SU867308A3 - Способ получени производных хромона или их солей - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ХРОМОНА Изобретение относитс  к способг получени  производных хромона форм лы где m - целое число, равное 0,1 или 2; R - атом вЪдорода или галогена нитрогруппа, низша  алкоксигруппа, низишй алкил или бутадиенилен (), который образует бензольное кольцо с помощью двух лю бых соседних атомов углерода в поло жени х 5,6,7 и 8, или их солей/ Эти соединени  обладают ценными биологически активными свойствами. Известен способ получени  производных хромона, формулы I, заключаю щийс  в том, что акрилонитрильное Ароизводное бензопирана формулы где и m имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с азидом натри  в присутствии безводИЛИ ИХ СОЛЕЙ нрго хлористого алюмини  в среде тетрагидрофурана при температуре кипени  реакционной среды L1. Недостатком этого способа  вл етс  то, что используелвлй азид ftatри  способствует вьзделению паров азотистоводородной кислоты,  вл ющихс  взрывчатым и токсичным , что затрудн ет применение этого способа. Цель изобретени  - упрощение процесса. . Эта цель достигаетс  тем, что соединение формулы )« иСсосн, , I R и Л) имеют указанные значегде атом водорода, низший алкил , ни  RJили бензил, подвергают взаимодействию с муравьиной кислотой .или ее производным в присутствии минеральной кислотн, основани  или галоидного соединени  при температуре 20-150 С, и в случае, если R л низший алкил или бензил, удал ют защитную группу с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Реакцию соединени  II с производным муравьиной кислоты предпочтительно провод т в присутствии основани , например метилата натри , этилата натри , трет.-бутилата кали , гидридов натри , кали  или кальци , в среде органического растворител , такого как спирт, например метанол, этанол пропанол, бутанол-и т.п., углеводороды , например бензол, толуол, ксилол , и т.п., а также эфиры, например тетрагидрофуран, диоксан, этиловый эфир, диметиловый эфир, этиленгликоль и т.п.При использовании амидного производного муравьиной кислоты его количество не  вл етс  решающим, хот  предпочтительно используют 1-40 мол рных эквивалентов по отношению к соединению формулы II..

В качестве неорганического галоидного производного предпочтительно используют такие, как хлорокись фосфора , трихлористый фосфор, тетрахлорпирофосфорную кислоту, тионил хлорид , пентахлорид фосфора или фосген. В качестве органического растворител  используют амидное производное . Можно также использовать ароматические углеводороды, такие как бензол , толуол м силол или галогенированные углеводороды, например хлороформ , дихлорметан и тетрахлорэтан.

В качестве кислоты используют серную , бромистоводородную, иодистоводородную или фосфорную кислоты.Количество муравьиной кислоты не играет решающей роли, поскольку она может представл ть собой растворитель, хот  лучше всего использовать соотношение 1-100 мол рных эквивалентов относительно исходного соединени . Температура и врем  реакции не играют решающей роли. Обычно-реакцию провод т при температуре от комнатной до в течение 30 мин - 3 дней. Соотношение бромистоводородНой и муравьиной кислот, а также из соответствующие объемы не играют решающей роли, хот  предпочтительно,чтобы исходное соединение гомогенно раствор лось при нагревании.

Если Необходимо, защитную группу Rл удал ют из соединени , полученного циклизацией соединени  формулы tl. Удаление заь итной группы .Р. провод т в присутствии минеральной кислоты или кислоты Льюиса. В качестве примеров минеральной кислоты можно использовать хлористоводородную, бромистоводородную кислоты, бромисты водород, хлористый водород или раствор хлористого водорода Или бромистого водорода в органической кислоте (например, уксусной, иодистоводородной , серной, азотной и фосфорной). Кислота Льюиса может представл ть собой, например, хлористый алюминий, бромистый алюминий, хлористый цинк

или трехфтористый бор. В том случае, когда кислота Льюиса представл ет собой твердое вещество, реакцию обычно провод т в органическом растворителе , например ароматических углеводородах, таких как бензол,толуол и ксилол, а также галогенированных углеводородах, таких как хлороформ , дихлормета:н, дихлорэтан и тетрахлорэтан .

Отношение минеральной кислоты или кислоты Льюиса, используемое в реак ,ции удалени  защитной группы Rj предпочтительно составл ет 1-100 мол рных эквивалентов на соль соединени , получаемого циклизацией соединени  формулы ,1I. Реакцию обычно провод т

при 40-160С в течение 30 мин 3 дней.

