DE2712727A1 - Neue chromonderivate und deren herstellung - Google Patents

Description

..ion*..-..ν.νΰΗο L I \ H L I

Tal:oda Chemical Industries, Ltd . ₃ Osaka (Japan)

Neue Chronondc-rivatc und deren Herstellung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Chromonderivaten und insbesondere ein neues und Industrie].1 durchführbares Verfahren für die Herstellung von Chrornonderivaten der folgenden allgemeinen For nie 1 I oder von pharmazeutisch zulässigen Salzen davon, welche sich als Arzneimittel für die Verhinderung und/oder die Behandlung von allergischen Erkrankungen, insbesondere von Bronchialasthma und Rhinitis, bei Mensch und

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Tier eignen, wobei diese Verbindungen der folgenden Formel entsprechen:

(D

worin m die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet und R ein Halogenid atom, die Nitrogruppe, eine unsubstituierte oder durch eine oder zwei Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Acylgruppe (n) substituierte Aminogruppe, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy-, Acyloxy- oder Hydroxylgruppe, eine Gruppe der Formel -COOR', viorin R' das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe bedeutet, eine Carboxamidgruppe, die unsubstituiert oder durch mindestens einen Alkyl- oder Aralkylrest substituiert ist, oder die Butadienylengruppe der Formel -CH=CH-CH=CH-, die mit zwei beliebigen benachbarten Kohlenstoffatomen in den Stellungen 5, 6, 7 und 8 einen Benzolring bildet, darstellt.

Die Erfindung bezieht sich ferner auch auf die Herstellung von pharmazeutisch zulässigen Salzen dieser Verbindungen.

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

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Ν —Ν < Ο-»— R^ (II)

N N

worm m und R die obigen Bedeutungen haben und R Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl oder Aryl bedeutet, mit Ameisensäure oder einem Derivat davon umsetzt und hierauf nötigenfalls

den Rest R" entfernt. Ferner bezieht sich die vorliegende Erfindung auf neue Acetcphenonderivate der folgenden allgemeinen Formel:

(III)

2 " 1

worin R, R und m die obigen Bedeutungen haben und R Wasserstoff, Alkyl oder Aralkyl bedeuten.

Die neuen Acetophenonderivate sind wertvoll als Zwischenprodukte für Chrononderivate der Formel 1, welche eine wirksame antiallergische V/irkung ausüben. Ferner besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin so-

1 2

wohl R als auch R das V.'asserstoffatom bedeuten, und deren Salze eine antiallergische Wirkung und sind daher wertvoll als Antiallergika und als andere Arzneimittel.

Bisher wurde eine neue Methode für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I [vergl. beispielsweise die US-PS Nr. 3.896.114] unter Verwendung der Salze voi Stickstoffwasserstoffsäure, z.B. Natriumazid, welche übliche:

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-Hf-

weise bei der Synthese des Tetrazolri nges verv/endet v/erden, geoffenbart. Dabei kann Stickstoffwasserstoffsäure entwickelt werden, welche explosiv und ein äusnerst schädliches Gas ist. Bei diesem Verfahren können auch explosive Metallsalze entstehen, so dass solche Verbindungen sich grosstechnisch nur schwer handhaben lassen. Das erfindungsgemässe Verfahren verwendet weder Stickstoffwasserstoffsäure noch ein SaI/, davon, so dass dieses Verfahren diesbezüglich ein wirtschaftlich und kommerziell ausserordentlich interessantes Verfahren darstellt.

Was den durch das Symbol R in den allgemeinen Formeln I und II wiedergegebenen Substituenten betrifft, kann die Alkylgruppe eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Fentyl, Cyclopentyl, Hexyl und Cyclohexyl, bedeuten. Für die wirtschaftlichen Zwecke eignen sich insbesondere niedere Alkyireste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Als Halogenatom kommen Chlor, Brom, Jod oder Fluor in Frage. Die substituierte Aminogruppe kann beispielsweise eine monosubstituierte oder disubstituierte Aminogruppe, z.B. eine Alkylamino-, Arylamino-, Aralkylamino- oder Acylaminogruppe^sein. Beispiele solcher Alkylaminogruppen sind ** beispielsweise durch einen oder zwei niedere Alkylreste mit 1 bis ungefähr 3 Kohlenstoffatomen substituierte Amino-

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gruppen, z.B. Methylamine), Aethylanino, Propylamine», Dimethylamino, Diäthylamino oder Dipropylamino. Die Arylaminogruppe kann beispielsweise eine Phenylamino- oder Diphenylaminogruppe sein, während andererseits die Aralkylaminogruppe beispielsweise eine Benzylamino- oder Phenyläthylaminogruppe sein kann. Beispiele von Acylaminogruppen können beispielsweise Aminogruppen sein, welche durch niedere Alkylcarbonylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder Arylcarbonylgruppen substituiert sind, v/ie z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl usw. Die zuvor genannten Alkoxygruppen können Alkoxygruppen sein, deren Alkylreste 1 bis U Kohlenstoffatome enthalten, wie z.B. Methoxy, Aethoxy, Propoxy oder Butoxy. Die Acyloxygruppen können beispielsweise niedere, 1 bis 3 Kohlenstoffatome im Alkylrest aufweisende Alkylcarbonyloxygruppen oder Arylcarbonyloxygruppen sein, z.B. Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy oder Benzoyloxy.

Die Formel -COOR' stellt einen Carboxylrest oder ein Derivat davon dar, worin R¹ V/asserstoff, Alkyl oder Aralkyl bedeutet. Die durch R¹ wiedergegebene Alkylgruppe ist eine 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltende Gruppe, z.B. Methyl, Aethyl, Propyl oder Isopropyl. Typische Beispiele von Aralky!gruppen R¹ sind Benzyl- und Phenyläthylreste. Die durch Alkyl substituierten Carboxamidgruppen R umfassen mono- oder dialkylsubstituierte Reste, deren Alkylreste niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen

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'AU.

sind, und mono- oder diaralkylsubstituierte Reste, z.B. mono- oder· dibenzylsubstituierte Reste. Typische Beispiele solcher Gruppen sind N-Methylcarboxamid, N,N-Dimethylcarboxamid, N-Aethylcarboxamid, N,N-Diäthylcarboxamid, N-Propylcarboxamid, N-Benzylcarboxamid und N,N-Dibenzylcarboxamid.

Der Substituent R' kann als Alkylrest Methyl, Aethyl, Propyl oder Butyl und als Aralkylrest beispielsweise Benzyl oder Phenyläthyl bedeuten.

Was den Substituenten R angeht, so kann die Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe gegebenenfalls durch eine Heteroatome enthaltende Gruppe substituiert sein. Insbesondere kann ein solcher Alkylrest ein 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltender Alkylrest sein, z.B. Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, 2-Methoxyäthyl, 2-Cyanoäthyl usw. Der Aralkylrest kann beispielsweise ein Benzyl- oder 4-Methoxybenzylrest sein, während der Arylrest beispielsweise ein Phenylrest sein kann.

Die vorliegende Erfindung umfasst die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit Ameisensäure oder einem Derivat davon, wobei gegebenenfalls eine Umsetzung stattfin-

2
det, um die Schutzgruppe R zu entfernen.

Als Beispiele von Ameisensäurederivaten, welche

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Will

für die Cyclisierungsreaktion einer Verbindung der Formel II verv/endet werden, kann man Ester nennen, z.B. Ameisensäuremethylester, Ameise'nsäureäthy]ester, Ameisensäurepropylester, Ameisensäurebuty !ester. Ort hoame i s en säur eine thy lest er, Orthoameisensäureäthylester usw., Amidderivate, z.B. Formamid, Dimethylformamid, Diäthylformamid, N-Phenyl-N-methylformamid usw., sowie Mischanhydride von Ameisensäure und anderen organischen Säuren, z.B. Essigsäure. Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem solchen Ameisensäu-, rederivat erfolgt vorzugsweise in Gegenwart einer Base, beispielsweise von Natriummethylat, Natriumäthylat, Kaliumtert.-butylat, Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Calciumhydrid Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen mit Vorteil in einem organischen Lösungsmittel. Beispiele solcher Lösungsmittel sind Alkohole, z.B. Methanol, Aethanol, Propanol, Butanol usw., Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Toluol, Xylol, Petroläther usw., sowie Aether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Aethyl äther, Aethylenglycoldimethyläther usw. Die bei der Cyclisierungsreaktion einer Verbindung der Formel II verwendete Menge an Ameisensäurederivat beträgt normalerweise ca.

1 bis ¹JO Moläquivalente pro Mol Ausgangsverbindung der Formel II, um praktische Resultate zu erzielen. Die Temperatur, die Dauer und die übrigen Bedingungen der Reaktion sind

"** nicht von besonderer Bedeutung. Die Umsetzung erfolgt ^m allgemeinen bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur

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und ungefähr 150 ⁰C während ungefähr 30 Minuten bis 2 Tagen. Verwendet man ein AmeiGensäureamidderivat, so ist die Menge an verwendetem Amidderivat nicht von besonderer Bedeutung. Es ist allerdings im allgemeinen von Vorteil, ungefähr 1 bis 'IO Moläquivalente, bezogen auf die Verbindung der Formel H^ zu verwenden. Wenngleich man das Ameisensäureamidderivat als solches verv/enden kann, ist es von Vorteil, das Amidderivat zusammen mit ungefähr 1 bis ^O Moläquivalenten, bezogen auf die Verbindung der Formel H^eines anorganischen Halogenids, z.B. Phosphoroxychlorid, Tetrachlorpyrophosphorsäure, Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosgen, zu verwenden. Im allgemeinen kann das Aminderivat als Reaktionslösungsmittel dienen. Man kann aber andererseits auch aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform, Dichlormethan oder Tetrachloräthan, als Reaktionslösungsmittel anwenden.

