ο t cρhen on
yl)-5'-chlor-?'-hyd roxyac e t ophe non
196-197 (Λethanol)
207-208 (Λethanol)
Ein Gemisch von 232 mg 2- (lH-Tetrazol-5-yl )-5'-äthyl-2'-hydroxyacetophenon,
0,2 ml tert.-Butanol, 1 ml Trifluoressigsäure und 2 Tropfen Schwefelsäure wurden während
1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, worauf man unter vermindertem Druck einengte. Der Rückstand wurde hierauf
mit Kasser und Aethylacetat versetzt und die Aethylacetatschicht entnommen und anschliessend zuerst mit einer
wässrigen gesättigten iJatriumhydrogencarbonatlösung und
dann mit In-Salzsäure gewaschen und schliesslich über wasserfreiem
natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde hierauf unter vermindertem Druck abdestilliert. Auf diese
Weise erhielt man 300 mg 2-(2-tert.-Butyl-2H-tetrazol-5-yl)-5'-äthyl-2'-hydroxyacetophenon
als öligen Rückstand. NMR-Spektrum (CDCl ) S: 4,62(2H,s,CH2), 1,73(9H,s,CH x3).
In gleicher Weise, wie dies oben beschrieben worden ist, erhielt man die folgenden Verbindungen:
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Ausgangsverbindung Produkt (II-2) Smp. (0C) (Umkristalli-(II-l)
sierungslösungsmittel)
2-O-tert.-Butyl^H-
31 ,5 '-dimethyl-2 '- (Λ ethanol)
hy d.7 oxy ac 01 c phonon
7j j:(
tctrnrol-S-yl)-;.\corylJ- . teri;. -buty] -^H-tetrazolnaphthalin
[>■-;/!)-^cotyl ]- (Aethanol)
In 19 nil Aethanol v/urden 6OO mg metallisches Natrium
golöst und nach dem Kühlen wurde die Lösung mit I1I ml
Ameisensäureäthylester versetzt und gerührt. Hierauf gab man 1,27 g 2-(2-Aethyl-2H-tetrazol-5-yl)-5'-äthyl-2'-hydroxy
acetophenon hinzu und erhitzte das Gemisch während 6 1/2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden. Dann wurde das Lösungsmittel
abdestilliert, worauf man V/asser hinzugab. Der entstandene Rückstand wurde mit Salzsäure sauer gestellt. Die
ölige Ausscheidung wurde mit Aethylacetat extrahiert. Die Aethylacetatschicht wurde nit V/asser gewaschen und anschliessend
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Aethylacetat wurde abdestilliert und der Rückstand
durch Zugabe von η-Hexan und Aethylacetat zum Auskristallisieren gebracht. Durch Filtrieren erhielt man 1,16 g Kristalle.
Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von
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Aethylacetat und η-Hexan erhielt man 6-Aethyl-3-<
2-äthyl-2H-tetrazol-5-yl
)-chroßvon in Form von farblosen Nadeln vom
Sinp. 9B bio 100 X. '
Elementaranalyse für C^ Η^Μ^Ορ
Elementaranalyse für C^ Η^Μ^Ορ
Berechnet; C = 62S21; H = 5*22; iJ - 20,73;
Gefunden : C = 62,19; H= 5,05; N = 20,67.
In 12 ml Aethanol wurden 400 mg metallisches
Natrium gelöst und nach dem Kühlen die Lösung mit 9 ml
Ameisensiiureäthylester versetzt. Hierauf gab man 9OO ag
2-{2-tcrt.-Butyl-2H-tetrazQl-5-y1)-5 *-Sthy1-2 *-hydroxyacetophenon hinzu j worauf das öejaisch während 6 Stunden unter
Rückfluss erhitzt wurde. Dann v/urde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Aethylaeetat und mit Wasser
verdünnt. Das Gemisch wurde durch Zugabe von Salzsäure sauer
gestellt und die Aethylaeetatschicht entnommen, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Aethylaeetat wurde abdestilliert und der entstandene ölige Rückstand durch Kieselgelchhomatographie (Eluierung
mittels einer Mischung von Benzol und Aethylaeetat} gereinigt. Auf diese Weise gelangt jnan zu 0,85 g 6-Aethyl-3~{2-tert.-butyl-2H-tetrazol-5-yl)-chromon.
Beim Stehenlassen erhielt man Kristalle vom Smp. 5*1 bis 56 0C.
