DE2642877A1

DE2642877A1 - Substituierte 2-nitro-3-phenylbenzofuranverbindungen

Info

Publication number: DE2642877A1
Application number: DE19762642877
Authority: DE
Inventors: Robert A Scherrer
Original assignee: Riker Laboratories Inc
Current assignee: Riker Laboratories Inc
Priority date: 1975-09-24
Filing date: 1976-09-23
Publication date: 1977-04-14
Also published as: AU1804476A; JPS5239667A; FR2325370A1

Description

"Substituierte 2-Nitro-3-Phenylbenzofuranverbindunp;en"

Die Erfindung betrifft eine Gruppe von 2-Nitro-3-phenylbenzofuranverbindungen, die am Phenylring durch eine Carboxyl- oder Essigsäuregruppe oder am Benzolring durch eine Carboxylgruppe substituiert sind sowie deren Ester, Amide, Säurehalogenide und pharmazeutisch verträgliche Salze .

Es ist bekannt, daß 3-Phenylbenzofuranylalkan- und -alkensäuren und bestimmte Derivate davon entzündungshemmende Wirkung besitzen (z.B. US-PS 3 682 976 und 3862 134). Bestimmte einfach substituierte 2-H"itrobenzofurane sind als antibakterielle Mittel bekannt (z.B. J¹R-PS 2 081 585 und Veröffentlichungen von Rene Royer et al.). Verbindungen mit den Strukturmerkmalen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind jedoch nicht bekannt.

Die Erfindung betrifft eine Gruppe von Verbindungen der Formel:

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in der entweder

Q
(1) A eine -ÖOH-Gruppe, B ein Wasserstoffatom, X ein Fluor- oder Chloratom oder eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe, Y ein Fluor- oder Chloratom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe und m und η unabhängig voneinander entweder 0, 1 oder 2 bedeuten und deren Ester Amide, Säurehalogenide und pharmazeu tisch verträgliche Salze oder

0 (2) A ein Wasserstoff atom, B die Gruppe -ÖOH, und X ein Fluor- oder Chloratom oder eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe, T ein Fluor- oder Chloratom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe und m und η unabhängig voneinander jeweils 0, 1 oder 2 bedeuten und deren pharmazeutisch verträgliche Salze oder

(3) A ein Wasserstoffatom, B die Gruppe -CH₂COH, X ein Halogenatom, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe, T ein Halogenatom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe und m und η unab- . hängig voneinander jeweils 0, 1 oder 2 bedeuten und deren Ester und pharmazeutisch verträgliche Salze.

Die Erfindung betrifft somit Benzofuranverbindungen, die in 2-Stellung durch eine Nitrogruppe und in 3-Stellung durch einen Phenylring substituiert sind und bei denen einer der Ringe der Benzofuranstruktur durch eine Carboxylgruppe oder eine Essigsäuregruppe substituiert ist

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vind bestimmte Derivate dieser Verbindungen. Die freien Säuren sind üblicherweise weiße oder gelblichebis braune kristalline oder amorphe Substanzen, wenn sie gereinigt sind. Sie sind im wesentlichen in Wasser oder aliphatischen Kohlenwasserstoffen unlöslich und besser löslich in niederen Alkoholen, halogenierten Lösungsmitteln, Benzol, Dimethylformamid u.a.; die Ester und Amide sind im allgemeinen etwas besser löslich in organischen Lö'sungsmitteln. Die Alkalisalze besitzen eine beträchtliche Löslichkeit in Wasser und in niederen Alkoholen.

Alle erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksam gegen Bakterien und einige ebenfalls gegen andere Mikroorganismen, wie Pilze und Protozoen, bei in vitro und topischer Anwendung. Sie können daher angewandt werden zur Desinfektion und Sterilisierung, z.B. von medizinischen und zahnmedizinischen Instrumenten als Bestandteile von Desinfektionslösungen. Die Verbindungen sind besonders geeignet als antibakterielle Mittel. Im allgemeinen besitzen die Verbindungen auch in vivo-Aktivität bei Tieren. Die freien Säuren sind aufgrund ihrer im allgemeinen höheren Antimikroben Wirksamkeit in vitro bevorzugt. Für Anwendungsgebiete, bei denen die Wasserlöslichkeit wichtig ist, werden üblicherweise Salze angewandt.

Eine bevorzugte Untergruppe von Verbindungen der Gruppe (1) (ai%rund ihrer hohen Antimikroben-Aktivität) sind die Verbindungen, bei denen Y und X Wasserstoffatome sind und die Verbindungen, bei denen die·4-Stellung der Benzofuranstruktur durch Wasserstoff substituiert (unsubstituiert) ist. Die bevorzugten Verbindungen besitzen AntimikrObenwirksamkeit in vitro und in vivo und sind wirksam, wenn sie oral verabreicht werden und führen zu nachweisbaren, gegen Mikroben wirksamen Blutgehalten bei Säugetieren. Einige von ihnen sind wirksam bei Konzentrationen von weniger als 1,0/Ug/ml

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gegenüber Streptokokken. Die "besonders bevorzugten Verbindungen (die ein breites Wirkungsspektrum gegen Mikroben und gute therapeutische Verhältnisse LD^iED,^ besitzen) sind:

2-l!ίitro-3-phenyl-7-benzofuranoarbonsäure, 2-Nitro-3-phenyl-6-benzofurancarbonsäure und 2-lίitro-3-phenyl-5-benzofurancarbonsäure.

Eine bevorzugte Untergruppe von Verbindungen der Gruppe (2) (aufgrund ihrer hohen AntimikrObenwirksamkeit) sind die Verbindungen, bei denen X und Y Wasserstoffatome sind und die Verbindungen, die in 4—Stellung der Benzofuranstruktur unsubstituiert*sind. Die bevorzugten Verbindungen besitzen Antimikrobenaktivitat in vitro und in vivo und sind wirksam, wenn sie oral verabreicht werden und ergeben nachweisbare, gegen Mikroben wirksame Blutgehalte bei Säugetieren. Einige dieser Verbindungen sinä. wirksam in Konzentrationen von weniger als 1,0/Ug/ml gegenüber Streptokokken. Die besonders bevorzugten Verbindungen (die ein breites Antimikrobenspektrum besitzen und gute therapeutische Verhältnisse LD_n-QiED₁-Q haben) sind 3-(2-Nitro-3-benzofuranyl)benzoesäure und 4— (2-Nitro-3-benzofuranyl)benzoesäure.

Die bevorzugte Verbindung der Gruppe (3) (die ein breites Antimikrobenspektrum und ein gutes therapeutisches Verhältnis LD₁-Q: ED₁-Q besitzt) ist 4-(2-Nitro-3-benzofuranyl)phenyle s sigsäure.

