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Verfahren zur Herstellung von neuen Indenderivaten sowie deren 2, 3-Dihydro- verbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Hrstellung von entzündungshemmend wirkenden, neuen, in oc-Stellung einen l-Aralkyliden-oder l-Heteroaralkyliden-3-indenylrest aufweisenden niedrigen aliphatischen Säuren und Salzen, Amiden und Estern der allgemeinen Formel
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können oral in Kapseln verabreicht oder örtlich oder intravenös angewendet werden. Die Dosierung hängt in jedem Falle von der speziellen Verbindung und der Art und Schwere der Infektion ab.
Für die vorliegenden Verbindungen können zur Behandlung arthritischer Zustände Dosen in der Grössenordnung von 10 bis 2000 mg je Tag je nach der Wirksamkeit der Verbindung und der Reaktionssensitivität des Patienten verwendet werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind in oc-Stellung einen 1-Aralkyliden-oder 1-Hetero- aralkyliden-3-indenylrest aufweisende aliphatische Säuren oder deren Derivate der oben angegebenen Formel I. Die Substituenten in 1-Stellung sind Aralkyliden- oder Heteroaralkylidengruppen, die sich von aromatischen oder heterocyclisch-aromatischen Aldehyden ableiten. In der bevorzugten Klasse von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen tragen diese Aldehyde zumindest einen funktionellen Substituenten, vorzugsweise in der p-Stellung.
Der Ausdruck funktioneller Substituent bedeutet einen anderen Substituenten als ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, d. h. einen Substituenten, dessen Polarität und allgemeiner Charakter die Elektronenverteilung in der Aryl- oder Heteroarylgruppe beeinflusst, wobei er die Aktivierung einiger Stellungen und/oder die Inaktivierung anderer hervorruft. In der 2-Stellung des Indenringes kann eine Reihe von Substituenten stehen, wie beispielsweise Alkyl, Aralkyl, Aryl, Alkoxy, Arylthio u. dgl., oder die 2-Stellung kann unsubstituiert sein, in welchem Falle dann R2 Wasserstoff ist.
In der bevorzugten Klasse der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen muss R2 eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben.
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Die unsubstituierte oc-Aminogruppe kann mit irgendeinem beliebigen guten Alkylierungsmittel, wie beispielsweise einem Dialkylsulfat oder Alkylhalogeniden, alkyliert werden.
Der Benzolring des Indenkems kann 1-3 Substituenten einer Reihe von Arten tragen, vorzugsweise Alkyl, Alkoxy, Stickstoff- und Schwefelderivate oder verschiedene funktionelle Carbonsäurederivate, wie sie oben aufgezählt sind und im folgenden weiter beschrieben werden. Im Falle der erfindungsgemäss bevorzugt erhältlichen Verbindungen muss ein solcher Substituent vorhanden sein. Vorzugsweise sollte die 5-Stellung des Indens substituiert sein. Nicht nur die Herstellung der freien Säuren, sondern auch die der Ester, Amide und Salze derselben gehört zum Bereich der Erfindung.
Die Herstellung der neuen Indenderivate der allgemeinen Formel I sowie der 2, 3-Dihydroderivate dieser Verbindungen erfolgt gemäss der Erfindung dadurch, dass man einen oc- (Inden-3-y1) -carbonsäureester der allgemeinen Formel
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in der R2, R3, R'3'R4, R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben und Rx eine aliphatische veresterte Gruppe bedeutet, bzw.
die in 2, 3-Stellung des Indenteils gesättigten Analoga mit einem Aldehyd R1CHO, worin R1 die oben angegebene Bedeutung besitzt, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer starken Base umsetzt, gegebenenfalls den erhaltenen Ester durch Verseifen in die freie Säure überführt und gegebenenfalls die Säure in ein Salz oder durch Veresterung in einen anderen Ester oder durch Bildung des Säurechlorids und Behandlung desselben mit einem Amin in ein Amid überführt.