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- Yf-
Elementaranalyse für C-ι 6Hl8N^°2
Berechnet: C = 64,4l; H = 6,θ3; N = 18,78;
Gefunden : C = 64 ,'10; H = 6,09; N = 19,05.
In der gleichen Weise wie oben gelangte man zu den folgenden Verbindungen:
6-Aethyl-3-(2-benzyl-2H-tetrazol-5-yl)-chromon,
Smp. 95 bis 96 0C.
Elementaranalyse für C,„H,gN|.Op
Berechnet: C = 68,66; H = H ,85; N = 16,86; Gefunden : C = 68,46; H = 1,68; N = 17,17.
Elementaranalyse für C,„H,gN|.Op
Berechnet: C = 68,66; H = H ,85; N = 16,86; Gefunden : C = 68,46; H = 1,68; N = 17,17.
6-Aethyl-3-(2-n-butyl-2H-tetrazol-5-yl)-chromon,
Smp. 96 bis 97 0C
Elementaranalyse für C, Ai,oNhO-Berechnet: C = 64,41; H= 6,08; N = 18,78; Gefunden : C = 64,54; H = 6,00; N = 19,09-
Elementaranalyse für C, Ai,oNhO-Berechnet: C = 64,41; H= 6,08; N = 18,78; Gefunden : C = 64,54; H = 6,00; N = 19,09-
Zu 2 ml einer Dimethylformamidlösung von 310 mg l-Kydroxy-2-[2'-(2-tert.-butyl-2H-tetrazol-5-yl)-acetyl]-naphthalin
gab man 0,4 ml Phosphoryltrichlorid unter Eiskühlung und tropfenweise innerhalb von 5 Minuten hinzu. Dann
vmrde das Gemisch unter Eiskühlung während 30 Minuten und hierauf während 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Anschliessend
vmrde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und der Niederschlag durch Filtrieren gewonnen und mit V/as-
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ser gespült. Nach Umkristallisation aus Aethanol erhielt
man 100mg 3-(2-tert.-Butyl-2H-tetrazol-5-yl)-benzo[h]-chromon
in Form von blassgelben Nadeln vom Smp. 176 bis 178 0C.
5 ml einer Benzollösung von 310 mg 1-Hydroxy-2-[2'-(2-tert.-butyl-2H-1etrazol-5-yl)-acetyl]-naphthalin
wurden mit 0,6 ml Triäthylamin versetzt. Hierauf gab man bei 5 bis 7 0C 1 ml (ungefähr 5 mMol) einer ätherischen Lösung
von gemischtem Ameisensäure- und Essigsäureanhydrii tropfenv/eise innerhalb von 10 Minuten hinzu. Dann wurde
das Gemisch während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und hierauf unter Eiskühlung mit einer weiteren Menge
von 0,3 ml Triäthylamin und 0,5 ml (ungefähr 5 mMol) einer ätherischen Lösung von gemischtem Ameisensäure-
und Essigsäureanhydrid versetzt und anschliessend während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch
in Eiswasser gegossen, der pH-Wert der Mischung mittels 10 #-iger Salzsäure auf 2 eingestellt und das Gemisch
mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wurde mit Wasser gev/aschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem
Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand aus ** Aethanol zum Auskristallisieren gebracht. Auf diese Weise
gelangte man zu 270 mg 3-(2-tert.-Butyl-2H-tetrazol-5-yl)-
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- W-
benzo[h]-chromon in Form von farblosen Nadeln vom Smp.
176 bis 177 0C.
Ein Gemisch von 370 mg 6-Aethyl-3-(2-tert.-butyl-2H-tetrazol-5-yl)-chromon,
2 ml Essigsäure und 4 g 60 ?-iger Schv/efelsäure wurde während 2 1/2 Stunden unter Rückfluss
zum Sieden erhitzt.
Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt,
und die entstandenen Kristalle wurden durch Filtrieren gewonnen und aus Aethanol unkristallisiert. Auf.diese
Weise erhielt man 6-Aethylr3-(lH-tetrazol-5-yl)~chromon in Form von farblosen Nadeln vom Smp. 219 bis 221 0C. Mittels
Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) hat sich dieses Produkt als mit einer authentischen Probe identisch erwiesen.
Ein Gemisch von 5Ί0 mg 6-Aethyl-3-(2-äthyl-2H-tetrazol-5-yl)-chromon,
5,b ml 57 ϊ-iger Jodwasserstoffsäure und 1 ml Essigsäure wurde während 27 Stunden unter
Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Aethylacetat extrahiert.
