CH638525A5 - 3-(tetrazol-5-yl)-1-azaxanthone und verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents

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CH638525A5
CH638525A5 CH1003678A CH1003678A CH638525A5 CH 638525 A5 CH638525 A5 CH 638525A5 CH 1003678 A CH1003678 A CH 1003678A CH 1003678 A CH1003678 A CH 1003678A CH 638525 A5 CH638525 A5 CH 638525A5
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CH
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azaxanthone
amino
tetrazol
oxo
formula
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CH1003678A
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Inventor
Akira Nohara
Toshihiro Ishiguro
Kiyoshi Ukawa
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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Description

ls Die Erfindung betrifft neue 3-(Tetrazol-5-yl)-1 -azaxan-thone und ihre Derivate der Formel (I)
20
(Ro)
2 m
(I)
25
worin Ri Wasserstoff, Amino oder Hydroxyl, R2 Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro, Carboxyl, Hydroxyl, Butadienylen der Formel -CH=CH-CH=CH-, das mit jedem angren-30 zenden Kohlenstoffatom einen Benzolring bildet oder eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkyl substituierte Aminogruppe bedeuten und m 0,1 oder 2 ist und ihre physiologisch verträglichen Salze, die ausgezeichnete pharmakologische Wirkung wie z.B. antiallergische und bronchodilato-35 rische Wirkung besitzen, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die Verbindungen der Formel (I) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
40
(Ro)
W*1
2 rn
45
(II)
worin Ri Wasserstoff, Amino oder Hydroxyl und R2 Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro, Carboxyl, Hydroxyl, Butadienylen der Formel -CH=CH-CH=CH-, das mit jedem angrenzenden C-Atom einen Benzolring bildet oder eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkyl substituierte Aminogruppe bedeutet; und m 0,1 oder 2 ist, und ihrer physiologisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
worin Ri, R2 und m die vorstehend angeführte Bedeutung besitzen, mit Stickstoffwasserstoffsäure oder einem ihrer Salze hergestellt werden.
50 Der (die) mit R2 bezeichnete(n) Substituent(en) in jeder der oben angeführten Formeln können jede beliebige Stellung bzw. jede beliebige zwei Stellungen in Stellung 6,7,8 oder 9 am Azaxanthonring einnehmen.
In den Formeln (I) und (II) kann die mit R2 bezeichnete 55 Alkylgruppe eine geradkettige, verzweigte oder cyclische Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen sein. Typische Beispiele für solche Alkylgruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Cyclo-pentyl und Cyclohexyl. Unter diesen werden aus praktischen 60 Erwägungen niedere Alkylgruppen mit 1-3 C-Atomen bevorzugt.
Als Beispiele für Alkoxygruppen seien solche mit 1 -4 C-Atomen wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy und Butoxy genannt.
65 Als Halogene können Chlor, Brom, Jod oder Fluor eingesetzt werden.
Beispiele für die gegebenenfalls durch wenigstens ein Alkyl substituierte Aminogruppe sind Amino- und Mono- oder
3
638525
Dialkyl-substituierte Gruppen, deren Alkylantei! 1-3 C-Atome aufweist, wie z.B. Methylamino, Äthylamino, Pro-pylamino, Isopropylamino, Dimethylamino, Diäthylamino oder Dipropylamino.
Die erfindungsgemässe Verbindung der Formel (I) kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit Stickstoffwasserstoffsäure oder einem ihrer Salze hergestellt werden. Beispiele für solche Salze der Stickstoffwasserstoffsäure sind Alkalimetallsalze, wie z.B. Lithiumazid, Natrium-azid und Kaliumazid, die Erdalkalimetallsalze, wie z.B. Magnesiumazid, Calciumazid, Bariumazid und Strontiu-mazid, ferner Salze mit anderen Metallen, die mit Stickstoffwasserstoffsäure Salze bilden können, wie z.B. Aluminium-azid, Zinnazid, Zinkazid, Titanazid od. dgl., und mit organischen Basen wie Ammoniak und Anilin gebildete Salze. Das Salz der Stickstoffwasserstoffsäure kann allein oder gemeinsam mit bestimmten anderen Verbindungen eingesetzt werden. So z.B. kann ein Alkalimetallazid (z.B. Natriumazid) zusammen mit einer Lewis-Säure (z.B. Aluminiumchlorid, Zinnchlorid, Zinkchlorid oder Titanchlorid) oder Ammoniumchlorid eingesetzt werden. Wahrscheinlich wird im Reaktionssystem das Alkalimetallsalz der Stickstoffwasserstoffsäure in ein anderes Azid umgewandelt, das dem Kation der Begleitverbindung entspricht, nämlich in Aluminiumazid, Zinnazid, Zinkazid, Titanazid, Ammoniumazid od. dgl., und dieses andere Azid wird dann mit der Ausgangsverbindung der Formel (II) umgesetzt. Besonders bevorzugt unter den genannten Stoffen, d.h. Stickstoffwasserstoffsäure, deren Salzen und verschiedenen Kombinationen der Salze mit anderen Verbindungen ist die Kombination von Natriumazid mit Ammoniumchlorid.
