CN114426496A - 一种二苯甲酮类医药中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种二苯甲酮类医药中间体的制备方法，包括以下步骤：步骤a、将苯胺与对氟苯甲腈在三氯化硼及无水三氯化铝存在下进行芳香亲电取代反应得到2‑((4‑氟苯基)亚胺甲基)苯胺的反应液；步骤b、将2‑((4‑氟苯基)亚胺甲基)苯胺的反应液在酸条件下水解得到最终产品二苯甲酮类医药中间体2‑氨基‑4′‑氟二苯甲酮。根据本发明实施例的一种二苯甲酮类医药中间体的制备方法，制备方法中的起始原料市场价廉且易得，生产成本低，而且该合成方法的每一个具体步骤都是常规反应，操作简单，收率高；另合成步骤少，生产周期短，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机物合成技术领域，尤其是涉及一种二苯甲酮类医药中间体的制备方法。
背景技术
二苯甲酮类医药中间体是一类重要的医药中间体，它主要用于降血脂药匹伐他汀钙的合成，另外在液晶材料领域也有较大的用途。作为第三代他汀类药物，匹伐他汀钙具有显著降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)效应，其作用与阿托伐他汀类似而强于其他5种他汀类药物，被称为“Supertatin-超强他汀类药物”。匹伐他汀钙具有良好的耐受性及安全性，目前国内也已上市并进入医保目录。二苯甲酮类医药中间体作为其关键中间体，目前报道的合成路线主要有以下几种方法。
方法一：Tetrahedron Letters,1993,vol.34,P8267-8270/Journal ofMedicinal Chemistry,2007,vol.50,P1213-1221分别公开了该中间体的合成方法，以氨茴酸(邻氨基苯甲酸)为原料，以对甲苯磺酰氯对进行氨基保护，再与氟苯进行傅克-酰基化反应，最后脱保护得到产品。该工艺步骤较长，原料为一级易制毒管制品，副反应多，后续纯化困难、收率低，只有49％左右；方法二：Journal of Organic Chemistry,1961,vol.26,P2239-2242/CN1690042公开的合成方法中以邻苯二甲酸酐为起始原料，先与氟苯进行傅克-酰基化反应合成对氟苯甲酰基苯甲酸，在氯化亚砜作用下生成酰氯，通氨气得到酰胺，最后经过Hofmann降解得到最终产品。该工艺步骤长，生产周期久，且反应中会产生大量的酸水、酸气(尤其是二氧化硫不易吸收完全)，对环境污染严重，不利于工业化生产。方法三：Journal of Medicinal Chemistry,2013,vol.56,P6434-6456/Organic Letters,2017,vol.19,P4476-4479公开了另一种合成方法，以靛红酸酐为原料，与氯化亚砜作用生成异氰酸甲酰酯，再与氟苯进行傅克-酰基化反应，最后脱保护得到产品。该工艺第二步傅克-酰基化副反应多，收率低只有44％，且原料市场供应较少，价格较高，导致整体成本高，不适合工业化生产。方法四：Chemical and pharmaceutical Bulletin,1989,vol.37,P110-115/CN107652192公开的合成方法中，以邻硝基苯甲酸为原料，经氯代生产酰氯，再与氟苯进行傅克-酰基化反应，最后还原硝基得到产品。该工艺中使用无水三氯化铝产生大量酸水、酸气，危废多且造成环境污染，使用Pd/C作还原剂，增加了成本，另外主原料价格较高且市场供应较少，整体不利于工业化放大。方法五：CN107673982公开的合成方法中，以邻硝基甲苯为原料，氯气进行氯化得到邻硝基三氯甲苯，然后和氟苯在路易斯酸催化下进行傅克反应得2-硝基-4′氟二苯甲酮，最后钯炭存在下氢化还原得到产品。该工艺用到了氯气氯代(第一步)，加氢还原(第四步)属于国家应急管理部首批重点监管的15种危险工艺范畴；需要进行制备工艺升级；另外其中间体邻硝基三氯甲苯(CAS：10542-55-9)有极强的催泪性，且干品有***隐患，工业化生产不易实现且有较大的安全隐患。