Die Aethylacetatschicht wurde mit verdünnter wässriger Ammoniaklösung geschüttelt und die wässrige Schicht entnom-
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men, durch Zugabe von Salzsäure sauer gestellt und mit Aethylacetat extrahiert. Das Aethylacetat wurde abdestilliert
und der kristalline Rückstand aus Aethanol umkristallisiert. Auf diese V/eise erhielt man 6-Aethyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-chromon
in Form von farblosen Nadeln vom Smp. 219 bis 221 0C.
Ein Gemisch von 200 mg 6-Aethyl-3-(2-benzyl-2H-tetrazol-5-yl)-chromon
und 2 ml ^7 l-iger Bromwasserstoffsäure
wurde während 30 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann v/urde das Reaktionsgemisch mit V/asser versetzt
und der entstandene Niederschlag durch Filtrieren gewonnen und aus einer Mischung von Dimethylformamid und
V/asser umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 6-Aethyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-chromon
in Form von farblosen Nadeln vom Smp. 219 bis 221 0C.
Rohe Kristalle von {2-Aethylr-2H-tetrazol-5-yl)-essigsäure
{enthaltend ca. 25 % (l-Aethyl-lH-tetrazol-5-yl)-essigsäure]
wurden in der gleichen Weise v/ie im obigen Absatz E und Beispiel 1 umgesetzt, wobei man zu einer Mischung
von 2-{2-Aethyl-2H-te*orazol-5-yI
>~5* -Stny 1-2 *-hydroxy-
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acetophenon und 2-(l-Acthyl-lH-tetrazol-5-yl)-5'-äthyl-2'-hydroxyacetophenon
gelangte. Die so erhaltene Mischung wurde direkt wie in' den Beispielen 9 und I1J behandelt,
wobei man 6-Aethyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-chromon erhielt.
In 30 ml Aethanol wurden 1,1 g metallisches Natrium
gelöst, worauf man dieser Lösung 1,5 g 2-(lH-Tetrazol-5-yl)-5'-äthyl-2'-hydroxyacetophenon
und 20 g Ameisensäureäthylester hinzugab. Dann wurde das Gemisch während 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, worauf man
das Aethanol abdestillierte. Der Rückstand wurde mit 120 ml ln-Salzsäure versetzt und der entstandene kristalline Niederschlag
durch Filtrieren gewonnen und aus Aethanol umkristallisiert.
Auf diese Weise erhielt man 6-Aethyl-3~ (lH-tetrazol-5-yl)-chromon in Form von farblosen Nadeln
vom Smp. 219 bis 221 0C.
Elementaranalyse für ci?HioNi|O2
Berechnet: C = 59,50; H = 1,16; N = 23,13; Gefunden : C = 59,35; H = 1,10; N = 23,29.
Elementaranalyse für ci?HioNi|O2
Berechnet: C = 59,50; H = 1,16; N = 23,13; Gefunden : C = 59,35; H = 1,10; N = 23,29.
In 2 ml Aethanol wurden 35 mg metallisches Natrium gelöst, worauf man diese Lösung mit 116 mg 2-(1H-Te-
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trazol-5-yl)-3',5'-dimethyl-2'-hydroxyacetophenon und
0,5 ml Anieisensäureäthylester versetzte. Dann wurde das Gemisch während 2 Stunden unter Rühren und unter Rückfluss
zum Sieden erhitzt. Hierauf wurde dieses Gemisch mit einer Lösunp; von 35 mg metallischem Natrium in 2 ml Aethanol zusammen
mit 0,5 ml Ameisensäureäthylester versetzt und das gesamte Gemisch während 1 1/2 Stunden unter Rückfluss zum
Sieden erhitzt. Anschliessend v/urde das Lösungsmittel abdestiliiert
und der Rückstand durch Zugabe von verdünnter Salzsäure sauer gestellt. Die schwach lösliche Fraktion
wurde durch Filtrieren gewonnen und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 62 mg 6,8-Dimethyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-chromon
in Form von farblosen Kristallen vom Smρ. 273 bis 2jH 0C (unter Zersetzung).
Ein Gemisch von 3,5 g 2-(lH-Tetrazol)-5'-äthyl-2'-hydroxyacetophenon,
35 ml 95 ?-iger Ameisensäure und 3,5 ml konz. Schwefelsäure wurde während 13 Stunden bei
120 0C gerührt, worauf man nach dem Kühlen 100 ml Wasser
hinzugab, wodurch Kristalle ausgefällt wurden. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und aus Aethanol umkristallisiert.