Соединение формулы II может быть превращено в соответствующую соль органического амина, соль щелочного металла или аммониевую соль,например , в результате нагревани  соединени  формулы совместно с органическим амином, например этаноламином

dl-метилэфедрином, 1-(3,5-цигидроксифенал )-L-изопропиламиноэтанолом, изопротеренолом, декстрометорфаном, гетразаном (диэтилкарбамазин), диэтиламином , тризтиламином и т.д.-,

гидроокисью щелочного металла (гидроокись натри , кали  и т.п.) или

аммиаком в подход щем растворителе.

Пример 1. Раствор, состо щий из этил-(1Н-тетразол-5-ил)-ацетата (1,64 г), трет.-бутанола (1,2 мл), трифторуксусной кислоты (4,0 мл) и концентрированной серной кислоты (0,3мл), перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, после чего его концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавл ют N-вЬдный раствор гидроокиси натри  (20 мл) вместе с концентрированным водным раствором гидроокиси натри  (5 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь встр хивают с этилацетатом, водный слой подкисл ют концентрированной сол ной кислотой И экстрагируют этилацетатом . Экстракт сушат над безводным сульфатом натри  и отгон ют растворитель . Полученный остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетатпетролейный эфир. Согласно описанной методике получают (2-трет.-бутил-2Н-тетразол-5-ил )-уксусную .кислоту в виде бесцветных кристаллов . Выход 1,01, т.пл. 125-127с.

Элементный анализ:

Найдено,: С 45,91 Н 6,60 N 30,56.

Вычислено,«: С 45,64; Н 6,57; N 30,42. ; Пример 2. Смесь 3,1 г этил ( 1Н-тетразол-5-ил)-ацетата, 20 мл диметилформамида, 2,8 г бромистого этила 8,9 г триэтиламина перемеши вают при комнатной температуре в те чение 5 ч. растворитель отгон ют и после добавлени  70 мл воды ос-таток экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают 20%-ньви водны раствором аммиака и водой, затем этилацетат отгон ют, в результате чего получают 3,0 г бледно-желтого масла. На основании ЯМР-спеЛтра (в дейтерохлороформё) этот продукт идентифицировали как смесь этил (2-этил-2Н-тетразол-5-ил )-ацетата и этил (1-этил-1н-теТраэол-5-ил)-ацетата в соотношении приблизительно 3:1 2,8 г этой смеси нагревают с обратным холодильником с 50 мл 5%-ног спиртЬвого раствора гидроокиси натри  в течение 1,5 ч. Растворитель отгон ют и остаток встр хивают с эт ацетатом. Водный слой подкисл ют со л ной кислотой. После добавлени  хлористого натри  масл нистый осадо экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают насьпценным вод ным раствором хлористого натри  и о гон ют, в результате чего получают 1,6 г кристаллического продукта, ко торый дважды перекристаллизовывают из этилацетата. Согласно описанной методике получают (2-этил-2Н-тетразол-5-ил )-уксусную кислоту в виде бесцветных игл,. т,пл. 88-92 С. Элементный анализ: Найдено,%: С 38,62) Н4,87 N 36,16. csHfl N400. С 38,46г Н 5,16) Вы1ислено,% N 36,88. Пример 3. Смесь 1,56.г этил-(1Н-тетразол-5-ил}-ацетата, 2 м трет.-бутанола, 10 мл трифторуксусно кислоты и 5 капель концентрированной серной кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Растворитель отгон ют при пониженном давлении и к остатку добавл йт воду Полученный в результате масл нистый оЬадок экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают водой, разбавленным водным раствором аммиака , снова водой и отгон ют. По описанной методике получают 1,8 г этил-(2-тpeт,-ayтил-2H-тeтpaзo -5-ил)aцeтaтa в виде масл нистого остатка. Этот остаток нагревают с обратньвл Холодильником с 10 мл 10%-ного спир тивого раствора гидроокиси кали  в течение 2 ч после чего растворитель отгон ют. Затем к остатку добавл ют воду, и смесь под1 исл ют хлористоводородной кислотой, в результате чего выпадают кристаллы. Фильтрацией полу чают 1,2 г кристаллов. Затем кристал лы перекрнсталлиэоБывают из этилаЦётата с получением (2-трет.-бутилт2Н-тетразол-5-ил )-уксусной кислоты в виде бесцветных призм, т.пл. 124125 0 . Элементный анализ; Найдено,% С 45,54 Н 6,31 N 30,73. Вычислено,%: С 45,64 Н 6,57 N 30,42. . Пример 4. Согласно способу, описанному в примерах 2 и 3, синтезируют следующие соединени . (1-н-Бутил-1Н-тетраэол-5-ил)-уксусной кислоты, т.п . 114-115 С. элементный анализt Найдено,% С 45,73 Н 6,58 N 30,52. Ст.Н 4М40а Вычислено,%: С 45,64 Н 6,57 N 30,42. (2-Бенэил-2Н-твтразс г-5-ил)-уксусной кислоты,т.пл. 87-88 0. Элементный анализ Найдено,%t С 54,92 Н 4,65 N 25,58. С Н оМлОа о Вычислено,%t С 55,04 Н 4,62 N 25,68. (1-Б0нзил-1Н-тетразол-5-ил)-уксусной кислоты, т.пл. 150-15lc. Элементный анализ; Найдено,%| С 54,74 Н 4,47 N 26,02. С оН о«40а Вычислено,%: С 55,04 Н 4,62 N 25,68. Пример 5. Смесь 5,0 г (2-этил-2Н-тетразол-5-ил )-уксусной кислоты, 4,9 г п тихлористого фосфора и 20 мл бензола перемеишвают при 70-75 0 в Течение 1,5 ч. Растворитель и побочный оксихлорид фосфора отгон ют при пониженном давлении . Согласно описанной методике получают 5,5 г (2-этил-2Н-тетразол-5-ил )-ацетилхлорида в виде масл -, нистого продукта.. При м е р 6. Смесь 18,4 г (2-трет.-бУтил-2Н-тетразол-5-йл)-уксусной кислоты и 150 мл бензола перемешивают и после добавлени  небольшилда поради ми 21,8 г п тнхлордастого фосфора смесь перемешивают при 70-75 С в течение 1,5 ч. Растворитель и побочный ОХСИХЛ01ЖД фосфора отгон ют при пониженном давлении Согласно описанной методике получают 20,0 г 3-(2-трет.-бутил-2Н-тбТразод-5-ил )-ацетатхлорида в виде масл нистой жидкости. ИК-спектр (жидка  пленка): 180.0 см-. ЯМР-спектр fCDCIj) ппм: 1,73 (9Н, S) 4,48 (2Н, S). П р и м е р 7. -2,1 г масла, полученного в примере 5, добавл ют к