Im allgemeinen wird die Umsetzung bevorzugt in einem organischen Lösungsmittel vorgenommen. Als Beispiele für geeignete organische Lösungsmittel seien Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Coluol und Petroläther; Äther wie Tetrahy-drofuran, Dioxan, Äthyläther und Äthylenglycoldimethyl-äther, Acetonitril, Dimethylformamid, Formamid und Dime-thylsulfoxid genannt. Obgleich Temperatur, Zeitdauer und andere Reaktionsbedingungen nicht so kritisch sind, ist es günstig, die Umsetzung bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 150°c innerhalb eines Zeitraums von einer Stunde bis zu zwei Tagen durchzuführen.
Bei Verwendung eines Salzes der Stickstoffwasserstoffsäure in der Umsetzung, wird die gewünschte Verbindung der Formel (I) in Form eines Salzes erhalten, das dem Salz der eingesetzten Stickstoffwasserstoffsäure entspricht; dies ist auf die Azidität des Tetrazolringes zurückzuführen. Dieses Salz kann durch Behandlung mit einer geeigneten Säure (z.B.
einer Mineralsäure wie Salzsäure oder Schwefelsäure) leicht in die gewünschte Verbindung der Formel (I) mit einem freien Tetrazolring umgewandelt werden. Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (I) mit einem organischen Amin, Alkalimetallhydroxid, Ammoniak oder anderen Reaktionsmittel auf herkömmliche Weise, d.h. unter Erwärmung in einem geeigneten Lösungsmittel, ergibt das entsprechende Salz der Verbindung der Formel (I). Als Beispiele für derartige salzbildende Reaktionsmittel seien organische Amine wie Äthanolamin, Diäthanolamin, dl-Methylephedrin, 1 -(3,5-Dihydroxyphenyl)-L-isopropyl-aminoäthanol, Iso-proterenol, Dextromethorphan, Hetrazan, (Diäthylcarba-mazin), Diäthylamin und Triäthylamin, Alkalimetallhydro-xide wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid und Ammoniak genannt.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) besitzen antiallergische Wirkung und sind wertvolle Medikamente zur Vorbeugung gegen und Behandlung von allergischen Krankheiten wie allergischem Asthma, allergischer Dermatitis und Heuschnupfen.
Wenn eine der Verbindungen der Formel (I) oder eines ihrer Salze für die Vorbeugung gegen oder Behandlung von allergischen Krankheiten der vorstehend beschriebenen Art verwendet wird, kann sie peroral in Dosierungsformen wie s z.B. Tabletten, Kapseln, Pulvern oder Lösungen, üblicherweise in täglichen Dosierungsmengen von etwa 1 -500 mg pro Erwachsenem, verabreicht werden. Sie kann auch auf anderem Wege in Dosierungsformen wie Injektionen, Aerosolinhalatoren, Salben u.dgl. verabreicht werden.
io Die Verbindung der Formel (II), die in dieser Erfindung die Partner darstellt, kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Eine Verbindung der Formel (IV),
0
(IV)
'CN
worin m und R2 die vorstehend angeführte Bedeutung besitzen, und die nach dem in J. Med. Chem. 20,141 (1977) beschriebenen oder einem ähnlichen Verfahren hergestellt 25 werden kann, wird mit Wasser in Gegenwart einer Base umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel (III)
30 (R0) —
2 m
CHO '
(III)
35 erhalten wird, worin m und Rn die vorstehend angeführte Bedeutung besitzen.
Als Beispiele für bei dieser Umsetzung verwendete Basen seien organische Amine wie primäre Amine (z.B. Äthylamin, n-Propylamin, n-Butylamin, Benzylamin und Anilin), sekun-40 däre Amine wie z.B. Dimethylamin, Diäthylamin, Dipropy-lamin, Dibutylamin, Morpholin, Piperidin und Pyrrolidin und tertiäre Amine wie z.B. Triäthylamin; heterocyclische Base wie Imidazol, 2-Methylaimidazol, Pyridin und anorganische Basen wie z.B. wässriges Ammoniak, Ammoniuma-45 zetat, Ammoniumcarbonat, Natriumcarbonat und Natrium-bicarbonat genannt. Diese Basen können in praktisch jeder beliebigen Menge wie in katalytischen Mengen bis zu einem starken Überschuss eingesetzt werden.
