DE2039426B2 - - Google Patents

Info

Publication number
DE2039426B2
DE2039426B2 DE2039426A DE2039426A DE2039426B2 DE 2039426 B2 DE2039426 B2 DE 2039426B2 DE 2039426 A DE2039426 A DE 2039426A DE 2039426 A DE2039426 A DE 2039426A DE 2039426 B2 DE2039426 B2 DE 2039426B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
methyl
acid
solution
water
ether
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE2039426A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2039426A1 (de
DE2039426C3 (de
Inventor
Richard Barry Framingham Mass. Greenwald
Howard Holmdel Jones
Bruce Oscar Somerville Linn
Tsung-Ying Shen
Bruce Edward Witzel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Publication of DE2039426A1 publication Critical patent/DE2039426A1/de
Publication of DE2039426B2 publication Critical patent/DE2039426B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2039426C3 publication Critical patent/DE2039426C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/07—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
    • C07C205/11—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C205/12—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings the six-membered aromatic ring or a condensed ring system containing that ring being substituted by halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/42—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrolysis
    • C07C45/43—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrolysis of >CX2 groups, X being halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/60—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/62—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/74—Unsaturated compounds containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/88—Unsaturated compounds containing keto groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D331/00—Heterocyclic compounds containing rings of less than five members, having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D331/02—Three-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
    • C09B23/02—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain containing an odd number of >CH- or >C[alkyl]- groups
    • C09B23/04—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain containing an odd number of >CH- or >C[alkyl]- groups one >CH- group, e.g. cyanines, isocyanines, pseudocyanines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Fodder In General (AREA)