смеси 1,4 г п-этиланизола и 20 мл 1,2-дихлорэтана. После этого добавл ют 2,8 г безводного хлористого алюмини . Смесь нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение 2 ч. Затем реакционную смесь выливают на лед ную воду и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают водой, разбавленным раствором гидроокиси натри , снова водой и сушат над безводным сульфатом магни . Этилацетат отгон ют и масл нистый остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюирование бензолом). Согласно описанно методике получают 1,2 г 2-(2-этил-2H-тeтpaзoл-5-ил )-5-этил-2-мeтoкcиaцeтoфeнoнa в виде масл нистого про|дукта .

Смесь 0,7 г этого масла и 7 мл 47%-ной бромистоводородной кислоты нагревают с обратным холодильнике в течение 1 ч после чего добавл ют воду. Полученный в результате масл нистый осадок экстрагируют бензолом и бензольный слой промывают разбавленым водным раствором аммиака и водои , затем сушат над безводным сульфатом магни . Бензол отгон ют и к твердому остатку добавл ют н-гексан. В результате фильтрации получают 400 мг кристаллического вещества. Перекристаллизаци  из смеси бензола и н-гексана дает 2- (2-этил-2Н-тетразол-5-ил-5-этил-2-оксйацетофенон в виде бесцветных хлопьев, т.пл. 6869 С .

Элементный анализ: Найдено,%: С 59,87; Н 6,28; N 21,64.

с аИуьЧО/г.

Вычислено,%: С 59,99; Н 6,20; N 21,53.

Пример 8. Смесь 6,1 г п-этилфенола , 80 мл 1,2-дихлорэтана и 10 г безводного хлористого алюмини  перемешивают при комнатной температуре и по капл м добавл ют смесь хлорангидрида, полученного в примере 6, и 4 мл дихлорэтана в течение 20 мин. Затем смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. После добавлени  воды дихлорэтановый слой отдел ют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Спои растворител  сливают и промывают 5%-ным раствором гидроокиси натри  и затем водой Растворители отгон ют с получением 11,5 г коричневого масла.

Дл  удалени  побочного продукта п-(2-трет.-бутил-2Н-тетразол-5-ил)-ацетоксиэтилбенэола это масло (11,5 г) и 40 мл 10%-ного спиртовог раствора гидроокиси кали  нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Растворитель отгон ют и посл добавлени  воды масл нистый осадок экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и сушат над безводным сульфатом магни . Отгон ют этилацетат и масл нистый остаток очищаю хроматографией на силикагеле (элюирование смесью бензол-этилацетат). Кристаллический продукт перекристаллизовывают из смеси п-гексана с эти ацетатом. Согласно описанной методике получают 2-(2-тpeт.-бyтил-2н-тeтpaзoл-5-ил )-5-этил-2-pкcиaцeтoфeнoн виде бесцветных хлопьев,т.пл. 7576С .