Im allgemeinen wird die Umsetzung vorzugsweise in so einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel durchgeführt. Als Beispiele für solche Lösungsmittel sind Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphortriamid, organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure und Propionsäure und Äther wie Tetrahydrofuran und Dioxan zu ss nennen.
Obgleich Tempertur, Zeitdauer und andere Bedingungen der Umsetzung nicht kritisch sind, ist es im allgemeinen günstig, die Umsetzung bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zu etwa 100°C innerhalb eines Zeitraumes von einigen 60 Minuten bis zu etwa 3 Stunden vorzunehmen.
Die so erhaltene Verbindung der Formel (III) wird weiter mit einer Verbindung der Formel (V)
Ra-CN
(V)
65
umgesetzt, worin R3 HC=C-, NC-CH2-, R4OCOCH2- (R4 steht für eine Alkylgruppe mit 1-3 C-Atomen) oder XOC-CHz- (X ist Halogen) bedeutet, um die Ausgangsverbindung
638525
der Formel (II) zu erhalten. Beispiele für die Verbindung der Formel (V), worin Rj R4OCOCH2- ist, sind Methylcyano-acetat, Äthylcyanoacetat, Propylcyanoacetat.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel (III) mit der Verbindung der Formel (V), worin R3 HC=C-, NC-CH2 oder R4 OCOCH2 bedeutet, kann gegebenenfalls in Gegenwart einer Base durchgeführt werden. Beispiele solcher Basen sind organische Amine wie primäre Amine, z.B. Äthylamin, n-Propylamin, n-Butylamin, Benzylamin und Anilin, sekundäre Amine wie z.B. Dimethylamin, Diäthylamin, Dipropy-lamin, Dibutylamin, Morpholin, Piperidin und Pyrrolidin, tertiäre Amine wie z.B. Triäthylamin und heterocyclische Amine wie z.B. Imidazol, 2-Methylimidazol und Pyridin, sowie anorganische Basen, wie z.B. wässeriges Ammoniak, Ammonazetat, Ammoncarbonat, Natriumcarbonatund Natriumbicarbonat. Diese Basen können praktisch in beliebigen Mengenanteilen innerhalb eines Bereichs von katalyti-schen Mengen bis zu starkem Überschuss eingesetzt werden.
Im allgemeinen ist es günstig, die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel durchzuführen. Beispiele für solche organische Lösungsmittel sind Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Formamid, Hexamethylphosphorsäu-reamid, Äther wie Tetrahydrofuran und Dioxan, Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol und Butanol, Ester wie Äthylacetat und Methylpropionat, Ketone wie Aceton und Methyläthylketon.
Obgleich Temperatur, Zeitdauer und andere Bedingungen der Umsetzung nicht so kritisch sind, ist es im allgemeinen günstig, die Umsetzung innerhalb eines Bereichs von Raum-tempertur bis zu 180°C innerhalb eines Zeitraums von einigen Minuten bis zu 24 Stunden durchzuführen.
Die Verbindung der Formel (II) kann auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (III) mit einer Verbindung der Formel (V), worin R3 XOC-CH2-, d.h. Cyan-acetylhalogenid ist, in Gegenwart eines substituierten Formamids hergestellt werden. Das in dieser Umsetzung verwendete Cyanacetylhalogenid kann Cyanacetyl-chlorid, Cyana-cetyl-bromid, Cyanacetyl-iodid, Cyanacetyl-fluorid od. dgl. sein. Als substituiertes Formamid kann in der Umsetzung ein durch Alkyl oder Aryl substituiertes Formamid wie z.B. N,N-Dimethylformamid, N,-N-Diäthylformamid, N, N-Dipropylformamid, N-Methyl-N-äthylformamid, N-Methyl-N-phenylformamid, N,N-Diphenylformamid eingesetzt werden. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines solchen substituierten Formamids allein, d.h. unter Verwendung desselben als Reaktionslösungsmittel, oder nach Bedarf in einem Lösungsmittelgemisch aus dem genannten substituierten Formamid mit einem Fremdlösungsmittel, welches die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, durchgeführt werden. Beispiele für solche Lösungsmittel sind gebräuchliche organische Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol,
Toluol, Xylol und Petroläther), Äther wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthyläther und Äthylen-glycoldimethyläther, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie z.B. Chloroform, Di-chlormethan, Dichloräthan und Tetrachloräthan, Ester wie s z.B. Äthylacetat, Methylacetat und Butylacetat, Acetonitril und Dimethylsulfoxid. Der Mengenanteil an Cyanacetylhalogenid, der bei der Herstellung der Verbindung der Formel (II) eingesetzt wird, liegt üblicherweise innerhalb eines Bereichs von 1-10 Mol.-Äquivalenten, bezogen auf die Aus-10 gangsverbindung der Formel (III). Obgleich Temperatur, Zeitdauer und andere Reaktionsbedingungen nicht besonders kritisch sind, wird die Umsetzung normalerweise bei etwa 20-120°C innerhalb von 30 Minuten bis zu etwa 2 Tagen durchgeführt. Auch der Mengenanteil an dem genannten ls substituierten Formamid ist nicht besonders kritisch, es wird jedoch in Mengen von etwa 2 oder mehr Moläquivalenten, bezogen auf die Ausgangsverbindung der Formel (III), eingesetzt.
