DE2805221A1

DE2805221A1 - Imidazolylmethyltriphenylphosphoniumsalze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre weiterverarbeitung

Info

Publication number: DE2805221A1
Application number: DE19782805221
Authority: DE
Inventors: Clifford Steven Labaw; Robert Lee Webb; George Robert Wellman
Original assignee: SmithKline Corp
Current assignee: GlaxoSmithKline LLC
Priority date: 1977-02-09
Filing date: 1978-02-08
Publication date: 1978-08-10
Also published as: IT7819100A0; US4104472A; IT1158421B; NO780440L; LU79016A1; SE7800955L; CH640864A5; IL53716A0; IE780290L; GB1597445A; IL53716A; NL7800510A; FR2380291B1; IE46550B1; FI780313A; SE436571B; DK26078A; FR2380291A1

Description

VOSSIUS-VOSSIUS · HILTl.- TAUCHNER · HEUNEMANN

SIEBERTSTRASSE 4- ■ 8OOO MÖNCHEN 86 . PHONE: (O89) 47 4Ό75

.-.- 1 .CABLE: B ENZO LPATENT MÖNCHEN ■ TELEX 5-29 453 VOPAT D

8. FEB. 1978 ■5 tuZ.: M 521 (Hi/kä)

SMITHKLINE CORPORATION
Philadelphia, Pennsylvania, V.St.A.

" Imidazolylmethyltriphenylphosphoniumsalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Weiterverarbeitung "

Priorität: 9- Februar 1977, V.St.A., Nr. 767 083 24. Mai 1977, V.St.A., Nr. 800 150

/

Die Erfindung betrifft Imidazolylmethyltriphenylphosphoniumsalze, die wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen Arzneistoffen darstellen, die als Histamin-H₂-Antagonisten, wie Cimetidin, wirken und als Inhibitoren für die Abscheidung von Magensäure bekannt sind.(vgl. US-PS 3 950 333).

Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um Imidazolylmethylphosphoniumsalze, der allgemeinen Formel I

₁-

in der R eine Trichlormethylgruppe, Tribrommethylgruppe, Sulfinsäuregruppe (-SO₂H) oder Carboxylgruppe (-CO₂H) oder einen Carboniederalkoxyrest (-CO₀R₅), R₁ ein Wasserstoff atom, - -C-C ι

eine Phenylgruppe oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und X ein Anion bedeuten.

Die in den Ansprüchen 2 bis 6 genannten Verbindungen sind bevorzugt,

.-W 803832/0952

-|~- 2005221

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen in der 2-Stellung jeweils eine Gruppe auf, welche die Überführung der Verbindung in das entsprechende 2-H-Imidazolderivat leicht ermöglicht.

Für R-j als Alkylrest ist die Methylgruppe bevorzugt.

X ist ein wirtschaftlich einsetzbares Anion, vorzugsweise ein Halogenanion, insbesondere ein Chlor-, Brom- oder Jodion. X kann aber auch ein anderes Anion bedeuten, beispielsweise ein organisches Anion, wie ein p-Toluolsulfonsäure- oder Methansulfonsäureanion, ein anorganisches Anion, wie ein Sulfat-, Phosphat oder Carbonation oder die Hydroxylgruppe oder ein Niederalkoxidanion, wie die Methoxid- oder Ethoxidgruppe.

Rp (vgl. R) ist vorzugsweise ein von einem üblichen Alkohol, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Propanol und n-Butanol, abgeleiteter Niederalkylrest und weist vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome auf.

R₁ ist nicht kritisch und kann deshalb einen der vorgenannten Substituenten bedeuten, wobei die Methylgruppe bevorzugt ist.