Description

in welcher R1 Wasserstoff oder Methyl, R2 Fluor, Chlor, Brom, Methoxy, Äthoxy, Wasserstoff, Hydroxy, Carboxy oder Cyan, R3 und R4 Wasserstoff oder Fluor und R5 Methylsulfinyl oder Methylsulfonyl bedeuten, und deren nicht toxische, pharmakologisch verträgliche Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine l-Methylthiobenzyliden-indenyl-{3)-essigsäure der allgemeinen Formel
mit Natriumperjodat und gegebenenfalls anschließend mit m-Chlorperbenzoesäure oxidiert und gegebenenfalls die erhaltene Säure in üblicher Weise in ein Salz überführt.
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung des Anspruchs 1 und üblichen Trägerstoffen.
Die Entwicklung entzündungshemmender Verbindungen ergab in den letzten beiden Jahrzehnten das Anwachsen einer großen Vielzahl neuer Arzneimittel. Die meisten dieser Arzneimittel waren Steroide der
in welcher R1 Wasserstoff oder Methyl, R2 Fluor, Chlor, Brom, Methoxy, Äthoxy, Wasserstoff, Hydroxy, Carboxy oder Cyan, R3 und R4 Wasserstoff oder Fluor und R5 Methylsulfinyl oder Methylsulfonyl bedeuten.
Typische Beispiele erfindungsgemäßer Verbindun-
gen sind folgende:
S-Hydroxy^-melhyl-1 -p-methylsulfinyl-
benzyliden-3-indenyl-essigsäure,
S-Methoxy^-methyl-l-p-methy'isulfinyl-
benzyliden-3-indenyl-essigsäure,
S-Fluor-l-methyl-l-p-methylsulfinylbenzyliden-
3-indenyl-essigsäure,
tt-(5-Fluor-2-methyl-1 -p-methylsulfinyl-
benzyliden-3-indenyl)-propionsäure,
5,6-Difiuor-2-methyl-1 -p-methylsulfiny 1-
benzyliden-3-indenyl-essigsäure,
5-Chlor-2-methyl-1 -p-methylsulfinyl-
benzyliden-3-indenyl-essigsäure,
5,7-Difiuor-2-methyl-l-p-methyIisulfinyl-
benzyliden-3-indenyl-essigsäure,
«-(5,7-Difluor-2-melhyl-1 -p-methylsulfinyl-
benzyliden-3-indenyl)-propionsäure,
S-Mcthoxy-o-fluor^-methyl-l-p-methylsulnnyl-
benzyliden-3-indenyl-essigsäure,
<i-{ 5-MeIIiOXy-O-OuOr- 2-methyl-i-p-methyl-
sulfinylbenzyliden-3-indenyl)-propionsäure,
<i-(5,6-Dinuor-2-methyl-l-p-rnethylsulfinyl-
bcnzyliden-3-indenyl)-propionsäure,
S-Methoxy^-mcthyl-l-p-methylsulfonyl-
bcnzyliden-3-indenyl-essigsäure,
S-Fluor^-methyl-i-p-methylsulfonyl-
benzyliden-3-indenyl-essigsäure.
5,6-Difiuor-2-methyl-1 -p-methylsulfony 1-
benzyliden-3-indenyl-essigsäure,
:>,7-Dif1uor-2-methyl-l-p-methylsulfonyl-
benzyliden-3-indenyl-essigsäure,
S-Methoxy-o-fiuor^-methyl-l-p-methylsulfonyl-
benzyliden-3-indenyI-essigsäure,
u-(2-Methyl-5,6-difluor-l-p-methylsulfonyl-
benzyliden-3-indenyl)-propionsäure.
Die Erfindung betrifft auch die geometrischen Isomeren (eis- und trans-), von denen das cis-lsomere wesentlich aktiver als das trans-Isomere ist. Die Isomeren sind durch übliche Isomerisierungsverfahren herstellbar.
Es ist für den Fachmann ferner klar, daß die Alkylsulfinylderivate der Erfindung racemische Gemische von optisch aktiven Enantiomorphen sind, die in ihre ( + )- und ( — )-Formen durch bekannte Verfahren aufgetrennt werden können. Ist R1 Methyl, erhält man ein zusätzliches asymmetrisches Kohlenstoffatom, das zu zwei weiteren Enantiomorphen führt, die ebenfalls vom Rahmen der Erfindung umfaßt sind.
Einige Verbindungen der Erfindung sind ferner polymorph und besitzen verschiedene Kristallstrukturen, Schmelzpunkte und Löslichkeitseigenschaften.
Die Verbindungen der Erfindung können zur Behandlung von Entzündungen verwendet werden, wobei Entzündungen herabgesetzt und Schmerzen bei solchen Krankheiten beseitigt werden, wie rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Gelenkrheumatismus, infektiöser Arthritis und rheumatischem Fieber. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen bei gleichen Dosierungshöhen gegenüber dem bekannten Indomethacin (1 - (p - Chlorbenzoyl) - 5 - methoxy-2-methylindol-3-essigsäure) eine bessere Wirksamkeit und zeigen weniger ulcerogene Nebenwirkungen, wie aus dem nachstehenden Versuchsbericht hervorgeht. Ferner sind die erfindungsgemäßen Verbindungen wesentlich wasserlöslicher als ähnliche Verbindungen nach dem Stand der Technik.
Es wurden folgende Verbindungen auf ihre ödemhemmende Wirkung untersucht:
In dem ödem test wurden 150 bis 170 g schwere, männliche Sprague-Dawley-Ratten in Gruppen von je sechs Tieren verwendet. Die zu prüfende Verbindung wurde durch eine Magensonde in einer wäßrigen Lösung unter Verwendung von 0,5% Methylcellulose als Suspensionsmittel gegeben. Man verwendete 3 ml je Ratte. 1 Stunde später wurden 0,1 ml einer l%igen Carrageenin-Suspension subkutan unter die Fußsohlenoberfläche des rechten Hinterlaufes injiziert.
Unmittelbar darauf wurde das Volumen des Fußes dadurch bestimmt, daß man den Fuß bis zu einer vorher angebrachten Farbmarkierung in Quecksilber eintaucht; das verdrängte Quecksilbervolumen wird automatisch aufgezeichnet. Die Farbmarkierung war
auf der Haut über dem seitlichen Knöchel angebracht. 3 Stunden später wurde das Volumen erneut gemessen; die Differenz zwischen den zwei Volumina ergibt die Schwellung. Die Wirkung der zu prüfenden Verbindung wurde berechnet als prozentuale Hemmung der Schwellung, wobei die Schwellung der Konlrollgruppe der Tiere gleich 100% gesetzt wurde.
R1 R2 R'
Versuch
Nr.		 CH3 F H
1 H F H
2 H Cl H
3 H F F
4 H CH3O F
5 H F H
6 H CH3O H
7 H Cl H
8
H
H
F
H
H
P-CH3S"
P-CH3S'
P-CH3S'
P-CH3S'
P-CH3S'
P-CH3S-P-CH3S-P-CH3S
*O
*O
,0
»o
*o
X)
,0
Odem hemmung
Wirkstoff
|ηιμ kp]
H-nimiin;:
17 26
27 25 35 43 24 13
Fortsetzung
Versuch
Nr.
10
12
R'
R2 R-' RJ
H F H
OH H H
COOH H H
CN H H
Therapeutischer Index = —
ED50 (Magenblutung)
ED50 (Ödemhemmung)"
Zur Bestimmung der Menge, die zu einer Magenblutung führt, ließ man 120 bis 150 g schwere, männliche Holtzmann-Ratten 24 Stunden hungern und gab ihnen dann den Wirkstoff oral in Methylcellulose-Suspension. 6 Stunden nach Gabe des Wirkstoffes wurden die Ratten mit Äther getötet. Man entnahm die Mägen und prüfte sie auf das Vorhandensein von Blutungen. Jede hämorrhagische Stelle, deren größter Durchmesser mehr als 2 mm betrug, wurde als positiv gerechnet. Die ED50 wurde graphisch ermittelt.
Der in dieser Weise für Indomethacin ermittelte therapeutische Index wurde gleich 1 gesetzt. Die nachfolgende Tabelle zeigt die gefundenen Werte für den therapeutischen Index:
Vei-Lich \ ci
l-ip-Methylsulfinylbenzyliden)-
2-methyI-5-fiuor-indenyi-(3)-
Ί-propionsäure
l-(pVMethylsulfinylbenzyliden)-
2-methyl-5-fluor-indenyl-(3)-
essigsäure
l-(p-Mcthy!suHinylben/ylidcn)-
2-methyl-5-chlor-indcnyl-(3)-
essigsiiure
!-(p-Methylsulfimlbenzyliden)-
2-methy!-5.6-difluor-indenyl-(3)-
essigsäure
l-(p-Methylsullinylbenzyliden)-
2-methyl-5.7-difluor-indeny!-(3l-
cssigsüurc
Ihc-i.iliulo\
42
10
\4
fts P-CH3S
P-CH3S'
P-CH3S
P-CH3S
ödemhemmuni;
Wirkstoff
»mg/kgj
1,0
Hemmung I" Ιό J
37
EO50 (ödemlest] 20
35
24
Es wurden außerdem die erfindungsgemäßen Verbindungen mit Indomethacin verglichen. Indomethacin ist ein anerkannt gut wirksames entzündungshemmendes Mitlei unu i-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäure ist. Bei den untersuchten Verbindungen wurde einmal diejenige Menge an Wirkstoff/kg bestimmt, weiche zur Magenblutung Tührt, zum anderen diejenige Menge, die eine Ödemhemmung bewirkt. Beide Wirkungen wurden als ED50 bestimmt. Daraus wurde der therapeutische Index bestimmt: ™
Versuch
Verbindung
l-(p-Methylsulfinylbenzyliden)-2-methyl-5-methoxy-6-fluorindenyl-(3)-essigsaure
Indomethacin
Ther.ipcuiischc
4.8
Da entzündungshemmende Mittel sehr häufig über lange Zeiten gegeben werden, spielen Nebenwirkungen, wie Magenblutungen, eine große Rolle. Die vorstehende Aufstellung zeigt daher eindeutig die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber Indomethacin.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 besitzen auch antipyretische und analgetische Wirksamkeil und werden in der gleichen Weise und in den gleichen Dosierungsbereichen verabreicht und angewandt wie bei der Behandlung von Entzündungen.
Die Behandlung von Entzündungen erfolgt durch topische, orale, rektale oder parenterale Verabreichung einer Zubereitung einer Verbindung der allgemeinen Formel I. insbesondere der besonders bevorzugten Verbindungen, in einem nicht toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Der nicht toxische, pharmazeutische Träger kann beispielsweise entweder ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Beispiele Tür feste Träger sind Lactose. Maisstärke. Gelatine. Talk. Stcrolix, Stearinsäure. Magnesiumstearat. Kaolin, Saccharose, Agar, Pectin und Akaziengummi. Beispiele für flüssige Träger sind Erdnußöl. Olivenöl. Sesamöl und Wasser. In ähnlicher Weise können die Träger oder Verdünnungsmittel ein Zeitverzögerungsmaterial, /.. B. Glyceiylmonostearai oder Glyceryldislearat allein oder zusammen mit einem Wachs enthalten.
Es können verschiedene pharmazeutische Formen der therapeutisch brauchbaren Zubereitungen verwendet werden. Wenn beispielsweise ein fesler Träger verwendet wird, können die Zubereitungen die Form von Tabletten. Kapseln. Puder. Pillen oder Pastillen annehmen, die durch pharmazeutische Slandardmethoden hergestellt werden. Wird cm flüssiger Träger verwendet, so kann die Zubereitung in Form einei weichen Gelalinckapsel. eines Sirups, einer wäßrigen Lösung odc-r einer flüssigen Suspension wirliegen. Suppositorien können in üblicher Weise durch Vermischen der Verbindungen der Erfindung mit einem eeeitinelen nicht reizenden Bindemittel, das bei Raum-
temperatur fest ist, jedoch bei der Rektaltcmperalur flüssig ist, hergestellt werden. Derartige Materialien sind Kakaobutter und Polyäthylenglykol. Gele und Lotionen für topische Anwendungen können in üblicher Weise hergestellt werden.
Die wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel I und der erfindungsgemäßen Zubereitungen werden in einer ausreichenden Menge zur Behandlung vcn Entzündungen, d. h. zur Herabsetzung von Entzündungen, verabreicht. In vorteilhafter Weise enthalten die Zubereitungen den wirksamen Bestandteil in einer Menge von etwa 0,1 bis 50 mg/kg Körpergewicht je Tag (5 mg bis 3,5 g je Patient je Tag), vorzugsweise etwa lmg bis 15 mg/kg Körpergewicht je Tag (50 mg bis 1 g je Patient je Tag). ι s
Es ist jedoch klar, daß, obgleich bevorzugte Dosierungsbereiche angegeben sind, die Dosierungshöhe für jeden Patienten speziell von der Wirksamkeit der angewandten spezilischen Verbindung abhängt. Auc'i sind vom Fachmann auf diesem Gebiet viele andere Faktoren, welche die Wirksamkeit der Arzneimittel modifizieren, bei der therapeutischen Anwendung in Betracht zu ziehen, beispielsweise Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Ernährung. 7-il der Verabreichung, Verabreichungsweg. Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneimittelkombination, Reaktionsempfindlichkeiten und Schwere der speziellen Krankheit.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine 1-Methylthicbenzyliden-indenyl-(3)-essigsäure der allgemeinen Formel
CH-COOH
mit Nalriumperjodat und gegebenenfalls anschließend mit m-Chlorperbenzoesäure oxidiert und gegebenenfalls die erhaltene Säure in üblicher Weise in ein Salz überführt.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist das Ausgangsmaterial eine /i-Arylpropionsäure. Diese Verbindung wird nach dem in dem Fließschema I gezeigten Verfahren hergestellt, welches verschiedene Wege erläutert. So kann beispielsweise ein substituierter Benzaldehyd mit einem substituierten Essigsäureester in einer Claisen-Reaktion oder mit einem halogenierten Propionsäureesler in einer Reformatsky-Reaktion umgesetzt werden. Der erhaltene ungesättigte Ester wird reduziert und hydrolysiert und ergibt das Benzylpropionsäureausgangsmaterial.
Andererseits ergibt auch ein substituierter Malonsäureester in einer typischen Malonsäurecstersynthese und Säurehydrolyse des erhaltenen substituierten Esters die Bcnzylpropionsäure direkt, oder der Benzaldehyd kann mit Propionsäureanhydrid in einem reduzierenden Medium unter Bildung der Benzylpropionsäure umgesetzt werden.
Im Reaktionsschema bedeutet
X = Halogen, gewöhnlich Chlor oder Brom,
E = Veresterungsgruppe, gewöhnlich Methyl-.
Äthyl- oder Benzylrest,
R2 R-1 und R4 besitzen die vorstehende Bedeutung.
Reagenzien
35
40
45
(T) Zn-Staub in wasserfreiem inertem Lösungsmittel, z. B. Benzol und Äther.
(T) KHSO4 oder p-Toluolsulfonsäure.