Bei der obigen Umsetzung kann man anstelle einer Verbindung der Formel II eine Verbindung der Formel III, worin R einen Alkyl- oder Aralkylrest darstellt, mit Ameisensäure umsetzen, um zu einer Verbindung der Formel I zu gelangen.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel III,

«.. worin R einen Alkyl- oder Aralkylrest darstellt, mit Ameisensäure erfolgt mit Vorteil in Gegenwart einer Säure, wel-

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ehe beispielsweise Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodivasserstof fsäure oder Phosphorsäure sein kann. Die Menge an Ameisensäure 1st nicht von besonderer Bedeutung, da sie als Reaktionslösungsmittel dienen kann. Im allgemeinen ist es von Vorteil, ungefähr 1 bis 100 Moläquivalente davon, bezogen auf das Ausgangsmaterial, zu verwenden. Die Reaktionstemperatur und Reaktionsdauer sind ebenfalls nicht von besonderer Bedeutung. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und l60 ⁰C während ungefähr 30 Minuten bis 3 Tagen.

Verbindungen der Formel II, worin R Methyl und

? ι ? l

R tert.-Butyl, R Methyl und R Wasserstoff oder R Wasserstoff und R tert.-Butyl bedeuten, v/erden beispielsweise mit einer Mischung von Bromwasserstoffsäure und Ameisensäure erhitzt, um direkt zu den entsprechenden Verbindungen der Formel I zu gelangen.

Das Verhältnis zu Bromwasserstoffsäure und Ameisensäure und die entsprechenden Volumina davon sind ebenfalls nicht von besonderer Bedeutung, obwohl sich mit Vorteil die Ausgangsverbindungen durch Erhitzen homogen lösen.

Theoretisch kann man annehmen, dass die Entfernung der Schutzgruppe R , welche im Verlaufe der Reaktion eintritt, zu einer Cyclisierung einer Verbindung der Formel III

*· zu einer Verbindung der Formel I führt. Demzufolge sollte das Eintreten einer solchen Reaktion bei der Interpretie-

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rung des vorliegenden Schutzbegehrens mit einbezogen werden .

Nötigenfalls wird die Schutzgruppe R aus der

bei der Cyclisierung einer Verbindung der Formel II erhaltonen Verbindung entfernt. Auf diese Weise gelangt man zu einer Verbindung der Formel I. Die Reaktion zur Entfernung

2
der Schutzgruppe R" erfolgt normalerweise in Gegenwart einer Mineralsäure oder einer Lewissäure. Als Beispiele von Mineralsäuren kann man Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Bromwasserstoff, Chlorwasserstoff oder eine Lösung von Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff in einer organischen Säure, z.B. Essigsäure, Jodv.'asserstoff säure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure nennen. Als Lewissäuren kommen beispielsweise Aluminiumchlorid, Aluminiumbronid, Zinkchlorid oder Borfluorid in Frage. Sofern die Lewissäure eine feste Substanz darstellt, erfolgt die Umsetzung im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel. Beispiele solcher organischer Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Toluol und Xylol, sowie halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichlormethan, Dichloräthan und Tetrachloräthan.

Die Menge an Mineralsäure oder Lewissäure, welche

für die Entfernung der Schutzgruppe R bei der Umsetzung erforderlich ist, beträgt normalerweise ungefähr 1 bis 100 MoI-äquivalente pro Mol der durch die Cyclisierung einer Verbin-

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dung der Formel II erhaltenen Verbindung. Die obige Umsetzung erfolgt im allgemeinen bei einer Temperatur von ¹IO bis l60 "C während ungefähr 30 Minuten bis 3 Tagen.

Die Verbindungen der Formel II können dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI umsetzt und hierauf nötigenfalls die Schutzgruppe R entfernt .

XCOCH.

(IV)

O-i—

N—N (VI)

N N

G-\— H N — N

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11 Ml 11

1 2 In den obigen Formeln haben R, R , R und m die obigen Bedeutungen, während R Alkyl, Aralkyl oder Aryl und X Hydroxyl oder Halogen' bedeuten mit der Bedingung, dass der oder die Substituenten R in den Verbindungen der Formel VI

beld obigen
in einer oder nehrerbriJSUe'lTungen ausser der 2-Stellung substituiert sind.

Die obige Reaktion erfolgt in Gegenwart einer Lewissäure, welche im allgemeinen in Friedel-Crafts-Reaktionen verwendet wird, wie z.B. Aluminiumchlorid, Stanni-Chlorid, Titantetrachlorid, Zinkchlorid, Borfluorid, PoIyphosphorsäure usw., wobei man zu Verbindungen der allgemeinen Formel III gelangt.

Sofern die Lewissäure flüssig ist, kann sie gleichfalls als Lösungsmittel wirken. Die Menge an einer solchen Lewissäure ist nicht von besonderer Bedeutung. Aus praktischen Erwägungen wird man im allgemeinen 1 bis 20 Moläquivalente einer solchen Säure pro Mol einer Verbindung der Formel VI verwenden. Das Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, welches die Umsetzung nicht stört.

Als Beispiele kann man hierfür aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Xylol, Nitrobenzol usw., halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichloräthan, Tetrachloräthan usw., Schwefelkohlenstoff und Kohlen-

** Wasserstoffe, z.B. η-Hexan, Petroläther usw., nennen. Die Verbindungen der Formel IV können im Ueberschuss zur Anwen-

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dung gelangen, wobei solche Verbindungen auch als Lösungsmittel wirken. Die Umsetzung erfolgt normalerweise bei Temperaturen in der Nähe des Siedepunktes des Lüsungsmittelsr Verwendet man allerdings niedrigere Temperaturen, so treten auch keine nachteilige Folgen ein. Für praktische Zwecke liegt der Arbeitsbereich vorzugweise bei ungefähr ^O bis l60 ⁰C. Es gibt auch Fälle, in welchen die Umsetzung in Gegenwart eines Katalysators, z.B. Jod, besser erfolgt.

Ein eine Verbindung der Formel III enthaltender, roher öliger Rückstand kann als solcher für die nächste Umsetzung verwendet v/erden.

Die Art und die Menge einer Verbindung der Formel III, welche nach der obigen Reaktion erhalten wird, hängen von der Art der Lewissäure oder dem Substituenten R oder von den verwendeten Reaktionsbedingungen ab. Wird beispielsweise eine Verbindung der Formel VI, worin R den tert.-Butylrest und X Chlor bedeuten, mit einer Verbindung der Formel IV, worin R Methyl bedeutet, in Dichloräthan als Lösungsmittel in Gegenwart von wasserfreiem Stannichlorid umgesetzt, so erhält man eine Mischung von Verbindungen

12 1

der Formel III, worin R Methyl und R tert.-Butyl, R Me-

2 12

thyl und R Wasserstoff und R Wasserstoff und R tert.-Butyl bedeuten. Sofern man eine Verbindung der Formel VI, worin R^ Aethyl und X Chlor bedeuten, mit einer Verbindung der Formel IV, v/orin R Methyl bedeutet, in Dichloräthan in Ge-

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genwart von wasserfreiem Aluniniumchlorid umsetzt, so erhält man r,ur Hauptsache eine Verbindung der Formel III,

1 2

worin H Methy] und K Aethyl bedeuten.

Derart erhaltene Mischungen lassen sich beispielsweise durch Extraktion oder Chromatographie in die entsprechenden Verbindungen trennen, doch kann man auch mit Vorteil solche Rcaktionsmischungen als solche für die nächste Umsetzung verwenden.

Die nach der obigen Reaktion erhaltenen Verbin-

2
düngen der Formel III, worin R Alkyl, Aralkyl oder Aryl

und R Alkyl oder Aralkyl bedeuten, können in Verbindungen der Formeln TI-I, II-2 oder 11-3 dadurch übergeführt, werden, dass man sie zusammen mit Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoff säure, Schwefelsäure, Pyridiniumhydrocblorid oder dergleichen in Gegenwart oder in Abwesenheit einer organischen Säure, z.B. Ameisensäure oder Essigsäure, erhitzt. Die Verbindungen der Formeln III und II-2 können

in Verbindungen der Formeln II-3 und II-l dadurch überge-

2 führt werden, dass man die Schutzgruppe R m ähnlicher Weise entfernt, v/ie dies weiter oben für die Entfernung der

2
Schutzgruppe R aus durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel II erhältlichen Verbindungen beschrieben wurde.

Die Art der nach der obigen Umsetzung für die Ent-

1 2
~ fernung der Schutzgruppen R und R erhaltenen Verbindungen hängt von den zur Anwendung gelangenden Reaktionsbedingungen,

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■'<■ » :

Reaki. ionsnitteln oder !lösungsmitteln ab.

Setzt man beispielsweise eine Verbindung der For-

1 2

mel III, worin R Methyl und R tert.-Butyl darstellen, mit 50 bis 60 ii-iger Schv/efelsäure in Essigsäure oder Ameisensäure um, so erhält man zur Hauptsache eine Verbindung der

1 2

Formel II-3, worm R Methyl und R Wasserstoff bedeuten.