Alkali-, Erdalkali-, Aluminium-, Eisen- und andere Metall- und Aminsalze sind häufig den . entsprechenden Säureformen der Verbindungen äquivalent und bieten Vorteile bezüglich der Löslichkeit, Absorption, Beständigkeit,( u.a.; die Salze sind von besonderem Interesse für die topische Anwendung, z.B. in Augen- und Hautmitteln. Die *)(unsubstituted by hydrogen)

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Alkalisalze (z.B. die Natrium- und Kaliumsalze) sind bevorzugt. Die Ester, Amide und Säurehalogenide sind ebenfalls geeignet zur Modifizierung der Löslichkeit, Beständigkeit, Absorption und anderer Eigenschaften der Verbindungen unter den Anwendungsbedingungen. Beispiele für Ester sind Äthyl-, Diäthylaminoäthyl-, 2-Hydroxyäthyl-, Glyceryl- und Methoxymethylester.

Zu den anderen wichtigen Untergruppen von erfindungsgemäßen Verbindungen der Gruppe (1), die durch spezielle Beispiele angegeben sind, gehören die niederen Alkylester, Hydroxyalkylester und N,N~Dialkylaminoalkylester, Amide, z.B. Dialkylaminoalkylamide, quaternären Ammoniumalkylamide, Bis(2-hydroxyäthyl)amide, Glycinamide, Carboxyphenylamide und heterocyclischen Amide, SuIfoäthylamide, SuIfamoylphenylamide, 5-Tetrazolylamide.

Die freien Säuren der erfindungsgemäßen Verbindungen können auf verschiedene Weise hergestellt werden, ausgehend von bekannten Ausgangsmaterialien:

A. Direkte Nitrierung der 2-Stellung einer Verbindung der Formel:

B. Spezifische Halogenierung der 2-Stellung einer Verbindung der Formel II unter Bildung eines Zwischenproduktes der Formel:

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- «er-• 40

in

(III)

wobei Q ein Brom- oder Jodatom bedeutet,und anschliessendem selektiven Ersatz des 2-Halogenatoms durch eine Nitrogruppe oder

C. saure Hydrolyse einer entsprechenden Verbindung der Formel:

■NO,

(IV)

in der A¹ eine Cyano-, Carboxylestergruppe oder ein Wasserstoffatom und B¹ eine Cyano-, Carboxylester, Essigsäureester, Gyanomethylgruppe oder ein Wasserstoff atom ist.

Die direkte Nitrierung (Verfahren A) kann mit rauchender Salpetersäure in Essigsäure oder Essigsäureanhydrid oder mit Distickstofftetroxid in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, durchgeführt werden. Um eine aromatische Nitrierung zu vermeiden, werden im allgemeinen mäßige Temperaturen von 0 bis 30°C angewandt.

Die Halogenierung der Stufe B kann eine Bromierung oder

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Jodierung sein. Die Bromierung kann durchgefülirt werden unter Verwendung von Bromwasser, N-Bromsuccinimid oder vorzugsweise Brom in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Essigsäure. Die Bromierung wird unter milden Bedingungen, z.B. 0 bis 30⁰G durchgefülirt, um eine aromatische Bromierung zu vermeiden. Die Bromverbindung kann isoliert oder ohne weitere Isolierung verwendet werden. Die Isolierung kann durchgeführt werden durch Extraktion, Ausfällung durch Zugabe eines Lösungsmittels, wie Wasser, Abdampfen der flüchtigen Reaktionsbestandteile usw.; die Jodierung wird durchgeführt z.B. mit molekularem Jod in Gegenwart von gelbem Quecksilber-II-oxid in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol. Im allgemeinen werden diese Reaktipnen bei ungefähr 25 bis 125°G, z.B. bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, durchgeführt.

In der Endstufe des Verfahrens B kann der 2-Halogensubstituent durch selektive Nitrierungsmittel ersetzt werden, wie starke Salpetersäurelösung, z.B. 70%ige wäßrige Salpetersäure, Distickstofftetroxid in beispielsweise Essigsäure oder Dichlormethan oder ein Gemisch von Natriumnitrat und einer starken Säure. Wenn 70%ige Salpetersäure als Nitrierungsmittel für die 2-Halogenderivate angewandt wird, werden vorzugsweise ungefähr 2 bis 3 Mol Natriumnitrit und Salpetersäure pro Mol Benzofuran angewandt. Ungefähr 4 bis 20 ml Essigsäure pro g 2-Halogenbenzofuranderivat werden angewandt, je nach der Löslichkeit. Es ist erwünscht, das 2-Halogenbenzofuranderivat in Lösung zu halten und die angewandte Menge an Essigsäure und die Reaktionstemperatur werden so eingestellt, um das zu erreichen. Die Reaktionstemperatur beträgt ungefähr 25 bis 100°0 und vorzugsweise ungefähr 60 bis 80⁰C, wenn das Halogenatom Brom ist.

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Es hat sich gezeigt, daß ein Gemisch von Natriumnitrit, Schwefelsäure und Essigsäure ebenfalls erfolgreich zur .Nitrierung der 2-Halogenbenzofuranderivate in 2-Stellung führt. Das 2-Halogenbenzofuranderivat wird in Essigsäure gelöst, um es in Lösung zu halten (bis zu 20 ml pro g) und konzentrierte Schwefelsäure wird in einer Menge von 2 bis 10 ml pro g Benzofuran zugegeben. Dann wird Natriumnitrit zu der Lösung gegeben. 2 bis 5 Mol Nitrit pro Mol Benzofuranderivat werden angewandt. Die Reaktionstemperatur beträgt ungefähr 20 bis 100⁰C und vorzugsweise ungefähr 55°G· Das Natriumnitrat kann bei dieser Reaktion durch andere Nitrite, wie Kaliumnitrit, ersetzt werden.

Eine Kombination von Stickstofftetroxid in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Alkens ist das bevorzugte Nitrierungsmittel entsprechend Verfahren B, wobei Essigsäure und Dichlormethan die bevorzugten Lösungsmittel sind. Z.B. werden im allgemeinen 2 bis 5 1 Essigsäure pro Mol Benzofuran oder Halogenbenzofuran angewandt. Zumindest 1 Mol Stickstofftetroxid pro Mol Benzofuran wird verwendet. Die genaue Menge hängt ab von der gewünschten Reaktionsgeschwindigkeit, der Flüchtigkeit und anderen physikalischen Verlusten und der Stärke der Konkurrenzreaktion mit dem zugesetzten Olefin. Ein Alken wird vorzugsweise bei einem 2-Brombenzofuranzwischenprodukt angewandt, um die Elemente von BrNO₂ zu eliminieren und die Bromierung als Nebenreaktion weitgehend herabzusetzen. Cyclohexen ist für diesen Zweck geeignet. Vorzugsweise werden äquimolare Mengen Alken und Stickstofftetroxid angewandt. Das Olefin wird so ausgewählt, daß es weniger reaktionsfähig gegenüber NpO. ist als das Benzofuran, aber reaktionsfähiger gegenüber BrNOp als Benzofuran. Ein saures Olefin, z.B. 3-Cyclohexencarbonsäure ist von Vorteil, wenn das nitrierte Produkt neutral ist. Die Temperatur dieser Reaktionen liegt im allgemeinen bei etwa 0 bis 80⁰C, vorzugsweise 20 bis 45°C für den Bromaustausch und bei

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ungefähr O bis 25 C für den Jodaustausch und die direkte Nitrierung. Wenn 2-Jodbenzοfurane angewandt werden, ist das Olefin nicht erforderlich (da das Jod im allgemeinen gegenüber dem Benzofuran unter den Reaktionsbedingungen nicht reaktionsfähig ist) und es ist nur ein halbes Mol ^N2°4 theoretisch erforderlich.