目前合成路线中主要存在着步骤长(至少4步及更多)、成本高、收率低、工艺条件危险性高等缺点，使得工业化生产难度大且存在安全隐患。基于此，为了解决上述合成工艺中的缺点，本申请旨在提供一种步骤少、成本低、工艺安全可靠，且具有工业化生产前景的二苯甲酮类医药中间体的制备方法。
发明内容
根据本发明实施例中二苯甲酮类医药中间体的制备方法，包括以下步骤：
步骤a、将化合物苯胺与对氟苯甲腈溶于甲苯中，降内温至0℃，控温5℃以下滴入三氯化硼溶液，滴加完毕，向反应体系中加入无水三氯化铝，添加完成后升温至100-110℃，TLC监控反应12-15小时，反应结束后降至室温，得到2-((4-氟苯基)亚胺甲基)苯胺的反应液；
步骤b、上步中获得的2-((4-氟苯基)亚胺甲基)苯胺的反应液中加入25-35％盐酸，升温至75-85℃，保温反应1-1.2小时，反应结束后降温，加30％液碱调pH＝7-8，加入二氯甲烷萃取，分出有机层，干燥过滤后浓缩得二苯甲酮类医药中间体2-氨基-4′-氟二苯甲酮粗品，2-氨基-4′-氟二苯甲酮粗品用乙醇重结晶后得到橘黄色2-氨基-4′-氟二苯甲酮产品。
根据本发明的一些具体实施例，在所述步骤a中，所述苯胺、对氟苯甲腈、三氯化硼和无水三氯化铝的摩尔比为1：1.0-3.0：1.0-3.0：1.0-2.0；所述三氯化硼溶液为1.0M三氯化硼/二氯甲烷溶液或1.0M三氯化硼/二甲苯溶液。
根据本发明的一些具体实施例，在所述步骤a中，所述反应温度为110℃，反应时间为12小时。
根据本发明的一些具体实施例，在所述步骤b中，所述反应温度为75℃，反应时间为1.2小时，盐酸的浓度为35％。
附图说明
为了更清楚的说明本发明的实施方案，我们将对实施方案中需要使用的附图做简单介绍，下面附图中描述的只是本申请的示例性说明。
图1是根据本发明实施例的二苯甲酮类医药中间体的制备方法的工艺路线图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中示出，其中自始至终相同或类似的化学结构式表示相同或类似的化合物。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
下面结合具体实施例描述根据本发明实施例的二苯甲酮类医药中间体的制备方法，本发明中使用的溶剂、试剂、原料的等均为市售化学纯或分析纯产品。
实施例1：
步骤a：合成2-((4-氟苯基)亚胺甲基)苯胺
称取27.7g 1.0M三氯化硼/二甲苯溶液加到反应瓶中，降温至0℃，将14.7g苯胺、28.7g对氟苯甲腈溶于180mL甲苯中，控温<5℃，滴加到三氯化硼溶液中，滴完控温<10℃，将23.2g无水三氯化铝分批加到反应体系中，升温至110℃保温反应12小时，TLC(PE：EA＝3:1)监控，反应结束后，降至室温，不做后处理直接投下一步。
步骤b：合成二苯甲酮类医药中间体
将上步反应液降温至0℃，依次加入10mL水和150mL 25％盐酸，升温至85℃反应1小时，TLC(PE：EA＝3:1)监控，反应结束后降温，控温<10℃滴加液碱调pH 7-8，加入150mL二氯甲烷萃取，静置分层，水相用50mL二氯甲烷萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩除溶得粗品，粗品加入无水乙醇重结晶得橘黄色固体(20.7g，合计收率60.9％)。
实施例2：
步骤a：合成2-((4-氟苯基)亚胺甲基)苯胺
称取36.1g 1.0M三氯化硼/二甲苯溶液加到反应瓶中，降温至0℃，将14.7g苯胺、38.2g对氟苯甲腈溶于180mL甲苯中，控温<5℃，滴加到三氯化硼溶液中，滴完控温<10℃，将31.6g无水三氯化铝分批加到反应体系中，升温至100℃保温反应12小时，TLC(PE：EA＝3:1)监控，反应结束后，降至室温，不做后处理直接投下一步。