(3) NaO1C2H5 in wasserfreiem Äthanol bei Raumtemperatur.
(4) H2, Palladium-auf-Kohle, 2.8 kg/cm2, Raumtemperatur.
(5) NaOH in wäßrigem Alkohol bei 20 bis 1000C.
© NaOC2H5 oder irgendeine andere starke Base, wie NaOH oder tert.-Kalium-butylat.
üO Säure.
CHO
(I) Herstellung des /Ϊ-Arylpropionsäureausgangsmaterials
CH3
I
+ X—CH-COOE
CH3
-CH-CH-COOE
OH
CH,
CH=C-COOE
409 526/446
CH3
CH7-CH-COOH
CH3
CH3-CH-COOE
CH3
. J-CH2-C(COOE)2
CH3
CH(COOE)2
CH2X
Die gebildete p'-Arylpropionsäurc wird anschließend zu einem Indanon cyclisiert, und zwar entweder durch eine Friedel-Crafts-Reaktion unter Anwendung eines Lcwis-Säurc-Katalysators oder durch Erwärmen mit Polyphosphorsäurc. Das Indanon kann dann mit einem u-Halogcnestcr durch Reformaisky-Rcaktion kondensiert werden, um die aliphatischc Seitenkette unter Ersatz der Carbonylgruppc einzuführen. Die Einführung kann andererseits auch unter Anwendung einer Wittig-Reaktion durchgeführt werden, wobei das Reagens ein u-Triphenylphosphinylester ist. ein Reagens, welches die Carbonylgruppe durch eine Doppelbindung an einem Kohlenstoffatom ersetzt. Dann erfolgt augenblicklich Umlagerung zum Inden. Wenn der Weg über die Reformatsky-Rcaktion angewandt wird, muß das als Zwischenprodukt auftretende 3-Hydroxydcrivat zu dem Indcn dehydratisiert werden. Die Einführung des 1-ständigen Substiuicnlcn erfolgt auf einem von zwei Wegen. Der erste bestellt in der direkten Reaktion des Indens mit dem Aldehyd der angegebenen Strukturformel unter Anwendung einer starken Base als Katalysator und. falls notwendig, unter Erwärmen zur Bildung des Carbanions. Hie Reaktion kann in einer Reihe von Lösungsnntieln durchgeführt werden, z. B. polare Lösungsmittel, wie Dimcihoxyäthan. wäßriges Methanol, "xvidin. flüssiges Ammoniak oder Dimethylformamid, ode. sogar in nicht polaren Lösungsmitteln, wie IVn-öl Is kann auch ein Indanon bromiert werden und dann /u einem lndcnon dehydrobromicrt werden und dioso dann durch den Substituentcn unter Verwcnduiv: der i-Vriphcnylphosphinyherbindungen der .'v.\Mi,·^ neu Struktur ersetzt werden. Die Bezeichn in dot dritten Stufe und in der fünften Stufe i cmc n:oderc Alkylgruppe. Es bildet sich somit
- meiere; Mk\ leiter der gewünschten Verbindung.
Diese Ester können dann unter Erhalt der freien Säuren hydrolysiert werden. Diese werden dann erfindungsgemäß mit Natriumpcrjodat zur Sulfinylverbindung und gegebenenfalls weiter mit m-Chlorperbenzoesäure zur Sulfonylvcrbindung oxidiert.
Stufe 6 kann ebenfalls durchgeführt werden, wenn E Wasserstoff ist.
X und E sind die gleichen wie im Fließschema 1, R1 bis R4 besitzen die oben angegebenen Bedeutungen.
45
Umsetzungsbedingungen
(T) Friedel-Crafts-Reaktion unter Verwendung eines Lewis-Säure-Katalysators.
(l) Erwärmung zusammen mit Phosphorsäure.
Q) Reformatsky-Rcaklion: Zn in inertem Lösungsmittel. Wärme.
(T) p-Toluolsulfonsäurc und CaCK oder I, bei 200 C.
(£) Wittis-Rcaktion unter Verwcndunc. von ICVHj)3P CHCOOE bei 20 bis 120 C in Äther. Benzol. Toluol oder Xylol.
(b) Reaktion mit *\ldchyd oder Keton unter Verwendung starker Basen als Katalysator (tert.-Kalium-buiylat oder ein anderes Alkoholat. NaOH. KOH oder NaNlU). gqwocnenfaUs Erwärmung unter Bildung des CarbanuMis in Lösungsmitteln, wie flüssigem Ammoniak. Dimethylformamid. 1.2-Dimcthoxyiithan. Pyridin oder wäßrigem Alkohol.
(?) Natriumperjodat.
(s) m-Chlorperben/oesiiure.
(II) Herstellung von α-(!-substituierten Methylenyl-3-indenyl)-Säuren
CH3
R3-LJ-CH2—CH- COOH
R4
CH,
R1
R2- \ F=C-COOE
R3- Ix^CH3
r
V
R4
R4 CH R4 CH
S CH3
Die Salze werden durch Neutralisation der Indenylsäuren mit Basen oder durch doppelte Umsetzung anderer Salze in üblicher Weise erhalten. Besonders geeignet sind die Metallsalze, z. B. die Alkali- oder Erdalkalisalzc und die Amin- und quaternären Ammoniumsalze, welche in Wasser löslich sind, jedoch sind die Schwermctallsälze, z. B. die Eisen- oder auch Aluminiumsalze, ebenfalls für bestimmte Zwecke geeignet.
O <-S—CH3 Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 Ausgangsmaterial
(A) u-Melhyl-/Mp-methylthiophenyl)-propionsäure Zu einer Lösung aus 2.3 g (0,1 Mol) Natrium in 100ml absolutem Alkohol werden 17,4g (0,1 Mol) Diäthylmethylmalonat und 17.3 g (0,1 Mol) p-Methyl-
thiobenzylchlorid gegeben. Das Gemisch wird unter Rückfluß in einem Wasserbad 3 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, und die wäßrige Lösung 6mal mit Äther extrahiert und getrocknet. Sie wird dann eingedampft, und man erhält Diäthylmethyl-p-methylthiobenzylmalonat. Das Rohprodukt wird dann durch Erhitzen mit überschüssigem 4%igem Natriumhydroxid in wäßriger äthanolischer Lösung verseift. Die so hergestellte Lösung wird eingeengt, mil Äther extrahiert, um ir- ίο gendein neutrales Material zu entfernen, und mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert. Das saure Gemisch wird auf einem Dampfbad 1 Stunde erhitzt, gekühlt und dann mit Äther extrahiert. Nach dem Eindampfen der Ätherlösung wird <i-Methyl-,f-(p-me- is thyhhiophenyl)-propionsäure erhalten.
(B) 6-Methoxy-2-methylindanon
15 g <j-Methyl-/i-(p-methoxyphenyl)-propionsäure werden zu 170 g Polyphosphorsäure bei 50 C gegeben. und das Gemisch wird 2 Stunden auf 83 bis 90 C erhitzt. Der Sirup wird auf Eiswasser gegossen, eine halbe Stunde gerührt und dann dreimal mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird zweimal mit Wasser und fünfmal mit 5%igem NaHCO, gewaschen, bis das gesamte saure Material entfernt worden ist. Die verbleibende neutrale Lösung wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen der Lösung erhält man das lndanon als ein blaßgelbes öl; Sdp. 138 bis 140' C; Ausbeute 90%.
In ähnlicher Weise werden andere /i-Arylpropionsäureverbindungen in das entsprechende lndanon durch das Verfahren dieses Beispiels übergeführt.
(C) Methyl-5-methoxy-2-methyl-3-indenylacetat
35
Eine Lösung aus 13,4 g 6-Methoxy-2-methylindanon und 19,3 g Methylbromacetat in 45 ml Benzol wird innerhalb von 5 Minuten zu 21 g Zinkamalgam (hergestellt gemäß Org. Syn. Coll., Bd. 3, 1955, S. 444, Nr. 2) in 110 ml Benzol und 40 ml trockenem Äther gegeben. Einige Jodkristalle werden zugefügt, um die Reaktion in Gang zu bringen, und das Reaktionsgemisch wird bei Rückflußtemperatur (etwa 65° C) unter äußerem Erwärmen gehalten. In 3stündigen Intervallen werden zwei Ansätze von 10 g Zinkamalgam und 10 g Bromester zugegeben, und das Gemisch wird dann 8 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach Zugabe von 30 ml Äthanol und 150 ml Essigsäure wird das Gemisch in 700 ml wäßrige Essigsäure (Verhältnis 1:1) gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden gründlich mit Wasser, Ammoniumhydroxid und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat, Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum und anschließend bei Pumpenvakuum (1 bis 2 mm Hg) bei 8O0C (Badtemperatur) wird rohes Methylol-hydroxy-2-methyl-6-methoxy-indenyi)-acetat erhalten; Ausbeute 78%.
Ein Gemisch aus dem obigen rohen Hydroxyester, 20 ε p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und 20 g wasserfreiem Calciumchlorid in 250 ml Toluol wird über Nacht unter Rückfluß gehalten. Die Lösung wird filtriert und der feste Rückstand mit Benzol gewaschen. Die vereinigte Benzollösung wird mit Wasser. Natriumbicarbonat, Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen wird das rohe Methyl-S-methoxy^-methyl-S-indenylacetat über mit Säure gewaschenem Aluminiumoxid chromatographiert, und das Produkt wird mit Petroläther—Äther (V/V 50 bis 100%) eluiert; Ausbeute 90%.
(D) 5-Methoxy-2-methyl-l-(p-methylthiobenzyliden)-3-indenyl-essigsäure
Zu einer Lösung aus 8,7 g (0,037 Mol) Methyl-5 - methoxy - 2 - methyl - 3 - indenylacetat und 6,3 g (1.1 Äquivalente) p-Methylthiobcnzaldehyd werden 16 ml (2,0 Äquivalente; etwa 10% Überschuß) 25%iges methanolisches Natriummethoxid gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden am Rückflußkühler unter Stickstoff gerührt. Ein gleiches Volumen Wasser wird tropfenweise zugegeben und die Rückflußbehandlung 30 Minuten fortgesetzt. Die Lösung wird gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Äther dreimal extrahiert. Restlicher Äther wird mit Stickstoff abgeblasen und dann die wäßrige Lösung mit 50%igem Eisessig angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird gesammelt und sorgfältig mit Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wird aus Methanol kristallisiert, und man erhä't reines 5 - Methoxy - 2 - methyl -1 - (ρ - methylthiobenzyliden)-3-indcnylessiesäure, Fp. = 195 bis 196"C. Ausbeute 73%.
Unter Verwendung von Methyl-5-hydroxy-2-methyl-3-indenylacetat und p-Methylthiobenzaldehyd als Ausgangsstoffe wird unter den gleichen Reaktionsbedingungen 5-Hydroxy-2-methyl-l-(p-methylthiobenzyliden)-3-indcnylessigsäure erhallen, F. = 192 bis 193'C.
Erfindungsgemäß
(E) 5-Methoxy-2-methyl-Hp-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenykssigsäure
Eine Lösung aus 0.214 g (0,001 Mol) Natriumperjodat in 3 ml Wasser wird tropfenweise zu 0.352 g (0,001 Mol) 5-Methoxy-2-methyi- l-(p-methylihiobenzyliden)-3-indenylessigsäure in 25 ml Methanol und genügend Aceton zur Herbeiführung der Lösung gegeben. Diese Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Das Filtrat wird bei 30rC auf ein kleines Volumen eingedampft, wodurch das Produkt ausfällt. Die Suspension wird mit mehreren Volumina Wasser verdünnt, gekühlt und gesammelt. Das Produkt wird im Vakuum über Kaliumhydroxidkügelchen und dann im Vakuumofen bei 70° C getrocknet, wobei 5-Melhoxy-2-methyl-1 - (p - methylsulfinylbenzyliden) - 3 - indenylessigsäure erhalten wird, F. = 200.5 bis 2O3,5°C. Ausbeute 45%.
Beispiel 2
(A') Methyl-a-(5-methoxy-2-methyl-3-mdenyl)-propionat
Das Verfahren des Beispiels 1 (C) wird unter Verwendung von Methyl-a-brompropionat m äquivalenten Mengen an Stelle des darin verwendeten Methylbromacetats angewandt Es wird Methyl- n - (1 - hydroxy - 6 - methoxy - 2 - methyl - 1 - indenyl)-propionat erhalten, das dann zu Methy1-a-(5-methoxy-2-methyl-3-indenyl)-propionat in der gleichen Weise dehydratisiert wird. öl. Ausbeute 64%. UV-Absorption: 4,, = 304, 293 und 261 ΐημ; EJi = 119, 126 und 243.
(B') a-[l-(p-Methylthiobenzyliden)-2-rr!ethyl-5-methoxy-3-indenyl]-propionsäure
Zu einer Lösung aus 0,5 g (0,00192MoI) Methyl- «~ (5-methoxy-2-methyl-3-indenylj-propionai uqd 0,595 g (0,0039 Mol) p-Methylthiobenzaldehyd in 3 ml wasserfreiem Pyridin werden 1,63 g einer 40% igen Lösung aus Benzyltrimethylammoniumhydroxid (»Triton-B«) in Methanol gegeben. Die erhaltene rotpurpurfarbene Lösung läßt man bei Raumtemperatur über Nacht unter Rühren stehen.
Das Reaktionsgemisch wird in ein Gemisch aus Eis und Wasser, das mit 2,5n-HCl angesäuert ist, gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird dann mit 2,5n-HCl gewaschen, bis die Waschlösung auf einmal angesäuert ist, dann mit Wasser bis zum Neutralpunkt gewaschen. Die Ätherschicht wird dann mit 5%iger Na2CO3-Lösung extrahiert. Die Na2CO3-Lösung wird mit Äther gewaschen, angesäuert und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum zu einem gelben öl eingeengt, das im Pumpen vakuum von 0,5 bis 1 mm Hg zu einem klaren gelben Feststoff aufschäumt. Dünnschichtchromatographie des Produktes ergibt nur einen Fleck bei Eluierung mit einem Gemisch aus Isopropanol zu 10%igem NH4OH zu Äthylacetat (V/V 4:3:5), UV-Absorption: Xn^x = 352,5. 291,0, 254,0, 245,0 πΐμ; E1,* = 399, 260, 510 und 498. Ausbeute 70%.
Erfindungsgemäß
(E) (i-[l-(p-Methylsulfinylbenzyliden)-2-methyl-5-methoxy-3-indenyl]-propionsäure
Das Verfahren des Beispiels 1 (E) wird unter Verwendung von a - [1 - (p - Methylthiobenzyliden)-2 - methyl - 5 - methoxy - 3 - indenyl] - propionsäure an Stelle von 5-Methoxy-2-methyl-1 -(ρ-methylthiobenzy!iden)-3-indenylessigsäure durchgeführt, wobei «-[Ι -(p-Methylsulfinylbenzyliden)-2-methyl-5-methoxy-3-indenyl]-propionsäurehergestellt wird. F. = 115 bis 1200C.
Beispiel 3
Ausgangsstoffe
(A") 3,4-Difluorbenzaldehyd