Die bei dem Verfahren C angewandten 2-liitro-3-phenylbenzofliransäureester werden hergestellt durch Nitrierung der entsprechenden 2-Halogen-3-phenylbenzofuransäureester. Diese Ester, vorzugsweise die niederen Alkylester, können leicht durch übliche saure Hydrolyse hydrolysiert werden. (Der Ausdruck "nieder" bedeutet im Rahmen dieser Beschreibung Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen,)

Die für das Verfahren C angewandten 2-Mtro-3-(cyanomethylphenylbenzofurane werden hergestellt (a) aus neuen 2-Nitro-3-(brommethylphenyl)benzofuranen durch Ersatz des Broms durch eine Gyanidgruppe in inerten Lösungsmitteln, wie Ketonen, Alkoholen und Ν,Ν-Dimethylformamid, im allgemeinen bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels oder bei ungefähr 100⁰C oder (b) durch Ersatz des Halogens von 2-Brom-3-(cyanomethylphenyl- und -cyanophenyl)benzofuranen durch die oben angegebenen Verfahren und bei den oben angegebenen Bedingungen. Die Hydrolyse von 2-Nitro-3-(cyanomethylphenyl- und -cyanophenyl)benzofuranen wird erreicht unter sauren Bedingungen, z.B. in wäßriger Schwefelsäure bei 60 bis 175°G.

Die Hydrolyse der 2-Halogen-3-(cyanomethylphenyl- und -cyanophenyl)benzofurane unter Bildung der Zwischenprodukte für das Verfahren B wird unter stark sauren oder basischen Bedingungen durchgeführt, z.B. in wäßriger Schwefelsäure bei 60 bis 175°C oder in wäßrigem alkoholischem Alkali bei Rückflußtemp eratür.

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Die 2-Nitro-3-phenylbenzofurancarbonsäureester der Gruppe (1) werden hergestellt entweder durch Nitrierung der entsprechenden 2-Halogenverbindungen oder durch Veresterung von 2-Kitro-3-phenylbenzofurancart>onsäurederivaten, wie Acylhalogeniden mit Alkoholen oder Säuresalzen mit Alkylhalogeniden. Die Amide werden aus dem Säurehalogenid hergestellt und dem entsprechenden Amin oder durch Aminolyse eines Esters. Quaternäre Aminoalkylamide und Ester werden hergestellt durch Alkylierung der entsprechenden Aminoalkylamide oder Ester. Die Säurehalogenide der S-Nitro-jj-phenylbenzofurancarbonsauren können leicht hergestellt werden durch Umsetzung der Säure mit Thionylchlorid, im allgemeinen in einem nicht-reagierenden Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Benzol.

Die 3-i⁾henylbenzofurancarbonsäure-Zwischenprodukte der Gruppe (1) werden hergestellt aus Chlor- oder Brom-3-phenylbenzofuranen durch Ersatz des Halogens durch Cyanid und anschließende Hydrolyse der Gyanogruppe zu der Garbonsäuregrupp e.

Chlor- und Brom-3-phenylbenzofurane sind bekannt und allgemein in der US-PS 3 862 134- beschrieben. Sie werden hergestellt z.B. durch Umsetzen von a-Bromacetophenon und substituierten oc-Bromacetophenonen mit halogenierten Phenolen und anschließende Cyclisierung, z.B. in PoIyphosphorsäure. Für die erfindungsgemäße Synthesefolge ■ sind Halogenatome - soweit nicht speziell anders angegeben - Chlor-, Brom- oder Jodatome.

Die Reaktion des Halogens der Chlor- oder Brom-3-phenylbenzofurane mit Cyanid wird im allgemeinen in einem basischen organischen Lösungsmittel, wie Pyridin oder Chinolin durchgeführt. Das bevorzugte Cyanid ist Kupfer-I-cyanid.

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Erhöhte Temperaturen von 100 bis 25O⁰C werden angewandt, um zufriedenstellende Reaktionsgeschwindigkeiten zu erreichen, obwohl die angewandte Temperatur nicht so hoch sein sollte, daß der Benzofuranring zersetzt wird.

Die Hydrolyse der Cyanogruppe kann unter alkalischen oder sauren Bedingungen durchgeführt werden. Das Ausmaß der Hydrolyse zu dem gewünschten Produkt kann leicht bestimmt werden, da das Produkt eine Säure ist und deutlich andere Lösungseigenschaften besitzt als das Ausgangsmaterial·.

Die HerstelLung von Verbindungen, bei denen X oder X ein Chloratom bedeutet, macht es erforderlich, daß das durch die Cyanogruppe zu ersetzende Halogenatom reaktionsfähiger ist als Chlor, d.h. ein Bromatom oder daß eine alternative Syntheseroute gewählt wird.

Die Zwischenprodukte der Formel:

in der X ein Fluor- oder Chloratom oder eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe und m und η unabhängig voneinander 0, 1 oder 2, Y ein Fluor- oder Chloratom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe und Q ein Wasserstoff-, Brom- oder Jodatom bedeuten oder die Ester, Amide, Säurehalogenide oder pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen sind neu.

Die (3-Benzofuranyl)benzoesäure-Zwischenprodukte der Verbin-

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düngen der Gruppe (2) werden hergestellt aus (Chlor- oder Brom-2-phenyl)"benzofuranen durch Ersatz des Halogens durch eine Cyanidgruppe und anschließende Hydrolyse der Cyanogruppe zu der Carbonsäuregruppe. Die (Chlor- oder Brom-3-phenyl)benzofurane werden hergestellt z.B. durch Umsetzung von Chlor- oder Brom-oc-bromacetophenonen mit ggf. substituierten Phenolen und anschließende Cyclisierung, z.B. in Po lyphosphor säure. Die Beschreibung der Reaktionsbedingungen für den Erstz der Halogenatome durch Cyanidgruppen und die entsprechende Hydrolyse des Cyanids, wie sie oben im Zusammenhang mit der Herstellung der als Zwischenprodukt auftretenden Säuren der Verbindungen der Gruppe (1) angegeben sind, können hier ebenfalls angewandt werden.

