DE2644556C3 - Process for the preparation of 17 a-monoesters of 17 a, 21-dihydroxysteroids - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von 17«-Monoestern von 17«,21-Dihydroxysteroiden der Pregnanreihe.The invention relates to a new process for the preparation of 17 "monoesters of 17", 21-dihydroxysteroids the Pregnan series.

Bekanntlich können 17-Monoester nicht durch direkte Veresterung der entsprechenden 17,21 -Dihydroxysteroide erhalten werden, weil die primäre 21-Hydroxygruppe reaktionsfähiger ist als die tertiäre 17-Hydroxygruppe, so daß sich, abhängig von den Reaktionsbedingungen, sowohl 21-Monoester als auch 17,21-Diester bilden.It is known that 17-monoesters cannot be produced by direct esterification of the corresponding 17,21-dihydroxysteroids obtained because the primary 21-hydroxy group is more reactive than the tertiary 17-hydroxy group, so that, depending on the reaction conditions, both 21-monoesters and 17,21-diesters form.

Es ist deshalb vorgeschlagen worden, einen 17,21-Diester unter solchen Bedingungen partiell zu verseifen, daß der reaktivere 21-Ester in verstärktem Maße gespalten wird, während die stabilere 17-Estergruppe erhalten bleibt. Der Nachteil dieser Methode liegt darin, daß unter den zur Bildung der Diester notwendigen energischen Reaktionsbedingungen unerwünschte Reaktionen anderer reaktiver Gruppen des Steroidmoleküls ablaufen. So wird beispielsweise eine C-11-Hydroxygruppe, deren Reaktivität zwischen der einer C-21- und einer C-17-Hydroxylgruppe liegt, ebenfalls verestert. Unter den kräftigen Hydrolysebedingungen, die zur Verseifung der C-11 -Ester notwendig sind, tritt aber eine Umlagerung der 17-Ester zu 21-Estern auf, so daß schließlich nur die 11-Monoester erhalten werden.It has therefore been proposed to partially saponify a 17,21-diester under such conditions that the more reactive 21-ester is cleaved to a greater extent, while the more stable 17-ester group preserved. The disadvantage of this method is that among those necessary for the formation of the diesters energetic reaction conditions undesired reactions of other reactive groups of the steroid molecule expire. For example, a C-11 hydroxy group, whose reactivity is between that of a C-21 and a C-17 hydroxyl group, also esterified. However, under the strong hydrolysis conditions that are necessary for saponifying the C-11 esters a rearrangement of the 17-esters to 21-esters, so that eventually only the 11 monoesters are obtained.

Zur Behebung dieser Schwierigkeiten ist schon mehrfach vorgeschlagen worden, die C-11-Hydroxyfunktion durch leichter entfernbare Ester- und Äthergruppen während der Bildung von 17,21-Diestern zu schützen und vor oder während der folgenden partiellen Hydrolyse dieser 17,21-Diester die jeweilige Schutzgruppe wieder abzuspalten.The C-11 hydroxy function has already been proposed several times to overcome these difficulties by more easily removable ester and ether groups during the formation of 17,21-diesters protect and the respective protecting group before or during the subsequent partial hydrolysis of these 17,21-diesters to split off again.

So wird gemäß der deutschen Offenlegungsschrift 15 68 077 die 1 l/?-Hydroxygruppe mit Acetylnitrat unter Bildung der 110-Nitrate umgesetzt. Ein auf diese Weise erhaltenes 1 lj9-Nitrat-17«-hydroxy-21-methansulfonat wird mit dem gewünschten Carbonsäureanhydrid in Gegenwart eines stark sauren Katalysators in den 17«-Ester überführt. Nach reduktiver Abspaltung der Schutzgruppe kann unter milden Bedingungen die Estergruppe verseift werden, so daß ein 11/3,21 -Dihydroxy- 17<*-monoester erhalten wird.Thus, according to the German Offenlegungsschrift 15 68 077, the 1 l /? - hydroxyl group with acetyl nitrate is below Formation of the 110 nitrates implemented. One this way 1 19-nitrate-17 "-hydroxy-21-methanesulfonate obtained is with the desired carboxylic anhydride in the presence of a strongly acidic catalyst in the 17 "-Ester transferred. After reductive cleavage of the protective group, the Ester group are saponified, so that a 11 / 3.21 -dihydroxy- 17 <* - monoester is obtained.