Die Herstellung der beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendeten (. (- (Inden-3- yl)-carbonsäureester bzw. der in 2, 3-Stellung des Indenteils gesättigten Analoga kann auf die im nachstehenden Schema angegebene Weise erfolgen. Dabei wird von einer ss-Arylpropionsäure ausgegangen. Diese wird gemäss der in dem nachfolgenden Schema gezeigten Reaktionsfolge hergestellt. Es sei bemerkt, dass R4, R5 und R6 in diesem Schema keine so weite Definition besitzen wie bei der Definition der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen. Der Grund hiefür ist, dass es sehr leicht ist, eine grosse Zahl dieser anders substituierten Indene aus den Nitroindenen herzustellen.
Bei der im Schema beschriebenen Herstellung können verschiedene alternative Wege angewendet werden. So kann ein substituierter Benzaldehyd mit
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einem substituierten Essigesäureester in einer Claisen-Reaktion oder mit einem oc-Halogenpropionsäureester in einer Reformatsky-Reaktion kondensiert werden. Der erhaltene ungesättigte Ester wird reduziert und hydrolysiert, um das Benzylpropionsäure-Ausgangsmaterial zu ergeben. Alternativ liefert ein substituierter Malonsäureester in einer typischen Malonestersynthese und durch saure Hydrolyse des erhaltenen substituierten Esters die Benzylpropionsäure direkt. Die letztere Methode ist für Nitro- und Alkylthiosubstituenten am Benzolring besonders zu bevorzugen.
Der Ringschluss der ss-Arylpropionsäure erfolgt unter Bildung eines Indanons ; dieser Ringschluss kann durch eine Friedel-Crafts-Reaktion unter Verwendung eines Lewis-Säure-Katalysators (vgl. Organic Reactions, Band II, Seite 130) oder durch Erhitzen mit Polyphosphorsäure durchgeführt werden. Das Indanon kann mit einem oc-Halogenester in einer Reformatsky-Reaktion kondensiert werden, um die aliphatische Säurenebenkette durch Ersatz der Carbonylgruppe einzuführen. Diese Einführung kann jedoch auch durch Anwendung einer Wittig-Reaktion vorgenommen werden, in welcher das Reagens ein U.-Tri- phenylphosphinylester ist, ein Reagens, das das Carbonyl durch eine Doppelbindung zu einem Kohlenstoffatom ersetzt. Die Verbindung wird dann sofort zu dem Inden umgelagert.
Wenn der Weg der ReformatskyReaktion angewendet wird, so muss das als Zwischenprodukt auftretende 3-Hydroxy-3-säurederivat, bei welchem die Säure eine aliphatische Säure ist, zu dem Inden dehydratisiert werden.
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Bedeutungen : X = Halogen, gewöhnlich Cl oder Br ; E = veresternde Gruppe, gewöhnlich Methyl, Äthyl oder Benzyl ; R2 = H, Alkyl, halogeniertes Alkyl, Aralkyl, Aryl oder Heteroaryl ;
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dieser Reste eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat.
Reagentien : (1) = Zinkstaub in wasserfreiem inertem Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol und Äther ; (2) = KHIS04 oder p-Toluosulfonsäure; (3) = NOCH, in wasserfreiem Äthanol bei Zimmertemperatur ; (4) = H2, Palladiumkohle, 2,8 at, Zimmertemperatur ; (5) = NaOH in wässerigem Alkohol bei 20-100 C ; (6) = NAOC, H, oder irgendeine andere starke Base, wie beispielsweise NaH oder K-tert. Butylat ; (7) = Säure ;
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(8) = Friedel-Crafts-Reaktion unter Verwendung eines Lewis-Säure-Katalysators (vgl. Organic Reac- tions, Band II, Seite 130) ;
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hydroxyd, Natriumamid oder quaternäre Ammoniumhydroxyde, können verwendet werden.