Die als Zwischenprodukt auftretenden Verbindungen der Formel:

HOOC--K)J-X_n

in der X ein Fluor- oder Chloratom oder eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe, X ein Fluor- oder Chloratom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe, m und η unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 und Q ein Wasserstoff-, Bromoder Jodatom bedeuten, sind ebenfalls neu. In dieser Formel und in der gesamten Beschreibung sind, wenn m .und/oder η 0 bedeuten, die angegebenen Stellungen im Ring unsubstituiert.

Die (2-Nitro-3-benzofuranyl)phenylessigsäureester der Gruppe

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(3) werden hergestellt entweder durch Nitrierung der entsprechenden 2-Halogenverbindungen oder durch Veresterung von (2-ITitro-3-benzofuranyl)phenylessigsäurederivaten, wie den Acylhalogeniden mit Alkoholen oder Säuresalzen mit Alkylhalogeniden. Die Salze der (2-Kitro-3-benzofuranyl)phenylessigsäuren werden hergestellt durch Umsetzung der entsprechenden Säuren mit einer organischen oder anorganischen Base in einem geeigneten Lösungsmittel. Die Säurehalogenide der (2-Nitro-3-"benzofuranylphenylessigsäure können leicht hergestellt werden durch Umsetzung der Säuren mit Thionylchlorid im allgemeinen in einem nicht-reagierenden Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Benzol.

Die (3-Benzofuranyl)phenylessigsäuren und deren Ester, die als Zwischenprodukte bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen angewandt werden, sind ebenfalls neue Verbindungen. Sie werden hergestellt aus bekannten Ausgangs substanzen durch ein Syntheseverfahren, das im folgenden angegeben ist:

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Il

AlCl₃

CH₃CCl

O=CCH-

CHp COpCHpCHo

CHpCOpCHpOHq

+Br,

O=CCH₂Br

X.

H₂CO H

Die StTUfe (1) ist eine Friedel-Crafts-Reaktion eines Äthylphenylacetats mit Acetylchlorid unter Verwendung von Aluminiumchlorid als Katalysator. Typische Lösungsmittel, die gegenüber den Reaktionsbedingungen inert sind, wie Dichloräthan,. werden angewandt. Substituierte Phenylessigsäuren und ihre Ester und Verfahren zur Synthese sind bekannt.

-°i^e Stufe (2) ist die Bildung eines oc-Bromacetophenonderivats,und die Bromierung läuft leicht in der erwarteten Weise in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan ab.

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Bei der Stufe (3) werden äquimolare Mengen bekannter Phenole und ggf. substituierter Äthyl-a-bromacetophenylacetate, die entsprechend Stufe (2) hergestellt werden^ oder ein Überschuß von Phenol in Gegenwart einer Base umgesetzt. Im allgemeinen ist die Base eine schwache anorganische Base, wie ein Alkalicarbonat. Es wird ein Lösungsmittel angewandt, wie beispielsweise Glykoldimethyläther, Tetrahydrofuran, Benzol, Äthanol, Pyridin u.a. und eine inerte Atmosphäre. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von ungefähr 50°G bis zur Rückflußtemperatur durchgeführt. Das Produkt wird durch übliche Verfahren, wie Extraktion oder Chromatographie,isoliert.

Bei Stufe (4-) werden die Produkte der Stufe (3) cyclisiert durch Erhitzen in Polyphosphorsäure. Die entstehenden Benzofurane sind neu und können leicht abgetrennt und isoliert werden durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser und Filtration oder Extraktion.

In einigen Fällen kann das SäureZwischenprodukt für die folgenden Synthesestufen vorzugsweise angewandt werden.

Die Stufe (5) zeigt die Hydrolyse des Esters zu der Säure. Diese wird im allgemeinen erreicht unter üblichen säur en oder basischenHydrolysebedingungen.

Die als Zwischenprodukte für die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen angewandten (2-Nitro-3-benzofuranyl)alkancyanide sind ebenfalls neu. Sie werden hergestellt aus bekannten Ausgangssubstanzen durch die im folgenden angegebene Reaktionsfolge:

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NBS

CCH₂B

(c)

Br_c

CH₂Br

(e)

CH₂CN

Die Stufen (a) und (b) sind analog zu den Stufen (3) und (4) wie oben angegeben und werden wie oben beschrieben durchgeführt. Die Ausgangssubstanzen sind bekannt.

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Stufe (c) ist die Bromierung des Furanringes mit Hilfe von Bromwasser oder vorzugsweise Brom in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Tetrachlorkohlenstoff oder Essigsäure.

Die Stufe (d) erfordert die Bromierung der Methylgruppe mit N-Bromsuccinimid mit Hilfe freier Radikale (under freeradical conditions) in an sich "bekannter Weise.

Die Stufe (e) ist die Umsetzung der Brommethylgruppe mit dem Alkalicyanid unter Bildung einer Gyanomethylgruppe. Der 2-Bromsubstituent kann entweder vor der Umwandlung in das Cyanomethylderivat oder vor oder nach der Hydrolyse der Cyanogruppe zu der Säuregruppe durch eine Uitrogruppe ersetzt' werden.

Die Zwischenprodukte der Formel:

in der X ein Halogenatom, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe, Y ein Halogenatom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe und m und η unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 und Q ein Wasserstoff-, Brom- oder Jodatom bedeuten;oder deren Ester oder pharmazeutisch verträgliche Salze sind ebenfalls neu.

Die Salze der freien Säuren der erfindungsgemäßen Verbindungen können leicht hergestellt werden durch Umsetzung der Säure mit einer Base und Eindampfen zur Trockene. Die zur Herstellung der Salze angewandte Base kann organisch, z.B.

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Natriummethoxid oder ein Amin oder anorganisch sein. Außerdem können andere Salze, die nicht pharmazeutisch verträglich sind, erfolgreich zur Synthese der Verbindungen in Form der freien Säure oder anderer verträglicher Salze' oder anderer geeigneter Zwischenprodukte, wie der Ester, angewandt werden. Die freien Säuren können auch aus den entsprechenden Estern durch an sich "bekannte Verfahren hergestellt werden.

Die Antimikrobenaktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird bestimmt durch Anwendung einer Abwandlung des Original Agar-Platten-Diffusionsverfahrens nach Vincent und Vincent (s. z.B. Vincent, J.G. und Vincent, Helen W., Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 55:162 - 164-, 1944 und Davis, B.D., und Mingioli, E.S., J.Bac, 66:129-136, 1953)· Mit Hilfe dieses Tests hat es sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ein breites Wirkungsspektrum sowohl gegen grampositive als auch gramnegative Bakterien besitzen. Das Verfahren ergibt eine Information über die Menge einer Verbindung, die erforderlich ist, um eine vollständige Hemmung, teilweise Hemmung oder keine Hemmung des Mikrobenwachstums auf Agarplatten zu erreichen. Das Mikrobenwachstum auf jeder Platte wird visuell abgelesen und die minimale Hemmkonzentration notiert.