步骤b：合成二苯甲酮类医药中间体
将上步反应液降温至0℃，依次加入10mL水和120mL 35％盐酸，升温至75℃反应1.2小时，TLC(PE：EA＝3:1)监控，反应结束后降温，控温<10℃滴加液碱调pH 7-8，加入150mL二氯甲烷萃取，静置分层，水相用50mL二氯甲烷萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩除溶得粗品，粗品加入无水乙醇重结晶得橘黄色固体(21.2g，合计收率62.4％)。
实施例3：
步骤a：合成2-((4-氟苯基)亚胺甲基)苯胺
称取27.7g 1.0M三氯化硼/二氯甲烷溶液加到反应瓶中，降温至0℃，将14.7g苯胺、28.7g对氟苯甲腈溶于180mL甲苯中，控温<5℃，滴加到三氯化硼溶液中，滴完控温<10℃，将23.2g无水三氯化铝加到反应体系中，常压蒸除DCM后升温至110℃保温反应15小时，TLC(PE：EA＝3:1)监控，反应结束后，蒸干反应溶剂，加入150mL乙酸乙酯，降温滴加150mL水淬灭反应，静置分液，水相用50mL乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，干燥，过滤，浓缩得粗品，不用精制直接投下一步。
步骤b：合成二苯甲酮类医药中间体
将上步产品中依次加入10mL水和120mL 35％盐酸，升温至85℃反应1小时，TLC(PE：EA＝3:1)监控，反应结束后降温，控温<10℃滴加液碱调pH＝7-8，加入150mL二氯甲烷萃取，静置分层，水相用50mL二氯甲烷萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩除溶得粗品，粗品加入无水乙醇重结晶得橘黄色固体(19.1g，合计收率56.2％)。
根据本发明实施例的二苯甲酮类医药中间体的制备方法，本发明起始原料市场价廉且易得，生产成本低，而且该合成方法的每一步都是常规反应，操作简单，收率高，合成步骤少，生产周期短，适合工业化放大生产，具有良好的工业应用前景。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。
Claims (4)
1.一种二苯甲酮类医药中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤a、将化合物苯胺与对氟苯甲腈溶于甲苯中，降内温至0℃，控温5℃以下滴入三氯化硼溶液，滴加完毕，向反应体系中加入无水三氯化铝，添加完成后升温至100-110℃，TLC监控反应12-15小时，反应结束后降至室温，得到2-((4-氟苯基)亚胺甲基)苯胺的反应液；
步骤b、上步中获得的2-((4-氟苯基)亚胺甲基)苯胺的反应液中加入25-35％盐酸，升温至75-85℃，保温反应1-1.2小时，反应结束后降温，加30％液碱调pH＝7-8，加入二氯甲烷萃取，分出有机层，干燥过滤后浓缩得二苯甲酮类医药中间体2-氨基-4′-氟二苯甲酮粗品，2-氨基-4′-氟二苯甲酮粗品用乙醇重结晶后得到橘黄色2-氨基-4′-氟二苯甲酮产品。
2.根据权利要求1所述的二苯甲酮类医药中间体的制备方法，其特征在于，在所述步骤a中，所述苯胺、对氟苯甲腈、三氯化硼和无水三氯化铝的摩尔比为1：1.0-3.0：1.0-3.0：1.0-2.0；
所述三氯化硼溶液为1.0M三氯化硼/二氯甲烷溶液或1.0M三氯化硼/二甲苯溶液。
3.根据权利要求1所述的二苯甲酮类医药中间体的制备方法，其特征在于，在所述步骤a中，所述反应温度为110℃，反应时间为12小时。
4.根据权利要求1所述的二苯甲酮类医药中间体的制备方法，其特征在于，在所述步骤b中，所述反应温度为75℃，反应时间为1.2小时，盐酸的浓度为35％。
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