In gleicher Weise wird nach der deutschen Auslegeschrift 15 93 519 die 1Ijj-Hydroxygruppe durch Bildung des Trifluoracetats während der Veresterung derIn the same way, according to the German Auslegeschrift 15 93 519 the 1Ijj-hydroxy group by formation of the trifluoroacetate during the esterification of the

17«-Hydroxygruppe blockiert und nach anschließender Spaltung der erhaltene ll/J-Hydroxy-17«,21-Diester durch Hydrolyse mit Perchlorsäure in den 110,21-Dihydroxy-17«-Monoester umgewandelt17 «-Hydroxy group blocked and after subsequent Cleavage of the 11 / J-hydroxy-17, 21-diesters obtained by hydrolysis with perchloric acid into the 110,21-dihydroxy-17 "monoester converted

Ferner wird nach der deutschen Patentschrift 19 03 118 die 110-Hydroxygruppe durch Bildung des Trimethylsilyläthers der Veresterung entzogen. Die Verwendung dieser Schutzgruppe bringt, verglichen mit den vorher genannten, den Vorteil mit sich, daß sie nach der Veresterung der 17«-Hydroxygruppe, die zum 17«^21 -Diester führt zusammen mit der 21-Estergruppe durch Solvolyse in Gegenwart einer Mineralsäure wieder abgespalten werden kann.Furthermore, according to German Patent 19 03 118, the 110-hydroxy group is formed by the Trimethylsilyl ethers removed from the esterification. The use of this protecting group brings with it, compared with the aforementioned, with the advantage that they after the esterification of the 17 "-hydroxy group, which to 17 «^ 21 -diester leads together with the 21-ester group can be split off again by solvolysis in the presence of a mineral acid.

Die vorstehend beschriebenen Verfahren sind unbefriedigend, weil sie, bedingt durch die zusätzliche Einführung der Schutzgruppe an der 11-Hydroxyfunktion und anschließende selektive Spaltung der Triester oder ll-Äther-17,21-Diester, immer mehrere Stufen erfordern und zu niedrigen Gesamtausbeuten führen. Außerdem verläuft die Umwandlung eines 17,21-Diesters nicht ohne die Bildung störender Nebenprodukte, wie beispielsweise den 17,21-Diolen ab, so daß die Isolierung des 17-Monoesters aus einem solchen Stoffgemisch mit Schwierigkeiten verbunden istThe methods described above are unsatisfactory because they, due to the additional Introduction of the protective group on the 11-hydroxy function and subsequent selective cleavage of the triesters or II-ether-17,21-diesters, always in several stages require and lead to low overall yields. In addition, the conversion of a 17,21-diester takes place not without the formation of troublesome by-products, such as the 17,21-diols, so that the Isolation of the 17-monoester from such a mixture of substances is associated with difficulties

Zur Behebung dieser Schwierigkeiten wurden schon zwei Verfahren vorgeschlagen, die eine Veresterung der 17-Hydroxygruppe auf direkterem Weg ermöglichen.To overcome these difficulties, two processes have already been proposed, an esterification of the Allow 17-hydroxy group in a more direct way.