Setzt man andererseits eine Verbindung der Formel III, worin R¹ Methyl und Ii² tert.-Butyl darstellen, mit '17 $-iger

Bromwasserstoffsäure in Essigsäure um, so erhält man eine

1 2 Verbindung der Formel 1I--1, worin R und R Wasserstoff bedeuten. Setzt man andererseits eine Verbindung der Formel III,

1 2

worin R Methyl und R Aethyl bedeuten, mit Ί7 $-iger Bromwasserstoff säure um, so erhält man eine Verbindung der FOr-

1 2

mel II-2, worm R Wasserstoff und R Aethyl bedeuten.

Verbindungen der Formel II-3 lassen sich durch Erhitzen mit beispielsweise Bromwasserstoffsäure in Gegenwart oder Abwesenheit von Essigsäure in Verbindungen der Formel II-l überführen.

Die Verbindungen der Formel II-l können in Verbindüngen der Formel II-2 übergeführt werden, indem man solche Verbindungen alkyliert, aralkyliert oder arylicrt. Die dabei erhaltenen Verbindungen der Formel II-2 sind normalerweise Mischungen einer Verbindung mit einer 1-Substitution am Tetra zolring und Verbindungen mit einer 2-Substitution am gleichen Ring, v/obei man solche Mischungen in die entsprechenden Iso-

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meren beispielsweise durch fraktioniertes Umkristallisieren oder durch Chromatographie spalten kann, !lan kann aber mit Vorteil solche Mischungen als solche für die nächste Umsetzung verwenden. Die vorgenannte Alkylierung, Aralkylierung oder Arylierung kann durch Umsetzung der Verbindung der Formel II-] in Gegenwart einer Säure, z.B. Schwefelsäure, mit beispielsv/eise. tert . -Dutanol oder Benzylalkohol, welche als Lösungsmittel wirken, oder unter Verwendung von Trifluoressigsäure als Lösungsmittel, durchgeführt werden. Andererseits lässt sich die Verbindung der Formel II-l mit einem Alkylhalogenid, z.B. Aethylbromid, Methyljodid, Propylbromid, Isopropylbromid, Butylbromid oder tert.-Butylbromid, ferner Benzylchlorid, Benzylbromid oder Phenylchlorid, beispielsweise in Gegenwart einer Base, wie z.B. einer Alkalimetallverbindung, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydridj Natriumhydroxid, Kaliumhydroxyd usw., oder eines organischen AminSjZ.B, Triäthylaroin usw., urasetzen.

Arbeitet man in der vorgenannten Weise, so gelangt man zu Verbindungen der Formeln H-I, II-2 und II-3, d.h. zu Verbindungen der Formel II,

Die Verbindungen der Formel I und II-l lassen sich jeweils in die entsprechenden organischen Aminsalze,, Aikalimetallsalze oder Ammoniumsalze in an sich bekannter Weise *" überführen, beispielsweise durch Erhitzen einer Verbindung der Formel I oder II-l mit einem organischen Arnin, z.B.

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Aethanolamin, d^-Methylephedrin, l-(3,5-Dihydroxyphenyl)-L-isopropylarninoäthanol, Isoproterenol, Dextromethorphan, Hctrazan (Diüthylcärbamazin), Diäthylamin, Triethylamin IUiW., einem Mkalirnetallhydroxyd, wie Natriumhydroxyd, Kaliurnhydroxyd usw. , oder Ammoniak, in einem geeigenten Lösungsmittel .

Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen der Formel I und II-l sowie die entsprechenden Salze besitzen antiallergische Eigenschaften und sind daher wertvoll als prophylaktische und therapeutische Arzneimittel für das Steuern von allergischen Erkrankungen, wie z.B. allergischem Asthma, allergischer Dermatitis und Heuschnupfen.

Da indessen solche Alkalimetallsalze und organische Aminsalze in Wasser leicht löslich sind und beständige wässrige Lösungen liefern, eignen sie sich zu Injektionszwecken, zur Verarbeitung zu wässrigen Lösungen und für andere Darreichungsformen. Verwendet man eine der erfindungsgemässen Verbindungen als prophylaktische und therapeutische Arznei für die vorgenannten allergischen Erkrankungen, so liegt die normale Dosierung bei Erwachsenen bei ungefähr 1 bis 500 mg täglich bei Verbindungen der Formel I oder einem Salz davon und

in

bei ungefähr 10 bis 1.000 mg täglich/ Fällen von Verbindungen der Formel II-l oder Salzen davon. Dabei kann man solche ** Arzneimittel in Form von Tabletten, Pulvern, Kapseln und wässrigen Lösungen oral verwenden oder sie injizieren, in-

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halieren oder zu Salben usw. verarbeiten, sofern man andere Anwendungsmethoden bevorzugt.

Eine der erfindungsgemäss verwendeten Ausgangsverbindungen, d.h. die Verbindung der Formel IV, lässt sich nach einer ähnlichen Methode herstellen, wie sie von W.T. Olson et al., Journal of American Chemical Society 69, 2^51 (19^7) beschrieben worden ist, d.h. durch Umsetzung einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

OH

(V)

worin R und m die obigen Bedeutungen haben, mit der Bedingung, dass der bzw. die Substituenten R sich in einer beliebigen anderen Stellung als in der 2-Stellung befinden, beispielsweise mit einem Alkylhalogenid, z.B. Methyljodid, Aethylbromid, Propylbromid, Butylbromid oder tert.-Butylbromid, oder einem Aralkylhalogenid, z.B. Benzylchlorid, Benzylbromid oder Phenyläthylchlorid■

Verbindungen der Formel VI lassen sich aus einer Verbindung der Formel VIII herstellen, welche ihrerseits gemäss der Methode von I.Va. Postovskii, Dohl · Acad.Nauk, SSSR 170, 60^ (1966) erhalten werden kann.

N N N N

I Ο > CH₃COOCpHe- > I Ο > CHp.w. ,

N-/-N ^{d 5} N-f—N ^{d d}

H (VIII) R^ (VII)

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N N N N

I Q > CH COOH > I ψ > CH₀COX'

N-T^-N ^d N j— N ^

R³ (VJ-2)- R³ (VI-I)

worin R- die obige Bedeutung hat und X' ein Halogenatom darstellt.

Die Alkylierung, Aralkylierung oder Arylierung einer Verbindung der Formel VIII liefert im allgemeinen eine Verbindung der Formel VII, welche aus einer Mischung einer Verbindung mit einer 1-Substitution am Tetrazolring und einer Verbindung mit einer 2-Substitution am gleichen Ring besteht. Solche isomere Verbindungen lassen sich getrennt isolieren, doch kann man solche Mischungen als solche auch für die nächste Umsetzung mit Vorteil verwenden. Die vorgenannte Alkylierung, Aralkylierung oder Arylierung kann rrai in Gegenv/art einer Säure, z.B. Schwefelsäure, beispielsv/eise unter Verwendung von tert.-Butanol oder Benzylalkohol, durchführen, wobei die letztere Verbindung als Lösungsmittel wirkt. Man kann aber auch in Gegenwart von Trifluoressigsäure als Lösungsmittel arbeiten.

Andererseits kann man ein Alkylhalogenid, z.B. Aethylbromid, Hethyljodid, Propylbromid, Isopropylbromid, Butylbromid oder tert.-Butylbromid, Benzylchlorid oder Benzylbromid oder Phenylchlorid beispielsv/eise mit der Verbindung der Formel VIII in Gegenwart einer Base, wie z.B. einer Alkali -

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- 2Ö- -

metal]verbindung, z.B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriunhydrid, Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, oder oines organi schon Amins, z.B. Triäthylämin, umsetzen. Die Verbindungen der Formel VII werden normalerweise nicht gereinigt, lassen sich aber in einer wässrigen Lösung eines Alkalis, z.B. Natriumhydroxyd. zu einer Verbindung der Formel VI-2 hydrolysieren.

Eine Verbindung der Formel VI-2 kann man mit einem Halogenierungsmittel, z.B. Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid oder Thionylchlo-rid, in Abwesenheit oder in Gegenwart eines beliebigen Lösungsmittels, welches die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst, z.B. Dichloräthan, umsetzen, wobei man zu einem Säurehalogenid der Formel VI-I gelangt .

Das bei der obigen Umsetzung erhaltene Reaktionsgemisch lässt sich für die nächste Reaktion, nämlich die Friedel-Crafts-Reaktion, als solches verwenden.

Eine Verbindung der Formel II-l kann auch in folgender V/eise synthetisiert werden. So kann man eine Verbindung der Formel I, welche nach der Methode gemäss amerikanischer Patentschrift Nr. 3.896.114 erhalten werden, mit einer wässrigen Alkalilösung umsetzen. Das soeben genannte Alkali kann beispielsweise Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Lithium- ~ hydroxyd, Calciumhydroxyd, Bariumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder wässriges Ammoniak sein. Die Menge an

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Alkali liegt normalerweise für praktische Zwecke bei ungefähr 1 bis 20 Mo] äquivalenten, bezogen auf die Verbindung der Formel I. Die Reaktionstemperatur, die Reaktionsdauer und die übrigen Bedingungen für diese Umsetzung sind nicht von besonderer Bedeutung. Im allgemeinen aber wird diese Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 50 ⁰C und Rückflusstemperatur während ungefähr 10 Minuten bis 5 Stunden durchgeführt. Nach erfolgter Hydrolyse wird das Produkt mit einer geeigneten Säure, z.B. einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, behandelt, wobei man ohne weiteres zu einer Verbindung der Formel II-l mit einem freien Tetrazolring gelangt.

Die Verbindungen der Formel II-l können der vorgenannten Alkylierungs-, Aralkylierungs- oder Arylierungsreaktion unterworfen werden, wobei man dann zu Verbindungen der Formel II-2 gelangt.