Die angewandten Mikroorganismen waren: Staphylococcus aureus, Bacillus subtilus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichi coli, Streptococcus sp. (Stämme, die isoliert worden waren aus Zahnkaries von Ratten oder Hamstern am National Institute of Dental Health und gezüchtet auf Pi¹X oder APT Agar), Asperigillus niger, Candida albicans, Mima polymorpha, Herellea vaginicola, Klebsiella pneumoniae und Streptococcus fecaelis.

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Diese Stämme sind so ausgewählt, daß sie repräsentativ sind für verschiedene Bakterien und Pilzgruppen und ein "breites Wirkungsspektrum aufgrund einer Wirksamkeit gegen diese Stämme vorausgesagt werden kann. Alle erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine Antimikrobenwirkung gegen einen oder mehrerer der oben angegebenen Mikroorganismen. Die Verbindungen behalten ihre hohe Aktivität gegenüber den Mikroorganismen in Abwesenheit oder in Gegenwart von 10 % Pferdeserum bei.

Die in vivo-Antimikrobenwirkung wird bestimmt gegen Infektionen die hervorgerufen worden sind durch Streptococcus pyogenes C-203 und Staphylococcus aureus (Smith) oder andere Bakterienarten. Die angewandte Art wird bestimmt durch das in vitro-Antimikrobenspektrum der Verbindung. Gruppen von 5 oder 10 Mäusen mit einem Gewicht von 18 bis 22 g wurden intraperitoneal mit der Testkultur infiziert. Die Behandlung bestand in drei oralen Dosen 1, 6 und 24 h nach der Infektion. Alle Mäuse wurden über längere Zeiträume, z.B. zwei Wochen, beobachtet und die Todesfälle in täglichen Intervallen notiert. Vergleichsgruppen bestanden aus einer infizierten, nicht-behandelten Gruppe und anderen infizierten Gruppen, die unterschiedliche Dosen des Vergleichsstandards erhielten.

Die akute orale Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist im allgemeinen mäßig bis gering, verglichen · mit der wirksamen oralen Dosis und sie besitzen ein gutes bis ausgezeichnetes therapeutisches Verhältnis.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zubereitet werden, indem, man sie in übliche pharmazeutische Träger, die organisch oder anorganisch sein können und die zur oralen oder intraperitonealen Verabreichung geeignet sind, einbaut. Zur in vitro- oder topischen Anwendung werden am be-

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. tv.

quemsten einfache wäßrige Lösungen oder Suspensionen angewandt. Für diesen Zweck sind Konzentrationen in der Größenordnung von 100 ppm bis zu ungefähr 5 %c geeignet und die Zubereitung wird angewandt, indem man den zu behandelnden Gegenstand darin eintaucht oder die Lösung oder Suspension auf den infizierten Bereich aufbringt. Die Menge der Verbindung, die z.B. zur oralen Behandlung einer Mikrobeninfektion angewandt wird, wird so gewählt, daß sie wirksam, jedoch nicht toxisch ist. Die an eine Person bzw. an ein Tier zu verabreichende Menge und die Art der Verabreichung zur Bekämpfung einer Infektion hängen ab von der Organismus art, dem Geschlecht, Gewicht, physischen Zustand des Patienten, dem Ort der Infektion und vielen anderen Faktoren. Die Beurteilung der entsprechenden Menge liegt jedoch im Rahmen des fachmännischen Könnens.Üblicherweise ist die angewandte Menge geringer als 100 mg pro kg und Dosis. Zur oralen Behandlung werden die Verbindungen üblicherweise in Form der einen oder anderen pharmazeutischen Zubereitung verabreicht, wie als Kapseln, Tabletten, Emulsionen, Suppositorien u.a.; Excipientien, Füllstoffe, Überzugsstoffe usw. werden bei der Herstellung von Tabletten oder Kapseln angewandt, wie es üblich ist.

Es ist häufig vorteilhaft, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen Antimikroben-Mitteln, wie Coccidiostatica, Anthelmintica, Antipilzmitteln, Antibiotika, Steroiden oder anderen Antibakteriellen Mitteln zu kombinieren oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Mittel zu kombinieren.

Bestimmte der erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch gegen andere Parasiten wirksam, wie durch die Aktivität in Laborversuchen gegenüber den Protozoen Trichomonas sp. gezeigt werden konnte. Im Hinblick auf die außerordentlich gute Antimikrobenaktivität der erfindungsgemäßen Verbindun-

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gen ist auch, zu erwarten, daß sie gute Wachstumsbeschleuniger für verschiedene Tier- und Vogelarten darstellen.

Die Erfindung wird durch die folgenden nicht-einschränkenden Beispiele näher erläutert. Obwohl sich die Mehrzahl der Beispiele auf die freien Säuren bezieht, können selbstverständlich auch andere erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden. Die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert und der Druck ist in mm Hg angegeben.

Beispiel 1

123-g (0,45 Mol) 5-Brom-3-phenylbenzofuran, 50,3 g (0,562 Mol) Kupfer-I-cyanid und 30 ml Pyridin wurden 7 b- auf 150 bis 175°C erhitzt, dann in 108 g wasserfreies Eisen-Ill-chlorid, 67 ml konz. Salzsäure und 300 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wurde ohne zu sieden 1 h erwärmt und der Feststoff dann gesammelt und mit 6n Salzsäure und Wasser gewaschen. Das Produkt wurde 1 h in 3 1 Benzol gerührt, die Benzollösung filtriert und das Piltrat mit 6n Salzsäure, Wasser, 10%iger Natriumhydroxidlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Eindampfen erhielt man das Produkt,5-Cyano-3-phenylbenzofuran_;als lohfarbenen Feststoff, Ip. Ί07 bis 116°C.

Mit Hilfe des Verfahrens nach Beispiel 1 wurde das folgende Zwischenprodukt hergestellt: 7-Oyano-3-phenylbenzofuran.

Beispiel 2

Mit Hilfe des Verfahrens nach Beispiel 1, ausgehend von 6-Chlor-3-phenylbenzofuran erhielt man 6-Cyano-3-phenylbenzofuran.

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Beispiel 5

90 g (0,411 MoI) 5-Cyano-3-phenylbenzofuran, 90 g 85%iges Kaliumhydroxid -und 900 ml 95%iges wäßriges Äthanol wurden 16 h auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand mit Wasser und Di äthyläther verdünnt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und in kalte verdünnte Salzsäure gegossen. Es fiel ein Feststoff aus, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Diäthyläther gelöst wurde. Die Ätherlösung wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Eindampfen erhielt man einen Feststoff, der aus wäßrigem Äthanol und einem Benzol-Hexan-Gemisch umkristallisiert wurde. Man erhielt hell-lohfarbene Nadeln von 3-Phenyl-5-benzofurancarbonsäure, Fp. 205 bis 209⁰O.