In einen 250-ml-Dreihalskolben, der mit magnetischem Rührer, Thermometer, Kühler und Tropftrichter ausgestattet ist, werden 25,6 g (0,2 Mol) 3,4-Difluortoluol eingebracht. Die Flüssigkeit wird auf 1050C erhitzt und belichtet, wenn 67 g (0,42 Mol) Brom langsam zugegeben werden. Die Temperatur wird zwischen 105 und 1100C gehalten, während die erste Hälfte des Broms innerhalb von einer Stunde zugegeben wird. Das restliche Brom wird innerhalb von etwa 2 Stunden zugegeben, und die Temperatur wird auf 150"C erhöht und dort 5 Minuten gehalten. Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und in einen ^0 1-1-Dreihalskolben mit durch Motor angetriebenem Rührer und Kühler übergeführt. 120 ml H2O und 90 g Calciumcarbonat werden zugegeben, und das Gemisch wird 20 Stunden unter gutem Rühren unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasserdampf destilliert, bis kein weiteres öl gesammelt wird. Das öl wird in Mcthylenchlorid aufgenommen und über MgSO4 getrocknet. Nach dem
35 Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 3,4-Difluorbenzaldehyd, der ohne weitere Reinigung verwendet wird. Ausbeute 76%. Kp. 70 bis 74° C bei 20 mm Hg.
(B") 3,4-Difluor-a-methylzimtsäure
Ein Gemisch aus 2,88 g (0,02MoI) 3,4-Difluorbenzaldehyd, 3,24 g (0,025 Mo!) Propionsäureanhydrid und 0,92 g (0,02 Mol) Natriumpropionat wird unter Stickstoff bei 135° C and 20stündigem Rühren mit dem Magnetrührer erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 50 ml Wasser gegossen. Ein Feststoff fällt aus, der sich auflöst, wenn 50 ml gesättigtes K2CO3 unter Rühren zugegeben werden. Die basische Lösung wird mit zweimal 100 ml Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wird dann in einen Überschuß an konzentrierter HCl und Eis gegossen. Der ausgefällte weiße Feststoff wird filtriert und getrocknet, und man erhält 3,4-Difluor-a-methylzimtsäure, F. = 122 bis 1250C.
(C") 3,4-Difluor-a-methyldihydrozimtsäure
28 g (0,141 Mol) 3,4-Difluor-a-methylzimtsäure werden mit 1 g PtO2 in 250 ml MeOH bei 3,2 kg/cm2 hydriert, bis die theoretische Wasserstoffaufnahme beendet ist. Der Katalysator wird abnitriert und das Materia! auf ein Drittel seines Volumens eingedampft. Eine 15%ige Kaliumhydroxidlösung (10 ml) wird zugegeben, und das Gemisch wird 30 Minuten am Rückflußkühler erhitzt, wonach es in Wasser gegossen und mit zweimal 100 ml Äther extrahiert wird. Die wäßrige Schicht wird mit konzentrierter HCl und Eis angesäuert. Das dabei gebildete öl wird in Äther extrahiert, die ätherische Lösung wird über MgSO4 getrocknet und eingedampft, wobei ein klares öl zurückbleibt, das kristallisiert. Man erhält 3,4-Difluor-a-methyldihydrozimtsäure, F. = 55 bis 56°C; Ausbeute 72%.
(D") 5,6-Difiuor-2-methyl-l-indanon
20 g (0,1 Mol) 3,4-Difluor-«-methyldihydrozimtsäure werden zu 250 g Polyphosphorsäure gegeben. Das Gemisch wird in wirksamer Weise gerührt und auf einem Dampfbad 2 Stunden erhitzt. Das Gemisch wird auf Eiswasser (400 ml) gegossen. Der Niederschlag wird mit dreimal 100 ml Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigtem Kaliumcarbonat. Wasser gewaschen und dann getrocknet (MgSO4). Die Ätherlösung hinterläßt nach dem Eindampfen einen Feststoff 5,6-Difluor-2-methyl-l-indanou. F. = 66 bis 68° C, der ohne weitere Reinigung verwendet wird. Ausbeute 60%.
(C)5,6-Difluor-2-methylinden-3-essigsäuremethylester
Entsprechend Beispiel 1 (C) wird ein Gemisch aus 9,1 g (0,05 Mol) 5,6-Difluor-2-methyl-l-indanon. 4.0 g aktiviertem Zinkstaub. 7.6 g (0,05MoI) Methylbromacetat und einem Jodkrislall in 250 ml trockenem Benzol 4 bis 5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Dünnschichtchromatographie (20% Äthyläther — 80% Petroläther über Kieselsäuregel) ergibt zu dieser Zeit eine Umwandlung von mehr als 95%. Das Reaktionsgemisch wird auf 250 ml 5%ige H2SO4 gegossen, getrennt und über MgSO4 getrocknet. Nach dein Entfernen des Lösungsmittels hinterbleibt ein öliger Hydroxyester. Der rohe Ester wird in 100 ml Benzol wieder gelöst und mit 20 g Phosphorpentoxid versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten (kein Rührer erforderlich) unter Rückfluß gehalten und dekantiert. Der Rückstand wird mit Benzol gewaschen, die orga-
409 526/446
/ίο
lischen Schichten werden vereinigt, zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO4). Nachdem das Benzol abgedampft ist, !unterbleibt 5,6 - Difluormethylinden - 3 - essigsäuremethylester, F. = 86 bis 90° C; Ausbeute 59,6%.
(D) 5,6-Difluo>2-methyll-(p-methylthiobenzyliden)-inden-3-essigsäure
Entsprechend Beispiel l(D) werden 1,19 g (5,OmMoI) 5,6-Difluor-2-methylinden-3-essigsäure- to methylester in 10 ml trockenem Pyridin und anschließend 0,76 g (5,0 mMol) p-Methylthiobenzaldehyd gelöst. Der Kolben wird unter Stickstoff gebracht, und 5,0 g (5,1 mMol) »Triton B« werden zugegeben. Man läßt die tiefgefärbte Lösung über Nacht stehen, und dann werden 2 ml Wasser zugegeben. Nach 15minütigem Stehen wird die Lösung in einen Überschuß an Wasser gegossen. Die organischen Stoffe werden mit zweimal 50 ml Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wird zu 10%igem HCl-Eis zugegeben. Die orangefarbene gummiartige Lösung, die ausfällt, wird mit Methylenchlorid extrahier» und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wird entfernt, wobei, ein orangefarbener Feststoff zu.ückbleibt. Der Feststoff wird abfiltriert, und man erhält ein rohes Produkt, das aus Benzol umkristallisiert wird und 5,6-Difluor-2-methyl-1 - (p - methylthiobenzyliden) - inden - 3 - essigsaure ergibt, F. = 181 bis 182,5 C; Ausbeute 45%.
Erfindungsgemäß
(E) 5,6-Difiuor-2-n]ci'iiyl-l-(p-methylsulfinylbenzyliden )-indenyl-3-essigsäure
Entsprechend Beispiel 1 (E) werden zu einer Lösung aus 0,358 g (1.0 mMol j 5,6-Difiuor-2-methyll-(p-methylthiobenzyliden)-inden-3-essigsäurein 10 ml Aceton 10 bis 15 ml MeOH zugesetzt. Unter magnetischem Rühren werden 0,32 g (1,SmMoI) Natriumperjodat in 5 ml Wasser zugegeben. Die Verhältnisse von Aceton, Methanol und Wasser werden gegebenenfalls eingestellt, um Homogenität herbeizuführen. Nach einigen Minuten tritt ein Niederschlag von Natriumjodat auf. Die Suspension wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in etwa 50 ml Wasser und 10 ml Methylenchlorid gegossen. Die beiden Phasen werden getrennt und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO4). Nach dem Eindampfen wird der Rückstand in der Mindestmenge von siedendem Äthylacetat gelöst, und man läßt die Lesung 12 Stunden im Gefrierfach stehen. Die tief orangefarbenen Kristalle werden abfiltriert. Das Filtrat wird auf das halbe Volumen eingeengt, und man läßt es mehrere Stunden in der Kälte stehen, wobei eine zweite Ausbeute erhalten wird. Auf diese Weise wird 5,6-Difluor-2-methyl-1 - (p - methylsulfinylbenzyliden) - 3 - indenylessigsäure isoliert, F. = 209 bis 2100C; Ausbeute 30%.
(F) 5,6-Difluor-2-methyl-l-(p-methylsulfonylbenzyliden)-indenyl-3-essigsäure
Zu (0,005 Mol) 5,6-Difiuor-2-methyl-l-(p-methylsulfinylbenzyliden)-indenyl-3-essigsäure in 15 ml Aceton werden langsam unter Rühren 0,005 Mol m-Chlorperbenzoesäure zugegeben. Das Gemisch wird erhitzt und bei 40° C etwa zur Trockne eingedampft. Der Feststoff wird mit 4 χ 50 ml siedendem Wasser ausgelaugt und getrocknet, wobei 5,6-Difluor-2-methyl-1 - (p - methylsulfonylbenzy liden)- indenyl - 3 - essigsäure erhalten wird, F. = 228 bis 2300C. Ausbeute 84%.
Beispiel 4
Ausgangsstoffe
(A'") 3,4-Difiuorbenzaldehyd
57 g (0,5 Mol) o-Difiuorbenzol in 250 ml Methylenchlorid werden zu 100 g (0,75 Mol) wasserfreiem Aluminiumchlorid gegeben. Das Gemisch wird gerührt (Motor) und in einem Eisbad gekühlt, während 85.5 g (0,75 Mol) Dichlormethyi-methylätber tropfenweise zugegeben werden. Es findet heftige HCl-Entwicklung statt, und das Reaktionsgemisch wird orangerot. Nach der Zugabe wird das Gemisch 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, und die flüssige Phase wird in 500 ml Eis und Wasser gegossen und anschließend dekantiert. Der nicht umgesetzte Rückstand an Aluminiumchlorid wird mit Methylenchlorid bis zur Farblosigkeit gewaschen, und die Waschwässer werden zu dem Wasser gegeben. Das Gemisch wird in einem Scheidetrichter gut geschüttelt, bis die Methylenchloridschicht grün ist. Die organische Schicht wird mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung neutral gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet und destilliert, wobei 3,4-Difluorbenzaldehyd erhalten wird, Kp. 70 bis 74cC,20mmHg. Der dunkle Rückstand in der Destillationsblase verfestigt sich nach dem Abkühlen und ergibt Tris-(3,4-difluorphenyl)-methan, F. = 95 bis 96: C. Ausbeute 30%.
Die weitere Umsetzung erfolgt analog Beispiel 3 (B" bis D") und Beispiel 1 (C bis E).
Beispiel 5
Ausgangsstoffe
(A'") 3-Fluor-4-methoxybenzaldehyd
Entsprechend Beispiel 4(A'") wird zu einer Lösung aus 101 g (0,80MoI) o-Fluoranisol in 500 ml trockcnem Methylenchlorid innerhalb von 30 Minuten eine Lösung aus 182 g (0,96 Mol, 1,2 Äquivalente) Titantetrachlorid und HOg (0,96MoI) «,.j-Dichlormethylmethyläther in einem gleichen Volumen Methylenchlorid tropfenweise zugegeben. Die Temperatur wird mit einem Eisbad bei 10 bis 20C gehalten. Das Gemisch wird 1 Stunde länger bei Raumtemperatur gerührt und dann über zerkleinertes Eis unter Rühren gegossen. 11 Äther wird zugegeben, und das Gemisch wird unter Stickstoff gerührt, bis Lösung eintritt.
Die organische Schicht wird dreimal mit Wasser, dreimal mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen und mit MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei 30 C abgedampft, und man erhält das Rohprodukt als öl. Das öl wird im Vakuum durch eine ummantelte Vigreux-Kolonne destilliert, und man erhält 3-Fluor-4-methoxybenzaldehyd, Kp. 120 bis 121°C bei 10 mm Hg, Rr 0.6 auf einer Kieselsäure-G-Platte mit Methylenchlorid. Ausbeute 58%.
<» (B") 3-Fluor-4-methoxy-a-methylzimtsäure
Entsprechend Beispiel 3(B") wird ein Gemisch aus 34,2 g (0.22 Mol) VFluor^methoxybenzaldehyd, 50 g (0,38 Mol) Propionsaureanhydrid und 21 g (0,22 Mol) 6j Natriumpropionat unter Stickstoff 15 Stunden bei 150 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf 1,3 1 Wasser unter Rühren gegossen, und das Produkt fällt aus. 2,0n-Kaliumhydroxidlösung (500 ml) wird
zugegeben und das Gemisch mehrere Stunden gerührt, bis sich die Säure gelöst hat.
Die wäßrige Lösung wird dreimal mit Äther extratiiert und dann mit konzentrierter Chlorwasserstoffääure unter Rühren angesäuert. Das ausgefällte Produkt wird gewonnen, gründlich mit Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen bei 500C über Kaliumhydroxidkügelchen getrocknet, wobei 3-Fluor-a-methyl-4-methoxyzimtsäure erhalten wird, F. = 167 bis 169° C, Rf 0,5 auf Kieselsäuregel-G mit Methylenchlorid—Methanol (Verhältnis 1:1). Ausbeute 71%.
(C") 3-Fluor-4-methoxy-a-methyl-dihydrozimtsäure
Entsprechend Beispiel 3(C") werden 49,5 g (0,236MoI) 3-Fluor-4-methoxy-u-methylzimtsäure in iS 800 ml Methanol bei 3 kg/cm und Raumtemperatur hydriert, bis die theoretische Wasserstoffaufnahme eingetreten ist (24 Minuten bei 20° C unter Verwendung von 1,5 g Platinoxid-Katalysator). Die Lösung wird filtriert und dann unter Erwärmen auf 60°C eingedampft, wobei 3-Fluor-4-methoxy-«-methyldihydrozimtsäure erhalten wird, Rf 0,5 auf Kieselsäuregel-G mit Methylenchlorid—Methanol (Verhältnis 9:1). Ausbeute 100%.
(D") 5-Fluor-6-methoxy-2-methylindanon 2^
Entsprechend Beispiel 3(D") wird ein Gemisch aus 49,3 g (0,23 Mol) 3-Fluor-u-melhyl-4-methoxydihydrozimtsäure in 500 g Polyphosphorsäure bei 950C auf einem Dampfbad unter gelegentlichem Schütteln 75 Minuten erwärmt. Die dunkelrote Lösung wird in 3,01 Wasser gegossen und das Gemisch über Nacht gerührt. Das ausgefällte Produkt wird gesammelt, gründlich mit Wasser gewaschen und dann in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mit wäßrigem Kaliumbicarbonat viermal extrahiert, mit Methylenchlorid verdünnt und mit MgSO4 getrocknet. Die organische Lösung wird eingedampft und aus Methylenchlorid—Petroläther umkristallisiert, und man erhält 5-Fluor-6-methoxy-2-methylindanon, F. = 76 bis 78° C; Ausbeute 60%.
(C) Methyl-6-fiuor-5-methoxy-2-methyl-3-indenylacetat