So wird nach der deutschen Offenlegungsschrift 24 31 377 ein 17-Hydroxy-21-Phosphat selektiv acyliert und dann auf enzymatischem Weg die 21-Phosphatgruppe wieder entfernt. Der Nachteil dieser Methode liegt darin, daß 21-Phosphate und nicht die 21-Hydroxyverbindungen oder der 21-Alkanoyloxyester als Ausgangsmaterial verwendet werden, so daß ebenfalls ein mehrstufiges Verfahren resultiert. Außerdem bringt die Anwendung mikrobiologischer Techniken in der fabrikmäßigen Produktion zusätzliche Schwierigkeiten mit sich.For example, according to German Offenlegungsschrift No. 24 31 377, a 17-hydroxy-21-phosphate is selectively acylated and then the 21-phosphate group is removed again by enzymatic means. The disadvantage of this method lies in the fact that 21-phosphates and not the 21-hydroxy compounds or the 21-alkanoyloxy ester as a starting material can be used, so that a multi-step process also results. Also brings the Application of microbiological techniques in factory production poses additional difficulties themselves.

Ein weiteres direktes Verfahren ist in der deutschen Patentschrift 12 14 677 beschrieben. Danach werden ll,17at-21-Trihydroxyverbindungen mit einem Orthoester zu 17«,21-(l'-Alkoxy)-alkylidendioxysteroiden umgesetzt, die durch Behandeln mit Säuren in 17<x-Monoester umgewandelt werden. Auch dieses Verfahren verläuft über zwei Stufen und hat zudem noch den Nachteil, daß die als Ausgangsverbindungen benötigten Orthoester nur schwer zugänglich sind. Dies gilt in verstärktem Maße für die höheren Orthoester. Das Verfahren kann nicht mehr zur Herstellung von 17-Monoestern verwendet werden, deren Alkylrest mehr als neun Kohlenstoffatome enthält.Another direct method is described in German Patent 12 14 677. After that will be ll, 17at-21-trihydroxy compounds with an orthoester converted to 17 ", 21- (l'-alkoxy) -alkylidene dioxysteroids, which by treatment with acids in 17 <x monoesters are converted. This process also runs over two stages and also has nor the disadvantage that the orthoesters required as starting compounds are difficult to obtain. this applies to a greater extent to the higher orthoesters. The process can no longer be used to produce 17-monoesters are used whose alkyl radical contains more than nine carbon atoms.

Aufgabe der Erfindung ist es, die genannten Nachteile zu vermeiden und ein vereinfachtes Verfahren zur Herstellung auch langkettiger 17-Monoester von 17,21 -Dihydroxysteroiden zu schaffen, die insbesondere noch andere reaktive Gruppen, wie beispielsweise eine 110-Hydroxygruppe oder eine 4⁴-3-Ketogruppierung, besitzen.The object of the invention is to avoid the disadvantages mentioned and to create a simplified process for the production of long-chain 17-monoesters of 17.21-dihydroxysteroids, which in particular also contain other reactive groups, such as a 110-hydroxy group or a 4 ⁴ -3 Keto grouping.

Das Verfahren gemäß der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man 17«,21-Dihydroxysteroide mit N.N-Dialkylcarbonsäureamiddialkylacetalen umsetzt und die Reaktionsprodukte in saurem Milieu hydrolysiert. Einschließlich der Herstellung der benötigten Amidacetale und der sauer katalysierten Hydrolyse des Steroid-Reaktionsprodukts können die Reaktionsschritte nacheinander ohne Isolierung der Zwischenprodukte in demselben Reaktionsgefäß ausgeführt werden (»Eintopfverfahren«).The method according to the invention is characterized in that 17 ", 21-dihydroxysteroids with N.N-Dialkylcarbonsäureamiddialkylacetalen converts and the reaction products are hydrolyzed in an acidic medium. Including making the needed Amide acetals and the acid catalyzed hydrolysis of the steroid reaction product can complete the reaction steps can be carried out in succession in the same reaction vessel without isolation of the intermediates ("One-pot process").