-

Das Symbol 0 bedeutet eine Phenylgruppe oder einen anderen zur Bildung einer Phosphoniumgruppe geeigneten Rest, wie einen aromatischen und/oder aliphatischen Rest. Dabei ist die Phenylgruppe bevorzugt, da Triphenylphosphin in der nachfolgenden Reaktionsfolge zur erneuten Verwendung leicht zurückgeführt werden kann.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können wegen ihrer basischen Wirkung am Imidazolring mit Säuren in entsprechende Salze überführt werden. Dabei sind die Salze mit starken Mineralsäuren, wie mit Salzsäure oder Bromwasserstoff-

8 09832/095 2

-ξ- 280522 Γ

säure, bevorzugt. Diese Salzbildung erfolgt in üblicher Weise. In bestimmten Fällen, wie bei der Herstellung des 2-Carbonsäureesters oder der 2-Carbonsäure der erfindungsgemäßen Verbindungen, wird in situ eine Säure gebildet, welche dann zum entsprechenden Salz der erfindungsgemäßen Verbindungen führt. Bei hohen Temperaturen und in trockener Atmosphäre, wie sie bei bestimmten der nachfolgenden Umsetzungen verwendet werden, werden die Salze durch die Wärme in die entsprechenden Basen überführt.

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Trichlormethyl-, Tribrommethyl- oder SuIfinsäuregruppe bedeutet, werden durch Umsetzen von Trichloracetamidin, Tribromacetanidin oder Formamidinsulfinsäure der allgemeinen Formel IT

Y (H)

^HN NH₂

in der R¹ eine Trichlormethyl-, Tribrommethyl- oder SuIfinsäuregruppe bedeutet, mit einem trisubstituiertem ß-Acylvinylphosphoniumhalogenid, vorzugsweise mit dem entsprechenden Bromid oder Chlorid, der allgemeinen Formel III

C±\ „θ /τττ\

(Λ P^-CH=CH-COR₁X · (Hi; ^₃ J-

in der R₁ und X die vorstehende Bedeutung haben, hergestellt. Entsprechende Ausgangsverbindungen und deren Umsetzungen sind in Synthesis Bd. 11 (1974), S. 775, und in Phosphorus, Bd. 2 (1972), S. 24, beschrieben. Die auf dem . einschlägigen Gebiejfc nicht bekannten Triphenyl-ß-acylvinylphosphoniumhalogenide werden durch Umsetzen eines Halo genvinylalkylke tons oder Halogenvinylphenylketons mit

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-£- 280522Γ

Triphenylphosphin erhalten. Wenn R₁ ein Wasserstoffatom "bedeutet, werden die entsprechenden Triphenyl-ß-formylvinylphosphoniumhalogenide durch Oxidation des entsprechenden ß-Halogenallylalkohols und nachfolgendes Umsetzen mit Tri-•5 phenylphosphin hergestellt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R einen Carboniederalkoxyrest oder eine Carboxylgruppe bedeutet, werden dadurch hergestellt, daß man das entsprechende 2-Trihalogenmethyl-4-triphenylphosphoniumimidazol der allgemeinen Formel I mit einem Überschuß des entsprechenden Alkohols, vorzugsweise mit Methanol oder Ethanol, zum entsprechenden Ester oder mit Wasser zur entsprechenden Carbonsäure umsetzt, wobei, .ein inertes organisches Lösungsmittel verwendet wird.

Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei Umgebungstemperatur, kann jedoch auch bei einer Temperatur bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Sehr oft verläuft die Reaktion rasch, sie kann jedoch auch über Nacht erfolgen. In einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Ethylacetat und Tetrahydrofuran, können der entsprechende Alkohol oder Wasser in der äquivalenten Menge, in Überschuß oder Unterschuß eingesetzt werden. Es werden sehr hohe Ausbeuten, häufig eine quantitative Ausbeute, eines reinen Produkts erhalten.