Entsprechend Beispiel 1 (C) werden in einen 500-ml-Dreihalskolben, der mit mechanischem Rührer, Rückflußkühler, Trockenrohr, Tropftrichler und Stickstoffeinlaß ausgestattet ist, 8,0 g Zinkblatt und 100 ml trockenes Benzol eingebracht. Wenige Milliliter einer Lösung aus 21,3 g (0,11 Mol) S-Fluor-o-methoxy-2-methylindanon und 18,36 g (0,121 Mol) Methylbromacetat in 100 ml trockenem Benzol werden gleichzeitig zugegeben. Ein Jodkristall wird zugesetzt. Das Gemisch wird unter Rühren leicht erhitzt. Nachdem die Jodfarbe verschwunden ist, wird das verbleibende Gemisch nach und nach zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Gemisch wird auf 600 ml 5%ige H2SO4 und etwa 500 g Eis gegossen. Etwas Äther wird zugegeben. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit drei Portionen 5%iger H2SO4, Wasser, KHCO3-Lösung und schließlich wieder mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 27,6 g rötliches öl, das nach dem Stehen kristallisiert. Nach Dünnschichtchromatographie auf Kieselsäuregel-G mit Methylenchlorid—Methanol (Verhältnis 99 : 1) ergibt das Produkt einen Rf-Wert von 0,5.
Ohne weitere Reinigung wird der Hydroxyestei zu dem Indenylacetat dehydratisiert. Id 200 ml trockenem Benzol werden 14,2 g (53 mMol) roher Ester und 36 g Phosphorpentoxid unter Rühren eine halbe Stunde unter Rückfluß gebalten. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch filtriert und der feste Rückstand gut mit Benzol gewaschen. Das Benzolfiltrat wird mit zwei Anteilen Salzwasser gewaschen und rrit MgSO4 getrocknet. Die organische Lösung wird eingeengt und ergibt ein leicht gefärbtes öl, das rasch kristallisiert. Das Rohprodukt wird aus Methylenchlorid— Petroläther umkristallisiert in Methyl-6-fluor-5-methoxy-2-methyl-3-indenylacetat, F. = 61 bis 62° C. Ausbeute 55,8%.
(D) 6-Fluor-5-methoxy-2-methy!-
l-(p-methylthiobenzyliden)-3-indenylessigsäure
Entsprechend Beispiel 1 (D) werden zu einer Lösung von 9,3 g (0,037 Mol) Methyl-6-fluor-5-methoxy-2-methyl-3-indenylacetat und 6,3 g (1,1 Äquivalente) p-Methylthiobenzaldehyd 16 ml (2,0 Äquivalente) eines 25%igen Methanolnatriummethoxids gegeben. Das Gemisch wird unter Rückfluß in Gegenwart von Stickstoff 2 Stunden lang gerührt. Ein gleiches Volumen Wasser wird tropfenweise zugefügt und 30 Minuten lang unter Rückfluß gehalten. Die Lösung wird gekühlt, mit Wasser verdünnt und dieimal mit Äther extrahiert. Der restliche Äther wird mit Stickstoff ausgeblasen, und dann wird die wäßrige Lösung mit 50%iger Eisessigsäure angesäuert. Das ausgefällte Produkt wird gesammelt und gründlich mit Wasser gewaschen. Das Rohprodukt wird aus Methanol umkristallisiert, und man erhält 6-Fluor-5-methoxy-2 - methyl - 1 - (ρ - methylthiobenzyliden) - 3 - indenylessigsäure. F. = 172 bis 174 C. Ausbeute 50%.
Erfindungsgemäß
(E) o-Fluor-S-mcthoxy^-methyll-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure
Entsprechend Beispiel l(E) wird eine Lösung aus 4,28 g (2OmMoI) Natriumperjodat in 40 ml Wasser tropfenweise zu 3,70 g (10 mMol) 6-Fluor-5-methoxy-2 - methyl - 1 - (ρ - methylthiobenzyliden) - 3 - indenylessigsäure in 300 ml Methanol und genügend Aceton, um die Lösung herbeizuführen, gegeben. Diese Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Das Filtrat wird bei 30 C auf ein kleines Volumen eingeengt, wodurch das Produkt ausfällt. Die Suspension wird mit einigen Volumen Wasser verdünnt, gekühlt und gesammelt. Nach Spülen mit Wasser und kaltem Methanol Wasser (Verhältnis 1:1) wird das Produkt im Vakuum über Kaliumhydroxidkügelchen und dann in einem Vakuumofen bei 70 C getrocknet. Das Rohprodukt wird aus Methylenchlorid Petroläther umkristallisiert, und man erhält 6-Fluor-5-melhoxy-2-melhyl-l-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure, F. = 190 bis 193 C; Ausbeute 74%.
Beispiel 6
Ausgangsstoffe
(B") p-Fluor-«-mcthylzimtsäurc
Entsprechend Beispiel 3(B") werden 200 g(l,61 Mol)
p-Fluorbenzaldchyd. 3.5 g (2.42 Mol) Propionsäureanhydrid und 155g (1.61 Mol) Natriumpropionat in einem 1-1-Dreihalskolbcn. der mit Stickstoff durch-
gespült worden ist, vermischt. Der Kolben wird langsam in einem Ölbad auf 140" C erhitzt. Nach 20 Stunden wird der Kolben auf 100" C gekühlt und der Inhalt in 8 1 Wasser gegossen. Der Niederschlag wird durch Zugabe von 302 g Kaliumhydroxid in 21 Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird mit Äther extrahiert, und die Ätherextrakte werden mit Kaliumhydroxidlösung gewaschen. Die vereinigten wäßrigen Schichten werden filtriert, mit konzentrierter HCl angesäuert, filtriert und der gesammelte Feststoff mit Wasser unter Bildung von p-FIuor-u-methylzimtsäure gewaschen, die so, wie sie erhalten wurde, verwendet wird.
(C") p-Fluor-n-methyldihydrozimtsäure
Entsprechend Beispiel 3(C") werden zu 177.9 g (0.987 Mol) p-Fluor-d-methylzimtsäure in 3,61 Äthanol 11,0g 5%iges PdC zugegeben, und das Gemisch wird bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 2,8 kg cm* hydriert. Die Aufnahme beträgt 14 bis 14,5 kg, 97% der Theorie. Nachdem der Katalysator abfilmen ist, wird das Filtrat im Vakuum eingeengt, und man erhält als Produkt p-Fluor-d-methylhydrozimtsäure. das ohne Wiegen in der nächsten Stufe verwendet wird.
(D") 6-Fluor-2-methylindanon
Entsprechend Beispiel 3(D") werden zu 932 g PoIvphosphorsäure bei 70 C auf dem Dampfbad 93.2 g (0.5 Mol) p-Fluor-ii-methylhydrozimtsäure langsam unter Rühren zugegeben. Die Temperatur wird langsam auf 95CC erhöht, und das Gemisch wird 1 Stunde bei dieser Temperatur gehalten. Man läßt das Gemisch abkühlen und gibt 21 Wasser hinzu. Die wäßrige Schicht wird mit Äther extrahiert, die Ätherlösung wird zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung. 5%iger Na2(Oj-Lösung. Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Ätherfiltrat wird mit 200 g Kieselsäuregel konzentriert und zu einer mit 5% Äther — Petroläther gefüllten 2.3-kg-Kieselsäuregel-Kolonne gegeben. Die Kolonne wird mit 5 bis 10% Äther -Petroläther eluiert und anschließend einer Dünnschichtchromatographie unterzogen, wobei 6-Fluor-2-methylindanon erhalten wird: öl: Ausbeute 65%.
(B'") 5-Fluor-2-methylinden-3-essigsäure
Ein Gemisch aus 18.4g (0.112MoI) 6-Fluor-2-methylindanon. 10.5 g (0.123MoI) Cyanessigsäure. 6.6 g Essigsäure und 1.7 g Ammoniumacetat in 15.5 ml trockenem Toluol wird 21 Stunden unter Rühren unter Rückfluß gehalten, wobei das freigesetzte Wasser in einer Dean-Stark-Falle gesammelt wird. Die Toluollösung wird eingeengt und der Rückstand in 60 ml heißem Äthanol und 14 ml 2.2 n-wäßriger Kaliumhydroxidlösung gelöst. 22 g 85%iges KOH in 150 ml Wasser wird zugegeben, und das Gemisch wird 13 Stunden unter N2 am Rückfluß gehalten. Das <*, Äthanol wird im Vakuum entfernt. 500 ml Wasser werden zugegeben, die wäßrige Lösung wird gut mit Äther gewaschen und dann mit Kohle am Sieden gehalten. Das wäßrige Filtrat wird auf einen pH-Wert von 2 mit 50%iger Chlorwasserstcffsäure angesäuert, gekühlt und der Niederschlag gesammelt. Auf diese Weise wird trockene 5-Fluor-2-methylindenyl-3-essiesäurc erhalten. F. = 164 bis 166 "C:Ausbeutc 84%Γ
(D) 5-Fluor-2-inethyl-l-(p-methylthiobenzyliden)-3-indenylesäigsäure
Entsprechend Beispiel 1 (D) werden 15g(0,072 Mol) 5 - Fluor - 2 - methyl - 3 - indenylessigsäure, 14,0 g (0,091 Mol) p-Methylthiobenzaldehyd und 13,0 g (0,24 Mol) Natriummethoxid in 200 ml Methanol bei 6O0C unter Stickstoff und Rühren 6 Stunden erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Reakticmsgemisch in 750 ml Eiswasser gegossen, mii 2,5 η-ChJ or wasserstoffsäure angesäuert und der gesammelte Feststoff mit etwas Äther angerieben, wodurch 5-Fluor-2-methyl-1 -(p-methylthiobenzyliden)-3-indenylessigsäure erhalten wird. F. = 187 bis 188,2° C. UV-Absorptionsspektrum in Methanol: Ämax 348πΐμ (Ej*. 500), 258 (557), 258 (495), 353 (513), 262,5 (577), 242.5 (511). Ausbeute 80%.
Erfindungsgemäß
(E) 5-Fiuor-2-methyl-Hp-methylsulfiiiylbenzyliden)-
3-indenylessigsäure
Entsprechend Beispiel 1 (E) wird zu einer Lösung aus 3,4 g (0,01 Mol) 5-FIuor-2-methyI-l-(p-methyIthiobenzyliden)-3-indenylessigsäure in einem Gemisch aus 250 ml Methanol und 100 ml Aceton eine Lösung aus 3,8 g (0,018 Mol) Natriumperjodat in 50 ml Wasser unter Rühren zugegeben.
450 ml Wasser werden nach 18 Stunden zugegeben, und die organischen Lösungsmittel werden im Vakuum unterhalb 3O0C entfernt. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, getrocknet und aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure erhalten wird. Nach wiederholter Umkristallisation aus Äthylacetat wird eis - 5 - Fluor - 2 - methyl - 1 - (ρ - methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure erhalten, F. = 184 bis 186C. UV-Absorptionsspektrum in Methanol: Äm„ = 328 (EJi 377), 286 (432), 257.5 Schulter (413). 227 (548). Ausbeute 84%.
Weitere Versuche zeigten das Vorliegen einer zweiten pelymorphen Verbindung von cis-5-Fluor-2-methy 1 -1 - (p - methylsulfinylbenzyliden) - 3 - indenylessigsäure, F. = 179 bis 18 Γ C.
In analoger Weise wird 5-Chlor-2-methyl-l-(p-methylsulnnylbenzyliden)-3-indenyIessigsäure hergestellt. F. 213 bis 214° C; Ausbeute 85%.
(F) 5-Fluor-2-methyl-Hp-methylsulfonylbenzyliden)-
3-indenylessigsäure
5-Fluor-2-methyl-l-(p-methylsulfonyIbenzylidcn)-3-indenylessigsäure wird nach dem Verfahren des Beispiels 3(C) durch Zugabe von 1,0MoI m-Chlorperbenzoesäure je Mol 5-Fluor-2-methyl-Hp-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure in einer Acetonlösung hergestellt. F. 194bis 196°C;Ausbeute 76%.
α - [1 - (ρ - Methylsulfinylbenzyliden) - 2 - methyl-5-fiuor-3-indenyl]-propionsäure wird nach den Verfahren der Beispiele 2(A'l, 2(B') und 2(E) hergestellt.
Beispiel 7
Ausgangsstoffe
(A") 2,4-Difiuorbenzaldehyd
Entsprechend Beispiel 3(A") wird ein 250-ml-Dreihalskolben mit einem Rührer. Thermometer. Tropftrichter mit langem Ansatz bis zum Boden des Kolbens und einem Rückflußkühler mit einem Rohr, das zum
hinteren Teil des Abzugs fuhrt, ausgestattet. 50 g (0,38 Mol) 2,4-Difluortoluol werden unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt und mit einer Hanovia-Ultraviolettlampe bestrahlt. 41.5 ml Brom werden langsam zugegeben. Die Reaktion ist in 2.5 Stunden beendet. Während dieser Zeit steigt die Rückflußtemperatur von 112 auf 155° C an.
Ein 2-1-Dreihalskolben wird mit einem Rührer und Rückflußkühler ausgestaltet. In den Kolben werden 200 ml Wasser und 140 g Calciumcarbonat eingebracht. Das gekühlte oben beschriebene Reaktionsgemisch wird unter Verwendung von etwas Äther zum Spülen übergeführt. Die Hydrolyse wird durch 18stündige Behandlung unter Rückfluß und Rühren herbeigeführt. Der Aldehyd wird durch Wasserdampfdestillation aus dem Reaktionskolben isoliert. Das öl wird abgetrennt und die wäßrige Phase einmal mit Äther extrahiert. Die vereinigten öl- und Ätherextrakte werden über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei 2,4-Difluorbenzaldehyd, der noch etwas Äther enthält, zurückbleibt, der durch eine kurze Vigreux-Kolonne unter vermindertem Druck destilliert und in verschiedene Fraktionen getrennt wird. Diese werden vereinigt. Man erhält 2,4-Difluorbcnzaldehyd. Kp.12 56 bis 58° C. Ausbeute 70%.
(B") 2,4-Difluor-ri-methylzimtsäure
Entsprechend Beispiel 3(B") wird ein 500-ml-Dreihalskolben mit einem Rückflußkühler, Trockenrohr. Rührer und N2-Einlaß ausgestattet. Zu einem Gemisch aus55,4g(0,39 Mol)2.4-Difluorbcnza1dehydund 56ml Propionsäureanhydnd werden 38 g (0.39 Mol) Natriumpropionat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 19 Stunden auf 135 bis 140 C (Ölbadtemperatur) unter Rühren und unter Stickstoff erwärmt. Die noch warme Lösung wird in 1 1 Wasser unter Rühren gegossen. Ein Feststoff trennt sich ab. der nach Zugabe \on 56 g Kaliumhydroxid gelöst wird. Die Lösung wird mit Äther extrahiert und dann auf dem Dampfbad zur Entfernung des Äthers erhitzt. Nach dem Abkühlen in einem Eisbad wird konzentrierte Chlorwassersioffsäure unter Rühren zugegeben. Das Produkt, das sich abtrennt, wird gesammelt und mit kaltem Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen bei 601C über KOH erhält man 2.4-Difluor-n-methylzimtsäure. F. = 126 bis 128C C: Ausbeute 78%.
(C") 2,4-Difluor-n-mcthyldihydrozimtsäurc