Herstellung der Ausgangsmaterialien

A) Eine aus 1,64 g (lH-Tetrazol-5-yl)-essigsäureäthylester, 1,2 ml tert.-Butanol, k,0 ml Trif luoressigsäure und 0,3 ml konz. Salzsäure bestehende Lösung wurde während 2k Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, worauf man sie unter vermindertem Druck einengte. Der Rückstand wurde hierauf mit einer wässrigen ln-Natriumhydroxydlösung (20 ml) zusam-

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men mit einer konzentrierten wässrigen Natriumhydroxydlösung (5 ml) versetzt, worauf man das ganze Gemisch während 2 Stunden bei Zimmertemperatur rührte. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch mit Aethylacetat geschüttelt und die wässrige Schicht abgetrennt, durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure sauer gestellt und mit Aethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde aus einer Mischung von Aethylacetat und Petroläther umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man (2-tert.-Butyl-2H-tetrazol-5-yl)-essigsäure in Form von farblosen Kristallen. Ausbeute 1,01 g; Smp. 125 bis 127 ⁰C.

Infrarotabsorptionsspektrum (KBr): 1725 cm (CO). Magnetisches Kernresonanzspektrum, nachstehend NMR-Spektrum genannt, (CDCl.) 8: 10,78(IH,s,0H), Ί,02(2H,s,CH₃ ), l,72(9H,s,t-Bu).
Elementaranalyse für C₇H₁₂NhOp
Berechnet: C = 45,64; H = 6,57; N = 30,42; Gefunden : C = 45,91; H = 6,60; N = 30,56.

B) Ein Gemisch von 3,1 g (lH-Tetrazol-5-yl)-essigsäureäthylester, 20 ml Dimethylformamid, 2,8 g Aethylbromid und 8„9 g Triäthylamin wurde während 5 Stunden bei Zimmer-

** temperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde hierauf abdestilliert und nach Zugabe von 70 ml Wasser der Rückstand mit

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Aethylacetat extrahiert. Die Aethylacetatschicht v/urde mit 20 JJ-iger wässriger Ammoniaklösung und Wasser gewaschen und hierauf das Aethylacetat abdestillicrt, worauf man 3,0 g eines blassgelben OeIs erhielt. Aufgrund des NHR-Spektrums (in Deuteriochloroform) hat sich dieses Produkt als eine Mischung von (2-Aethyl-2H-tetraJool-5-yl)-essigsäure- und (l-Aethyl-lH-tetrasol-5-yl)-essigsäureäthylester ca.(3:1) erv/iesen.

2,8 g des obigen Gemisches wurden entnommen und während 1 1/2 Stunden mit 50 ml einer 5 55-ip;en alkoholischen Kaliumhydroxydlösung unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Aethylacetat geschüttelt. Die wässrige Schicht v/urde entnommen und mittels Salzsäure sauer gestellt. Nach Zugabe von Kochsalz wurde die ölige Ausscheidung mittels Aethylacetat extrahiert. Dann v/urde die Aethylacetatschicht mit einer gesättigten wässrigen Kochsalzlösung gewaschen und das Aethylacetat abdestilliert, worauf man 1,6 g Kristalle erhielt. Dieser kristalline Rückstand wurde zweimal aus Aethylacetat umkristallisiert. Auf diese V/eise gelangte man zu (2-Aethyl-2H-tetrazol-5-yl)-essigsäure in Form von farblosen Nadeln vom Smp. 88 bis 92 ⁰C.

Elementaranalyse für C₁-HgN^Op

Berechnet: C = 38,46; H 5,l6; N 35,88; Gefunden : C = 38,62; H ^,87; N 36,16.

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C) Ein Genisch von 1,56 g (lII-Tetrazol-5-yl)-essigsäureäthylester, 2 ml tert.-Butanol, 10 ml Trifluoressigsäure und 5 Tropfen konz . Schv;efelsäure wurde während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Hierauf wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und dein Rückstand Wasser zugegeben. Das entstandene ölige Material wurde mit Aethylacetat extrahiert. Die Aethylacetatschicbt v/urde dann mit Wasser, hierauf mit verdünntem wässrigem Ammoniak und schliesslich nochmals mit Wasser gewasehen und das Aethylacetat abdestilliert.

Auf diese Weise gelangte man zu 1,8 g (2-tert.-Butyl-2H-tetrazol-5-yl)-essigsäureäthylester in Form eines öligen Rückstandes.

Das so erhaltene OeI wurde während 2 Stunden mit 10 ml einer 10 £-igen alkoholischen Kaliumhydroxydlösung unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, worauf man das Lösungsmittel abdestillierte. Dann v/urde der Rückstand mit Wasser versetzt und das Gemisch durch Zugabe von Salzsäure sauer gestellt, worauf sich Kristalle ausschieden. Durch Abfiltrieren gelangte man zu 1,2 g Kristallen. Diese Kristalle wurden aus Aethylacetat weiter umkristallisiert, wobei man (2-tert.-Butyl-2H-tetrazol-5-yl)-essigsäure in Form von farblosen Prismen vom Smp. 12^ bis 125 ⁰C erhielt.

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Elementaranalyse für C₇H „N^Op Berechnet: C = '15,6¹I; H = 6,57; N = 30,42; Gefunden : C = 15,'5'I; H- =6,31; N = 30,73.

D) In gleicher V/eise wie in den obigen Absätzen B und C wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert.

(l-n-Butyl-lH-tetrazol-5-yl)-essigsäure, Smp. 114 bis 115 ⁰C
Elementaranalyse für C₇H,pN₁₍O_?

Berechnet: C = 45,64; H = 6,57; N = 30,42; Gefunden : C = 45,78; H = 6,58; N = 30,52.

(2-Benzyl-2H-tetr,azol-5-yl) -essigsäure

Smp. 87 bis 88 ⁰C

Elementaranalyse für ^c-iQ^ilio^N4°2 Berechnet: C = 55,04; H = 4,62; N = 25,68; Gefunden : C = 54,92; H = 4,65; N = 25,58.

(l-Benzyl-lH-tetrazol-5-yl)-essigsäure

Smp. 150 bis 151 ⁰C

Elementaranalyse für C_1nH_1nN^Op Berechnet: C = 55,04; H = 4,62; N = 25,68; Gefunden : C = 54,74; H = 4,47; N = 26,02.

E) Ein Gemisch von 5,0 g (2-Aethyl-2H-tetrazol-5-yl)-essigsäure, 4,9 g Phosphorpentachlorid und 20 ml Benzol wurde während 1 1/2 Stunden bei 70 bis 75 ⁰C gerührt

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Hierauf wurden unter vermindertem Druck das Lösungsmittel und das als Nebenprodukt anfallende Phosphoroxychlorid ab destilliert. Auf diese V/eise gelangte man zu 5,5 g (2-Aethyl-2H-tetrazol-5-yl)-acetylchlorid in Form eines öligen Produktes.

Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film): 1795 cm magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl ) ppm: l,6l(3H,t,

= 7Hz), 1,115(2H,S), i|,66(2H,q,J =

F) Ein Gemisch von 18,1 g (2-tert.-Butyl-2H-tetrazol-5-yl)-essigsäure und 150 ml Benzol v/urde gerührt und dann in kleinen Portionen mit 21,8 g Phosphorpentachlorid versetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde während 1 1/2 Stunden bei 70 bis 75 ⁰C gerührt. Sowohl das Lösungsmittel als auch das als Nebenprodukt anfallende Phosphoroxy-Chlorid wurden unter vermindertem Druck abdestilliert. Auf diese Weise gelangte man zu 20,0 g 3~(2-tert.-Butyl-2H-tetrazol-5-yl)-acetylchlorid in Form eines OeIs. Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film): 1800 cm magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCl^,) ppm: l,73(9H,s), M8(2H,s).

Beispiel 1
2,1 g des nach dem obigen Absatz E erhaltenen OeIs

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vnjrden einer Mischung von 1,4 g p-Aethylanisol und 20 ml 1,2-Dichloräthan hinzugegeben, worauf man 2,8 g wasserfreies Amu!iniumchlbrid hinzugab. Hierauf wurde das Gemisch während 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Aethylacetat extrahiert. Die Aethylacetatschicht wurde zuerst mit Wasser, dann mit einer verdünnten Natriumhydroxydlösung und schliesslich erneut mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magensiumsulfat getrocknet. Das Aethylacetat wurde abdestilliert und der ölige Rückstand durch Kieselgelchromatographie (Eluierung mit Benzol) gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 1,2 g 2-(2-Aethyl-2H-tetrazol-5-yl)-5'-äthyl-2'-methoxyacetophenon in Form eine öligen Produktes. Eine Mischung von 0,7 g des so erhaltenen OeIs und 7 ml einer 47 i£-igen Bromwasserstoffsäurelösung wurde während 1 Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, worauf man Wasser hinzugab. Die entstandene ölige Ausscheidung wurde mit Benzol extrahiert und die Benzolschicht mit einer verdünnten wässrigen Ammoniaklösung und hierauf mit Wasser gewaschen, worauf man über wasserfreiem Magnesiumsulfat trocknete. Das Benzol wurde abdestilliert und der feste Rückstand mit η-Hexan versetzt. Nach dem Filtrieren erhielt man 400 mg Kristalle. Durch Umkristallisieren aus einer Mi-

** schung von Benzol und η-Hexan gelangte man zu 2-(2-Aethyl-2H-tetrazol-5-yl)-5'-äthyl-2'-hydroxyacetophenon in Form

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- Vf-

von farblosen Flocken. Smp. 68 bis 69 ⁰C. Elementaranalyse für C₁₇H^HJjO₀
Berechnet: C = 59,99; H = 6,20; N = 21,53; Gefunden : C = 59,8?; H = 6,28; H = 21,6*.