Vorzugsweise wird die als Zwischenprodukt erhaltene Trihalogenmethylverbindung nicht isoliert. Beispielsweise wird Trichloracetamidin mit Triphenyl-ß-acetylphenylphosphoniumbromid oder -Chlorid in methanolischer Lösung bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches umgesetzt. Die dabei gebildete 2-Trihalogenmethylverbindung wird unmittelbar mit Methanol in die entsprechende 2-Carbomethoxyverbindung überführt. Auf ähnliche Weise können andere Carboalkoxyverbindungen erhalten werden.

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^Γ -*'- 280522 Γ

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Sulfinsäuregruppe, Carboxylgruppe oder einen Garbaalkoxyrest bedeutet, werden durch. Stehenlassen oder Erhitzen bis zur Beendigung der Gasentwicklung durch Schwefeldioxid oder Kohlendioxid in die entsprechenden 2-H-Verbindungen umgewandelt. Dabei werden Temperaturen von etwa -10 bis 250° C angewandt. Beispielsweise zersetzen sich die entsprechenden Sulfinsäurederivate sehr rasch im unteren Temperaturbereich, beispielsweise bei etwa -10 bis 120°C, während für die 2-Carbo-

_Hn 2-^Carboxy—Verbindungen

alkoxy-;- -μπα.-die ~ die entsprechende Temperatur bei 150 bis 250°C, vorzugsweise bei 170 bis 200°C, liegt. Im allgemeinen liegt die Zersetzungstemperatur der Carboxylverbindungen beim Schmelzpunkt der Verbindung oder darüber. Tiefere Temperaturen können bei Zugabe von fein gemahlenen Metallsalzen oder anderen Metallverbindungen oder Metallen, wie Kupferpulver oder Kujrferoxid, angewandt werden.

Bei der Zersetzung der 2-Sulfinsäureverbindungen wird Schwefeldioxid freigesetzt. Falls die Bildung dieses Gases unerwünscht ist, kann der Reaktionsweg über die entsprechende Carboxylverbindung gewählt werden, wobei die Ausbeuten gut sind und keine schädlichen Gase gebildet werden.

Die Verbindungen der nachfolgend angegebenen allgemeinen For-²^ mel IV, die aus den erfindungsgemäßen Verbindungen als Zwischenprodukten hergestellt werden können, sind wertvolle Verbindungen zur Herstellung von Histamin-^-Antagonisten, wie Cimetidin, gemäß nachfolgendem Reaktionsschema:

SL. NH

H
-L ■-.,■.-■:-■ ^:

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-■fr- 280522Γ

AO

In diesem Reaktionsschema haben R₁, X"und das Symbol 0 die vorstehende Bedeutung. FU stellt ein Wasserstoffatom oder die Gruppe

U
-C-UECH₃-

dar. Die Verbindungen der allgemeinen Formel V sind in der US-PS 3 950 333 beschrieben.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Eine Lösung von 1,62 g (0,01 Mol) Trichloracetamidin in 20 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wird unter Rühren und Zugabe in einer Portion mit einer Lösung von 4,1 g (0,01 Mol) Triphenyl-ß-acetylvinylphosphoniumbromid in 40 ml Dimethylsulfoxid versetzt. Das exotherme Reaktionsgemisch wird allmählich in der Farbe heller. Nach lOminütigem Erhitzen auf eine Temperatur von 100⁰G wird aus dem Reaktionsgemisch das Lösungsmittel abdestilliert. Es hinterbleibt /(5-Methylimidazolyl)-4-methyl/-triphenylphosphoniumbromid, das in schlechterer Ausbeute anfällt als die gemäß den nachfolgenden Beispielen erhaltenen Reaktionsprodukte.