Unter Anwendung des Verfahrens von Beispiel 3 wurde die folgende Verbindung hergestellt: 3-Phenyl-7-benzofurancarbonsäure, Fp. 215 bis 216⁰C.

Beispiel 4

54,7 g 6-Cyano-3-phenylbenzofuran, 200 ml Essigsäure und 100 ml Salzsäure wurden20 h auf Rückflußtemperatur erhitzt. 100 ml Salzsäure wurden zugegeben und weitere 27 h auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Gemisch wurde zu Wasser gegeben und mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit verdünnter Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die alkalische wäßrige Lösung wurde mit 6n Salzsäure angesäuert und der Niederschlag gesammelt und aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 3-Phenyl-6-benzofurancarbonsäure, Fp. 160 bis 17O°C.

Beispiel 5

89 g (0,374 Mol) 3-Phenyl-5-benzofurancarbonsäure, 59,8 g

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(0,374 Mol) Brom und 2 1 Dichlormethan wurden auf Rückflußtemperatur erhitzt, filtriert und das Piltrat auf Rückflußtemp eratur erhitzt und 41 g (0,256 Mol) Brom in 20 ml Dichlormethan innerhalb von 4 h zugegeben. Das Gemisch wurde abgekühlt und ergab ein festes Produkt: 2-Brom-3-phenyl-5-benzofurancarbonsäure, Fp. 265 bis ⁰

Beispiel

Unter Anwendung des Verfahrens nach Beispiel 5 wurde 3-Phenyl-7-benzofurancarbonsäure umgewandelt in 2-Brom-3-phenyl-7-benzofurancarbonsäure, Ip. 241 bis

Beispiel 2.

20 g (0,063 Mol) 2-Brom-3-phenyl-5-benzofurancarbonsäure und 1,25 1 Essigsäure wurden unter Rühren auf 55°C erwärmt. Hierzu wurden 7-,7 g (0,094 Mol) Gyclohexen zugegeben und anschließend 8,7 g (0,094 Mol) Distickstofftetroxid in 25 ml Essigsäure zugetropft. Nach 5 Ii wurde das Gemisch in kaltes Wasser gegossen und der Feststoff aus wäßrigem Äthanol und einem Benzol-Äthanol-Gemisch umkristallisiert. Man erhielt 2-Nitro-3-phenyl-5-benzofurancarbonsäure, Fp. 271 bis 273°C.

Beispi el 8

2,2 g (0,007 Mol) 2-Brom-3-phenyl-7-benzofurancarbonsäure und 50 ml Essigsäure wurden 45 min auf dem Dampfbad erhitzt und anschließend 2 ml Salpetersäure zugegeben und dann 0,96 g (0,0139 Mol) Natriumnitrit, wobei das Gemisch ungefähr 45 min bei 80 bis 90⁰C gerührt wurde. Das Gemisch wurde in Wasser gegossen und der Fest-

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stoff aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 2-Nitro-3-phenyl-7-benzofurancarbonsäure, Fp. 271 bis 272°G.

Beispiel

2 s 3--Phenyl-6-benzofurancarbonsäure in 100 ml Dichlormethan und 20 Tropfen Essigsäure wurden mit 3,0 g Distickstofftetroxid behandelt. Das Gemisch wurde 70 h gerührt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde mit kalter 5%iger Natriumhydroxidlösung behandelt, bis Lösung eintrat. Die Lösung wurde mit 6n Salzsäure angesäuert und der gelbe Feststoff gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 2-Nitro-3-phenyl-6-benzofurancarbonsäure, Fp. 244 bis 247°C.

Beispiel 1O_

28,3 g (0,10 Mol) 2-Kitro-3-phenyl-7-benzofurancarbonsäure und 100 ml Thionylchlorid in 100 ml Benzol wurden 1,5 Ii auf Rückflußtemperatur erhitzt und dann eingedampft. Man erhielt 2-Witro-3-phenyl-7-benzofurancarboxylchlorid, Fp. 146 bis 149⁰C.

Beispiel 1J_

5,1 g (0,05 Mol) N,N-Dimethylamino-3-aminopropan in 100 ml Benzol- wurden zu einer Lösung von 2-Nitro-3-phenyl-7-benzofurancarboxylchlorid in 100 ml Benzol zugegeben, 3i5 & gerührt, im Eisbad gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde dreimal mit Wasser, zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung, einmal mit gesättigter NatriumbicarbonatlÖsung und zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann getrocknet, mit Aktiv-

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•us.

kohle entfärbt und filtriert. Beim Eindampfen erhielt man ein Öl, das mit Petroläther verrieben wurde, wobei ein Niederschlag entstand. Beim zweimaligen Umkristallisieren aus einem Cyclohexan-Benzol-Gemisch erhielt man N,N-Dimethylaminopropyl-2-nitro-3-phenyl~7~-benzofuranearboxamid, I¹P. 85 bis 88⁰C. .

Nach dem Verfahren des Beispiels 11 wurde 2-Nitro-3-phenyl-7-benzofurancarboxylchlorid umgesetzt mit verschiedenen Aminen, wobei man die folgenden Produkt erhielte

TABELLE I

Bei- F?

spiel Produkt (in ⁰C)

12 N,N-Bis(2-hydroxyäthyl)~2-nitro-3-phenyl-7-benzofurancarboxamid 159 - 161

13 N,N-Bis(N',N'-dimethylaminoäthyl)-2-nitro-3-phenyl-7-benzofuran-

carboxamid 151 - 153

14· 2-Nitro-3-phenyl-7-benzof uran-

carb.oxamid 267 - 269

15 N-(5-0?etrazolyl)-2-nitro-3-phenyl-7-benzofurancarboxamid 300

16 Äthyl-N-(2-nitro-3-ptienyl-7-benzofuranylfelycinat 178 - 180

17 4-(2-Nitro-3-phenyl-7-benzofuranylcarboxamidobenzoesäure 308 - 311

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»30.

Forts, zu TABELLE I

Bei- £p

spiel Produkt ^^{111 0}^

18 Natrium-2-nitro-3-plien;7l-7-be:azo-

furanylcarboxamidoäthansulfonat y 325

19 4-(2-Nitro-3-phenyl-7-benzofurancarboxamido)benzolsulfonamid 280 - 281,5

(Zers.)

20 1-(2-Witro-3-phenyl-7-benzofuranoyl)-4-methylpiperazin 229 - 231

21 2-Nitro-3-phenyl-7-benzofuranyl- 240 - 245 penicillin-Na-salz (Zers.)

22 Äthyl-4-(2-nitro-3-piienyl-7-benzofurancarboxamid^benzoat 168 - 171

Beispiel 2j5

Die Verbindung des Beispiels 21 wurde in Methanol gelöst und Ϊ h mit kaltem Natriummethylat gerührt. Dann wurde Diäthyläther zugegeben und der Niederschlag abfiltriert. Das Produkt war 2-Nitro-3-phenyl-7-carboxamidopenicilloinsäure-monomethylester-mononatriumsalz-hydrat, ffp. 191 bis 196⁰C (Zers.).