Die Reaktion kann in einer Reihe von Lösungsmitteln, wie beispielsweise polaren Lösungsmitteln, wie Dimethoxyäthan, wässerigem Methanol, Pyridin, flüssigem Ammoniak oder Dimethylformamid, oder auch in nichtpolaren Lösungsmitteln, wie beispielsweise Benzol, durchgeführt werden. Als Aldehyd R CHO kann irgendein beliebiger Aryl- oder Heteroaryla1dehyd verwendet werden. Verwendbare Aldehyde sind Benzaldehyd und substituierte Benzaldehyde, wie beispielsweise 4-Chlorbenzaldehyd, 2-Chlorbenzaldehyd, 4-Brombenzalde-
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Die beschriebene Synthese führt zwar zu Estern der Säuren der allgemeinen Formel I bzw. ihrer 2, 3Dihydroderivate, doch werden einige gewünschte Ester leichter durch Bildung eines einfachen Esters der Endsäure, Hydrolysieren zur freien Säure und Wiederveresterung erhalten. Die einfachen niedrigen Alkyl-oder Benzylester werden gewöhnlich bei der Synthese der Verbindungen verwendet. Andere Ester sind vom Standpunkt der therapeutischen Verwendbarkeit der Verbindungen erwünschter, wie beispielsweise die Methoxymethyl-, Diäthylaminoäthyl-, Dimethylaminoäthyl-, Dimethylaminopropyl-, Diäthylaminopropyl-, Pyrrolidinoäthyl-, Piperidinoäthyl-, Pyrrolidinomethyl-, N-Methyl-2-pyrrolidinylmethyl- Morpholinoäthyl-, N-Äthyl-2-piperidinyläthyl-, 4-Methylpiperazinoäthyl- oder MethoxyäthoxyäthylEster.
Diese werden meistens aus dem entsprechenden Alkohol und der Indenylsäure hergestellt.
Die Amide, u. zw. sowohl die einfachen Amide als auch die substituierten Amide, werden in entsprechender Weise aus den Indenylsäuren und den entsprechenden Aminen, z. B. Morpholin, hergestellt.
Therapeutisch besonders wertvoll sind das Morpholid, das bis-Hydroxyäthylamid u. dgl.
In entsprechender Weise werden Salze durch Neutralisation der Indenylsäuren mit Basen oder durch Umsetzung mit anderen Salzen erhalten. Besonders wertvoll sind die Metallsalze, wie beispielsweise die Alkali- oder Erdalkalisalze, und die Amine und quaternären Ammoniumsalze, die wasserlöslich sind, doch können für einige Zwecke auch Schwermetallsalze, wie beispielsweise Eisen- oder Aluminium-Salze, verwendet werden.
Bei der Herstellung vieler Typen der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ist es vorzuziehen, von einer Verbindung mit einem Nitrosubstituenten am Benzolring des Indenkerns auszugehen und diesen Substituenten später in den gewünschten Substituenten überzuführen, da auf diesem Weg sehr viele Substituenten erreichbar sind. Diese Arbeitsweise erfolgt durch Reduktion der Nitrogruppe zu einer Aminogruppe und anschliessende Anwendung der Sandmeyer-Reaktion zur Einführung von Chlor, Brom, Cyano oder Xanthat an Stelle der Aminogruppe. Die Hydrolyse der Cyanoderivate liefert die Carboxamide und Carbonsäuren ; andere Derivate der Carboxygruppe, wie beispielsweise die Ester, können anschliessend hergestellt werden. Die Xanthate liefern durch Hydrolyse die Mercaptogruppe, die leicht zu einer Alkylthiogruppe alkyliert werden kann.
Diese Reaktionen können entweder vor oder nach der Einführung des l-ständigen Substituenten durchgeführt werden.
Viele der gemäss dem Schema verwendbaren Indanone sind in der Literatur bekannt und sind daher leicht als Ausgangsprodukte für den Rest der Synthese verfügbar. Zu den bekannten Verbindungen dieser Art gehören :
5-Methoxyindanon, 6-Methoxyindanon, 6-Methyl-2-benzylindanon, 5-Methylindanon, 5-Methyl-6- methoxyindanon, 5-Methyl-7-chlorindanon, 4-Methoxy-7-chlorindanon, 4-Isopropyl-2, 7-dimethylindanon,
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5-Nitroindanon, 7-Nitroindanon, 7-Phenylindanon, 2-Phenylindanon, 6, 7-Benzoindanon, 5, 6, 7-Trichlor- indanon, 5-Benzyloxyindanon, 2-n-Butylindanon, 5-Methylthioindanon, 5-Methoxy-7-nitroindanon.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 :
A. 6-Methoxy-2-methylindanon :
In einen 500 ml-Dreihalskolben werden 36, 2 g (0, 55 Mol) Zinkstaub eingebracht, und ein 250 ml Zugabetrichter wird mit einer Lösung von 80 ml wasserfreiem Benzol, 20 ml wasserfreiem Äther, 80 g (0, 58 Mol) p-Anisaldehyd und 98 g (0, 55 Mol) Äthyl-2-brompropionat beschickt. Etwa 10 ml der Lösung werden zu dem Zinkstaub unter kräftigem Rühren zugegeben und das Gemisch wird gelinde erwärmt, bis
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30-35 min). Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch in ein Wasserbad gebracht und 30 min unter Rückfluss gehalten. Nach Abkühlen auf 0 C werden unter kräftigem Rühren 250 ml 10% ige Schwefelsäure zugegeben. Die Benzolschicht wird zweimal mit je 50 mu 5% piger Schwefelsäure extrahiert und zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen.