"" Beispiel 2 Eine Suspension von 11,0 g (0,1 Mol) Formamidinsulfinsäure in 250 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wird mit 2,4 g (0,1 Mol) Natriumhydrid versetzt. Nach Beendigung der Wasserstoff bildung werden dem Gemisch 36,5 g (0,1 Mol) Triphenyl-ß-acetylvinylphosphoniumchlorid zugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt und dann 10 Minuten auf eine Temperatur von 100⁰C erhitzt, um die Abspaltung des Schwefeldioxids zu vervollständigen. Nach dem Abkühlen wird das Dimethylsulfoxid abdestilliert. Der Rückstand wird in 300 ml eines Gemisches aus Chloroform und Methanol (1:1) gelöst. Nach dem Filtrieren der Lösung wird

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das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Chloroform und Aceton umkristallisiert. Ausbeute 20 g (50 % d.Th.) /"(5-Methylimidazolyl)-4-methyl7-

triphenylphosphoniumchlorid vom F. 223 bis 225°C. 5

Die 2-Sulfinoderivate sind besonders wertvoll, da sie wegen ihrer leichten Abspaltung von Schwefeldioxid ohne Isolierung eingesetzt werden können.

Beispiel 3

3,65 g (0,01 Mol) Triphenyl-ß-acetylvinylphosphoniumchlorid und 1,1 g (0,01 Mol Formamidinsulfinsäure werden in 50 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Nach der Zugabe von 2,14 g (0,01 Mol) 1,8-Bis-(dimethylamine) -naphthalin I wird

das Gemisch auf eine Temperatur von 80⁰C erhitzt, um die Abspaltung von Schwefeldioxid zu vervollständigen. Nach dem Abkühlen, Abdestillieren des Dimethylsulfoxids, Ausfällen der anorganischen Salze mit Chloroform, Filtrieren, Eindampfen zur Trockene und Umkristallisieren des Rückstands aus einem Gemisch aus Chloroform und Aceton wird eine im wesentlichen quantitative Ausbeute von /"(5-Methylimidazolyl)-4-methyl7-triphenylphosphoniumchlorid vom F. 227 bis 229°C erhalten.

.... Beispiel4 Eine Lösung von 20,6 g (0,05 Mol) Triphenyl-ß-acetylvinylphosphoniumbromid und 6,0 g (etwas mehr als 0,05 Mol) Formamidinsulfinsäure in 100 ml Dimethylsulfoxid wird tropfenweise unter Rühren mit 7,6 g (0,05 Mol) 1,5-Diazabicyclo/5.4.Q/undec-5-en (DBU) versetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten auf eine Temperatur von 8O⁰C erhitzt, um die Zersetzung zu vervollständigen. Nach dem Abdestillieren des Dimethylsulfoxids wird der Rückstand in Chloroform aufgenommen, und die anorganischenji-Salze werden abfiltriert. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Chloroform und Aceton umkristallisiert. Ausbeute 80 % d.Th. /(5-Methylimidazolyl)-4-methyl/-triphenyl-. phosphoniumbromid.

L- J

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Γ ·

Beispiel 5

Eine Lösung von 8,0 g (0,019Mol) Triphenyl-ß-acetylvinylphosphoniumbromid in einer minimalen Menge (etwa 100 ml)

wasserfreiem

von/Acetonitril wird in einer Portion mit 4,0 g (0,025 Mol) Trichloracetamidin versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt. Das auskristallisierte Produkt wird abfiltriert. Ausbeute 8,0 g (76 % d. Th.) /"(2-Trichlormethyl-5-methylimidazolyl) -4-methyl/-triphenylphosphoniumbromid vom F. 155 bis 157°C.

PhosphoniiEribromid

15,0 g (0,027 Mol)/werden in 150 ml Methanol eingetragen. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches beträgt etwa 1.Das Gemisch wird auf ein Volumen von etwa 15 ml eingeengt," und das feste Produkt wird abfiltriert. Man erhält 12,0 g (89 % d.Th.) /(2-Carbomethoxy-5-methylimidazolyl)-4-methyl/-triphenylphosphoniumbromid vom F. 168 bis 170⁰C.