Die Reaktion gemäß der Erfindung verläuft nach folgendem Schema:The reaction according to the invention proceeds according to the following scheme:

²¹CH₂OH
²¹¹CO ²¹ CH ₂ OH
²¹¹ CO

'⁷C-OH' ⁷ C-OH

H ⁺ H ⁺

R₁O RR ₁ OR

R₁O N(R₁I₂ R ₁ ON (R ₁ I ₂

Hydrolysehydrolysis

CH₂OH
COCH ₂ OH
CO

C-Ο—CO—RC-Ο — CO — R

in dem R beispielsweise einen verzweigten oder _>u geradkettigen Alkylrest und Rt einen niederen Alkylrest bedeuten und P ein Steroid der Pregnanreihe ergänzt.in the R, for example, a branched or _> u straight-chain alkyl radical and Rt a lower alkyl radical mean and P supplements a steroid of the pregnancy series.

Das für den Umsatz benötigte Amidacetal wird nach einem bekannten Verfahren (Angew. Chemie 73 [1961], 493) erhalten, indem man äquimolare Mengen des j-> entsprechenden N.N-Dialkylcarbonsäureamids mit Dialkylsulfat ca. zwei Stunden lang auf 60 bis 90° C, vorzugsweise auf 80" C, erhitzt. Dieses Verfahren läßt sich ohne Schwierigkeiten auch auf höhermolekulare Amide ausdehnen. juThe amide acetal required for the conversion is according to a known method (Angew. Chemie 73 [1961], 493) obtained by adding equimolar amounts of the j-> corresponding N.N-dialkylcarboxamide with Dialkyl sulfate heated to 60 to 90 ° C., preferably to 80 ° C., for about two hours. This process allows expand without difficulty to high molecular weight amides. ju

Nach dem Abkühlen wird mit einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform oder höheren chlorierten Kohlenwasserstoffen verdünnt und nach Zugabe des Steroids festes Alkalimetallalkoholat oder eine Lösung davon in einem niederen Alkohol j-> zugesetzt Dabei empfiehlt es sich, um Dunkelfärbung zu vermeiden, unter Schutzgasatmosphäre zu arbeiten.After cooling, an inert organic solvent such as chloroform or higher chlorinated hydrocarbons and, after adding the steroid, solid alkali metal alcoholate or a solution of it in a lower alcohol j-> added. It is recommended to darken the color avoid working in a protective gas atmosphere.

Anschließend wird 3 bis 5 Stunden, vorzugsweise 3 bis 4 Stunden lang auf Temperaturen von 50 bis 100° C, vorzugsweise 70 bis 80° C, erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch hydrolysiert, indem man es mit einer Säure versetzt, die auch durch Zusatz basischer Salze abgepuffert sein kann.This is followed by 3 to 5 hours, preferably 3 to 4 hours at temperatures of 50 to 100 ° C, preferably 70 to 80 ° C. After cooling to room temperature, the reaction mixture is hydrolyzed by adding an acid, which can also be achieved by adding basic salts can be buffered.

Solche Säuren sind beispielsweise aliphatische und 4-, aromatische organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure und höhere Homologe, Dicarbonsäuren, Benzoesäure, Salicylsäure, Zitronensäure und anorganische Säuren wie Phosphorsäuren, Stickstoffwasserstoffsäure und Kohlensäure sowie saure Salze. Vorzugsweise -,o wird Essigsäure mit einem geringen Anteil Wasser verwendet. Dann wird mit Wasser verdünnt und mit einem organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie Äther oder Chloroform extrahiert.Such acids are, for example, aliphatic and 4-, aromatic organic acids such as formic acid, Acetic acid and higher homologues, dicarboxylic acids, benzoic acid, salicylic acid, citric acid and inorganic Acids such as phosphoric acids, hydrazoic acid and carbonic acid and acid salts. Preferably -, o acetic acid with a small amount of water is used. Then it is diluted with water and with an organic, water-immiscible solvent such as ether or chloroform.