Entsprechend Beispiel 3(C") werden in 800ml Methanol 60 g (0.3 Mol) 2.4-Difiuor-ri-methylzimtsäure mit 1.5 g Platinoxid-Katalysator unter einem Anfangsdruck von 2.9 kg/cm2 Wasserstoff geschüttelt. bis ein Äquivalent Wasserstoff absorbiert ist. Die Reaktionszeit beträgt 30 Minuten. Der Katalysator wird abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das Methanol hinterläßt nach Abdampfung praktisch farblose 2.4-Difluor-a-methyldihydrozimtsäurc als ein öl, das in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet wird.
(D") 4.6-Difluor-2-mcthy1indanon
Entsprechend Beispiel 3(D") wird eine Lösung aus 54,8 g (0.274 Mol) 2.4-Difiuor-a-methyldihydrozimtsäurc in 125 ml Thionylchlorid QO Minuten und dann weitere 90 Minuten am Rückflußkühler ucrührt. Die Reaktionslösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei das Säurcchloridprodukt als öl zurückbleibt.
Zu einer Suspension von 60 g (0,45 Mol) durch Eisbad gekühltem wasserfreiem pulverförmigem Aluminiumchlorid in 250 ml trockenem Schwefelkohlenstoff wird über 10 Minuten eine Lösung aus 60 g des Säurechlorids in 100 ml Schwefelkohlenstoff tropfenweise zugegeben. Nach der Zugabe wird das Eisbad
ίο entfernt, und die Temperatur wird langsam auf Raumtemperatur gesteigert. Das Gemisch wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in 21 eines Gemisches aus 10%iger wäßriger Chlorwasserstoffsäure und zerkleinertem Eis unter Rühren gegossen. Äther wird zugegeben, und das Rühren wird fortgesetzt, bis alles gelöst ist. Die Ätherschicht wird zweimal mit 5%iger Chlorwasserstoffsäure, zweimal mit Wasser und zweimal mit Natriumbicarbonatlösung extrahiert, wonach sie mit Methylenchlorid verdünnt und mit MgSO4 getrocknet wird. Die filtrierte Lösung wird unter Erwärmen auf 70c C eingedampft, und man erhält das rohe 4.6-Difluor-ii-methylindanon als ein öl. das beim Stehen kristallisiert. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an einer Kiesclsäuregel-Kolonne von 7.0 χ 35cm. 400g J.T.Baker 3405. gepackt in Petroläther -Methylenchlorid (Verhältnis 2:1) gereinigt. Die Kolonne wird entwickelt und mit dem gleichen Lösungsmittelsystem eluiert. und nach Umknstaliisation aus Methylenchlorid - Petroläther erhält man 4.6-Difluor-2-methylindanon. F. = 68 bis 69; C. Ausbeute 60%.
(C) Methyl-5,7-difiuor-2-methylindenyl-3-acetat
Entsprechend Beispiel 1 (C) werden etwa 20% einer 15.0 g (83mMol) 4.6-Difiuor-2-methylindanon und 14.0g (l.i Äquivalente) Methylbromacetat in 100ml trockenem Benzol enthaltenden Lösung zu einer genihrten Suspension aus 6.5 g (1.2 Äquivalente) pulverförmigem Zinkstaub (Merck, getrocknet bei 120 C 20 mm Hg) in 74 ml trockenem Benzol unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Mehrere Jodkristalle werden zugefügt, und das Gemisch wird langsam zum Rückfluß gebracht. Die restliche Lösung wird tropfenweise innerhalb von 10 Minuten zugegeben, und das Gemisch wird am Rückflußkühler über Nacht gerührt, d.h. 17 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird aul Raumtemperatur gekühlt, in 2.01 eines Gemisches aus 20%iger wäßriger Schwefelsäure und zerkleinertem Eis unter Rühren gegossen, und Äther wird zugefügt bis eine klare Lösung erhalten wird. Die Ätherschicht wird dreimal mit 5%iger wäßriger Schwefelsäure dreimal mit Wasser extrahiert, mit Methylenchlorid verdünnt und mit MgSO4 getrocknet. Die filtrierte ätherische Lösung wird eingedampft, und man erhall den rohen Hydroxyester.
60.0 g pulverförmiges Phosphorpentoxid wird zv 20.0 g des Hydroxyesters in 400 ml trockenem Benzo gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten am Rückflußkühler gerührt und die klare Benzollösung dekantiert Der Rückstand wird mit Benzol und dann mit Äthei gespült. Die vereinigten organischen Lösungen werder mit Äther verdünnt, sechsmal mit wäßriger Natrium sulfatlösung. zweimal mit wäßriger Kaliumbicarbonat lösung extrahiert, mit Methylenchlorid verdünnt unc mit MgSO4 getrocknet. Das rohe lndenylacetat produkt wird durch Eindampfen der nitrierten Elutior erhallen, wobei sich ein öl ergibt. Das Produkt wire aus Petroläther umkristallisiert, und man erhäl
409 526/44
/ftf
Methyl - 5.7 - difluor - 2 - methylindenyl - 3 - acetat. F. = 69 bis 70 C: Ausbeute 61%.
(D) 5,7-Difluor-2-melhyl-l-(p-methylthiobenzyliden)-3-indenylessigsäure. ein Gemisch aus geometrischen
Isomeren
Entsprechend Beispiel 1 (D) werden 2,2 g (40 mMol) pulverförmiges Natriummethoxid zu einer Suspension aus 4.78 g (2OmMoI) Methyl-SJ-difluor^-methylindenyl-3-acetat und 3.35 g (22 mMol) p-Methylthiobenzaldehyd in 40 ml trockenem Methanol unter Stickstoff gegeben. Es ergibt sich eine klare Lösung, die 60 Minuten am Rückflußkühler behandelt wird. Ein gleiches Volumen Wasser wird zugegeben, und die Rückflußbehandlung wird 30 Minuten unter Stickstoff fortgesetzt, um die Verseifung zu beenden. Die Lösung wird mit einigen Volumen Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Stickstoff wird durch die wäßrige Lösung hindurchgeblasen, um das restliche Ätherlösungsmittel zu entfernen. 40 ml 50%ige wäßrige Essigsäure wird verwendet, um das Produkt auszufällen. Das Produkt wird gesammelt und gut mit Wasser gewaschen, dann in einem Trockenapparat über Kaliumhydroxidkügelchen getrocknet und schließlich im Ofen bei 100 C getrocknet. Das Rohprodukt wird aus Methylenchlorid Petroläther umkristallisiert, und man erhält das eis- und Irans-Gemisch der Säuren, F. = 164 bis 173° C in einem Verhältnis von 1 :3. das durch Integrierung des 2-CH3-Signals im NMR-Spcktrum bei 7,82 γ Tür eis und 8.20 -; für trans identifizierbar ist. Ausbeute 71%.
Vier Tropfen konzentrierte Schwefelsäure werden zu einer Losung aus 1,0 g (2,8 mMol) 5,7-Difluor-2 - methyl - 1 - (ρ - methylthiobenzyliden) - 3 - indenylessigsäure in "0 ml trockenes Methanol gegeben, und die Lösung wird über Nacht am Rückflußkühler gerührt. Die Losung wird gekühlt, und die Kristalle werden abgetrennt, die gesammelt, mit kaltem Methanol Wasser (Verhältnis 1:1) gespült und über Kaliumhydroxidkiigelchen getrocknet werden. Es wurde festgestellt. d;i \ diese Kristalle zu etwa 95% das trans-lsomere sind und weiter durch Umkristallisation aus Methanol gereinigt werden können, wobei das trans-lsomere erhalten wird, F. = 106 bis 1O6,5°C. Pulverförmiges Kaliumbicarbonat wird zu dem Filtrat aus der ersten Ausbeute an Kristallen zugegeben und anschließend Wasser. Eine zweite Ausbeute an gemischtem Ester wird auf diese Weise erhalten, der hinsichtlich der eis Verbindung angereichert ist und zur Chromatographie verwendet wird.
1.7 g der gemischten eis- und trans-Ester werden auf einer 250 g enthaltenden Kieselsäuregel-Kolonne von 3,0 χ 90 cm J. T. Baker 3405, gepackt in Methylenchlorid Petroläther (Verhältnis 1 :9) chromatographiert. Die Kolonne wird entwickelt und mit einem Verhältnis der gleichen Lösungsmittel von 1:4 ehiiert. 0,3- bus 0,4-1-Schnitte werden genommen, wenn die gelben Bänder eluiert werden. Auf diese Weise werden das trans-lsomere und das cis-Isomere (F. = 94 bis 95°C) erhalten, UV-Absorptionsspektrum des Irans-Isomeren in MeOH: /^01 217 m^ 256 und 362 m^ des cis-lsomeren in MeOH: A1^1x 218πΐμ, 216 und 357 τημ. Ausbeute 22,4%.
3,0 ml (3,OmMoI) wäßriges Ι,Οη-Natriumhydroxid wird zu 250 mg (0,64 mMol) cis-Methyl-5,7-difiuor-2 - methyl -1 -<p - methylthiobenzyliden) - 3 - indenylacetat in 20 ml Methanol unter Stickstoff gegeben.
Das Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluß gehalten, gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit einigen Millilitern 50"oiger Essigsäure angesäuert. Es bilden sich Kristalle, die nach weiterem Abkühlen im Eisbad gesammelt, gründlich mit Wasser bearbeitet und praktisch trockengesaugt werden. Das Produkt wird aus Methanol —Wasser umkristallisiert, über Kaliumhydroxidkügelchen im Vakuumexsikkator und schließlich in einem Yakuumofen bei 100cC getrocknet. ic Auf diese Weise wird cis-5.7-Difluor-2-methyl-l-(p-methylthiobenzyliden) - 3 - indenylessigsäure erhalten. F. = 182 bis 184 C.
Erfindungsgemäß
(E) cis-S^-Dinuor^-methyl-
Hp-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure
Entsprechend Beispiel 1 (E) werden 214 mg (1.0 mMol) Nalriumpcjodat in 200ml Wasser zu 170 mg (0.475 mMol) eis - 5,7 - Difluor - 2 - racihyl-1 - (ρ - methylthiobenzyliden) - 3 - indenylessigsäure in 12 ml Methanol und etwa 0,5 ml Aceton bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wird über Nacht gerührt, wenn die Beobachtung der Dünnschicht-Chromatographie am Kieselsäuregel G unter Verwendung von Methylenchlorid—Methanol-Elution (Verhältnis 1:1) zeigt, daß kein Ausgangsmaterial, sondern eine Spur Sulfon bei einem RrWert von 0,55 vorliegt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und auf ein kleines Volumen ohne Erwärmen eingeengt und mit Wasser verdünnt. Das Produkt wird gesammelt, mit Wasser gespült und über Kaliumhydroxidkügelchen in einem Vakuumexsikkator und schließlich in dem Ofenexsikkator bei 80 C getrocknet Das Produkt wird aus Äthylacetat—Petroläther umkristallisiert, und man erhält reines cis-5.7-Difluor-2-methyl-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure, F. = 188 bis 189; C !Ausbeute 62%.
Beispiel 8
(D) cis-MethyI-5,6-difluor-2-methyll-(p-methylthiobenzyliden)-3-indenylacetat
Entsprechend Beispiel 7(D) werden vier Tropfen konzentrierte Schwefelsäure zu einer Lösung aus 1,0 g (2.8 mMol) 5,6 - Difluor - 2 - methyl - (ρ - methylthiobenzyliden)-3-indenylessigsäure in 60 ml trockenem Methanol gegeben, und die Lösung wird über Nacht am Rückflußkühler gerührt. Die Lösung wird gekühlt und die Kristalle werden abgetrennt. Pulverförmiges Kaliumbicarbonat und Wasser werden zu dem Filtrai zugegeben. Die gemischten eis- und trans-Ester werder auf einer 25Og-J. T. Baker 3405-Kieselsäuregel-Ko lonne von 3,0 χ 90 cm gepackt mit Methylenchlorid Petroläther (1.9) chromatographiert. Die Kolonne wird entwickelt und mit einem Verhältnis der gleicher Lösungsmittel von 1 :4 eluiert. 0,3- bis O,4-1-Schnitt< werden genommen, wenn die gelben Bänder cluicr sind. Auf diese Weise werden das trans-lsomcrc um das cis-Isomere erhalten.
Erfindungsgemäß
(E) cis-5,6-Difluor-2-mclhyl-Mp-methylsulfinylbcnzyliden)-3-indcnylcssigsäurc
cis-Methyl-5,6-difluor-2-rncthyl-l-(p-methylthio benzyliden)-3-indcnylacctat wird mit Natrium hydroxid nach dem Verfahren des Beispiels 7(D
zunächst in die freie cis-5,6-Difluor-2-inethyl-l-(p-methyllhiobenzyliden)-3-indenylessigsäure übergeführt, die erfindungsgemäß mit Natriumperjodal entsprechend Beispiel l(E) zu eis - 5,6- Difiuor - 2 - methyl-1 - (p - methylsulfinylbenzyliden) - 3 - indenylessigsäure oxidiert wird, F. 209 bis 210'C; Ausbeule 30%.
eis - 5,6 - Difiuor - 2 - methyl -1 - (ρ - methylsulfonylbenzyliden)-3-indenylessigsäure wird durch Umsetzung von eis - 5,6 - Difiuor - 2 - methyl -1 - (ρ - methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsüure mit m-Chlorperbenzoesäure nach dem Verfahren des Beispiels 3 hergestellt, F. 228 bis 230"C; Ausbeute 17,4%.
Beispiel 9
a) Natrium-5-fluor-2-methyll-(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylaeetat
1,79 g der nach Beispiel 6(E) erhaltenen 5-Fluor-2-methyl-1 -(p-methylsulfinylbenzyliden)-3-indenylessigsäure werden in 10 ml Methanol zu einer Lösung aus 0,27 g Natriummethoxid in 5 ml Methanol gelöst und gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten gerührt und zur Trockne eingedampft, wobei Natrium-5 - fluor - 2 - methyl -1 - (ρ - methylsulfinylbenzylidcn)-3-indenylacetat erhalten wird.
10
15
b) Calcium-5-fluor-2-methyll-(p-melhylsulfinylbenzyliden)-3-indenylacetat
Die obige Reaktion wird unter Verwendung von 2 Mol Säure je Mol Calciummethoxid wiederholt Unter Anwendung der gleichen Reaklionsbedingungen und Maßnahmen wird Calcium-5-fluor-2-melhyl-1 - (p - methylsulfinylbenzyliden) - 3 - indenylaceiat erhalten.
Beispiel 10
Ein Gemisch aus 250 Teilen 5-Fluor-2-methyl-1 - (p - methylsulfinylbenzyliden) - 3 - indenylessigsäure und 25 Teilen Lactose wird mit einer geeigneten Menge Wasser granuliert. Dazu werden 100 Teile Maisstärke zugegeben. Die Masse wird durch ein Sieb mit 1,2 mm lichter Maschenweite gegeben. Die Granulate werden bei einer Temperatur unterhalb von 60DC getrocknet Die trockenen Granulate werden durch ein Sieb mii einer lichten Maschenweite von 1,2 mm gegeben unc mit 3,8 Teilen Magnesiumstearat vermischt. Sie werden dann zu Tabletten gepreßt, die zur oralen Ver abreichung geeignet sind.