Das erhaltene Phosphoniumsalz wird bis zu seinem Schmelzpunkt (etwa 170⁰C) erhitzt und bei dieser Temperatur bis zur Beendigung der Gasentwicklung gehalten. Nach dem Abkühlen wird das feste Produkt mit Chloroform behandelt. Man erhält /"(5-Methylimidazolyl) -4-methy]/-triphenylphosphoniumbromid.

Durch entsprechenden Einsatz von Ethanol, Isopropanol oder Butanol werden bei der beschriebenen Umsetzung die entsprechenden Ethyl-, Isopropyl- oder Butylester erhalten.

Beispiel 6

Ein Gemisch aus 36 g (0,1 Mol) Triphenyl-ß-acetylvinylphosphoniumchlorid und 16,1 g (0,1 Mol) Trichloracetamidin in 200 ml Methanol wird 1 Stunde gerührt. Nach dem Erhitzen der Lösung bis zur Rückflußtemperatur wird unmittelbar abgekühlt, und das Methanol? iabdestilliert. Es hinterbleiben 50 g /"^-Methoxycarbonyl-S-methylimidazolyl)-4-methyl/-triphenylphosphoniumchlorid-hydrochlorid in Form eines hellgelben Pro-

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dukts vom F. 170⁰C (Zers.)· Das erhaltene Phosphoniumchlorid wird bei einer Temperatur von 170⁰C bis zur Beendigung der Gasentwicklung erhitzt, dann abgekühlt und mit Chloroform behandelt. Man erhält /(5-Methylimidazolyl)-4-methyl/-triphenylphosphoniumchlorid.

In entsprechender Weise wird unter Einsatz von 41 g des Phosphoniumbromids und 16,1 g Trichloracetamidin das entsprechende Hydrobromid erhalten.
10

Durch entsprechenden Einsatz äquivalenter Mengen Tribromacetamidin erhält//(2-Tribrommethyl-5-methylimidazolyl-4-methyl/-triphenylphosphoniumbromid, das durch weitere Umsetzung mit Methanoi zur gleichen 2-Carbomethoxy- und 2-H-Verbindung führt.

Beispiel 7

Ein Gemisch aus 4,7 g (0,01 Mol) Triphenyl-ß-benzoylvinylphosphoniumbromid und 1,6 g (0,01 Mol) Trichloracetamidin in 40 ml Methanol wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch bis zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und zur Trockene eingedampft. Man erhält 6,1 g /(5-Phenyl-2-carbomethoxyimidazolyl)-4-methyl/-triphenylphosphoniumbromidhydrochlorid in Form des Monohydrats vom F. 175⁰C (Zers.) in quantitativer Ausbeute.

Beispiele

Eine Suspension von 5,0 g (0,001 Mol) /^-Trichlormethyl-S-methylimidazolyl)-4-methyl7-triphenylphosphoniumchlorid in 2 ml Acetonitril wird mit 11ml (0,01 Mol!^versetzt. Die Reaktion verläuft exotherm. Die festen Stoffe gehen in Lösung. Als Niederschlag bildet sich /~(2-Carboxy-5-methylimidazolyl)-4-methylZ-triphenylphosphoniumchlorid-hydrochlorid-dihydrat vom F. 170⁰C (Zers.).

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Durch längeres Erhitzen der erhaltenen Carbonsäure auf ihren Schmelzpunkt oder darüber wird unter Abspaltung von: Kohlendioxid /~(5-Methylimidazolyl)-4-methyl7-tri-

phenylphosphoniumbromid-hydrochlorid vom F. 240⁰C erhalten. 5

Beispiel 9

7,3 g (0,05 Mol) ß-Pivaloylvinylchlorid und 8,1 g (0,05 Mol) Triphenylphosphin werden in 100 ml Benzol gelöst. Das Gemisch wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt, filtriert, mit Benzol gewaschen und getrocknet. Es· hinterbleiben 12 g eines weißen Pulvers vom F. 193 bis 195°C