Элементный анализ:

Найдено,: С.62,56; Н 7,00; . N 19,66.

C4S-H3oN40i

Вычислено,%: С 62,48; Н 6,99; N 19,43.

Согласно, методике, описанной в примерах 1 и 2, синтезируют следующие соединени .

2-(1-Этил-1Н-тетразол-5-ил) - 5-ил-5-этил-2-оксиацетофенон ,т.пл. 107108С .

Элементный анализ:

Найдено,%: С 60,11; Н 6,27; N 21,53.

Вычислено,%: С 59.99; Н 6,20; N 21,53.

2- (1Н-Тетразол-5-ил)-5-этил-2-оксиацетофенон , т.пл. 172-173с.

Элементный анализ:

Найдено,: С 56,93; Н 5,06; N 23,94.

.

Вычислено,%:С 56,89;Н 5,21;N 24

2-(2-Бензил-2Н-тетразол-5-ил)-5-этил-2-оксиацетофенон , т.пл. 8283С .

Элементный анализ:

Найдено,%: С 66,80; Н 5,48 N 17,39.

Вычислено,%: С 67,07; Н 5,63; N 17,38..

2-(1-Вензил-1Н-тетразол-5-ил)-5--ТИл-2-оксиацетофенон ,т.пл. 97, 598 ,5С.

Элементный анализ:

Найдено,%: С 56,87; Н 5,52; N 17,75;

Вычислено,%: С 67,07; Н 5,63; N 17,38.

2-(2Н-Бутил-2Н-тетразол-5-ил)-5-э1ИЛ-2-гидроксиацетофенон . ИК-спектр (жидка  пленка : 1643 см

2-(2-трет.-Бутил-2Н-тетразрл-5-ил )-4-метокси-2-оксиацетофеноНг т.пл. 72-73с.

2-(2-трет.-Бутил-2Н-тетразол-5-ил )-5-хлор-2-оксиацетофенон, т.пл. 133-135С.

1- Окси-2-Г2-(2-тpeт.-бyтил-2H-тeтpaзoл-5-ил )-aцeтил - нафталин, т.пл. 129-130 С.