Nach Abziehen von Nebenprodukten wie Dialkylcar- ■-,-, bonsäureamiden und Lösungsmitteln im Vakuum kristallisiert aus der Lösung des Rückstandes in wenig Methanol während eintätigem Stehen zunächst der in untergeordnetem Maße gebildete 21-Monoester aus. Die filtrierte Mutterlauge wird von Lösungsmitteln «) befreit und mit einem Alkohol mittlerer Kettenlänge versetzt, worauf sich der 17-Monoester ausscheidet. Um Schwierigkeiten bei der Kristallisation zu vermeiden, kann die Isolierung der 17- und 21-Ester auch säulenchromatographisch erfolgen. t,^r>After stripping off by-products such as dialkylcar-, -, bonsäureamiden and solvents in vacuo, the 21-monoester formed to a lesser extent crystallizes from the solution of the residue in a little methanol while standing for one day. The filtered mother liquor is freed from solvents and mixed with an alcohol of medium chain length, whereupon the 17-monoester separates out. In order to avoid difficulties during crystallization, the 17- and 21-esters can also be isolated by column chromatography. t, ^r >

Die Amidacetale können auch nach in der Literatur angegebenen Verfahren (z. B. M e e r w e i η, Florian, Schön und Stopp, Ann 641 [1961], 1) hergestellt und dann, wie schon beschrieben, in einem inerten Lösungsmittel gelöst mit dem Steroid umgesetzt werden.The amide acetals can also be prepared by the methods given in the literature (e.g. M e r w e i η, Florian, Schön and Stopp, Ann 641 [1961], 1) and then, as already described, in one inert solvents dissolved are reacted with the steroid.

Zur Herstellung der Acetale und damit auch der 17-Monoester geeignete Dialkylamide sind solche, die bis zu drei C-Atome im Alkylrest enthalten und vor. aromatischen, gesättigten und ungesättigten Carbonsäuren, vorzugsweise von niederen, mittleren und höheren verzweigten und unverzweigten Fettsäuren, insbesondere aber von unverzweigten und gesättigten Fettsäuren mit bis zu sieben C-Atomen abstammen. Die Alkylierung der Acetale erfolgt beispielsweise mit Alkylierungsmitteln wie niederen Dialkylsulfaten, zweckmäßigerweise mit DimethylsulfatDialkylamides suitable for producing the acetals and thus also the 17-monoesters are those which contain up to three carbon atoms in the alkyl radical and before. aromatic, saturated and unsaturated carboxylic acids, preferably of lower, medium and higher branched and unbranched fatty acids, but in particular are derived from unbranched and saturated fatty acids with up to seven carbon atoms. the The acetals are alkylated, for example, with alkylating agents such as lower dialkyl sulfates, expediently with dimethyl sulfate

Jedes 17,21-Diol der Steroide des Pregnansystems ist zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens geeignet. Es kann außerdem eine 3- und 11-Hydroxygruppe und/oder in 3- und 20-Stellung Ketogruppen besitzen. Ferner können sich in der 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 9-, 11- und/oder 16-Steilung Hydroxy-, Keto-, Ester-, Halogen-, Äther- oder AIkylgruppen befinden und in 1-, 4-, 5- und/oder 9-Stellung Doppelbindungen vorhanden sein.Every 17,21 diol of the steroids in the pregnancy system is suitable for carrying out the method according to the invention. It can also have a 3- and 11-hydroxy group and / or in the 3- and 20-position keto groups own. Furthermore, in the 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 9-, 11- and / or 16-position, hydroxy, keto, ester, Halogen, ether or alkyl groups are located and double bonds are present in the 1-, 4-, 5- and / or 9-position be.

Zu den bevorzugten Steroiden gehören beispielsweise Hydrocortison, Prednisolon, 6- und 9-Fluorprednisolon, Methylprednisolon, Betamethason, Dexamethason, Beclomethason, Fluprednyliden, Dichlorison, Fludrocortison und Flumetason.The preferred steroids include, for example, hydrocortisone, prednisolone, 6- and 9-fluorprednisolone, Methylprednisolone, betamethasone, dexamethasone, beclomethasone, fluprednyliden, dichlorisone, fludrocortisone and flumetasone.

Die 17-Monoester der obengenannten Steroide haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften, wie beispielsweise eine starke entzündungshemmende Wirkung. The 17-monoesters of the above steroids have valuable pharmacological properties, such as for example a strong anti-inflammatory effect.