' Beispiel 2

Ein Gemisch von 6,1 g p-Äethy!phenol, 80 ml 1,2-Diehloräthan und 10 g wasserfreiem Aluminiumchlorid wurde bei Zimmertemperatur gerührt und dieses Gemisch hierauf mit einer Mischung von 10,1 g des nach dem obigen Absatz F erhaltenen Säurechlorids und ^iO ml Dichlorähtan tropfenweise innerhalb von 20 Hinkten versetzt. Dann wurde das Gemisch während 3 Stunden unter Rückfluss sun? Sieden erhitzt. Nach Zugabe von 300 ml Wasser wurde die Dichloräthanschicht abgetrennt und die wässrige Schicht mit Aethylacetat extrahiert. Die Lösungsmitte!schichten wurden vereinigt urd irit einer 5 $-igen Natriumhydroxydlösung und hierauf mit Wasser gewaschen. Dann wurden die Lösungsmittel abdestilliert, wobei man zu 11,5 g eines braunen OeIs gelangte. Um das als Nebenprodukt erhaltene p-(2-tert«-Butyl-2H-tetrazol-5-yl)-acetoxyäthylbenzol zu entfernen, wurden 11,5 E des obigen OeIs und ^O ml einer 10 ί-igen alkoholischen Kaliurahydroxydlösung während 1 1/2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Hierauf wurde das Lösungsmittel abdestilliert und nach Zugabe von V/asser die ölige Ausscheidung mit Aethylace-

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tat extrahiert. Der Extrakt wurde mit V/asser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Aethylacetat abdestilliert und der ölige Rückstand durch Kieselgelchromatographie (Eluierung mit einer Mischung von Benzol und Aethylacetat) gereinigt. Das kristalline Produkt wurde aus einer Mischung von η-Hexan und Aethylacetat umkristallisiert. Auf diese Weise gelangte man zu 2-(2-tert.-Butyl-2H-tetrazol-5-yl)-5'-äthy1-2'-hydroxyacetophenon in Form von farblosen Flocken vom Smp. 75 bis 76 ⁰C.

Elementaranalyse für ^c-i κ^ο¹^^ Berechnet: C = 62,48; H = 6,99; ^N = 19,43; Gefunden : C = 62,56; H = 7,00; N = 19,66.

Beim Arbeiten in ähnlicher Weise wie in den obigen Beispielen 1 und 2 wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert.

2-(l-Aethyl-lH-tetrazol-5-yl)-5'-äthyl-2¹ -hydroxy acetophenon, Smp. 107 bis 109 ⁰C- Elementaranalyse für ^,,Η,^Ν^Ορ Berechnet: C = 59,99; H = 6,20; N = 21,53; Gefunden : C = 60,11; H = 6,27; N = 21,53-

2-(lH-Tetrazol-5-yl)-5'-äthy1-2'-hydroxyacetophenon Smp. 172 bis 173 ⁰C Elementaranalye für ^,,Η,ρΝ^Ορ Berechnet: C = 56,89; H = 5,21; N = 24,12;

Gefunden : C = 56,93; H = 5,06; N = 23,94.

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2-{2-Bcnzyl-2H-tetrazQl-5-yl)-5^t-äthyl-2^t-hydroxyacetophenon^ Smp. 82 bis 83 ⁰C. Elementaranalyse fur 0,οΗ,οΝ|.0_? Berechnet: C = 67,07; H = 5,63; N= 17,38; Gefunden : C = 66,80; II = 5,18; N = 17,39-

2-(l-Benzyl-lII-tetrazol-5-yl)-5'-äthyl-2^l-hydroxyacetophenon, Smp. 97,5 bis 98,5 ⁰C Elementaranalyse für ^ct «^Hi8^Nj4°2 Berechnet: C = 67,07; H = 5,63; N = 17,38; Gefunden : C = 66,87; H = 5,52; N = 17,75.

2-(2-n-Butyl-2H-tetrazol-5-yl)-5'-äthyl-2'-hydroxyacetophenon.

Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film): l6*J3 cm NMR-Spektrum (CDCl₃)

ppm: iJ,51(2H,Singulett, V^i^I2\ ^ _11)58(1Η>

0 Singulett, OH)

2- (2-tert. -Butyl-2H-tetrazol-5-yl)-ⁱ*' -methoxy-2 ' hydroxyacetophenon^ Smp. 72 bis 73 ⁰C.

2-(2-tert.-Butyl-2H-tetrazol-5-yl)-5'-chlor-2'-hydroxyacetophenon, Smp. 133 bis 135 ⁹C.

l-Hydroxy-2-[2'-(2-tert.-Butyl-2H-tetrazol-5-yl)-acetyl]-naphthalin^, Smp. 129 bis 130⁰C.

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- ve-

Beispiel 3

Ein Gemisch von 1,99 G (2-tert.-Butyl-2H-tetrazol-5-yl)-essigsäure, 2,3 g Phosphorpentachlorid und 4 ml Dichloräthan vmrde während 2 1/2 Stunden bei 50 bis 60 ^PC gerührt und nach dem Kühlen mit 3,0 g p-Aethylanisol versetzt. Hierauf wurde tropfenweise ein Gemisch von 2,9 E wasserfreiem Stannichlorid und 3 ml Dichloräthan zugegeben. Das Gemisch wurde dann während 2 Stunden bei 80 bis 85 ⁰C gerührt, worauf man dem Reaktionsgemisch 10 ml Wasser und 2 ml konz. Salzsäure unter Eiskühlung hinzugab. Die entstandene Dichloräthanschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit frischem Dichl.oräthan extrahiert. Die Dichloräthanschichten wurden vereinigt und dann zuerst mit verdünnter Salzsäure, hierauf mit Wasser und anschliessend mit einer verdünnten wässrigen Ammoniaklösung und mit Wasser gewaschen. Das Dichloräthan wurde abdestilliert, wobei man ¹1,15 g eines OeIs erhielt. Die verdünnte wässrige Arnmoniakschicht wurde durch Zugabe von Salzsäure sauer gestellt. Der entstandene kristalline Niederschlag wurde mittels Aethylacetat extrahiert, wobei man 0,44 g Kristalle erhielt. Durch Umkristallisieren aus Aethylacetat gelangte man zu 2-(lH-Tetrazol-5-yl)-5^t-äthyl-2'-methoxyacetophenon in Form von farblosen Nadeln, Smp. 159 bis l60 ⁰C.

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Elerncntararialyse für C ρΙΚ^ΟρΝ^

Derechnet: C = 58,52; II = 5,73; N = 22,75; Gefunden : C = 58,54; II = 5,90; N = 22,7'I.

4,15 g des obigen OeIs wurden durch Kieselgel-Chromatographie (Eluierung mittels einer Mischung von n-Hexan und Aethylacetat) gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 0,2 g 2-(2-tert.-Butyl-2H-tetrazol-5-yl)~5'-äthyl-2 ' hydroxyacetophenon und 1,45 g 2-(2-tert.-Dutyl-2H-totrazol-5-yl) -·5 ' -äthyl-2 ' -methoxyacetophenon . Die erstere Verbindung entsprach einer autentischen Trobe gemäss Dünnschichtchromatographie. Die zweite Verbindung kristallisierte beim Stehenlassen aus. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von η-Hexan und Aethylacetat gelangte man zu farblosen Prismen vom Smp. 44 bis 46 ⁰C.

Elementaranalyse für Ο,-ΉρρΟρΝ^

Berechnet: C = 63,55; H = 7,33; N = 18,53; Gefunden : C = 63,56; H = 7,62; N = 18,42.

Beispiel 4

Ein Gemisch von 4,0 g 2-(2-tert.-Butyl-2H-tetrazol-5-yl)-5'-äthyl-2'-methoxyacetophenon, 30 ml 99 JK-iger Essigsäure und 10 ml 50 $-iger Schwefelsäure wurde während 16 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und nach dem Kühlen mit 100 ml V/asser versetzt. Der entstandene, kristalline Niederschlag wurde mit Aethylacetat extrahiert. Die

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- yr -

Aethylacetatschicht wurde mit verdünnter wässriger Ammoniaklösung geschüttelt und diese verdünnte v/ässrige Ammoniakschicht isoliert und durch Zugabe von Salzsäure sauer gestellt. Dann v/urde der entstandene kristalline Niederschlag mit Aethylacetat extrahiert. Die Aethylacetatschicht

das...Lösungsmit tel_ wurde mit Wasser gev;aschen und/abdestiiliert, wobei man 2,85 g Kristalle erhielt. Durch Umkristallisieren aus Aethylacetat erhielt man 2-(lH-Tetrazol-5-yl)-5'-äthyl-2'-methoxyacetophenon in Form von farblosen Nadeln vom Smp. 159 bis 160 ⁰C.