Пример 9. Смесь 1,99 г (2-трет.-бутил-2Н-тетразол-5-ил)-уксусной кислоты, 2,3 г п тихлористого фосфора и 4 мл дихлорэтана перемешивают при ЗО-бО С в течение 2,5 ч и после охлаждени  добавл;1ют 8,0 г п-этиланиэола. Затем по капл м добавл ют ;месь 2,9 г безводного хлористого олова и 3 мл дихло этана. Смесь перемешивают при 8085 С в течение 2 ч, после чего к реакционной смеси добавл ют 10 мл воды и 2 мл концентрированной сол  ной кислоты при охлаждении льдом. Полученный в результате дихлорэтановый слой отдел ют и водный спой экстрагируют свежим дихлорэтаном. Дихлорэтановые слои сливают и промы вают разбавленной сол ной кислотой и водой, а затем разбавленным водным раствором аммиака и водой. Дихлорэтан отгон ют с получением 4,15 г масла. Разбавленный водНый аммиачный слой подкисл ют сол ной кислотой. Полученный в результате этого кристаллический осгщок экстра гируют этилацетатом с получением 0,44 г кристаллического вещества. Перекристаллизацией из этилацетата получают 2-(1Н-тетразол-5-ил)-5-эти метоксиацетофенон в виде бесцветных игл, т.пл. 159-160с. Элементный анализ: Найдено;%: С 58,54; Н 5,90 N 22,74. с а нОаМд Вычислено, С 5B,52t И 5,73 N 22,75. 4, 15 г описанного масла очищают силикагеле (элюирование смесью н-г сана и этилацетата), Согласно опи санной методике получают 0,2 г 2-( -трет-бутил-2Н-тетразол-5-ил)-5-эт -2-оксиацетофенона и 1,45 г 2-(2-трет-бутил-2Н-тетразол-5-ил )-5-эти -2-метоксиацетофенона. Первое веще хорошо согласуетс  с аутентичным ве ществом согласно данным тонкослойно хрсматог1 афии. Последнее вещество кристаллизуетс  при сто нии. Перекристаллизацией из смеси н-гексана этилацетата получают бэсцветные при мы, т.пл. 44-46 С. Элементный анализ: Найдено,%: С 63,56 Н 7,62 N 18,43. (6 Ч 10.. Вычислено,%: С 63/55 Н 7,33 N 18,53. Пример 10. смесь 4,0 г 2- (2-трет.-бутил-2Н-тетразол-5-ил)-5 -этил-2-метоксиацетофенона, 30 мл 99%-ной уксусной кислоты и 10 мл 50%--ноЛ серной кислоты нагревают с об1 атным холодильником в течение 16 ч и после охлаждени  добавл ют 100 мл воды. Полученный в результате кристаллический осадок эксгграгируют этилацетатом. Этилацетатный 1СЛОЙ встр хивают с разбавленным водным раствором аммиака и разбавленный водноаммиачный слой подкисл ют сол ной кислотой и затем кристаллический осадок экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают водой и перегон ют с образованием 2,85 г кристаллов. Перекристаллизаци  из этилацетата дает 2-(1Н-тетразол-5- . -ил) -5-этил-2-метоксиацетофенон в виде бесцветных игл,, т.пл. 159-160 с. Пример 11. Смесь 1,5 г 2- (1Н-тетразол-5-ил)-5-этил-2-метоксиацетофенона и 8 «л 48%-ной бромистоводородной кислоты перемешивают при 120-130 с в течение 3 ч. После охлаждени  добавл ют 100 мл воды. Полученный кристаллический осадок экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают водой и этилацетат отгон ют с получением 1,42 г Кристаллов , которые пе екристаллизовывают из этилацетата. Согласно описанной методике получают 2- 1Н-тетразол-5-ил )-5-ил)-5-этил-2-оксиацетофенон в виде бесцветных игл, т.пл. 172173 С . Пример 12,. Смесь 0,59 г 2-Д2-трет-бутил-2Н-тетразол-5-ил)-5-этил-2-метоксиацетофенона , 1 мл 99%-ной уксусной кислоты и 5 мл 47%-ной бромистоводородной кислоты перемешивают при 110-120 с в течение 6 ч и после охлаждени  добавл ют воду. Полученный кристаллический осадок экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой встр хивают с разбавленным раствором а1 в«1ака. Разбавленйь й водно-аммиачный слой подкисл ют сол ной; кислотой и экстрагируют этилацетатом . Этилацетат промывают водой и отгон ют с получением 0,35 г кристаллического вещества. Согласно ИК-анализу эти кристаллы представл ют собой 2-(1Н-тетразол-5-ил)-5-этил-2-оксиацетофенон . Пример 13. Смесь 1,07 г 3- {lH-тeтpaзoл-5-ил)- poмoнa и 20 мл I раствора гидроокиси натри  нагревают при при перемешивании в течение 1 ч. Затем смесь подкисл ют сол ной кислотой, и полученный осадок фильтруют и перекристаллизовывают из этанола. Согласио описанной методике получают 690 мг 2-(lH-тeтpaэoл-5-ил ) -2-оксиацетофенона в виде бесцветных игл, которые плав тс  при 200-201С. Элементный анализ: Найдено,%: С 52,88; Н 3,66; N 27,36.. Сд HB N4 О J Вычислено, %: С 52,94; Н 3,95 N 27,44. . Описанным способом получают сое-, динени , представленные в табл.1.

Исходное соединениеI формулы I

2-(1Н-Тетразол-5-ил ) -5-этил-2-оксиацетофенон

2-(1Н-Тетразол-5-ил ) -З, 5-диметил-2-оксиацетофенон

1-ОКСИ-2 С2-(1Н-тетразол-5-ил )-ацетилД-нафталин

2-(1н-Тетраэол-5-ил )-5-НИТРО-2-оксиацетофенон

2-{1Н-Тетразол-5-ил ) -5-н-пр6пил-2-окси-2-ацетофенон

2- (1Н- Тетразол-5-ил )-4-метокси-2-оксиацетофенон

2-(1н-Тетразол-5-ил ) -5-хлор-2-оксисщетофенон

Пример 14. Смесь 232 г 2- (1Н-тетразол-5-ил) -5-этил-2-гидроксиацетофенона , 0,2 мл трет.-бутансла , 1 МП трифторуксусной кислоты и 2 капли серной кислоты перемешиваю при комнатной температуре в течение 1ч,. после чего её концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавл ют волу/ этилацетат , этилацетатный слой промывают насьоаенным водным раствором кислого карбоната натри , затем I раствором

Таблица 1

Т,пл.,С (переII кристаллизаци  из растворител )

172-173 (Этанол)

231-233 (Этанол)

261-263 (Диметилформамид)

235-236 (Этанол)

167-168 (Этанол)

196-197 (Этанол)

207-208 (Этанол)

сол ной кислоты и сушат над безводным сульфаюм натри . Затем растворитель отгон ют при пониженнсвл давлении . По описанной методике получают 300 мг 2-(2-трет.-бутил-2Н-тетразол-5-ил )-5-этил-2-оксиацетофенона в виде масл нистого остатка.