Auf diese Weise erhielt man 3,15 β 6-Aethyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-chromon
in Form von farblosen Nadeln vom Smp. 219 bis 221 0C.
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- Vf-
Beispiel 20
Ein Gemisch von 1,19 β 2-(2-tert.-Butyl-2H-tetrazol-5-yl)-5'-äthyl-2'-met.hoxyacetophenon,
6 ml 85 5?-iger
Ameisensäure und 6 ml ^7 £-iger Bromwasserstoff säure wurde
während 7 Stunden bei 110 bis 120 0C gerührt, worauf man
nach dem Kühlen das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnte und anschliessend mit Aethylacetat extrahierte. Die Aethylacetatschicht
wurde mit verdünnter wässriger Ammoniaklösung geschüttelt, worauf man die verdünnte v/ässrige Ammoniaklösung
entfernte. Nach dem Einengen erhielt man 0,16 g eines öligen Rückstandes. Dieser ölige Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie
(Eluißrung mit einer Mischung von η-Hexan und Aethylacetat) gereinigt. Mit der obigen Arbeitsweise
erhielt man 6-Aethyl-3~(2-tert.-butyl-2H-tetrazol-5-yl)-chromon.
Mittels Infrarotabsorptionsspektrum hat sich dieses Produkt als mit einer authentischen Probe identisch erwiesei
Die oben erwähnte verdünnte, wässrige Ammoniaklösung wurde nit Salzsäure sauer gestellt, worauf die entstandenen
Kristalle mittels Aethylacetat extrahiert wurden. Auf diese Weise gelangte man zu 0,87 g eines kristallinen Rückstandes.
Durch Umkristallisieren aus Aethanol erhielt man 6-Aethyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-chromon in Form von Nadeln
vom Smp. 219 bis 221 0C.
Durch Dünnschichtchromatographie wurde bestätigt, dass die Mutterlauge 6-Aethyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-5'-äthyl-
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2 '-hydroxyacetophenon enthielt.
'Beispiel 21
Ein Gemisch von 0,83 g 2-(lH-Tetrazol-5-yl)-5*-
äthyl-2 ' -inothoxyacetophenon, *J, 5 ml 85 Ji-ißer Ameisensäure
und Ί,5 ml 1H $-iger Bromwasserstoff säure wurde während
7 Stunden bei 110 bis 120 0C gerührt. Nach dem Kühlen wurde
das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Aethylacetat extrahiert, worauf man 0,8 g Kristalle erhielt. Auf
Grund der Dünnschichtchromatographie erwiesen sich diese Kristalle als eine Mischung von 6-Aethyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-chromon
und 2-(lH-Tetrazol-5-yl)-5'-äthyl-2'-hydroxy-■
acetophenon. Dieses Gemisch wurde dann zusammen mit 9 nil
95 ϊ-iger Ameisensäure und 0,7 ml konz. Schwefelsäure
während 9 Stunden bei 110 bis 120 0C gerührt, worauf man
nach dem Kühlen Wasser hinzugab. Der entstandene kristalline Niederschlag wurde durch Filtrieren gewonnen. Dieser
Niederschlag wurde aus Aethanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man Ο,Ηβ g 6-Aethyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-chromon
in Form von Nadeln vom Smp. 21.9 bis 221 0C.
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Claims (1)
1.) Verfahren zur Herstellung von Chromonderiva·
ten der folgenden allgemeinen Formel:
0"
'N~ (D
b worin m die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet und R ein Halogenatom,
die Nitrogruppe, eine unsubstituierte oder durch eine oder zwei Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Acylgruppe(n)
substituierte Aminogruppe, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy-, Acyloxy- oder Hydroxylgruppe, eine Gruppe der
Formel -COOR1, v/orin R' das V/asserstoffatom, eine Alkylgruppe
oder eine Aralky!gruppe bedeutet, eine Carboxamidgruppe,
die unsubstituiert oder durch mindestens einen Alkyl- oder Aralkylrest substituiert ist, oder die Butadienylengruppe
der Formel -CH=CH-CII=CH-, die mit zwei beliebigen benachbarten Kohlenstoffatomen in den Stellungen
5, 6, 7 und 8 einen Bensolring bildet, darstellt, oder von pharmazeutisch zulässigen Salzen davon, dadurch
gekennzeichnet, dass eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
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INSPECTED
(II) N
ρ worin m und R die obigen Bedeutungen haben und R V/asserstoff,
Alkyl, Aralkyl oder Aryl bedeutet, mit Ameisensäure oder einem Derivat davon umgesetzt wird, viorauf man das so
erhaltene Chromonderivat gegebenenfalls so behandelt, dass
2
die Schutzgruppe R beseitigt wird.
die Schutzgruppe R beseitigt wird.