Eine Lösung von 8,16 g (0,02 Mol) Triphenyl-ß-pivaloylvinylphosphoniumbromid in 50 ml Methanol wird unter Rühren mit 3,22 g (0,02 Mol) Trichloracetamidin versetzt. Das Gemisch wird 16 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 11»32 g eines weißen Feststoffs hinterbleiben. Dieser wird in Chloroform gelöst und die Lösung wird zur Abtrennung unlöslicher Bestandteile filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 9,6 g (91 % d.Th.) /(4-tert.-Butyl-2-carbomethoxyimidazolyl)-5-methyl/-triphe-

nyIphosphoniumchlorid in Form eines weißen Feststoffs vom F. 120⁰C (Zers.).

Beispiel 10

9 g der gemäß Beispiel 9 erhaltenen Verbindung werden 15 Minuten auf eine Temperatur von 180 bis 190⁰C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird abgekühlt und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält /(4-tert.-Butylimidazolyl)-5-methyl/-triphenylphosphoniumchlorid vom F. 134 bis 137⁰C

(Zers.). §r_;.

~* '

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:■■■■■ ι.

2005221

Bei spiel 11 Eine 0,25 g Natriumhydrid enthaltende Suspension von 1,1 g (0,01 Mol) Formamidinsulfinsäure in 20 ml Dimethylsulfoxid wird in einer Portion unter Rühren mit 4,11 g (0,01 Mol) Triphenyl-ß-acetylvinylphosphoniumbromid versetzt. Das Gemisch; wird 1 Stunde bei Umgebungstemperatur und dann eine weitere Stunde bei 80⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit einer Lösung von 0,99 g (0,01 Mol) des Natriumsalzes von Cysteamin (hergestellt durch Zugabe von zwei Äquivalenten Natriummethoxid zu Cysteamindihydrochlorid) in 10 ml Methanol versetzt und dann 4 Stunden auf eine Temperatur von 70 bis 80⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit dem doppelten Volumen Wasser verdünnt. Nach dem Abfiltrieren desTriphenylphosphins wird das Filtrat mit 100 ml Toluol und mit zwei Portionen Chloroform von je 100 ml extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält 4-(2-Aminoethyl)-thiomethyl-5-methylimidazol in 45prozentiger Ausbeute.

a) Eine Lösung von 17,0 g der erhaltenen Verbindung und 11,2 g N-Cyän-N¹,S-dimethylisothioharnstoff in 500 ml Acetonitril wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird eingedampft, und der Rückstand wird an einer mit Kieselgel beschickten Säule unter Verwendung von Acetonitril als EIutionsmittel chromatographiert. Das erhaltene Produkt wird aus einem Gemisch aus Acetonitril und Diethylether umkristallisiert. Man erhält N-Cyan-N¹-methyl-N»-/2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethyl/-guanidin vom F. 141 bis 142⁰C.

b) Eine Lösung von 20,0 g Dimethyl-N-cyanimidodithiocarbonat in Ethanol wird bei Umgebungstemperatur unter Rühren langsam mit einer Lösung von 23,4 g 4-(2-Aminoethyl)-thiomethyl-5-methylimidazöl in Ethanol versetzt. Durch Abfiltrieren wird N-Cyan-N¹-/2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethylZ-S-methylisothioharnstoff vom F. 148 bis 150⁰C erhalten. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt und dann mit

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280522 Γ kaltem Wasser digeriert. Man erhält einen Feststoff, der nach dem Abfiltrieren und zweimaligem Umkristallisieren aus Isopropanolether einen Festpunkt von 148 Ms 150⁰C aufweist.