ЯМР-спектр (CDCIj)A: 4,62 (2Н, S, CHjt); 1,73 (9Н, S, CHj х 3).

Описанным способом получают соединени , представленные в табл.2.

Таблица 2

2-(2-трет.-Бутил- 108-109-2Н-тетразол-5- (Этанол) -ил) - 3, З-Диметил-2-оксиацетофенон

1-Окси-2-Г2-(2- 129-130 -трет.-бутил-2Н- (Этанол) -тетразол-5-ил)-ацетил -нафталин Пример 15. В 19 мл этанола раствор ют 600 мг металлического ватри  и после охлаждени  добавл ют 14 мл этилформиата при перемешива- 65 нии. Затем добавл ют 1,-27 г 2-(2-зтил-2Н-тетразол-5-ил )-5 -этил-2 -оксиацетофенона и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6,5 ч. Растворитель отгон ют и посл добавлени  воды остаток подкисл ют .сол ной кислотой. Этилацетатный сл промывают водой и сушат над безвод ным сульфатом гагни . Этилацетат о гон ют, остаток выкристаллизовываю в результате добавлени  н-гексана этилацетата. В результате фильтрации получают 1,16 г кристаллическо го вещества. Перекристаллизаци  из этилацетата н-гексана дает б-этил- (2-этил-2Н-тетраэол-5-ил)-хромон в виде бесцветных игл, т.пл. 98100 С . Элементный анализ: Найдено,%: С 62,19 Н 5,05; N 20,67. C 4Hi+N.Ol Вычислено,%i С 62,21; Н 5,22; N 20,73. .. Пример 16. В12МЛ этанол раствор ют 400 мг металлического натри . После охлаждени  добавл ют 9 мл этилФормиата. Затем добавл ют 900 мл 2-(2-тpeт.-бyтил-ЗH-тeтpaзoл - 5-ил) - Б- этил- 2-оксиацетофенона и смесь нагревают с обратным холодил ником в течение. 6 ч. Отгон ют раст воритель и остаток разбавл ют этил ацетатом и водой. Смесь подкисл ют сол ной кислотой Этилацетатный сло промывают водой и сушат над безводным сульфатом маг||и . Этилацетат о гон ют и полученный масл нистый остаток очищают хроматографией на сил кагеле (элюирование смесью бензолэтилацетат ). Согласно описанной методике получают 0,85 г 6-этил-3-(2-тpeт .-бyтил-2H-тeтpaзoл-5-ил)-xpoмoн . Этот продукт кристаллизуетс  при сто нии, т.пл. 54-56.С. Элементный анализ: Найдено,% с 64,40; Н 6,09; N 19,05. .г Вычислено,%: С 64,41; Н 6-,08; N 18,78. Согласно описанному способу синтезируют следующие вещества. б-Этил-3- (2-бензил-2Н-тетразол- 5-ил)-хромон, .т.пл. 95-9бс. Элементный анализ: Найдено,%: С 68,46; Н 4,68; N 17,17. -(б N+0 Вычислено,%; С 68,66; И 4,85; N 16,96. 6-гЭтил-З-(2-бyтил-2H-тeтpaзoл-5-ил ), т.пл. 96-97®С. Элементный анализ: Найдено,%: С 64,54; Н 6,00; N19,09. вычислено,%: С 64,41; Н 6,08; N 18,78. Пример 17. К 2 мл диметилформамидного раствора 210 мг 1-окси-2- f2-(2-трет.-бутил-2Н-тетраз6л-5-ил )-нафталина по капл м добавл ют О,4 мл треххло истого фосфора при охлаждении льдом в течение 5 мин. Смесь перемешивают в течение 30 мин при охлаждении льдом и затем в течение 5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь переливают в смесь льда с водой и полученный осадок регенерируют фильтрацией и промывают водой. В результате перекристалли .зации из этанола получают,100 мг 3-(2-трет.-бутил-2Н-тетразол-5-ил)-бензо (Н)хромона в виде бледно-желтых игл, т.пл. 176-178 с. Пример 18. К 5 мл бензольного раствора, 310 мг l-OKCH-2-f2- (2-трет.-бутил-2Н-тетразол-5-ил)-ацетил -нафталина добавл ют 0,6 мл триэтиламина. Затем при 5-7с по капл м добавл ют 1 мл (около 5 ммоль) эфирного раствора, смешанного муравьино-уксусного ангидрида в течение 10 мин. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, при охлаждении льдом и добавл ют еще 0,3 мл триэтиламина и 0,5 мл ( около 5 ммоль) эфирного раствора, смешанного муравьино-уксусного ангидрида с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение часа. Реакционную смесь переливают в смесь воды со льдом, поддержива  рН равным 2 с помощью 10%-ного раствора НС I и экстрагируют бензолом . Бензольный слой промывают водой и сушат над N3,504 После отгонки растворител  остаток кристалли-, зуетс  на этаноле. По описанной методике получают 270 мг 3-(2-трет.бутил-2Н-тетразол-5-ил )-бензо-(h)-хромона в виде бесцветных игл, т.пл. 176-1770С. Пример 19. Смесь 370 мг 6-этил-3-(2-трет.-бутил-2Н-тетразол-5-ил )-хромона, 2 мл уксусной кислоты и 4 г 60%-ной сол ной кислоты нагревают с обратным холодильником течение 2,5ч. К реакционной смеси добавл ют воу и полученные в результате крисаллы регене{жруют фильтрацией и ерекристаллизовывают из этанола. По писанной методике получают 6-этил3- (1Н-тетразол-5-ил)-хрЬмон в виде есцветных игл, т.пл. 219-221 с. ЙК-спектр (KBг) этого продукта олностью совпадает со спектром исусственного образца. Пример 20. Смесь 540 мг -этил-3-(2-этил-2Н-тетразол-5-ил)хромона , 5,4 мл 57%-ной иодистовоородной кислоты и 1 мл уксусной ислоты нагревают с обратным холоильнйком в течение 27 ч. Реакционую смесь разбавл ют водой и экстраируют этилацетатом. Этилацетатный лой встр хивают с разбавленным водым раствором аммиака и водный слой; тдел ют, подкисл ют сол ной кислоТОЙ и экстрагируют этилацетатбм. Этилацетат отгон ют и кристаллическ остаток перекристаллизовывают из эт нола. Ло описанной методике получаю б-этил-3-(1Н-тетраэол-5-ил)-хромой в виде бесцветных игл, т.