Beispiel 5

Ein Gemisch von 1,5 g 2-(lH-Tetrazol-5-yl)-5^fäthyl-2¹-methoxyacetophenon und 8 ml 18 ί-iger Bromwasserstoffsäure wurde während 3 Stunden bei 120 bis I30 ⁰C gerührt und das Gemisch nach dem Kühlen mit 100 ml Wasser versetzt. Der entstandene kristalline Niederschlag wurde mit Aethylacetat extrahiert. Die Aethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und das Aethylacetat hierauf abdestilliert, wobei man 1,12 g Kristalle erhielt, welche aus Aethylacetat umkristallisiert wurden. Auf diese Weise erhielt man 2-(lH-Tetrazol-5-yl)-5'-äthyl-2'-hydroxyacetophenon in Form von farblosen Nadeln vom Smp. 172 bis 173 ⁰C

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Beispiel 6

Kin Gemisch von 0,59 g 2-(2-tert.-Butyl-2H-tetrazol-5-yl )~5 ' -äthyl-2 ' -methoxyacetophenon, 1 ml 99 35-igcr Essigsäure und 5 ml 47 #-iger Bromviasserstoffsäure wurde während 6 Stunden bei 110 bis 120 ⁰C gerührt, worauf man dieses Gemisch nach dem Kühlen mit Wasser versetzte. Der entstandene, kristalline Niederschlag wurde mit Aethylacetat extrahiert. Die Aethylacetatschicht wurde mit verdünnter wässriger Ammoniaklösung geschüttelt. Die verdünnte wässrige Ammoniakschicht wurde entnommen, durch Zugabe von Salzsäure sauer gestellt und mit Aethylacetat extrahiert.

.£?.§^s kös_u_ng_s η [ tjb_e_l Der Aethylacetatextrakt wurde mit V/asser gewaschen und/abdestilliert, wobei man 0,31 g Kristalle erhielt. Gemäss Infrarotabsorptionsspektrum haben sich diese Kristalle als mit 2-(lH-Tetrazol-5-yl)-5'-äthyl--2'-hydroxyacetophenon identisch erwiesen.

Beispiel 7

Ein Gemisch von 1,07 g 3~(lH-Tetrazol-5-yl)-chromon und 20 ml ln-Natriumhydroxylösung wurde unter Rühren während 1 Stunde auf 100 ⁰C erhitzt. Dann wurde das Gemisch durch Zugabe von ln-Salzsäure sauer gestellt und der entstandene Niederschlag durch Filtrieren gesammelt und aus Aethanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 690 mg

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2-(lII-Tetrasol-5-yl)-2 ' -hydroxyacetophenon in Form von farblosen Nadeln von Smp. 200 bis 201 ⁰C. Infrarotabsorptionsspektrum (KBr): l655(CO)cm NMR-Spektrum (dg-DMSO) S:

ca 11,37(1H,breit), 7,95(lH,dd,J = 8 & ?H ), ca 7,57(lH,m), ca 7,OO(2H,m), 1,93(2H,s). Elementaranalyse für CgHnN^Op Berechnet: C = 52,9¹I; H = 3,95; N = 27,4'4; Gefunden : C = 52,88; H = 3,66; N = 27,36.

Beim arbeiten wie in der oben erwähnten V/eise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

Ausgangsverbindung (I) Produkt (II-l)

Smp. (⁰C) (Umkristallisierungslösungsmittel)

3-(lH-Tetrazol-5-yD-6-äthylchromon

2-(lH-Tetrazol-5-

yl)-5'-äthyl-2·-

hydroxyacetophenon

172 bis.173 (Aethanol)

3-(lH-Tetrazol-5-yD-6,8-dimethylchromon

2-(lH-Tetrazol-5-yl)-3',5'-dimethyl-2'-hydroxyacetophenon

231 bis 233 (Aethanol)

3-(lH-Tetrazol-5-yl)·
benzo(h)chromon

l-Hydroxy-2-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)· acetyl] -naphthalin

261 bis 263 (Diemthylformamid-V/asser)

3-(lH-Tetrazol-5-yD·
6-nitrochromon

2-(lH-Tetrazol-5-

yl)-5'-nitro-2'-

hydroxyacetophenon

235 bis 236 (Aethanol)

3-(lH-Tetrazol-5-yD-6-n-propylchromon

2-(lH-Tetrazol-5-yl)-5'-n-propyl-2'-hydroxyacetophenon

I67 bis 168 (Aethanol)

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3-(1H-Tetra7,01-5-yl)-7-methox,ychroinon

J- (IH-T et ra zol -5-yl)-6~chlorchromon

2--(lIi-Tofcrazol-^t-)-yl)-/{.'-»outhoxy-2¹-hydroxyac ο t cρhen on

yl)-5'-chlor-?'-hyd roxyac e t ophe non

196-197 (Λethanol)

207-208 (Λethanol)

Beispiel 8

Ein Gemisch von 232 mg 2- (lH-Tetrazol-5-yl )-5'-äthyl-2'-hydroxyacetophenon, 0,2 ml tert.-Butanol, 1 ml Trifluoressigsäure und 2 Tropfen Schwefelsäure wurden während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, worauf man unter vermindertem Druck einengte. Der Rückstand wurde hierauf mit Kasser und Aethylacetat versetzt und die Aethylacetatschicht entnommen und anschliessend zuerst mit einer wässrigen gesättigten iJatriumhydrogencarbonatlösung und dann mit In-Salzsäure gewaschen und schliesslich über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde hierauf unter vermindertem Druck abdestilliert. Auf diese Weise erhielt man 300 mg 2-(2-tert.-Butyl-2H-tetrazol-5-yl)-5'-äthyl-2'-hydroxyacetophenon als öligen Rückstand. NMR-Spektrum (CDCl ) S: 4,62(2H,s,CH₂), 1,73(9H,s,CH x3).

In gleicher Weise, wie dies oben beschrieben worden ist, erhielt man die folgenden Verbindungen:

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Ausgangsverbindung Produkt (II-2) Smp. (⁰C) (Umkristalli-(II-l) sierungslösungsmittel)

2-O-tert.-Butyl^H-

3¹ ,5 '-dimethyl-2 '- (Λ ethanol) hy d.7 oxy ac 01 c phonon

7j j:(

tctrnrol-S-yl)-;.\corylJ- . teri;. -buty] -^H-tetrazolnaphthalin [>■-;/!)-^cotyl ]- (Aethanol)

Beispiel 9

In 19 nil Aethanol v/urden 6OO mg metallisches Natrium golöst und nach dem Kühlen wurde die Lösung mit I¹I ml Ameisensäureäthylester versetzt und gerührt. Hierauf gab man 1,27 g 2-(2-Aethyl-2H-tetrazol-5-yl)-5'-äthyl-2'-hydroxy acetophenon hinzu und erhitzte das Gemisch während 6 1/2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, worauf man V/asser hinzugab. Der entstandene Rückstand wurde mit Salzsäure sauer gestellt. Die ölige Ausscheidung wurde mit Aethylacetat extrahiert. Die Aethylacetatschicht wurde nit V/asser gewaschen und anschliessend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Aethylacetat wurde abdestilliert und der Rückstand durch Zugabe von η-Hexan und Aethylacetat zum Auskristallisieren gebracht. Durch Filtrieren erhielt man 1,16 g Kristalle. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von

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Aethylacetat und η-Hexan erhielt man 6-Aethyl-3-< 2-äthyl-2H-tetrazol-5-yl )-chroßvon in Form von farblosen Nadeln vom Sinp. 9B bio 100 X. '
Elementaranalyse für C^ Η^Μ^Ορ

Berechnet; C = 62_S21; H = 5*22; iJ - 20,73; Gefunden : C = 62,19; H= 5,05; N = 20,67.

Beispiel 10

In 12 ml Aethanol wurden 400 mg metallisches Natrium gelöst und nach dem Kühlen die Lösung mit 9 ml Ameisensiiureäthylester versetzt. Hierauf gab man 9OO ag 2-{2-tcrt.-Butyl-2H-tetrazQl-5-y1)-5 *-Sthy1-2 *-hydroxyacetophenon hinzu j worauf das öejaisch während 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt wurde. Dann v/urde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Aethylaeetat und mit Wasser verdünnt. Das Gemisch wurde durch Zugabe von Salzsäure sauer gestellt und die Aethylaeetatschicht entnommen, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Aethylaeetat wurde abdestilliert und der entstandene ölige Rückstand durch Kieselgelchhomatographie (Eluierung mittels einer Mischung von Benzol und Aethylaeetat} gereinigt. Auf diese Weise gelangt jnan zu 0,85 g 6-Aethyl-3~{2-tert.-butyl-2H-tetrazol-5-yl)-chromon. Beim Stehenlassen erhielt man Kristalle vom Smp. 5*1 bis 56 ⁰C.

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- Yf-

Elementaranalyse für C-ι 6^Hl8^N^°2

Berechnet: C = 64,4l; H = 6,θ3; N = 18,78; Gefunden : C = 64 ,'10; H = 6,09; N = 19,05.

In der gleichen Weise wie oben gelangte man zu den folgenden Verbindungen:

6-Aethyl-3-(2-benzyl-2H-tetrazol-5-yl)-chromon, Smp. 95 bis 96 ⁰C.
Elementaranalyse für C,„H,gN|.Op
Berechnet: C = 68,66; H = H ,85; N = 16,86; Gefunden : C = 68,46; H = 1,68; N = 17,17.

6-Aethyl-3-(2-n-butyl-2H-tetrazol-5-yl)-chromon, Smp. 96 bis 97 ⁰C
Elementaranalyse für C, Ai,oNhO-Berechnet: C = 64,41; H= 6,08; N = 18,78; Gefunden : C = 64,54; H = 6,00; N = 19,09-

Beispiel 11

Zu 2 ml einer Dimethylformamidlösung von 310 mg l-Kydroxy-2-[2'-(2-tert.-butyl-2H-tetrazol-5-yl)-acetyl]-naphthalin gab man 0,4 ml Phosphoryltrichlorid unter Eiskühlung und tropfenweise innerhalb von 5 Minuten hinzu. Dann vmrde das Gemisch unter Eiskühlung während 30 Minuten und hierauf während 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Anschliessend vmrde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und der Niederschlag durch Filtrieren gewonnen und mit V/as-

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ser gespült. Nach Umkristallisation aus Aethanol erhielt man 100mg 3-(2-tert.-Butyl-2H-tetrazol-5-yl)-benzo[h]-chromon in Form von blassgelben Nadeln vom Smp. 176 bis 178 ⁰C.