Obgleich die erfindungsgemäss verwendeten Ausgangsver-20 bindungen der Formel (II) wie vorstehend angeführt hergestellt werden können, kann die Verbindung der Formel (II), in welcher Ri Hydroxyl bedeutet, auch durch Umsetzung der Verbindung der Formel (II), in welcher Ri Amino bedeutet, mit einem Alkalisalz der salpetrigen Säure (z.B. Natriumnitrit 25 oder Kaliumnitrit) in einer wässerigen Lösung einer Säure (z.B. Essigsäure oder Salzsäure) hergestellt werden.
Die Erfindung wird anhand der nachstehenden Bezugsund Ausführungsbeispiele näher erläutert.
30 Bezugsbeispiel 1
Ein Gemisch aus 2 ml Morpholin, 3 ml Dimethylformamid und 10 ml Wasser wird auf 60°C erwärmt und unter Rühren innerhalb von 5 Minuten mit 1,71 g pulverisiertem 4-Oxo-4H-l-benzopyran-3-carbonitril versetzt. Das Gemisch wird 35 eine weitere Stunde auf dieser Temperatur gehalten, nach Ablauf dieses Zeitraums wird der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gespült, aus Essigsäure umkristallisiert und mit Chloroform gewaschen. Man erhält 1,3 g 2-Amino-4-oxo-4H-1 -benzopyran-3-carboxaldehyd;
40 Fp. 252-255°C (Zers.)
NMR(DMSO-dó) 5:10.19(1 H,s), 9.67(ca 1.5H, br.s), 8.11(1 H, dd, J=2,8Hz), 7.97-7.80(3H,m)
45 Elementaranalyse für CioHtNOj
Ber.: C 63.49; H 3.73; N 7.41 Gef.: C 63.59; H 3.44; N 7.45
50 Nach dem gleichen Verfahren wurden folgende Verbindungen hergestellt:
Ausgangsverbindung
Produkt
Fp. °C/UmkristalIisationslösung
6-Methyl-4-oxo-4H-1 -benzopyran-3-carboni- 2-Amino-6-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-tril 3-carboxaldehyd
6-Äthyl-4-oxo-4H-1 -benzopyran-3-carbonitril 2-Amino-6-äthyl-4-oxo-4H-1 -benzopyran-3-
carboxaldehyd
6-Chlor-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carbonitril 2-Amino-6-chlor-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-
carboxaldehyd
6-Methoxy-4-oxo-4H-1 -benzopyran-3-carbo- 2-Amino-6-methoxy-4-oxo-4H-1 -benzopyran-nitril 3-carboxaldehyd
6,8-Dimethyl-4-oxo-4H-1 -benzopyran-3-car- 2-Amino-6,8-dimethyl-4-oxo-4H-1 -benzopy-bonitril ran-3-carboxaldehyd
7-Hydroxy-4-oxo-4H-1 -benzopyran-3-carbo- 2-Amino-7-hydroxy-4-oxo-4H-1 -benzopyran-nitril 3-carboxaldehyd
6-Nitro-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carbonitril 2-Amino-6-nitro-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-
carboxaldehyd
282-284 (Zers.) Essigsäure 246-249 (Zers.) Aceton 308-310 (Zers.) Essigsäure 251-254 (Zers.) Chloroform 259-263 (Zers.) Essigsäure 297-300 (Zers.) Essigsäure 290-293 (Zers.) Ameisensäure
5
Ausgangsverbindung Produkt Fp. °C/Umkristallisationslösung
6-Isopropyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carbo- 2-Amino-6-isopropyl-4-oxo-4H-l-benzopy- 206-208 Essigsäure nitrii ran-3-carboxaldehyd
6-n-Butyl-4-oxo-4H-1 -benzopyran-3-carboni- 2-Amino-6-n-butyl-4-oxo-4H-1 -benzopyran- 220-222 Essigsäure tril 3-carboxaldehyd
8-Methoxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carbo- 2-Amino-8-methoxy-4-oxo-4H-l-benzopyran- 235-238 Chloroform nitrii 3-carboxaldehyd
3-Cyano-benzo[f]-chromon 2-Amino-benzo[f|-chromone-3-carboxaldehyd 258-260 (Zers. mit Schäumen)
Essigsäure
6-Dimethylamino-4-oxo-4H-l-benzopyran-3- 2-Amino-6-dimethylamino-4-oxo-4H-l- 276-280 (Zers.)