пл. 219221 С ., Пример 21. Смесь 200 мг 6-этил-З-(2-бензил-2Н-тетраэол-5-ил )-хромона. и 2 мл 47%-ной бромист водородной кислоты нагревают с обра Htw холодильником в течение 0,5 ч. К реакционной смеси добавл ют воду и полученный осадок регенерируют фильтрацией и перекристаллизовывают из смеси диметилформамид-вода. По описанной методике получают б-этил-3-{1Н-тетразол-5-ил )-хромон в виде бесцветных игл, т.пл. 218-22lc. Пример 22. Сырые кристаллы (2-этил-2Н-тетразол-5-ил)-уксусной кислоты, содержащие 25% (1-этил-1Н-тетразол-5-ил )-уксусной кислоты, о рабатывают как описано в примерах 5 и 1 с получением смеси 2-(2-этил-2Н -тетразол-5-ил)-этил-2-оксиацетофен на и 2-(l-этил-lfi-тeтpaзoл-5-ил) -этил-2-oкcиaцeтoфeнoнa. Эту смесь обрабатывают как описано в примерах 15 и 20 с получением б-этил-3-(1Н-тетразол-5-ил}-хромона . Пример 23. В 30 мл этанола раствор ют 1,4 мг металлического на ри  и затем добавл ют 1,5 г 2-(1Н-тетразол-5-ил ) -5-этил-2-оксиацетоф нона и 20 г этилформиата. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2ч, после чего отгон ют этанол. К полученному осадку добавл ют 120 мл I сол йой кислоты и кри таллический осадок регенерируют фильтрацией и перекристаллизовывают из этанола. По описанной методике получают 6-этил-З-(1Н-тетразол-5-ил )-хромон в виде бесцветных игл, т.пл. 219-221°С. Элементный анализ: Найдено,%: С 59,35; Н 4,10; N 23,29. CiaH oN40i С 59,50; Н 4, 16; Вычислено,% 23,13. 24. В 2 мл этанола .Пример раствор ют 35 мг металлического нат ри  и затем добавл ют 116 мг 2-(1Н-тетразол-5-ил ) -3, 5 -димeтил-2-oкcиацетофенона и 0,5 мл этилформиата. Смесь нагревают с обратным холодильником при перемешивании в тече ние 2 ч. К этой реакционной смеси добавл ют раствор 35 мг металлического натри  в 2 мл этанола вместе с QfS МП этилформиата, и всю.смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Растворитель отгон ют и остаток подкисл ют разбав ленной сол ной кислотой. Слаборастворимую фракцию регенерируют фильтр цией и перекристаллизовьшают из диметилформамида . По описанной методике получают 62 мг 6,8-диметил-З-(1Н-тетразол-5 ил )-хромона в виде бесцветных кристаллов , т.пл. 273-274С (разложение). Пример 25. смесь 3,5 г 2- (1Н-тетразол)-5-этил-2-оксиацетофенона , 35 мл 95%-ной муравьиной кислоты и 3,5 мл концентрированной серной кислоты перемешивают при 120С в течение 13 ч и после охлаждени  к осажденным кристаллам добавл ют 100 мл воды. Кристаллы регенерируют фильтрацией и перекристаллизовывают из этанола. По описанной Методике получают 3,15 г 6-этил-З-(1Н-тетразол-5-ил )-хромона в виде бесцветных игл, т.пл. 219-221 С. Пример 26. Смесь 1,19 г 2-(2-трет.-бутил-2Н-тетразол-5-ил)-5 -этил-2-метоксиацетофенона , 6 мл 85%-ной муравьиной кислоты и 6 мл 47%-ной бромистоводородной кислоты перемешивают при 110-120°С в течение 7 ч и после охлаждени  разбавл ют водой и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой встр хивают с разбавленным ве ным раствором аммиака, отдел ют от разбавленного водного аммиака и концентрируют с получением 0,16 г масл нистого остатка. Этот остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюирование смесью н-гексана и этилацетата),. По описанной методике получают 6-этил-З-(2-трет.--бутил-2Н-тетразап-5-нл )-хромон. ИК-спектр полученного продукта полностью совпадает с искуственным об- разцом. Разбавленный водноаммиачный слой подкисл ют сол ной кислотой- и полученные кристаллы экстрагируют этилацетатом с получениек 0,87 г кристаллического остатка. В результате перекристаллизации из этанола получают 6-этил-З-(1Н-тетразол-5-ил)-хромон в виде игл, т.пл. 219-22lc. Методом тонкослойной хроматографии подтверждено, что маточна  жидкость содержит 6-этил-З-{1Н-тетразол-5-ил )-5-этил-2-оксиацетофенон. .Пример 27. Смесь О,83 г 2-(1Н-тетразоЛ-5-йл1-5-этил-2-метоксиацетофенона , 4,5 мл б5%-ной му|равьиной кислоты и 4,5 мл 47%-ной |брси 1истоводородной кислоты перемешивают при 110-120°С в течение 7 ч и после охлаждени  разбавл ют водой и экстрагируют этилацетатом, в результате чего получают 0,8 г кристаллов . На основании тонкослойной хроматографии установлено, что эта смесь представл ет собой 6-этил-З- (1Н-тетразол-5-ил)-хромон и 2-(1Н .-тетразол-5-ил) -5-этилг2-оксиацетофенон . Такую смесь перемешивгиот с 9 мл 95%-ной муравьиной кислоты И |0,7 мл концентрированной серной