Beispiel 12

5 ml einer Benzollösung von 310 mg 1-Hydroxy-2-[2'-(2-tert.-butyl-2H-1etrazol-5-yl)-acetyl]-naphthalin wurden mit 0,6 ml Triäthylamin versetzt. Hierauf gab man bei 5 bis 7 ⁰C 1 ml (ungefähr 5 mMol) einer ätherischen Lösung von gemischtem Ameisensäure- und Essigsäureanhydrii tropfenv/eise innerhalb von 10 Minuten hinzu. Dann wurde das Gemisch während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und hierauf unter Eiskühlung mit einer weiteren Menge von 0,3 ml Triäthylamin und 0,5 ml (ungefähr 5 mMol) einer ätherischen Lösung von gemischtem Ameisensäure- und Essigsäureanhydrid versetzt und anschliessend während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen, der pH-Wert der Mischung mittels 10 #-iger Salzsäure auf 2 eingestellt und das Gemisch mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wurde mit Wasser gev/aschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand aus ** Aethanol zum Auskristallisieren gebracht. Auf diese Weise gelangte man zu 270 mg 3-(2-tert.-Butyl-2H-tetrazol-5-yl)-

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- W-

benzo[h]-chromon in Form von farblosen Nadeln vom Smp. 176 bis 177 ⁰C.

Beispiel 13

Ein Gemisch von 370 mg 6-Aethyl-3-(2-tert.-butyl-2H-tetrazol-5-yl)-chromon, 2 ml Essigsäure und 4 g 60 ?-iger Schv/efelsäure wurde während 2 1/2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt.

Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt, und die entstandenen Kristalle wurden durch Filtrieren gewonnen und aus Aethanol unkristallisiert. Auf.diese Weise erhielt man 6-Aethylr3-(lH-tetrazol-5-yl)~chromon in Form von farblosen Nadeln vom Smp. 219 bis 221 ⁰C. Mittels Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) hat sich dieses Produkt als mit einer authentischen Probe identisch erwiesen.

Beispiel Hl

Ein Gemisch von 5Ί0 mg 6-Aethyl-3-(2-äthyl-2H-tetrazol-5-yl)-chromon, 5,b ml 57 ϊ-iger Jodwasserstoffsäure und 1 ml Essigsäure wurde während 27 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Aethylacetat extrahiert. Die Aethylacetatschicht wurde mit verdünnter wässriger Ammoniaklösung geschüttelt und die wässrige Schicht entnom-

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men, durch Zugabe von Salzsäure sauer gestellt und mit Aethylacetat extrahiert. Das Aethylacetat wurde abdestilliert und der kristalline Rückstand aus Aethanol umkristallisiert. Auf diese V/eise erhielt man 6-Aethyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-chromon in Form von farblosen Nadeln vom Smp. 219 bis 221 ⁰C.

Beispiel 15

Ein Gemisch von 200 mg 6-Aethyl-3-(2-benzyl-2H-tetrazol-5-yl)-chromon und 2 ml ^7 l-iger Bromwasserstoffsäure wurde während 30 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann v/urde das Reaktionsgemisch mit V/asser versetzt und der entstandene Niederschlag durch Filtrieren gewonnen und aus einer Mischung von Dimethylformamid und V/asser umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 6-Aethyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-chromon in Form von farblosen Nadeln vom Smp. 219 bis 221 ⁰C.

Beispiel 16

Rohe Kristalle von {2-Aethylr-2H-tetrazol-5-yl)-essigsäure {enthaltend ca. 25 % (l-Aethyl-lH-tetrazol-5-yl)-essigsäure] wurden in der gleichen Weise v/ie im obigen Absatz E und Beispiel 1 umgesetzt, wobei man zu einer Mischung von 2-{2-Aethyl-2H-te*orazol-5-yI >~5* -Stny 1-2 *-hydroxy-

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acetophenon und 2-(l-Acthyl-lH-tetrazol-5-yl)-5'-äthyl-2'-hydroxyacetophenon gelangte. Die so erhaltene Mischung wurde direkt wie in' den Beispielen 9 und I¹J behandelt, wobei man 6-Aethyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-chromon erhielt.

Beispiel 17

In 30 ml Aethanol wurden 1,1 g metallisches Natrium gelöst, worauf man dieser Lösung 1,5 g 2-(lH-Tetrazol-5-yl)-5'-äthyl-2'-hydroxyacetophenon und 20 g Ameisensäureäthylester hinzugab. Dann wurde das Gemisch während 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, worauf man das Aethanol abdestillierte. Der Rückstand wurde mit 120 ml ln-Salzsäure versetzt und der entstandene kristalline Niederschlag durch Filtrieren gewonnen und aus Aethanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 6-Aethyl-3~ (lH-tetrazol-5-yl)-chromon in Form von farblosen Nadeln vom Smp. 219 bis 221 ⁰C.
Elementaranalyse für ^ci?^Hio^Ni|^O2
Berechnet: C = 59,50; H = 1,16; N = 23,13; Gefunden : C = 59,35; H = 1,10; N = 23,29.

Beispiel 18

In 2 ml Aethanol wurden 35 mg metallisches Natrium gelöst, worauf man diese Lösung mit 116 mg 2-(1H-Te-

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trazol-5-yl)-3',5'-dimethyl-2'-hydroxyacetophenon und 0,5 ml Anieisensäureäthylester versetzte. Dann wurde das Gemisch während 2 Stunden unter Rühren und unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Hierauf wurde dieses Gemisch mit einer Lösunp; von 35 mg metallischem Natrium in 2 ml Aethanol zusammen mit 0,5 ml Ameisensäureäthylester versetzt und das gesamte Gemisch während 1 1/2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschliessend v/urde das Lösungsmittel abdestiliiert und der Rückstand durch Zugabe von verdünnter Salzsäure sauer gestellt. Die schwach lösliche Fraktion wurde durch Filtrieren gewonnen und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 62 mg 6,8-Dimethyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-chromon in Form von farblosen Kristallen vom Smρ. 273 bis 2jH ⁰C (unter Zersetzung).

Beispiel 19

Ein Gemisch von 3,5 g 2-(lH-Tetrazol)-5'-äthyl-2'-hydroxyacetophenon, 35 ml 95 ?-iger Ameisensäure und 3,5 ml konz. Schwefelsäure wurde während 13 Stunden bei 120 ⁰C gerührt, worauf man nach dem Kühlen 100 ml Wasser hinzugab, wodurch Kristalle ausgefällt wurden. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und aus Aethanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 3,15 β 6-Aethyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-chromon in Form von farblosen Nadeln vom Smp. 219 bis 221 ⁰C.

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- Vf-

Beispiel 20

Ein Gemisch von 1,19 β 2-(2-tert.-Butyl-2H-tetrazol-5-yl)-5'-äthyl-2'-met.hoxyacetophenon, 6 ml 85 5?-iger Ameisensäure und 6 ml ^7 £-iger Bromwasserstoff säure wurde während 7 Stunden bei 110 bis 120 ⁰C gerührt, worauf man nach dem Kühlen das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnte und anschliessend mit Aethylacetat extrahierte. Die Aethylacetatschicht wurde mit verdünnter wässriger Ammoniaklösung geschüttelt, worauf man die verdünnte v/ässrige Ammoniaklösung entfernte. Nach dem Einengen erhielt man 0,16 g eines öligen Rückstandes. Dieser ölige Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (Eluißrung mit einer Mischung von η-Hexan und Aethylacetat) gereinigt. Mit der obigen Arbeitsweise erhielt man 6-Aethyl-3~(2-tert.-butyl-2H-tetrazol-5-yl)-chromon. Mittels Infrarotabsorptionsspektrum hat sich dieses Produkt als mit einer authentischen Probe identisch erwiesei

Die oben erwähnte verdünnte, wässrige Ammoniaklösung wurde nit Salzsäure sauer gestellt, worauf die entstandenen Kristalle mittels Aethylacetat extrahiert wurden. Auf diese Weise gelangte man zu 0,87 g eines kristallinen Rückstandes. Durch Umkristallisieren aus Aethanol erhielt man 6-Aethyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-chromon in Form von Nadeln vom Smp. 219 bis 221 ⁰C.

Durch Dünnschichtchromatographie wurde bestätigt, dass die Mutterlauge 6-Aethyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-5'-äthyl-

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2 '-hydroxyacetophenon enthielt.

'Beispiel 21

Ein Gemisch von 0,83 g 2-(lH-Tetrazol-5-yl)-5*- äthyl-2 ' -inothoxyacetophenon, *J, 5 ml 85 Ji-ißer Ameisensäure und Ί,5 ml ¹H $-iger Bromwasserstoff säure wurde während 7 Stunden bei 110 bis 120 ⁰C gerührt. Nach dem Kühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Aethylacetat extrahiert, worauf man 0,8 g Kristalle erhielt. Auf Grund der Dünnschichtchromatographie erwiesen sich diese Kristalle als eine Mischung von 6-Aethyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-chromon und 2-(lH-Tetrazol-5-yl)-5'-äthyl-2'-hydroxy-■ acetophenon. Dieses Gemisch wurde dann zusammen mit 9 nil 95 ϊ-iger Ameisensäure und 0,7 ml konz. Schwefelsäure während 9 Stunden bei 110 bis 120 ⁰C gerührt, worauf man nach dem Kühlen Wasser hinzugab. Der entstandene kristalline Niederschlag wurde durch Filtrieren gewonnen. Dieser Niederschlag wurde aus Aethanol umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man Ο,Ηβ g 6-Aethyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-chromon in Form von Nadeln vom Smp. 21.9 bis 221 ⁰C.