2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Ameisensäurederivat ein Ameisensäureester ist.
3) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich-
net, dass das Ameisensäurederivat ein Ameisensaureamidderivat
ist.
1O Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass das Ameisensäurederivat ein Mischanhydrid der Ameisensäure und einer anderen organischen Säure ist.
5) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Ameisensäureester der Ameisensäureäthylester
ist.
6) Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
dass das Ameisensaureamidderivat Dimethylformamid ist.
7', Verfahren nach Anspruch ^, dadurch gekennzeichnet,
dass das Mischanhydrid der Ameisensäure und einer anderen organischen Säure das Mischanhydrid der Ameisensäure
und Essigsäure ist.
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8) Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel
,N N
COCHp < O-t— R^ (IH)
N N
worin m die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet und R ein Halogenatom,
die Nitrogruppe, eine unsubstituierte oder durch eine oder zwei Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Acy!gruppe(n)
substituierte Aminogruppe, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy-, Acyloxy- oder Hydroxylgruppe, eine Gruppe der
Foriiiel -COOR1, v/orin R1 das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe
oder eine Aralkylgruppe bedeutet, eine Carboxamidgruppe, die unSubstituiert oder durch mindestens einen
Alkyl- oder Aralkylrest substituiert ist, oder die Butadienylengruppe
der Formel -CH=CH-CH=CH-, die mit zwei beliebigen benachbarten Kohlenstoffatomen in den Stellungen
5> 6, 7 und 8 einen Benzolring bildet, darstellt,
1 2
R Wasserstoff, Alkyl oder Aralkyl und R Wasserstoff, Alkyl,
Aralkyl oder Aryl bedeuten, oder deren Salze, welche
1 2
erhältlich sind, wenn R und R Wasserstoff darstellen.
erhältlich sind, wenn R und R Wasserstoff darstellen.
9) Verbindungen nach Anspruch 8, worin m die Zahl
0 darstellt.
. 10) Verbindungen nach Anspruch 8, v/orin in die Zahl
1 darstellt.
709839/102A
11) Verbindungen nach Anspruch 8, worin m die Zahl 2 darstellt.
1?) Verbindungen nach Anspruch 8, worin R ein
Halogenatorn darstellt.
13) Verbindungen nach Anspruch 8, worin R einen
Alkylrest darstellt.
14) Verbindungen nach Anspruch 8, worin R die
Alkyl- odor Cycloalkylrest darstellt.
Amino- oder
15) Verbindungen nach Anspruch 8, worin R eine/ alkylsubstituierte Aninogruppe darstellt.
16) Verbindungen nach Anspruch 8, worin R eine acylsubstituierte Aminogruppe darstellt.
17) Verbindungen nach Anspruch 8, worin R einen Alkoxyrest darstellt.
18) Verbindungen nach Anspruch 8, worin R die Butadienylengruppe darstellt, welche mit beliebigen benachbarten
Kohlenstoffatomen in den Stellungen 5, 6, 7 und 8 einen Benzolring bildet.
19) Verbindungen nach Anspruch 8, worin R die
Gruppe -COOR1 darstellt, worin R1 das Wasserstoffatom bedeutet
.
20) Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass R die Gruppe -COOR' bedeutet, worin R1 einen
*· Alkylrest darstellt.
21) Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekenn-
709839/1024
zeichnet, dass R die Carboxamidgruppe bedeutet.
22) Verbindungen nach Anspruch 8, worin R die durch einen Alkylrest substituierte Carboxamidgruppe darstellt.
23) Verbindungen nach Anspruch 8, worin R das Wasserstoffatom bedeutet.
2k) Verbindungen nach Anspruch 8, worin R einen
Alkylrest darstellt.
25) Verbindungen nach Anspruch 8, worin R das
Wasserstoffatom darstellt.
26) Verbindungen nach Anspruch 8, worin R einen
Alkylrest darstellt.
27) 2-(lH-Tetrazol-5-yl)-2'-hydroxyacetophenon.