Claims (1)

Patentansprüche:
1.1- Benzyliden - indenyl - (3) - essigsauren in racemischer und enannomerer Form der allgemeinen Formel
CH-COOH
CH,
11-oxygenierten Pregnanreihe. Obgleich diese als entzündungshemmende Mittel sehr wirksam sind, besitzen sie viele Nebenwirkungen. In jüngster Zeit wurden nicht steroide entzündungshemmende Verbindungen, z. B. die Indenyl-, Indolyl- und Salicylsäuren, mit viel einfacherer Struktur als die steroiden entzündungshemmenden Verbindungen entwickelt
Eine Aufgabe der Erfindung besteht in der Entwicklung neuer wirksamer entzündungshemmender Verbindungen mit gesteigertem therapeutischem Index, die weitgehend frei von Nebenwirkungen sind.
Die Erfindung betrifft daher neue substituierte l-Benzylidenindenyl-(3)-essigsäuren, deren nicht toxische, pharmakologisch verträgliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die folgende allgemeine Formel:
DE2039426A 1969-08-08 1970-08-07 1-Benzyliden-indenyl-(3)-essigsäuren, deren nicht-toxische, pharmakologisch verträgliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE2039426C3 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US84873669A 1969-08-08 1969-08-08
US3389170A 1970-05-01 1970-05-01