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Claims (1)

Ansprüche

1.) Verfahren zur Herstellung von Chromonderiva· ten der folgenden allgemeinen Formel:

0"

'^N~ (D

b worin m die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet und R ein Halogenatom, die Nitrogruppe, eine unsubstituierte oder durch eine oder zwei Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Acylgruppe(n) substituierte Aminogruppe, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy-, Acyloxy- oder Hydroxylgruppe, eine Gruppe der Formel -COOR¹, v/orin R' das V/asserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Aralky!gruppe bedeutet, eine Carboxamidgruppe, die unsubstituiert oder durch mindestens einen Alkyl- oder Aralkylrest substituiert ist, oder die Butadienylengruppe der Formel -CH=CH-CII=CH-, die mit zwei beliebigen benachbarten Kohlenstoffatomen in den Stellungen 5, 6, 7 und 8 einen Bensolring bildet, darstellt, oder von pharmazeutisch zulässigen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

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INSPECTED

(II) N

ρ worin m und R die obigen Bedeutungen haben und R V/asserstoff, Alkyl, Aralkyl oder Aryl bedeutet, mit Ameisensäure oder einem Derivat davon umgesetzt wird, viorauf man das so erhaltene Chromonderivat gegebenenfalls so behandelt, dass

2
die Schutzgruppe R beseitigt wird.

2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Ameisensäurederivat ein Ameisensäureester ist.

3) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich-

net, dass das Ameisensäurederivat ein Ameisensaureamidderivat ist.

¹O Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Ameisensäurederivat ein Mischanhydrid der Ameisensäure und einer anderen organischen Säure ist.

5) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Ameisensäureester der Ameisensäureäthylester ist.

6) Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Ameisensaureamidderivat Dimethylformamid ist.

7', Verfahren nach Anspruch ^, dadurch gekennzeichnet, dass das Mischanhydrid der Ameisensäure und einer anderen organischen Säure das Mischanhydrid der Ameisensäure und Essigsäure ist.

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8) Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel

,N N

COCHp < O-t— R^ (IH)

N N

worin m die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet und R ein Halogenatom, die Nitrogruppe, eine unsubstituierte oder durch eine oder zwei Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Acy!gruppe(n) substituierte Aminogruppe, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy-, Acyloxy- oder Hydroxylgruppe, eine Gruppe der Foriiiel -COOR¹, v/orin R¹ das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe bedeutet, eine Carboxamidgruppe, die unSubstituiert oder durch mindestens einen Alkyl- oder Aralkylrest substituiert ist, oder die Butadienylengruppe der Formel -CH=CH-CH=CH-, die mit zwei beliebigen benachbarten Kohlenstoffatomen in den Stellungen 5> 6, 7 und 8 einen Benzolring bildet, darstellt,

1 2

R Wasserstoff, Alkyl oder Aralkyl und R Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl oder Aryl bedeuten, oder deren Salze, welche

1 2
erhältlich sind, wenn R und R Wasserstoff darstellen.

9) Verbindungen nach Anspruch 8, worin m die Zahl

0 darstellt.

. 10) Verbindungen nach Anspruch 8, v/orin in die Zahl

1 darstellt.

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11) Verbindungen nach Anspruch 8, worin m die Zahl 2 darstellt.

1?) Verbindungen nach Anspruch 8, worin R ein Halogenatorn darstellt.

13) Verbindungen nach Anspruch 8, worin R einen

Alkylrest darstellt.

14) Verbindungen nach Anspruch 8, worin R die

Alkyl- odor Cycloalkylrest darstellt.

Amino- oder

15) Verbindungen nach Anspruch 8, worin R eine/ alkylsubstituierte Aninogruppe darstellt.

16) Verbindungen nach Anspruch 8, worin R eine acylsubstituierte Aminogruppe darstellt.

17) Verbindungen nach Anspruch 8, worin R einen Alkoxyrest darstellt.

18) Verbindungen nach Anspruch 8, worin R die Butadienylengruppe darstellt, welche mit beliebigen benachbarten Kohlenstoffatomen in den Stellungen 5, 6, 7 und 8 einen Benzolring bildet.

19) Verbindungen nach Anspruch 8, worin R die

Gruppe -COOR¹ darstellt, worin R¹ das Wasserstoffatom bedeutet .

20) Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass R die Gruppe -COOR' bedeutet, worin R¹ einen

*· Alkylrest darstellt.

21) Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekenn-

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zeichnet, dass R die Carboxamidgruppe bedeutet.

22) Verbindungen nach Anspruch 8, worin R die durch einen Alkylrest substituierte Carboxamidgruppe darstellt.

23) Verbindungen nach Anspruch 8, worin R das Wasserstoffatom bedeutet.

2k) Verbindungen nach Anspruch 8, worin R einen Alkylrest darstellt.

25) Verbindungen nach Anspruch 8, worin R das

Wasserstoffatom darstellt.

26) Verbindungen nach Anspruch 8, worin R einen

Alkylrest darstellt.

27) 2-(lH-Tetrazol-5-yl)-2'-hydroxyacetophenon.

28) 2-(lH-Tetrazol-5-yl)-5'-äthyl-2^t-hydroxyacetophenon.

29) 2-(lH-Tetrazol-5-yl)-3',5'-dimethyl-2'-hydroxyacetophenon.

30) l-Hydroxy-2-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)-acetyl]-naphthalin.

, 3D 2-(lH-Tetrazol-5-yl)-5'-nitro-2'-hydroxyacetophenon.

32) 2~(lH-Tetrazol-5-yl)-5'-n-propyl-2'-hydroxyacetophenon.

33) 2-(lH-Tetrazol-5-yl)-ⁱ» '-methoxy-2'-hydroxyacetophenon.

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34} 2~<lH-Tetrazol-5-y1)-5'-chlor-2'-hydroxyaeetophenon.

35) 2-(2-Aethyl-2H-tetrazol-5-yl)-5'-äthyl-2'-hydroxycatophenon.

36) 2-(2-tert.-Butyl-2H-tetrazol-5-yl)-5^f-äthyl-2·-hydroxyacetophenon.

37) 2-(l-Aethyl-lH-tetrazol-5-yl)-5^!-äthyl-2·- hydroxyacetophenon.

38) 2-i2-Benzyl-2H-tetrazol-5-yl)-5'-äthyl-2'-hydroxyacetophenon.

39) 2-(l-Benzyl-lH-tetrazol-5-yl)-5'-äthyl-2'-hydroxyacetophenon.

40) 2-(2-n-Butyl-2H-tetrazol-5-yl)-5'-äthyl-2'-hydroxyacetophenon.

41) 2-(2-tert.-Butyl-2H-tetrazol-5-yl)-4^?-methoxy 2' -hydroxyacetophenon.

42) 2-(2-tert.-Butyl-2H-tetrazol-5-yl)-5'-chlor-2'-hydroxyacetophenon.

43) l-Hydroxy-2-[2·-(2-tert.-butyl-2H-tetrazol-5-yl)-aeetyl]-naphthalin.

44) 2-(2-tert.-Butyl-2H-tetrazol-5-yD-3',5'-dimethyl-2'-hydroxyacetophenon.

45) 2-(lH-Tetrazol-5-yl)-5'-äthyl-2'-methoxyaceto- *· phenon.

46) 2-(2-Aethyl-2H-tetrazol-5-yl)-5'-äthyl-2'-

709839/1024 ■,

methoxyacetophonon.

lJ7) 2-(2-tert.-Butyl-2H-tetrazol-5-yl)-5'-äthyl-2'-methoxyacctopherion.

^8) Verfahren zur Herstellung von 2-(lH-Tetrazol-5-yl)-acetophenonderivaten der folgenden allgemeinen Formel

worin m die Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet und R ein Halogenatom, die Nitrogruppe, eine unsubstituierte oder durch eine oder zwei Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Acylgruppe(n) substituierte Aminogruppe, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy-, Acyloxy- oder Hydroxylgruppe, eine Gruppe der Formel -COOR¹, viorin R' das V.'asserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe bedeutet, eine Carboxamidgruppo, die unsubstituiert oder durch mindestens einen

!5 Alkyl- oder Aralkylrest substituiert ist, oder die Dutadienylengruppe der Formel -CH = CH-CIi = CH-, die mit zwei beliebigen benachbarten Kohlenstoffatomen in den Stellungen 5, 6, 7 und 8 einen Bem'.olring bildet, darstellt,

1 ?

R Wasserstoff, Alkyl oder Aralkyl und R Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl oder Aryl bedeuten, oder deren Salzen, welche

1 ?
erhältlich sind, wenn R und R Wasserstoff darstellen, da-

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durch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

worin m, R und R die obigen Bedeutungen haben, mit der Bedingung, dass der bzw. die Substituenten R sich in einer andern als der 2-Stellung befinden, mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:

N N 3

xcocK₀—<C °H— ^R

^d N N

worin R Alkyl, Aralkyl oder Aryl und X Hydroxyl oder HaIogen bedeuten, umsetzt.

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