Die wässerigen sauren Schichten werden vereinigt und zweimal mit je 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Äther- und Benzolextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet. Durch
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241, 5 mm.
Nach der in der Literatur beschriebenen Methode wird die obige Verbindung in ss- (p-Methoxyphenyl)- a-methy1propionsäure übergeführt.
15 g oc-Methyl-ss- (p-Methoxyphenyl)-propionsäure werden zu 170 g Polyphosphorsäure bei 50 C zugegeben, und das Gemisch wird 2 h bei 83-90 C erhitzt. Der Sirup wird in Eiswasser gegossen, i h gerührt und dann dreimal mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird zweimal mit Wasser und fünfmal mit 5%igem NaHC03 gewaschen, bis das gesamte saure Material entfernt ist. Die verbleibende neutrale Lösung wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen der Lösung erhält man 9, 1 g des Indanons in Form eines blassgelben Öls.
B. Äthyl-5-methoxy-2-methyl-3-indenylacetat :
Eine Lösung von 13, 4 g 6-Methoxy-2-methylindanon und 21 g Äthylbromacetat in 45 ml Benzol wird innerhalb von 5 min zu 21 g Zinkamalgam (hergestellt nach Org. Synth. Coll. Band 3) in 110 ml Benzol und 40 ml trockenem Äther zugegeben. Einige Jodkristalle werden zugesetzt, um die Reaktion in Gang zu bringen, und das Reaktionsgemisch wird unter äusserem Erhitzen bei der Rückflusstemperatur (etwa 65 C) gehalten. In dreistündigen Intervallen werden zwei Chargen von 10 g Zinkamalgam und 10 g Bromester zugegeben, und das Gemisch wird anschliessend 8 h unter Rückflusskühlung erhitzt.
Nach Zugabe von 30 ml Äthanol und 150 ml Essigsäure wird das Gemisch in 700 ml wässerige Essigsäure (l : l) gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässerige Schicht zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden gründlich mit Wasser, mit Ammoniumhydroxyd und mit Wasser gewaschen. Durch Trocknen über Natriumsulfat, Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum und anschliessend durch Evakuieren bei 80 C (Badtemperatur) (1-2 mm) erhält man rohes Äthyl- (I-hydroxy-2-methyl-6-methoxy- indanyl)-acetat (etwa 18 g).
Ein Gemisch aus dem obigen rohen Hydroxyester, 20 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat und 20 g wasserfreiem Kalziumchlorid in 250 ml Toluol wird über Nacht unter Rückflusskühlung erhitzt. Die Lösung wird filtriert und der feste Rückstand mit Benzol gewaschen. Die vereinigte Benzollösung wird mit Wasser, Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen wird das rohe Äthyl-5-methoxy-2-methyl-3-indenylacetat an mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd
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gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt ; es wird eine dicke Paste. Die Ausfällung (sehr feine Teilchen) wird abzentrifugiert und mit 3 ml Dimethoxyäthan gewaschen. Der blassgelbe Niederschlag wird in einer kleinen Menge heissen Wassers gelöst und mit verdünnter Salzsäure angesäuert.
Die gelbe Festsubstanz wird abfiltriert und bei 700 C 1 mm getrocknet. Es werden so 105 g erhalten. Die rohe Säure wird in 10 ml Methanol unter gelindem Erwärmen gelöst. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird eine erste Fraktion (0, 61 g) in Form feiner Nadeln gewonnen. Die Mutterlauge wird im Vakuum auf 5 ml
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äthyn, wird tropfenweise zu einer Suspension von Natriumamid (aus 0, 46 g Natrium) in 250 ml flüssigem Ammoniak zugegeben. Das Gemisch wird 20 min gerührt und dann mit einer Lösung von 1, 00 g Benzaldehyd in 5 ml 1, 2-Dimethoxyäthan versetzt. Nach 3 h werden 1, 24 g Ammoniumchlorid und anschliessend 10 ml Wasser zugegeben, um das Reaktionsgemisch zu zersetzen. Das Gemisch wird in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert.