кислоты при 110-120®С в течение 9 ч и после охлаждени  добавл ют воду. Полученный кристаллический осадок регенерируют фильтрацией, а затем перекристалли овмвают из этанола.По описанной методике получают 0,46 г 6-этил-З-(1Н-тетразол-5-илУ -х омонз в виде игл, т,пл. 219-221 с.

Claims (6)

1. Способ получени  производных .хромона общей формулы I

Ж

-N

где m - целое число; равное 0,1 или 2; R-I - атом водорода или галогена, .нитрогруппа, низша  алкоксигруппа, низший алкил или бутадиенилен (-СН СН-СН СН-) , который образует бензольное кольцо с помощью двух любых соседних атомов углерода в положени х 5,6,7 и 8,.или их солей, отличающийс  тем, что, с целью упрощени  технологии процесса , соединение общей формулы II

по

(р пг-мГ - „

coCHf Т) Кг

N-N

где R и m имеют, указанные значени ; - атом водорода, низший алкил или бензил, подвергают взаимодействию с муравьиной кислотой или I

ее производнымв присутствии минеральной кислоты, основани  или неорганическохч галоидного соединени  при температуре 20-150 0, в случае, сли R/j - низший алкил или бензил, удал ют защитную fi -rpynny с последующим вьшелением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п.I, о т л и ч а ющ и и с   тем, что процерс провод т в среде органического растворител .

0

г

3. Способ по П.1, отличаю щ и и с   тем, что в качестве производного муравьиной кислоты используют амид муравьиной кислоты, такой

5 как диметилформамид, смешанный ан гидрид муравьиной кислоты или эфир . муравьиной кислоты, такой как этилформиат .

4.Способ по П.1, отличающийс  тем, что в качестве ми0 неральной кислоты используют сол ную, серную или бромистоводородную кислоту .

5.Способ по п.1, о т л и ч а ющ и и с   тем, что в качестве ос5 новани  используют,, метилат или этилат натри .

6.Способ по П.1, о т л ич а ющ и и с   тем, что, в качестве галоидного соединени  используют

0 треххлористый фосфор.

Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе

1. Патент США 3896114, кл. 260-240Е,опублик. 22.06.75

5 ( прототип).