Eine Lösung von 10,1 g N-Cyan-N'-/2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethyl7-S-methylisothioharnstoff in 30 ml Ethanol wird mit 75 ml einer 33prozentigen Lösung von Methylamin in Ethanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 1/2 Stunden bei Umgebungstemperatur stehengelassen und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus einem Gemisch aus Isopropanol und Petrolether umkristallisiert. Man erhält N-Cyan-N»-methyl-N"-/2-(5-methyl-4-imidazolylmethylthio)-ethyl/-guanidin vom F. 141 bis 143°C

Beispiel 12'.

Eine Lösung von 10,4 g (0,1 Mol) Chlorvinylmethylketon in 250 ml Benzol wird mit 20,2 g (0,1 Mol) Tri-n-butylphosphin versetzt. Nach einstündigem Erhitzen unter Rückfluß wird das Gemisch abgekühlt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält Tri-n-butyl-ß-acetylvinylphosphoniumchlorid.

In entsprechender Weise wird unter Einsatz von Triethylphosphin Triethyl-ß-acetylvinylphosphoniumchlorid hergestellt.

.. -

In entsprechender Weise werden durch Umsetzen äquivalenter Mengen von TW-n-butyl-ß-acetylvinylphosphoniumchlorid oder Triethyl-ß-acetylvinylphosphoniumchlorid mit Formamidinsulfinsäure oder Trichloracetamidin /(5-Methylimidazolyl)-4-methyl/-tri-n-butylphosphoniumchlorid und /"(5-Methylimidazolyl )-4-methyl/-triethylphosphoniumchlorid sowie die entsprechenden 2-Trichlormethyl- und 2-Carbomethoxy-Verbindungen hergestellt.

Durch Umsetzen von /"(5-Methylimidazolyl)-4-methyl/-tri-nbutylphosphoniumchlorid oder [{5-Methylimidazolyl )-4-methyl/-

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triethylphosphoniumchlorid mit Cysteamin in Anwesenheit von Natriummethoxid oder ,Natriumhydrid wird 4-(2-Aminoethyl)-thiomethyl-5-methylimidazol erhalten.

.5 Beispiel 13 -

Eine Lösung von 12,23 g (0,13 Mol) Cysteamin in 100 ml Methanol wird mit 46,5 ml einer 25gewichtsprozentigen Natriummethoxidlösung versetzt. Nach lOminütigem Rühren bei Umgebungstemperatur wird das Gemisch mit 0,1 Mol /"(5-Methylimidazol)-4-methyl7-triphenylphosphoniumbromid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt, dann mit dem doppelten Volumen Eiswasser verdünnt und gerührt. Das ausgefallene Triphenylphosphin wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformextrakte werden getrocknet und eingedampft. Man erhält 4-(2-Aminoethyl)-thiomethyl-5-methylimidazol.

Andere substituierte Triphenylphosphoniumsalze, wie Halogenide oder Hydroxide, können in ähnlicher Weise in entsprechende Thioamine überführt werden.

Beispiel 14

35 ml einer 25prozentigen methanolischen Natriummethoxidlösung in 250 ml Methanol werden bei Umgebungstemperatur rasch unter Rühren mit einer Lösung von 48,3 g (0,1 Mol) /"(5-Methylimidazolyl)-4-methyl/-triphenylphosphoniumbromid in 250 ml Methanol versetzt. Das Gemisch wird 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann auf die Hälfte des Volumens eingeengt. JNach dem Verdünnen mit 900 ml Wasser wird das Triphenylphosphin abfiltriert. Das wäßrige Filtrat wird zweimal mit 150 ml Benzol und dann dreimal mit jeweils 250 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält 4-Methoxymethyl-5-methylimidazol.

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;i

-«*- 280522Γ

Beispiel

4,5 g (0,03 Mol) der gemäß Beispiel 14 erhaltenen Verbindung in Form des Hydrochlorids und 3,4 g (0,03 Mol) Cysteaminhydrochlorid werden in einer minimalen Menge Essigsäure gelöst. Nach 18stündigem Erhitzen unter Rückfluß wird das Reaktionsgemisch in einem Eisbad abgekühlt und filtriert. Man erhält 5,8 g (80 % d.Th.) 4-(2-Aminoethyl)-thiomethyl-5-methylimidazoldihydrochlorid in Form des Thioaminsalzes.