carbonitril benzopyran-3-carboxaldehyd Chloroform/Methanol
6-tert.-Butyl-4-oxo-4H-1 -benzopyran-3- 2-Amino-6-tert.-butyl-4-oxo-4H-1 -benzopy- 240-242 Essigsäure carbonitril ran-3-carboxaldehyd
6-Isopropoxy-4-oxo-4H-1 -benzopyran-3-car- 2-Amino-6-isopropoxy-4-oxo-4H-1 -benzopy- 218-219 Chloroform bonitril ran-3-carboxaldehyd
Bezugsbeispiel 2
Ein Gemisch aus 217 mg 2-Amino-6-äthyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxaldehyd, 300 mg Malonnitril, 5 ml Äthanol und 0,5 ml Piperidin wird unter Rühren 15 Minuten am Rückfluss gekocht, nach dem Abkühlen wird das schwerlösliche Produkt abfiltriert und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält 160 mg 2-Amino-7-äthyl-l-aza-xanthon-3-carbonitril in Form von farblosen Nadeln mit einem Fp. von > 300°C.
IR-Spektrum (Nujol) cirri: 3325,3125,2225,1660 » NMR-Spektrum (CFjCOOD) 5:9.07(1H, s), 8.16(1H, d, J=2Hz), 7.88(1H, dd), 7.63(1H, d, J=9Hz), 2.92(2H, q, J=7Hz), 1.39(3 H, t, J=7Hz)
25
Elementaranalyse für C15H12N3O2
Ber.: C 67.91; H 4.18; N 15.84 Gef.: C 67.75; H 4.01; N 16.00
Folgende Verbindungen wurden nach ähnlichen Verfahren hergestellt:
Ausgangsverbindung
Produkt
Fp. 0C/Umkristallisationslösung
2-Amino-4-oxo-4H-1 -benzopyran-3- 2-Amino-1 -azaxanthon-3-carbonitril carboxaldehyd
2-Amino-6-chlor-4-oxo-4H-1 -benzopyran-3- 2-Amino-7-chloro-1 -azaxanthon-3-carbonitril carboxaldehyd
2-Amino-6-dimethylamino-4-oxo-4H-1 - 2-Amino-7-dimethylamino-1 -azaxanthon-3-
benzopyran-3-carboxaldehyd carbonitril
2-Amino-6-isopropyl-4-oxo-4H-1 -benzopy- 7-Isopropyl-2-amino-3-cyano-1 -azaxanthon ran-3-carboxaldehyd
2-Amino-6-methyl-4-oxo-4H-l-benzopyran- 7-Methyl-2-amino-3-cyano-l-azaxanthon
3-carboxaldehyd
2-Amino-8-methoxy-4-oxo-4H-1 -benzopyran- 9-Methoxy-2-amino-3-cyano-1 -azaxanthon
3-carboxaldehyd
2-Amino-benzo[f]-chromon-3-carboxaldehyd 2-Amino-3-cyano-benzo[h]-1 -azaxanthon
> 300 Dimethylformamid
> 300 Dimethylformamid >300 Äthanol
> 300 Dimethylformamid
> 300 Dimethylformamid
> 300 Dimethylformamid
> 300 Dimethylformamid
Bezugsbeispiel 3
In 40 ml Dimethylformamid werden 1,82 g 2-Amino-6-äthyl-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxaldehyd gelöst und darauf mit 3,5 g Cyanacetylchlorid versetzt. Das Gemisch wird bei 60°C unter ständigem Rühren 3 Stunden lang umgesetzt. Nach Ablauf dieses Zeitraums wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand an Silikagel chromatographiert. Das gewünschte Produkt wird aus dem Chloroformeluat entnommen und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 1,03 g 7-Äthyl-3-cyano-l-azaxanthon;
Fp.: 183-185°C.