Nach dem erfinrfungsgemäßen Verfahren ist es möglich, mit einer einfachen »Eintopfreaktion« niedere und höhere 17-Monoester von 17,21-Dihydroxysteroiden auch solcher Steroide in hohen Ausbeuten zu erzielen, die noch weiter empfindliche Substituenten tragen.According to the method according to the invention, it is possible, with a simple "one-pot reaction", lower and higher 17-monoesters of 17,21-dihydroxysteroids also to achieve such steroids in high yields, which are even more sensitive substituents wear.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.The following examples explain the process according to the invention.

Beispiel 1
Hydrocortison-17-acetatexample 1
Hydrocortisone 17 acetate

21,8 g ( = 0,25 Mol) Ν,Ν-Dimethylacetamid und 31,5 g (= 0,25 Mol) Dimethylsulfat wurden vermischt und in Gegenwart von ca. 3 g Molekularsieb (4 Ä, Perlform, Merck) 2 Stunden auf 8O⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden 250 ml trockenes Chloroform zugesetzt. Dann wurden 2,5 g Hydrocortison zugegeben und danach eine Natriummethylat-Lösung innerhalb von 20 Minuten zugetropft. Für die Bereitung der Natriummethylat-Lösung wurden 5,8 g Natrium in 70 ml Methanol gelöst.21.8 g (= 0.25 mol) Ν, Ν-dimethylacetamide and 31.5 g (= 0.25 mol) dimethyl sulfate were mixed and in the presence of about 3 g molecular sieve (4 Å, pearl form, Merck) for 2 hours heated to 8O ^{0 C.} After cooling, 250 ml of dry chloroform were added. Then 2.5 g of hydrocortisone were added and then a sodium methylate solution was added dropwise over the course of 20 minutes. To prepare the sodium methylate solution, 5.8 g of sodium were dissolved in 70 ml of methanol.

Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei 80° C Badtemperatur unter Rückfluß gekocht und nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur mit 100 ml 95%iger Essigsäure versetzt Die Lösung blieb 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, wurde dann auf 1 I Wasser gegossen und dreimal mit insgesamt 600 ml Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloroform-Phasen wurden mit 4 χ 600 ml Wasser unter Zusatz von etwas Natriumchlorid neutral gewaschen. Nach dem Trocknen des Chloroformextrakts mit Na₂SO₄ wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand in 10 bis 20 ml Methanol gelöst. Nach zwölfstündigem Stehen kristallisierte etwas Hydrocortison-21-acetat aus. Die Lösung wurde filtriert, das Filtrat vom Methanol befreit und der Rückstand η 10 ml n-ButanolThe reaction mixture was refluxed for 3 hours at a bath temperature of 80 ° C. and, after cooling to room temperature, 100 ml of 95% acetic acid were added. The solution remained at room temperature for 12 hours, was then poured into 1 l of water and three times with a total of 600 ml of chloroform shaken out. The combined chloroform phases were washed neutral with 4 × 600 ml of water with the addition of a little sodium chloride. After the chloroform extract had been dried with Na ₂ SO ₄ , the solvent was removed in vacuo and the residue was dissolved in 10 to 20 ml of methanol. After standing for twelve hours, some hydrocortisone-21-acetate crystallized out. The solution was filtered, the filtrate was freed from methanol and the residue η 10 ml of n-butanol

gelöst. Nach zweitägigem Stehen war alles Hydrocortison-17-acetat mit guter Ausbeute kristallisiert (Fp. 233-6"C).solved. After standing for two days it was all hydrocortisone-17-acetate Crystallized in good yield (melting point 233-6 "C).

Die Trennung der beiden Acetate gebng auch durch Kieselgelsäulenchromatographie, wobei Chloroform/ Methanol im Verhältnis 95 :5 als Elutionsmittel diente. Zuerst wurde das 21-Acetat herausgelöst, dann folgte das 17-Acetat.The separation of the two acetates was also carried out by silica gel column chromatography, with chloroform / Methanol in a ratio of 95: 5 was used as the eluent. First the 21-acetate was dissolved out, then followed the 17-acetate.