I— *** —

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Claims

Patentansprüche

■\ 1. Imidazolylmethyltriphenylphosphoniumsalze der allgemei-" —»en Formel I

R-,

R
10

in der R eine SuIfinsäuregruppe -SO₂H/Trichlormethylgruppe, Tribrommethylgruppe, Carboxylgruppe oder einen Carboniederalkoxyrest, R₁ ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, das Symbol 0 eine Phenylgruppe oder einen anderen Rest bedeutet, der Aryl- und/oder Alkylreste enthält, sowie X /^rs%e3?lt, und ihre Salze mit Säuren.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Carbomethoxygruppe bedeutet.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ eine Methy-lgruppe bedeutet.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Trichlormethylgruppe und R₁ eine Methylgruppe bedeuten.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

daß R eine Carbomethoxygruppe und R₁ eine Methylgruppe bedeuten.

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-^- 280522Ί
6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X® ein Chlor- oder Bromion bedeutet.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Amidin der allgemeinen Formel II

R¹

/\ ^CII) HN NH₂

in der R'- eine Trichlormethyl-, Tribrommethyl- oder SuIfinsäuregruppe bedeutet, mit einem trisubstituierten ß-Acylvinylphosphoniumhalogenid der allgemeinen Formel III

0^P®-CH=CH-COR₁X® (Hl)

in der R₁^ das Symbol 0 und X⁹ die in Anspruch 1 angegebene

umsetzt,

Bedeutung haben,/oder zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Carboxylgruppe oder einen Carboniederalkoxyrest bedeutet, ein Phosphoniumimidazol der allgemeinen Formel I, in der R eine Trichlormethyl- oder Tribrommethylgruppe darstellt, mit einem Alkohol oder mit Wasser umsetzt sowie gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure in ein Salz überführt.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia

^Rl~ _r.rT_P

N 30

in der R₂ eine Methyl- oder Ethylgruppe und X⁰ ein Chloroder Bromion darstellen und R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und ihreir'Salze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ib

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280522Γ

(Ib)

in.der R" eine Trichlormethyl- oder Tribrommethylgruppe und X^ ein Chlor- oder Bromion darstellen und R₁ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder ihr Salz mit

Methanol oder Ethanol umsetzt.
10
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in der Weise führt, daß R₁ und R₂ jeweils eine Methylgruppe und R" eine Trichlorm ethyl gruppe darstellen, sowie als Alkohol Methanol einsetzt.
10. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß man Methanol im Überschuß einsetzt und die Umsetzung bei

■;-.7einer Temperatur durchführt, die zwischen der Umgebungstemperatur und der Rückflußtemperatür des Reaktionsgemisches liegt.
11. Verfahren zur Weiterverarbeitung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV

^; 7 — -"■"-..
ν-; : 7 R

■NT \ „MW

(IV)

;"■-■".-■ η

in der X^ ein Chlor- oder Bromion darstellt sowie R₁ und das Symbol 0 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und ihrer Salze mit Säuren^- dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ic

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260522Γ

(Ic)

N ^

Rl»

in der R"¹ eine Sulfinsäure- oder Carboxylgruppe oder einen Carboniederalkoxyrest darstellt und FLj, X^ und das Symbol 0 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder eines ihrer Salze - solange erhitzt, bis die Bildung des entwickelten Gases beendet ist.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß

durcft

man die Umsetzung in der Weise £ührt, daß R^ eine Methylgruppe und R¹" eine Carbomethoxygruppe bedeuten, sowie eine Temperatur von etwa 170 bis 250°C eingehalten wird.

13· Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die trockene Ausgangsverbindung bis zu ihrem Zersetzungspunkt oder darüber erhitzt. 20

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