28) 2-(lH-Tetrazol-5-yl)-5'-äthyl-2t-hydroxyacetophenon.
29) 2-(lH-Tetrazol-5-yl)-3',5'-dimethyl-2'-hydroxyacetophenon.
30) l-Hydroxy-2-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)-acetyl]-naphthalin.
, 3D 2-(lH-Tetrazol-5-yl)-5'-nitro-2'-hydroxyacetophenon.
32) 2~(lH-Tetrazol-5-yl)-5'-n-propyl-2'-hydroxyacetophenon.
33) 2-(lH-Tetrazol-5-yl)-i» '-methoxy-2'-hydroxyacetophenon.
7 09839/1024
34} 2~<lH-Tetrazol-5-y1)-5'-chlor-2'-hydroxyaeetophenon.
35) 2-(2-Aethyl-2H-tetrazol-5-yl)-5'-äthyl-2'-hydroxycatophenon.
36) 2-(2-tert.-Butyl-2H-tetrazol-5-yl)-5f-äthyl-2·-hydroxyacetophenon.
37) 2-(l-Aethyl-lH-tetrazol-5-yl)-5!-äthyl-2·-
hydroxyacetophenon.
38) 2-i2-Benzyl-2H-tetrazol-5-yl)-5'-äthyl-2'-hydroxyacetophenon.
39) 2-(l-Benzyl-lH-tetrazol-5-yl)-5'-äthyl-2'-hydroxyacetophenon.
40) 2-(2-n-Butyl-2H-tetrazol-5-yl)-5'-äthyl-2'-hydroxyacetophenon.
41) 2-(2-tert.-Butyl-2H-tetrazol-5-yl)-4?-methoxy
2' -hydroxyacetophenon.
42) 2-(2-tert.-Butyl-2H-tetrazol-5-yl)-5'-chlor-2'-hydroxyacetophenon.
43) l-Hydroxy-2-[2·-(2-tert.-butyl-2H-tetrazol-5-yl)-aeetyl]-naphthalin.
44) 2-(2-tert.-Butyl-2H-tetrazol-5-yD-3',5'-dimethyl-2'-hydroxyacetophenon.
45) 2-(lH-Tetrazol-5-yl)-5'-äthyl-2'-methoxyaceto-
*· phenon.
46) 2-(2-Aethyl-2H-tetrazol-5-yl)-5'-äthyl-2'-
709839/1024 ■,
methoxyacetophonon.
lJ7) 2-(2-tert.-Butyl-2H-tetrazol-5-yl)-5'-äthyl-2'-methoxyacctopherion.
^8) Verfahren zur Herstellung von 2-(lH-Tetrazol-5-yl)-acetophenonderivaten
der folgenden allgemeinen Formel
worin m die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet und R ein Halogenatom,
die Nitrogruppe, eine unsubstituierte oder durch eine oder zwei Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Acylgruppe(n)
substituierte Aminogruppe, eine Alkyl-, Cycloalkyl-,
Alkoxy-, Acyloxy- oder Hydroxylgruppe, eine Gruppe der Formel -COOR1, viorin R' das V.'asserstoffatom, eine Alkylgruppe
oder eine Aralkylgruppe bedeutet, eine Carboxamidgruppo,
die unsubstituiert oder durch mindestens einen
!5 Alkyl- oder Aralkylrest substituiert ist, oder die Dutadienylengruppe
der Formel -CH = CH-CIi = CH-, die mit zwei beliebigen benachbarten Kohlenstoffatomen in den Stellungen
5, 6, 7 und 8 einen Bem'.olring bildet, darstellt,
1 ?
R Wasserstoff, Alkyl oder Aralkyl und R Wasserstoff, Alkyl,
Aralkyl oder Aryl bedeuten, oder deren Salzen, welche
1 ?
erhältlich sind, wenn R und R Wasserstoff darstellen, da-
erhältlich sind, wenn R und R Wasserstoff darstellen, da-
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durch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der folgenden
allgemeinen Formel:
worin m, R und R die obigen Bedeutungen haben, mit der Bedingung, dass der bzw. die Substituenten R sich
in einer andern als der 2-Stellung befinden, mit einer Verbindung
der folgenden allgemeinen Formel:
N N 3
xcocK0—<C °H— R
d N N
worin R Alkyl, Aralkyl oder Aryl und X Hydroxyl oder HaIogen
bedeuten, umsetzt.
709839/ 10 2
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