so
Folgende Verbindungen wurden nach diesem Verfahren hergestellt:
Ausgangsverbindung
Produkt
Fp. °C/Umkristallisationslösung
2-Amino-6-methyl-4-oxo-4H-1 -benzopyran- 7-Methyl-3-cyano-1 -azaxanthon
3-carboxaldehyd
2-Amino-4-oxo-4H-1 -benzopyran- 3-Cyano-1 -azaxanthon
3-carboxaldehyd
2-Amino-6-isopropyl-4-oxo-4H-l-benzopy- 7-Isopropyl-3-cyano-l-azaxanthon ran-3-carboxaldehyd
2-Amino-6-chlor-4-oxo-4H-1 -benzopyran-3- 7-Chlor-3-cyano-1 -azaxanthon carboxaldehyd
240-242 Äthanol 220-226 Äthanol
203-205 Äthanol 286-288 Dimethylformamid
638525
6
Ausgangsverbindung Produkt Fp. °C/Umkristallisationslösung
2-Amino-6,8-dimethyI-4-oxo-4H-l-benzopy- 7,9-Dimethyl-3-cyano-l-azaxanthon 254-257Aceto nitrii ran-3-carboxaldehyd
2-Amino-6-tert.-butyl-4-oxo-4H-I-benzopy- 7-tert.-Butyl-3-cyano-l-azaxanthon 247-249 Acetonitril ran-3-carboxaldehyd
Bezugsbeispiel 4 stallen mit einem Fp. von 220-226°C.
70 ml Dimethylformamid werden erst mit 2,2 g 2-Amino-4- io oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxaldehyd und darauf mit 2,5 g NMR-Spektrum (DMSO-ds) 5:7.4-8.4(4H, m), 9.10(1H, d, Cyanacetylen versetzt. Das Gemisch wird unter Rühren auf J=2Hz), 9.30(1H, d, J=2Hz).
140°C 15 Stunden lang erwärmt und nach Ablauf dieses Zeitraums wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abde- Elementaranalyse für C13H6N2O2 stilliert. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert, is mit Chloroform eluiert und aus Acetonitril umkristallisiert, Ber.: C 70.27; H 2.72; N 12.61 man erhält 0,83 g 3-Cyano-l-azaxanthon in Form von Kri- Gef.: C 70.12; H 2.55; N 12.50
Folgende Verbindungen wurden nach ähnlichen Verfahren hergestellt:
Ausgangsverbindung
Produkt
Fp. °C/UmkristalIisationslösung
2-Amino-6-methyl-4-oxo-4H-1 -benzopyran-
3-carboxaldehyd
2-Amino-6-methyl-4-oxo-4H-1 -benzopyran-3-carboxaldehyd
2-Amino-6-isopropyl-4-oxo-4H-1 -benzopy-ran-3-carboxaldehyd
2-Amino-6-isopropoxy-4-oxo-4H-1 -benzopy-ran-3-carboxaldehyd
2-Amino-6,8-dimethyl-4-oxo-4H-1 -benzopy-ran-3-carboxaldehyd
2-Amino-8-methoxy-4-oxo-4H-1 -benzopyran-
3-carboxaldehyd
2-Amino-benzo[f]-chromone-3-carboxal-dehyd
7-Methyl-3 -cyano-1 -azaxanthon 7-Äthyl-3-cyano-1 -azaxanthon 7-Isopropyl-3-cyano-1 -azaxanthon 7-Isopropoxy-3-cyano-l-azaxanthon 7,9-DimethyI-3-cyano-l-azaxanthon 9-Methoxy-3-cyano-1 -azaxanthon 3-Cyano-benzo[h]-1 -azaxanthon
240-242 Äthylacetat 183-185 Acetonitril 203-205 Äthanol 259-261
Chloroform/Acetonitril 254-257 Acetonitril
> 300 Dimethylformamid
234-239 Chloroform/Äthanol
Bezugsbeispiel 5
Eine Lösung von 0,5 g 7-Isopropyl-2-amino-3-cyano-l-azaxanthon in 80 ml Essigsäure wird allmählich bei 70°C mit 1,0 g Natriumnitrit versetzt. Nach einer Stunde werden dem Gemisch 3 ml Wasser zugegeben und es wird eine weitere Stunde lang auf 70°C erwärmt. Dann wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Der gelbe Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gespült und aus Äthanol umkristallisiert, man erhält 7-Isopropyl-2-hydroxy-3-cyano-l-azaxanthon in Form von gelben Kristallen mit einem Fp. von > 300°C.
Elementaranalyse für C16H12N2O3
Ber.: C 68,56; H 4,32; N 10,00 Gef.: C 68,28; H 4,34; N 9,70
Bezugsbeispiel 6
Ein Gemisch aus 1,73 g 2-Amino-6-methoxy-4-oxo-4H-l-benzopyran-3-carboxaldehyd, 3,2 ml Äthylcyanacetat, 80 ml Äthanol und 1,6 ml Piperidin wird unter ständigem Rühren eine Stunde lang am Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird mit 3,2 ml Äthylcyanacetat und 1,6 ml Piperidin versetzt und dann weitere 3 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert und aus Chloroform/Äthanol (2:1) umkristallisiert.