Beispiel 24

Äthyl-N-(2-nitro-3-phenyl-7-benzofuranoyl)glycinat wurde

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durch Rühren in äthanolischer Natriumhydroxidlösung
hydrolysiert. Man erhielt N-(2-Nitro-3-phenyl-7-benzofuranoyl)glycin, Fp. 123 bis 126°C.

Beispiel 2£

14,2 g (0,05 Mol) 2-Nitro-3-phenyl-7-benzofurancarbonsäure, 8,6 g (0,05 Mol) N,If-Diäthylamino-2-chloräthanhydrochlorid, 10,1 g (0,1 Mol) Triäthylamin und 75 ml N₁N-Dimethylformamid wurden 16 h auf 90 bis 100⁰C erhitzt, im Eisbad abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde
in Diäthyläther gelöst, dreimal mit Wasser und zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Die Lösung wurde eingedampft, wobei man
N,N=Diäthylaminoäthyl-2-nitro-3-phenyl-7-benzofurancarboxylat als Öl erhielt. Dieses öl wurde in Diäthyläther gelöst und mit 25 ml 4n Salzsäure in Isopropanol behandelt, wobei ein Produkt entstand, das nach und
nach fest wurde und zweimal aus Äthanol umkristallisiert wurde. Man erhielt N,N-Diäthylaminoäthyl-2-nitro-3-phenyl-7-t>enzofurancarboxylat-hydrochlorid, Fp. 194,5 bis 195°O als hellgelben Feststoff.

Beispiel 26_

Nach dem Verfahren des Beispieles 25 wurde N,N-Dimethylamino-3-chlorpropanhydrochlorid umgesetzt mit
2-Nitro-3-phenyl-7-benzofurancarbonsäure unter Bildung von N,N-Dimethylaminopropyl^-nitro^-phenyl^-benzofurancarboxylat, Fp. 65,5 "bis 67,5°C als gelbem
Feststoff.

Beispiel 2£

4,0 g (0,0011 Mol) N,N-Dimethylaminopropyl-2-nitro-3-

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phenyl-7-benzofurancarboxylat in 10 ml Äthanol wurden mit 0,4 g Methyljodid behandelt und die Lösung 30 min gerührt. Dann wurde Diäthyläther zu der Lösung zugegeben und es entstand ein Niederschlag, der abgetrennt und aus Methanol umkristallisiert wurde. Es war (2-Nitro-3-phenyl~7-benzofuranylcarboxypropyl)-trimethylammoniumgodid, Fp. 24-6⁰C (Zers.).

Beispiel 28

Nach dem Verfahren des Beispiels 27 wurde N,N-Dimethylaminopropyl-2-nitro-3-phenyl-7-benzofurancarboxamid umgesetzt mit Methyljodid unter Bildung von (2-Nitro-3-phenyl-7-benzofuranylcarboxamidopropyDtrimethylammoniumjodid, Pp. 178,5 bis 181⁰G (Zers.).

Beispiel 2£

Stufe A

40,5 g (0,43 Mol) Phenol, 100 g (0,428 Mol) 4-Chloroc-bromacetophenon, 100 g (0,725 Mol) Kaliumcarbonat und 500 ml Glykoldimethyläther wurden 6 h unter Rückfluß erhitzt, eingedampft, der Rückstand mit Wasser und Diäthyläther verdünnt und die Schichten getrennt. Die Ätherschicht wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen .und über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man ein dunkles Öl erhielt, das sich verfestigte und aus Äthanol umkristallisiert wurde. Es war 4-Chlor-oc-phenoxyacetophenon, Fp. 81 bis 86⁰C.

Stufe B

350 g Polyphosphorsäure und 51,3 g (0,208 Mol) 4-Chlor-

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α,-phenoxyacetophenon wurden auf 80⁰C erhitzt und 1 h auf dieser Temperatur gehalten. Das Gemisch wurde in kaltes Wasser gegossen, das Produkt gesammelt, mit Wasser gewaschen und in Diäthyläther gelöst. Die Atherlösung wurde mit kalter verdünnter Natriumhydroxidlösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es entstand ein dunkles Öl von 3-(4-Chlorphenyl)benzofuran, das sich verfestigte.

Stufe G

Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde 3-(4-Chlorphenyl)-benzofuran umgewandelt in 3-(4—Cyanophenyl)benzofuran.

Stufe D

Nach dem Verfahren des Beispiels 3 wurde 3-(4-Cyanophenyl)-benzofuran umgewandelt in 4-(3-Benzofuranylbenzoesäure, Fp. 222 bis 225⁰C

Stufe E

Nach dem Verfahren des Beispiels 5 wurde 4-(3-Benzofuranylbenzoesäure umgewandelt in 4-(2-Brom-3-benzofuranyl)-benzoesäure, Fp. 218 bis 220⁰C.

Stufe F

Nach dem Verfahren des Beispiels 7 wurde 4-(2-Brom-3-benzofuranyl)benzoesäure umgewandelt in 4—(2-Nitro-3-benzofuranylbenzoesäure, Fp. 274 bis 278⁰C.

Beispiel ^50

Nach dem Verfahren des Beispiels 29, ausgehend in Stufe A

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von 3-Chlor-a-bromacetophenon und Phenol und Arbeiten bis Stufe D erhielt man als Produkt der Stufe D 3-(3-Benzofuranylbenzoesäure, Ip. 188 bis 191⁰C.

Das Produkt der Stufe E war 3-(2-Brom-3-benzofuranyl)-benzoesäure, roher Schmelzpunkt 212 bis 220⁰G.

Das Produkt der Stufe F war 3-(2-Nitro-3-benzofuranyl)-benzoesäure, Fp. 233 bis 243⁰C

Beispiel 3_1_

Stufe A

Zu 5 1 Dichloräthan und 798 g (6,0 Mol) Aluminiumchlorid wurden bei 37 bis 40°C 492,6 g (3,0 Mol) Äthylphenylacetat und 471 g (6,0 Mol) Acetylchlorid innerhalb von 3 h zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 20 h bei 45°C gerührt, in ein Eis-Vasser-Gemisch gegossen, die organische Schicht abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein Öl verblieb. Das Öl wurde im Vakuum destilliert. Es wurden einzelne Fraktionen, die zwischen 100 und 130°G bei 0,1 mm Hg siedeten, aufgefangen. Die Fraktionen, die kristallisierten, wurden aus Petroläther umkristallisiert. Man erhielt einen Feststoff von Äthyl-(4-acetyl)phenylacetat, Fp. 56 bis

Stufe B

Zu 14,7 g (0,07 Mol) Äthyl-(4-acetyl)phenylacetat in 150 ml Dichlormethan wurden 11,4 g (0,071 Mol) Brom in 25 ml Dichlormethan innerhalb von 1,5 k zugegeben. Das Ge

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misch, wurde mit einer 5%igen Lösung von Natriumacetat in Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt ein orangefarbenes Öl von Äthyl/~4- (oc-"brom)acetyl 7phenylacetat.