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2039426A1 DE2039426A1 (de) 1971-02-18
DE2039426B2 true DE2039426B2 (de) 1974-06-27
DE2039426C3 DE2039426C3 (de) 1975-02-20

Family

ID=26710285

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2039426A Expired DE2039426C3 (de) 1969-08-08 1970-08-07 1-Benzyliden-indenyl-(3)-essigsäuren, deren nicht-toxische, pharmakologisch verträgliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Country Status (13)

Country Link
JP (3) JPS5312512B1 (de)
BE (1) BE754556A (de)
CA (1) CA988096A (de)
CH (1) CH570372A5 (de)
CY (1) CY731A (de)
DE (1) DE2039426C3 (de)
ES (1) ES382583A1 (de)
FR (1) FR2068475B1 (de)
GB (1) GB1276600A (de)
IE (1) IE34425B1 (de)
IL (1) IL34998A (de)
MY (1) MY7400082A (de)
PH (1) PH16480A (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0265854A1 (de) * 1986-10-31 1988-05-04 Hoechst Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Fluorbenzaldehyden

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3851063A (en) * 1972-07-21 1974-11-26 Merck & Co Inc Treatment of pain,fever or inflammation
US4656190A (en) * 1983-11-14 1987-04-07 Merck & Co., Inc. Indene derivatives and their use as PAF-antagonists
TW318184B (de) * 1991-11-30 1997-10-21 Hoechst Ag
US7659426B2 (en) * 2003-12-01 2010-02-09 Reverse Proteomics Research Institute Co., Ltd. Target protein of anticancer agent and novel anticancer agent (spnal) corresponding thereto
CN100412057C (zh) * 2005-05-13 2008-08-20 浙江大学 舒林酸的制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3325358A (en) * 1962-06-06 1967-06-13 Merck & Co Inc Method of treating inflammation

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0265854A1 (de) * 1986-10-31 1988-05-04 Hoechst Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Fluorbenzaldehyden

Also Published As

Publication number Publication date
DE2039426A1 (de) 1971-02-18
GB1276600A (en) 1972-06-01
IE34425B1 (en) 1975-04-30
IL34998A (en) 1974-09-10
CH570372A5 (de) 1975-12-15
IE34425L (en) 1971-02-08
DE2039426C3 (de) 1975-02-20
JPS5638587B1 (de) 1981-09-08
PH16480A (en) 1983-10-25
FR2068475A1 (de) 1971-08-27
MY7400082A (en) 1974-12-31
CA988096A (en) 1976-04-27
FR2068475B1 (de) 1974-08-30
ES382583A1 (es) 1973-07-01
BE754556A (fr) 1971-02-08
JPS5312512B1 (de) 1978-05-01
IL34998A0 (en) 1970-09-17
JPS4844852B1 (de) 1973-12-27
CY731A (en) 1974-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2334425A1 (de) Aethinylbenzol-verbindungen und derivate derselben
DE2035186C3 (de) 4&#39;-Tetrahydropyranyl- bzw. Tetrahydrothiapyranyl-phenylessigsäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel
DE2651500A1 (de) Di(phenoxy-2 alkancarbonsaeuren), verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE2202727A1 (de) Substituierte Indenylessigsaeuren
DE1593882A1 (de) Pharmazeutisch wirksame Verbindungen
EP0087655B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Acemetacin
DE2039426C3 (de) 1-Benzyliden-indenyl-(3)-essigsäuren, deren nicht-toxische, pharmakologisch verträgliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2337068A1 (de) 1-benzylindenylsaeuren
DE2202715A1 (de) Substituierte Indenylessigsaeuren
DE2402705A1 (de) Tetrahydrofluorensaeuren
DE2502967A1 (de) Carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2337048A1 (de) Benzindenylsaeuren
DE1949987B2 (de) Neue alpha-phenylfettsaeureverbindungen
DE2640884A1 (de) Neue entzuendungshemmende l-oxo-isoindolin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2341507A1 (de) Neue biphenylderivate und verfahren zur herstellung
DE2421541A1 (de) Cyclisierte benzylidensaeuren
DE3214081C2 (de)
DE2157694C3 (de) Phenylessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Phenylessigsäurederivate enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE2043048C3 (de) d-2-(Methylmercapto-2-naphthyl&gt; propanal, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende Heilmittel
DE1812971C3 (de) Benzoyl-fluoralkylsulfonam&#39;lide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel
DE2163908C3 (de) 2-Aminomethylphenolderivate deren nichtgiftige, pharmazeutisch verwertbare Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel Merck &amp; Co., Inc., Rahway, N.J. (V.St.A.)
AT335445B (de) Verfahren zur herstellung von neuen indanylcarbonsaure-derivaten
DE2337120A1 (de) 4,5,6 oder 7-indenylsaeuren
DE2243444C3 (de) 4-(3&#39;-Benzoylphenyl)-butter - oder -butensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE2117826C3 (de) Phenoxyphenylessigsäurederivate und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977