Nach diesem Verfahren erhält man 1,91 g Äthyl-2-amino-7-methoxy-l-azaxanthon-3-carboxylat in Form von farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 286-288°C.
Die bei der Filtration anfallende Mutterlauge wird eingeengt, der entstandene Niederschlag abfiltriert und in Chiodo roform gelöst. Die Chloroformlösung wird an 14 g Silikagel chromatographiert und zuerst mit Chloroform-Aceton-Ameisensäure (9:1:0,1) und darauf mit Chloroform-Aceton-Ameisensäure (2:1:0,1) eluiert. Die beiden Eluate werden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wird aus Dimethylfor-45 mamid/Äthanol umkristallisiert, man erhält 75 mg
2-Hydroxy-7-methoxy-l-azaxanthon-3-carbonitril in Form eines weissen Feststoffes mit einem Fp. von > 300°C.
IR (Nujol)cm-1:2250(CN), 1680,1640 so NMR(CF3C02D) 5: 9.20(1 H, s), 7.90(1 H), 7.75(2H, s), 4.10(3H, s)
Elementaranalyse für CmHs^CU- I/4H2O
ss Ber.: C 61.76; H 3.14; N 10.29 Gef.: C 61.76; H 2.90; N 10.31
Beispiel 1
In 50 ml Dimethylformamid weden 0,50 g 7-Isopropyl-3-«0 cyano-1-azaxanthon gelöst und darauf mit 0,326 g Natrium-azid und 0,282 g Ammoniumchlorid versetzt. Die Umsetzung wird innerhalb von 2 Stunden unter ständigem Rühren bei 120°C durchgeführt. Nach Ablauf dieses Zeitraums wird das Reaktionsgemisch destilliert, um das Lösungsmittel zu ent-65 fernen, der Rückstand wird mit 5 ml Wasser und anschliessend mit 5 ml einer 5%igen Natriumnitritlösung versetzt. Das Gemisch wird mit 10% HCl angesäuert und der entstandene Niederschlag gesammelt, mit Wasser gespült und aus Dimet-
7
638525
hylformamid umkristallisiert. Man erhält 7-Isopropyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-l-azaxanthon in Form von Kristallen mit einem Fp. von 275-277°C (Zersetzung unter Schaumbildung).
NMR(DMSO-dô) 8:1.30(6H, d, J=7), 3.00(1H, quintet, J=7), 7.70(1 H, d, J=8), 7.90(1 H, dd, Ji=2, J2=8), 8.03(1 H, d, J=2), 9.15(1 H, d, J=2), 9.38( 1H, d, J=2)
Nach dem gleichen Verfahren wurden folgende Verbindungen hergestellt:
3-(lH-Tetrazol-5-yl)-l-azaxanthon, Fp. >300°C; 7-Äthyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-l-azaxanthon, Fp. 262-265°C (Zers. unter Schäumen);
7-Isopropyl-2-amino-3-(lH-tetrazol-5-yl)-l-azaxanthon, Fp. > 300°C;
7-Isopropyl-2-hydroxy-3-( 1 H-tetrazol-5-yl)-1 -azaxanthon, Fp. > 300°C;
7,9-Dimethyl-3-(lH-tetrazol-5-yl)-l -azaxanthon, Fp. 294-298°C;
7-tert.-Butyl-3-(l H-tetrazol-5-yl)-1 -azaxanthon, Fp. 273-275°C (Zers.);
7-Isopropoxy-3-(lH-tetrazol-5-yl)-l-azaxanthon, Fp. 271 -272°C (Zers.);
7-Chlor-3-(lH-tetrazol-5-yl)-l-azaxanthon, Fp. >300°C; 3-(lH-Tetrazol-5-yl)-benzo[h]-l-azaxanthon, Fp. 291-293°C (Zers.);
9-Methoxy-3-(lH-tetrazol-5-yl)-l-azaxanthon, Fp. >300°C. Beispiel 2
In 150 ml Äthanol werden 2,0 g 6-Chlor-2-aminochromon-3-carboxaldehyd suspendiert, worauf 1,3 g Malonsäurenitril und 5 ml Piperidin zugegeben werden. Das Gemisch wird 2 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Darauf wird das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck destilliert, wodurch die Fraktionen mit einem Siedepunkt bis zu 100°C abdestilliert werden. Der Rückstand wird mit 50 ml Dimethylformamid versetzt, darauf folgt die Zugabe von 0,5 g Natriu-mazid und 0,4 g Ammoniumchlorid. Die Umsetzung wird innerhalb von 2 Stunden unter Rühren bei 140°C durchgeführt, nach Ablauf dieses Zeitraums wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt, mit 6 ml 10%igem Natriumnitrit behan-5 delt und mit 10%iger Salzsäure angesäuert. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gespült und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Man erhält kristallines 7-Chlor-2-amino-3-(l H-tetrazol-5-yl)-l-azaxanthon, Fp. >300°C.