Beispiel 2 Hydrocortison-17-valeriatExample 2 Hydrocortisone-17-valeriate

Es wurde analog Beispiel 1 gearbeitet, jedoch statt des Dimethylacetaraids 32,25 g (=0,25 Mol) N,N-Dimethyl-valeriansäureamid und statt der aus Natrium und Methanol bereiteten Natriummethylat-Lösung 13,5 gThe procedure was analogous to Example 1, but instead of the dimethylacetary acid 32.25 g (= 0.25 mol) of N, N-dimethylvaleric acid amide and instead of the sodium methylate solution prepared from sodium and methanol, 13.5 g

TabelleTabel

festes Natriummethylat (= 0,25 Mol) eingesetzt. Das Natriummethylat wurde unter Rühren und Stickstoffbegasung innerhalb von 30 Minuten portionsweise zugegeben. Der Reaktionskolben wurde von außen durch Eiswasser gekühlt.solid sodium methylate (= 0.25 mol) was used. That Sodium methylate was added in portions over the course of 30 minutes, with stirring and nitrogen gassing admitted. The reaction flask was externally cooled by ice water.

Nach den in Beispiel 1 aufgeführten Aufarbeitungsmethoden wurde Hydrocortison-17-valeriat mit dem Schmelzpunkt 159 bis 161°C mit einer Ausbeute von 40 bis 50% erhalten.After the work-up methods listed in Example 1 was hydrocortisone-17-valeriate with the Melting point 159 to 161 ° C obtained with a yield of 40 to 50%.

Analog Beispiel 1 und 2 wurden bei gleicher Steroidmenge unter Berücksichtigung der höheren Molekulargewichte der jeweiligen Ν,Ν-Dimethylcarbonsäureamide die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen in guter Ausbeute nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten:Analogously to Example 1 and 2, with the same amount of steroid, taking into account the higher Molecular weights of the respective Ν, Ν-dimethylcarboxamides the compounds listed in the table below in good yield after method according to the invention obtained:

Beispiel-Nummer Example number

17-Monoesler17 mono-oesler

SchmelzpunktMelting point Lösungsmittel fürSolvent for KristallisationCrystallization 203-6°203-6 ° ButanolButanol 193-5°193-5 ° ButanolButanol 238-40°238-40 ° MethanolMethanol 239-41°239-41 ° ButanolButanol 210-13°210-13 ° Methanol/Η,ΟMethanol / Η, Ο

3
4
5
63
4th
5
6th

Hydrocortison-17-butyrat Betamethason-17-butyrat Betamethason-17-acetat Prednisolon-17-acetat Prednisolon-17-valeriatHydrocortisone 17 butyrate betamethasone 17 butyrate Betamethasone-17-Acetate Prednisolone-17-Acetate Prednisolone-17-valeriate

Claims (2)

Patentansprüche:Patent claims: 1. Verfahren zur Herstellung von 17at-Monoestern von 17o£!-Dihydroxysteroiden der Pregnanreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man 17«^1-Dihydroxysteroide mit Njsl-Dialkylcarbonsäureamid-dialkylacetalen umsetzt und die Reaktionsprodukte in saurem Milieu hydrolysiert1. Process for the preparation of 17at monoesters of £ 17o dihydroxysteroids of the Pregnan series, characterized in that 17 «^ 1-dihydroxysteroids with Njsl-dialkylcarboxamide-dialkyl acetals and the reaction products are hydrolyzed in an acidic medium 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Herstellung und Umsetzung der Ausgangsprodukte und die Hydrolyse ohne Isolierung der Zwischenprodukte in einem »Eintopfverfahren« durchführt.2. The method according to claim 1, characterized in that one production and implementation of the Starting products and the hydrolysis without isolation of the intermediate products in a "one-pot process" performs.