Stufe C

20,2 g (0,071 Mol) Äthyl/~4-(α-Brom)acetyl_7phenylacetat, 9,4 g (0,10 Mol) Phenol, 20,0 g (0,145 Mol) Kaliumcarbonat und 15O ml Benzol wurden einen Tag unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert, das Filtrat mit Wasser, kalter Natriumhydroxidlösung und wieder Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem dunklen Öl eingedampft=, Es war Äthyl-/~4-(a-phenoxy)-acetyl_7pnenylacetat.

Stufe D

Polyphosphorsäure (350 g) wurde auf 50 C erwärmt und gerührt, während 17,0 g (0,057 Mol) Äthyl-(4-ot-phenoxyacetyl)phenylacetat zugegeben wurden. Nach ungefähr 2 h langem Erhitzen und Rühren wurde das Gemisch in kaltes Wasser gegossen. Es schied sich ein Öl ab, das in Diäthyläther aufgenommen wurde. Die Ätherlösung wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem dunklen Öl eingedampft. Das Produkt wurde durch Chromatographie über eine Silicagelsäule und Eluieren mit Ohloroform-Hexan-Gemisehen gereinigt. Die erste Fraktion war ein blaßgelbes öl, das das gewünschte Produkt Äthyl-4-(3-benzo.furanyl)phenylacetat war.

Stufe E

6,4 g (0,023 Mol) Äthyl-4-(3-benzofuranyl)phenylacetat,

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64 ml 90 %iges wäßriges Äthanol und 19,2 g Natriumhydroxid in Wasser wurden ungefähr 3 η unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde eingedampft, mit Wasser und Diäthyläther verdünnt, die wäßrige Schicht abgetrennt und in verdünnte Salzsäure gegossen. Der Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und in Diäthyläther gelöst. Die Ätherlösung wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfatlösung getrocknet. Die Ätherlösung wurde eingedampft, wobei man einen öligen orangefarbenen feststoff von 4-(3-Benzofuranylphenylessigsäure erhielt.

Stufe Έ

Nach dem Verfahren des Beispiels 5 wurde 4-(3-Benzofuranyl)-phenylessigsäure bromiert unter Bildung eines gelben Öls von 4-(2-Brom-3-benzofuranylphenylessigsäure.

Stufe G

Zu 6,7 g (0,020 Mol) 4-(2-Brom-3-benzofuranyl)phenylessigsäure, 2,5 g (0,030 Mol) Gyclohexen in I50 ml Essigsäure wurden 2,8 g (0,030 Mol) Distickstofftetroxid in 20 ml Essigsäure gegeben. Nach 6 h wurde das Gemisch in kaltes Wasser gegossen. Es schied sich ein gelbes gummiartiges Produkt ab, das in Diäthyläther gelöst wurde. Die Ätherlösung wurde viermal mit V/asser gewaschen und dann sechsmal mit 100 ml kalter 0,5 η Natriumhydroxidlösung extrahiert. Die alkalischen Auszüge wurden erwärmt, um restlichen Äther abzudampfen und dann in kalte verdünnte Salzsäure gegossen. Das gelbe Produkt wurde abfiltriert und in Dichlormethan gelöst. Die Dichlormethanlösung wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat

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getrocknet. Die organische Lösung wurde dann eingedampft. Man erhielt 4-(2-Mitro-3-benzofuranyi,)phenylessigsäure, die aus wäßrigem Äthanol, einem Benzol-Hexan-Gemisch und anschließend Isopropylalkohol umkristallisiert wurde, wobei gelbe Kristalle entstanden, Fp. 175 bis 178⁰C.

PATENTANSPRÜCHE:

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Claims

PATENTANSPRÜCHE

(1) A eine -COH-Gruppe, B ein Wasserstoffatom, X ein

Fluor- oder Ghloratom oder eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe, Y ein i'luor- oder Ghloratom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe und m und η unabhängig voneinander entweder O, 1 oder 2 bedeuten und deren Ester, Amide, Säurehalogenide und.

pharmazeutisch verträglichen Salze oder

O
;i

(2) A ein Wasserstoffatom, B die Gruppe -CÖH, und X ein

i'luor- oder Chloratom oder eine niedere Alkyl- oder niedere Alkoxygruppe, X ein I'luor- oder Chloratom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe und m und η unabhängig voneinander jeweils O, Λ oder 2 bedeuten und deren pharmazeutisch verträglichen Salze oder

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il A ein Wasserstoffatom, B die Gruppe -GH₂GOH, Σ ein Halogenatorn, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder Trifluormethylgruppe, X ein Halogenatom oder eine Methyl- oder Methoxygruppe und m und η unabhängig voneinander jeweils 0, 1 oder 2 bedeuten und deren Ester und pharmazeutisch verträgliche Salze.

.2 Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet , daß sie in Form der freien Säure vorliegen.

3 Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß A die Gruppe

-GOH,
B ein Wasserstoff atom undm= 0.

4- Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß A die Gruppe

Il
-COH,

B ein Wasserstoffatom und m = 1.

5. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß A ein Wasserstoffatomund B die Gruppe 0

-COH
und m = 0.

6 Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß A ein Wasserstoffatom, B die Gruppe 0

Il

-COH
und m = 1.

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7 2-Nitro-3-phenyl-5-benzofurancarbonsäure.

8 2-Nitro-3-phenyl-6-benzofurancarbonsäure.

9 2-Nitro-3-phenyl-7-~benzof urancarbonsäure.

10 4-(2-Nitro-3-benzofuranyl)benzoesäure.

11 3-(2-Nitro-3-benzofuranyl)benzoesäure.

12 Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß X ein Wasserstoffatom ist.

13 4-(2-Nitro-3-benzofuranylphenylessigsäure.

14, Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man entweder

(A) die 2-Stellung einer Verbindung der Formel:

A-fOO

^Yra. LQ

B direkt nitriert; oder

(B) die 2-Stellung einer Verbindung der Formel (II) unter Bildung eines Zwischenprodukts der Formel:

(III)

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in der Q ein Brom- oder Jodatom ist, direkt halogeniert und anschließend das 2-Halogenatom durch eine Nitrogruppe ersetzt oder

(G) eine entsprechende Verbindung der Formel:

: B¹

in der A¹ eine Cyano-, eine Carbonsäureestergruppe oder ein Wasserstoffatom und B¹ eine Cyano-, eine Carbonsäureester-, eine Cyanomethyl-, eine Essigsäureestergruppe oder ein Wasserstoffatom ist, der sauren Hydrolyse unterwirft.

15 Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 13 als Antimikrobenmittel.

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