io Nach dem gleichen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt:
7-Nitro-2-amino-3-( 1 H-tetrazol-5-yl)-1 -azaxanthon, Fp. > 300°C;
15 9-Methoxy-2-amino-3-(lH-tetrazol-5-yl)-l-azaxanthon, Fp. >300°C;
8-Hydroxy-2-amino-3-( 1 H-tetrazol-5-yl)-1 -azaxanthon, Fp. > 300°C;
Benzo[h]-2-amino-3-( 1 H-tetrazol-5-yl)-1 -azaxanthon, 20 Fp. > 300°C;
7-Dimethylamino-2-amino-3-( 1 H-tetrazol-5-yl)-1 -aza-xanthon, Fp. > 300°C; und
7,9-Dimethyl-2-amino-3-( 1 H-tetrazol-5-yl)-1 -azaxanthon, Fp. > 300°C.
25
Beispiel 3
Eine Lösung von 0,163 g 7-Isopropyl-2-amino-3-(lH-tetrazol-5-yl)-l-azaxanthon in 20 ml Methanol wird mit 0,1 g Diäthanolamin versetzt und dann 10 Minuten lang auf 60°C 30 erwärmt.
Nach dem Abkühlen werden die abgeschiedenen Kristalle gesammelt und aus Methanol umkristallisiert, man erhält 7-Isopropyl-2-amino-3-( 1 H-tetrazol-5-yl)-1 -azaxanthon-Diäthanolaminsalz in Form von farblosen Nadeln mit einem 35 Fp. von > 300°C.
Nach dem gleichen Verfahren wird folgende Verbindung hergestellt:
7-Isopropyl-3-(l H-tetrazol-5-yl)-1 -azaxanthon-Diäthanol-40 aminsalz, Fp. 149—151°C.
B

Claims (13)

  1. 638 525
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der Formel
    (R0)
    2 m
    (Ro)
    2 m
    (I)
    (II)
    worin Ri, R2 und m die vorstehend angeführte Bedeutung besitzen, mit Stickstoffwasserstoffsäure oder einem ihrer 10 Salze umsetzt.
    worin Ri Wasserstoff, Amino oder Hydroxyl; R2 Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro, Carboxyl, Hydroxyl, Butadienylen der Formel -CH=CH-CH=CH-, das mit jedem angrenzenden C-Atom einen Benzolring bildet oder eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Alkyl substituierte Aminogruppe bedeutet; und m 0,1 oder 2 ist, oder deren physiologisch verträgliche Salze.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass m für 0 steht.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass m für 1 steht.
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass m für 2 steht.
  5. 5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ri Wasserstoff bedeutet.
  6. 6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ri Amino bedeutet.
  7. 7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ri Hydroxyl bedeutet.
  8. 8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen darstellt.
  9. 9. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 Alkoxy bedeutet.
  10. 10. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 Halogen bedeutet.
  11. 11. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 Butadienylen der Formel -CH=CH-CH=CH- bedeutet, das mit jedem angrenzenden C-Atom einen Benzolring bildet.
  12. 12. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie 3-(l H-tetrazol-5-yl)-l-azaxanthon, 7-Äthyl-3-( 1 H-tetrazol-5-yl)-1 -azaxanthon,
    7-Isopropyl-3-( 1 H-tetrazol-5-yl)-1 -azaxanthon, 7-tert.-Butyl-3-( 1 H-tetrazol-5-yl)-1 -azaxanthon, 7,9-Dimethyl-3-( 1 H-tetrazol-5-yl)-1 -azaxanthon, 7-Isopropoxy-3-( 1 H-tetrazol-5-yl)-1 -azaxanthon, 9-Methoxy-3-(lH-tetrazol-5-yl)-l-azaxanthon,
    7-Chlor-3-(l H-tetrazol-5-yl)-l-azaxanthon oder
    3-( 1 H-tetrazol-5-yl)-benzo[h]-1 -azaxanthon ist.
  13. 13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
    (I)
CH1003678A 1977-09-26 1978-09-26 3-(tetrazol-5-yl)-1-azaxanthone und verfahren zu ihrer herstellung. CH638525A5 (de)

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PFA Name/firm changed

Owner name: TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES, LTD

PL Patent ceased