Die wässerige Phase wird mit Salzsäure angesäuert und liefert so 2, 7 g Produkt.
Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat-Petroläther erhält man die reine 1-Benzyliden-5-Methoxy-2methyl-3-indenylessigsäure vom F. = 162-163, 5 C.
Beispiel 3 : l- (p-Methylbenzyliden)-5-methoxy-2-methyl-3-indenylessigsäure :
Man verwendet p-Toluolaldehyd an Stelle des Benzaldehyds im Beispiel 2 und erhält so 1- (p-Methyl-
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wird bei dieser Temperatur 3i h gehalten und dann bei Zimmertemperatur 2 Tage lang stehengelassen.
Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, mit 2, 5 n-HCl angesäuert und mit Äther extrahiert.
Die Ätherlösung wird dann mit einer 5% igen Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die Carbonatlösung wird filtriert, dann mit 2, 5 n-HCl angesäuert und mit Äthyläther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wird die Ätherlösung filtriert und in ein gelbes Öl übergeführt und das gelbe Öl wird durch stündiges Erhitzen unter Rückflusskühlung mit 150 cm3 wasserfreiem Methanol und 5 cm3 konz. Schwefelsäure in den Methylester übergeführt. Die Methanollösung wird auf 20 cm3 eingeengt und in Äther und Wasser gegossen. Die Ätherschicht wird mit Wasser, Bicarbonatund Carbonatlösungen und mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird filtriert und mit 10 g Silicagel versetzt. Das Gemisch wird auf einem Drehverdampfer zur Trockne eingeengt.
Diese Festsubstanz wird auf eine Säure mit 200 g Silicagel aufgebracht und mit Benzol/Chloroform (l : l) eluiert. Jede Fraktion beträgt etwa 80 cm3. Die Fraktion 16-25 liefert 250 mg reinen Methylester in Form eines gelben Öls. Ausbeute = 250-260 mg eines gelben Öls. Qualitative UV-Prüfung : max =
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Analyse <SEP> C20H18ClO3:
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 27% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 30% <SEP> Cl <SEP> 10, <SEP> 37% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 56% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 61% <SEP> Cl <SEP> 10, <SEP> 68% <SEP>
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Beispiel 5: α-[1-(p-Methylthiobenzyliden)-2-methyl-5-methoxy-3-indenyl]-propionsäure:
Zu einer Lösung von 0, 5 g (0, 00192 Mol) Äthyl-α-(2-methyl-5-methoxy-3-indenyl)-propionsäure und 0, 595 g (0, 0039 Mol) p-Methylthiobenzaldehyd in 3 ml wasserfreiem Pyridin werden 1, 63 g einer 40%igen Lösung von Benzyltrimethy1ammoniumhydroxyd (Triton-B) in Methanol zugegeben. Die erhaltene purpurrote Lösung wird unter Rühren bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen.
Das Gemisch wird in eine Mischung von Eis und Wasser gegossen, mit 2, 5 n-Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird dann mit 2, 5 n-HCl gewaschen, bis die Waschflüssigkeit sauer ist (einmal) und dann mit Wasser bis zur Neutralität. Die Ätherschicht wird anschliessend mit 5% iger Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die Natriumcarbonatlösung wird mit Äther gewaschen, angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem gelben Öl eingeengt, das zu einer klaren gelben Festsubstanz nach Evakuieren bei 0, 5-1 mm aufschäumt.
Ausbeute : 650 mg (93%). Die Dünnschichtchromatographie des Produktes zeigt nur einen Fleck bei Eluierung mit Isopropanol : 10% iges Ammoniumhydroxyd : Äthylacetat-Gemisch (Volumen je Volumen = 4 : 3 : 5). UV-Absorption : ax. = 3525,2910, 2540,2450 A ; E% = 399,260, 510 und 498.